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ACTUALIZACIN

Cncer de ovario
A. Redondo Sncheza,*, B. Castelo Fernndeza, C. Gmez Raposob y P. Cruz Castellanosa
a
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa. bUnidad de Oncologa Mdica. Hospital Infanta Sofa. San Sebastin de los Reyes.
Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen


- Cncer de ovario Introduccin. El cncer de ovario se asocia a una elevada mortalidad, debido a que en la mayora de las
- Quimioterapia pacientes se diagnostica en estadios avanzados.
- Ciruga citorreductora Diagnostico/tratamiento. La estadificacin se establece tras la realizacin de una ciruga reglada, y su-
pone el principal factor pronstico de esta enfermedad. En los estadios iniciales el tratamiento ser la ci-
- Recada
ruga, seguida de quimioterapia adyuvante cuando existan factores de riesgo. En los estadios avanzados,
la ciruga citorreductora ser la primera aproximacin teraputica siempre que sea posible, seguida de
quimioterapia. El esquema de tratamiento estndar debe contener al menos un platino y un taxano y,
aunque todava existen controversias, la eficacia podra incrementarse con la administracin semanal
de paclitaxel, la administracin intraperitoneal de la quimioterapia o la adicin de bevacizumab a la qui-
mioterapia. En la recada, la quimioterapia ser el tratamiento principal. En la recada platinosensible el
estndar es carboplatino en combinacin. En la recada platinorresistente existen varias opciones de
monoquimioterapia. La adicin de bevacizumab a la quimioterapia de la recada incrementa la supervi-
vencia libre de progresin (SLP). El tratamiento de mantenimiento con inhibidores de PARP tras la obten-
cin de una respuesta con quimioterapia en la recada platino sensible tambin incrementa la SLP, sien-
do especialmente eficaces en las pacientes con mutacin germinal o somtica en los genes BRCA.

Key words: Abstract


Ovarian cancer
- Ovarian cancer
Introduction. Ovarian cancer is associated with high mortality, because the majority of patients are
- Chemotherapy
diagnosed at advanced stages.
- Cytoreductive surgery
Diagnostic/Treatment. Staging is set after the completion of formal surgery, and is the main prognostic
- Relapse factor for this disease. In the initial stages , treatment is surgery followed by adjuvant chemotherapy
when there are risk factors. In advanced stages, cytoreductive surgery is the first therapeutic approach
wherever possible, followed by chemotherapy. The standard treatment regimen should contain at least
platinum and taxane and, although it is still controversial, the efficiency could be increased with weekly
administration of paclitaxel, intraperitoneal administration of chemotherapy or the addition of
bevacizumab to chemotherapy. At relapse, chemotherapy is the main treatment. In the platinum-sensitive
relapse is standard carboplatin in combination. In the platinum-resistant relapse there are several
options of monochemotherapies. The addition of bevacizumab to relapse chemotherapy increases
progression-free survival. Maintenance treatment with PARP inhibitors after obtaining a response with
chemotherapy in platinum sensitive relapse also increases progression-free survival, being especially
effective in patients with germline or somatic mutation in BRCA genes.

*Correspondencia
Correo electrnico: aredondo@gmail.com

2024 Medicine. 2017;12(34):2024-35


CNCER DE OVARIO

Concepto y epidemiologa de los genes BRCA-1 o BRCA-2. Este sndrome otorga a los
portadores un riesgo incrementado de desarrollar diversas
La denominacin de cncer de ovario suele hacer referencia neoplasias, pero principalmente cncer de mama y cncer de
al cncer epitelial o carcinoma de ovario. Hay otras dos en- ovario. El riesgo de desarrollar un cncer de ovario es varia-
tidades, el carcinoma primario de peritoneo y el carcinoma ble en las diferentes series publicadas, oscilando entre el 35 y
de trompa, que comparten con el carcinoma de ovario las el 46% para las portadoras de mutacin en BRCA-1, y entre
mismas caractersticas histolgicas y biolgicas, as como el el 13 y el 23% para las portadoras BRCA-2 mutado5. El sn-
tratamiento quirrgico y sistmico, por lo que muchos auto- drome de Lynch tipo II o cncer colorrectal no polipsico
res las engloban dentro de una misma entidad. Otras neopla- hereditario que se desarrolla por una mutacin en los genes
sias ovricas menos frecuentes, como los tumores de malig- MSH-2, MLH-1 o MSH-6, adems de incrementar el riesgo
nidad intermedia (borderline), los tumores del estroma o los de cncer de colon o cncer de endometrio, tambin ocasio-
tumores germinales, no sern tratadas en esta revisin. na un aumento del riesgo de cncer de ovario (3-14%)6.
El cncer epitelial de ovario supone un grave problema Adems de estos sndromes hereditarios se ha observado
de salud. Representa la quinta neoplasia por orden de fre- que el riesgo de cncer de ovario tambin se incrementa
cuencia en la mujer y se asocia a una elevada mortalidad, de cuando existen antecedentes familiares de esta neoplasia (se
manera que actualmente es el tumor ginecolgico que ms estima un riesgo del 5% cuando hay un familiar afectado y
muertes ocasiona en los pases desarrollados. Aunque en las del 7-15% cuando hay dos o ms familiares). Sin embargo, a
ltimas dcadas se ha producido una mejora progresiva en la diferencia de los sndromes hereditarios, todava no se cono-
tasa de supervivencia a 5 aos (37% en 1976, 41% en 1985 y cen las alteraciones gnicas responsables de estos casos de
53% en 1998), todava aproximadamente la mitad de las en- agregacin familiar.
fermas fallecer a consecuencia de la enfermedad1. Por el contrario, existen otros factores que parecen dis-
A nivel mundial, el cncer de ovario es el tercer tumor minuir el riesgo de cncer de ovario, como los anticoncepti-
ginecolgico ms frecuente, despus del cncer de endome- vos orales o algunas intervenciones quirrgicas ginecolgi-
trio y del cncer de crvix, pero en los pases desarrollados cas, como la ligadura de trompas, la histerectoma simple o
desde hace aos su incidencia ha superado a la del cncer de la salpingo ooforectoma bilateral (procedimiento que se
crvix, a pesar de que en los ltimos 30 aos ha experimen- plantea de manera profilctica en portadoras de una muta-
tado un ligero descenso1,2. La incidencia del cncer de ovario cin en BRCA).
en estos pases es de 9,4 por 100.000 mujeres y ao. La ma-
yora de las neoplasias de ovario se diagnostican en mujeres
posmenopusicas, con una mediana de edad de 63 aos. Caractersticas biolgicas
Actualmente se consideran dos mecanismos de patognesis
Factores etiolgicos en el cncer de ovario. Por un lado, aquellos tumores que se
desarrollaran de forma lenta y secuencial desde una lesin
No existen factores etiolgicos claramente definidos en el precursora, pasando a veces por un tumor de bajo potencial
cncer de ovario, aunque s se ha observado una incidencia de malignidad (borderline) hasta llegar a un carcinoma, de
aumentada o disminuida en determinadas circunstancias o manera similar a la secuencia descrita en el cncer de colon
patologas. (que han sido llamados carcinomas tipo I). Por otro lado,
Por un lado, las mujeres que presentan periodos pro- estaran los tumores que se originaran de novo en la superfi-
longados de supresin de la ovulacin tienen una menor in- cie del epitelio del ovario, sin una lesin precursora identifi-
cidencia de cncer de ovario, como ocurre en las multparas cable y asociados a un rpido crecimiento (llamados carcino-
o en las que tienen historia de menarquia tarda, menopausia mas tipo II). Esta teora, cada vez ms aceptada, tiene un
precoz, antecedente de toma de anovulatorios, lactancia ma- claro soporte molecular.
terna, etc.3. La ovulacin ocasiona un continuo proceso de 1. Carcinomas de tipo I. Incluye las histologas seroso de
reparacin de la superficie ovrica que podra favorecer los bajo grado, endometrioide de bajo grado, clulas claras y
cambios metaplsicos del epitelio y su posterior degener- mucinoso. Se consideran genticamente estables, caracteri-
acin maligna. zndose a nivel molecular por presentar una activacin cons-
La endometriosis es un factor de riesgo independiente titutiva en la va de MAPK y, por lo tanto, son frecuentes las
del cncer de ovario, asocindose con subtipos histolgicos alteraciones en KRAS o BRAF, entre otros genes7.
especficos como el carcinoma endometrioide, el de clulas 2. Carcinomas de tipo II. Incluye el carcinoma seroso y
claras y el seroso de bajo grado4. endometrioide de alto grado, as como el indiferenciado. Se
La obesidad tambin se ha asociado a un pequeo pero relacionan con mutaciones en TP53 casi todos los casos,
estadsticamente significativo incremento de la incidencia de inestabilidad genmica y mutaciones en los genes BRCA.
este tumor. Sin embargo, el tabaco, el alcohol y la dieta no se En 2011 se public el estudio de The Cancer Genome Atlas
han relacionado con el cncer de ovario. (TCGA), que llev a cabo la ms importante caracterizacin
Por ltimo, existen factores genticos que sern los res- molecular del carcinoma seroso de alto grado de ovario
ponsables de un 10-15% de los cnceres de ovario. Estos (High Grade Serous Carcinoma HGSC) realizada hasta la
factores ocasionarn los sndromes de cncer de ovario here- fecha. Del anlisis de expresin gnica realizado se propuso
ditario, siendo el ms frecuente el asociado a las mutaciones una clasificacin molecular en la que se diferenciaron 4 sub-

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

tipos: inmunorreactivo, diferenciado, proliferativo y mesen- Carcinoma endometrioide


quimal, con una influencia clara en el pronstico8.
Por otro lado, segn este y otros estudios, aproximada- Hasta en un 15-20% de las pacientes puede presentarse de
mente el 20% de los HGSC se asocia a una mutacin germi- forma sincrnica con un carcinoma de endometrio de subti-
nal (un 14%) o somtica (un 6%) en uno de los genes BRCA. po endometriode. Suele diagnosticarse en estadios iniciales y
Adicionalmente, se puede producir tambin un silenciamien- es el subtipo histolgico con mejor pronstico. El carcinoma
to o disfuncin de estos genes por cambios epigenticos. To- endometrioide de alto grado presenta un perfil inmunohis-
das estas alteraciones dan lugar a un fenotipo de cncer de toqumico similar al HGSC, y tambin se asocia a mutacin
ovario llamado BRCAness o BRCAlike que condiciona un de- en TP53; mientras que el de bajo grado tiene un perfil simi-
fecto en el sistema de reparacin del ADN de recombinacin lar al carcinoma endometrioide de endometrio (expresin de
homloga (Homologous Recombination Deficiency HRD). RE, receptor de progesterona y negativo para p16, p53 y
Adems, actualmente se han descrito mutaciones y alteracio- WT-1) y puede presentar mutaciones en PTEN, CTNNB1,
nes moleculares en otros genes que tambin ocasionan HRD, PI3KA o inestabilidad de microsatlites.
de manera que aproximadamente el 50% de los HGSC se
asociaran a HRD.
Carcinoma de clulas claras
Histologa Suele detectarse en estadios iniciales, pero tiene un peor pro-
nstico que el endometrioide y el HGSC, debido a su menor
Desde el punto de vista histopatolgico, los tumores de ova- sensibilidad al platino. Se asocia a un mayor riesgo tromb-
rio se clasifican en tres tipos: carcinomas epiteliales, tumores tico y de hipercalcemia tumoral que otros subtipos. Desde el
del estroma gonadal y tumores germinales. Como ya se ha punto de vista inmunohistoqumico se caracteriza por la au-
comentado, en esta actualizacin nos centraremos en los pri- sencia de expresin de WT-1 y RE; p53 puede expresarse,
meros, que suponen ms del 90% de las neoplasias ovricas9. aunque no de la manera tan intensa y difusa que caracteriza
Segn la ltima clasificacin realizada por la Organiza- al HGSC. De forma similar al endometrioide puede presen-
cin Mundial de la Salud, existen cinco tipos principales de tar mutaciones en PTEN, PI3KA o inestabilidad de micro-
carcinomas o tumores epiteliales del ovario: seroso de alto satlites.
grado, endometrioide, de clulas claras, mucinoso y seroso
de bajo grado. El subtipo histolgico ms frecuente es el
HGSC, representando entre el 70-80% de todos los casos Carcinoma mucinoso
(tabla 1).
Se caracteriza por permanecer ms tiempo confinado en el
ovario que el resto de los subtipos, siendo diagnosticados la
Carcinoma seroso de alto grado gran mayora en estadio I y con un gran tamao. La mayora
de los tumores mucinosos del ovario son benignos (cistoade-
La mayora suele diagnosticarse en estadios avanzados. Des- nomas) o border-line. Cuando son invasivos, la mayora son
de el punto de vista inmunohistoqumico, destaca la expre- bilaterales y corresponden a metstasis de tumores gastroin-
sin de p53, WT-1, p16 y, en ocasiones, del receptor de es- testinales. El carcinoma mucinoso primario de ovario es muy
trgenos (RE). Como ya se ha comentado, son muy poco frecuente. Expresa protenas tpicas de patologa gas-
frecuentes las mutaciones en TP53 y en un 20% tambin en trointestinal como CK20 y CDX2, con ausencia de expre-
genes BRCA. sin de RE y WT-1. Se asocia a mutaciones en KRAS.

Carcinoma seroso de bajo grado Manifestaciones clnicas y formas


de comienzo
Comparte con el HGSC la expresin de WT-1 y RE, pero
en este caso no suele alterarse la expresin de p53. Se asocia La sintomatologa asociada al cncer de ovario localizado es
a mutaciones en KRAS, BRAF o ambos en ms de un 60%. habitualmente vaga e inespecfica y a veces inexistente. Sn-
tomas que pueden estar presentes son: dolor abdominal, dis-
tensin abdominal, estreimiento, sangrado vaginal, altera-
TABLA 1
ciones de la menstruacin, dispareunia, astenia, anorexia,
Principales subtipos histolgicos de carcinoma de ovario nuseas, dolor de espalda o polaquiuria. Debido a esta sinto-
matologa poco definida, la mayora de los casos se diagnos-
Frecuencia (%) tican en etapas avanzadas de la enfermedad, cuando ya se ha
Seroso de alto grado 70-80 producido una diseminacin peritoneal. En la enfermedad
Endometrioide 10 avanzada la presencia de ascitis es muy frecuente, habitual-
Clulas claras 10
mente asociada a distensin abdominal, nuseas, estrei-
Mucinoso 3
miento y plenitud posprandial. El derrame pleural tambin
Seroso de bajo grado <5
es frecuente y, en funcin de su cuanta, puede ocasionar

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CNCER DE OVARIO

disnea. En la exploracin fsica, adems de la ascitis o el de- por compresin del diafragma) y ocasionar una induracin
rrame pleural, puede palparse una masa plvica. abdominal a la palpacin, dando lugar a lo que se denomina
Se han descrito varios sndromes paraneoplsicos asocia- ascitis a tensin. Cuando esto ocurre, o bien existe una mala
dos al cncer de ovario, aunque su incidencia es baja. La de- tolerancia de la enferma a la distensin, est indicado realizar
generacin cerebelosa subaguda es uno de los ms tpicos, y una paracentesis evacuadora.
se manifiesta inicialmente con un cuadro de mareo, nuseas
y vmitos que, posteriormente y de forma progresiva, evolu-
ciona a inestabilidad, ataxia, disartria y/o disfagia. Otros sn- Insuficiencia respiratoria
dromes paraneoplsicos son: la hipercalcemia tumoral, prin-
cipalmente asociada al carcinoma de clulas claras; el signo Es secundaria a la aparicin de un derrame pleural uni o bi-
de Leser-Trelat, que consiste en una aparicin repentina de lateral. Este derrame puede estar causado por obstruccin de
una queratosis seborreica mltiple, el sndrome de Trous- los linfticos o bien por extensin del tumor a la pleura. En
seau, caracterizado por una tromboflebitis migratoria, o la cualquier caso, cuando ocasione disnea se debe realizar una
anemia hemoltica microangioptica. evacuacin del mismo bien mediante una toracocentesis o
tras la colocacin de un tubo de trax.

Historia natural
Suboclusin/obstruccin intestinal
Tras la proliferacin celular inicial que se produce a nivel
intraovrico, el carcinoma tiende a diseminarse por exten- Aunque puede ocurrir en el momento del diagnstico, suele
sin directa a las estructuras plvicas adyacentes (trompa, ser una complicacin ms frecuente en las fases finales de la
tero, vejiga, intestino), por siembra peritoneal, por va lin- enfermedad y secundaria a la infiltracin tumoral de la pared
ftica y con menos frecuencia por va hematgena. intestinal. Como esta infiltracin habitualmente se produce
La siembra peritoneal es la va de diseminacin ms tpica a mltiples niveles, es difcil resolverla con una ciruga de-
del cncer de ovario. Se produce por el desprendimiento de rivativa, por lo que el tratamiento habitual suele ser conser-
clulas neoplsicas del tumor primario y su posterior implan- vador.
tacin en el peritoneo y el epipln. Las variaciones de presin
intraabdominal debidas a la respiracin crean una circulacin
del lquido peritoneal desde la pelvis hasta el diafragma, sobre Estrategias diagnsticas y de estadificacin
todo por el canal parietoclico derecho, que facilita la disper-
sin de los implantes por toda la cavidad abdominal. Los im- Pruebas diagnsticas
plantes del peritoneo diafragmtico obstruyen los vasos linf-
ticos a ese nivel impidiendo as la reabsorcin del lquido Habitualmente la primera prueba complementaria que se
peritoneal. Esto ocasiona la ascitis y el derrame pleural, sobre realiza a una mujer con sospecha de un tumor ovrico es la
todo derecho, que con frecuencia se asocian a esta neoplasia. ecografa ginecolgica transvaginal, que ha demostrado ser
La diseminacin linftica tambin es frecuente, con una ms sensible que la tomografa computadorizada (TC) en la
va principal de drenaje a los ganglios retroperitoneales deteccin de masas plvicas10. La identificacin en la ecogra-
prximos a los hilios renales. Secundariamente se pueden fa de un componente slido en la masa anexial, septos grue-
afectar los ganglios ilacos externos e hipogstricos y, de for- sos (mayores de 2-3 mm), ascitis o ndulos peritoneales de-
ma menos habitual, los ganglios inguinales. La diseminacin ben hacer sospechar una etiologa maligna.
hematgena es poco frecuente, pero en enfermedades muy La elevacin del marcador tumoral CA 125 orienta
evolucionadas pueden producirse metstasis hepticas, pul- igualmente hacia la presencia de un cncer de ovario, aunque
monares, seas y cerebrales. tambin puede ocurrir en diversas patologas benignas (como
la endometriosis, leiomiomas o salpingitis), en determinadas
situaciones fisiolgicas (como la menstruacin o el embara-
Complicaciones zo) o en tumores de otros orgenes. El valor predictivo posi-
tivo del CA 125 es mayor en las enfermas posmenopusicas,
El cncer de ovario en etapas iniciales no suele dar lugar a en las que se sita en torno al 97%. Adems de su utilidad en
complicaciones; solo excepcionalmente puede comenzar como el diagnstico, el CA 125 es una buena herramienta para el
un abdomen agudo debido a la torsin, sangrado o infeccin seguimiento de las pacientes tratadas de un cncer de ovario,
del tumor ovrico. ya que sus niveles se correlacionan con la evolucin de la
En las etapas avanzadas las complicaciones ms frecuen- enfermedad. El aumento de la concentracin del CA 125
tes son las enumeradas a continuacin. precede a la progresin clnica con una mediana de 4,5 meses
y su descenso durante la quimioterapia indica una respuesta
al tratamiento11. Hay que tener presente que el carcinoma
Distensin abdominal mucinoso puede elevar el antgeno carcinoembrionario y
CA 19.9 en lugar del CA 125.
Es secundaria a la ascitis. Cuando la distensin es muy mar- La TC abdominoplvica complementa el diagnstico
cada, puede asociarse a dolor abdominal y disnea (esta ltima por imagen de un cncer de ovario, para determinar antes del

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procedimiento quirrgico la posible extensin de la enfer- En los estadios aparentemente localizados (I y II) es fun-
medad. Tambin se debe realizar una prueba de imagen del damental realizar una estadificacin quirrgica reglada,
trax (radiografa o TC) para descartar la presencia de derra- como se detallar posteriormente, ya que un 30-40% de estas
me pleural. pacientes tendr enfermedad microscpica a nivel peritoneal
Las punciones o biopsias dirigidas de tumoraciones ane- o ganglionar.
xiales, por control laparoscpico o de TC, no son aconsejables
por los riesgos de diseminacin peritoneal, y por la posibilidad
de incrementar el estadio al ocasionar una rotura capsular. El Diagnstico precoz
diagnstico histolgico del cncer de ovario se realizar tras el
estudio anatomopatolgico de la ciruga reglada. Un mtodo de diagnstico precoz sensible y especfico po-
dra reducir la mortalidad al aumentar los casos diagnostica-
dos en etapas precoces. Las pruebas ms investigadas en el
Estadificacin cribado del cncer de ovario han sido la ecografa transvagi-
nal y el marcador tumoral srico CA 125, pero hasta la fecha
La estadificacin del cncer de ovario se realiza tras el estu- no se ha conseguido demostrar que su utilizacin reduzca la
dio anatomopatolgico de los hallazgos quirrgicos, segn mortalidad, ni en la poblacin general ni en las enfermas de
los criterios de la Federation International of Gynecologic Onco- alto riesgo12,13.
logists (FIGO) que se indican en la tabla 2. Entre el 70 y el En las pacientes portadoras de mutaciones en genes
80% de las pacientes se diagnosticarn en estadios avanzados BRCA 1 y BRCA 2 se recomienda encarecidamente la reali-
(III y IV) y entre el 20 y 30% en estadios iniciales (I y II). zacin de salpingo ooforectoma profilctica a partir de los
Las pruebas radiolgicas realizadas antes de la ciruga 35-40 aos, o una vez que hayan completado los deseos de
nos podrn indicar la ausencia o presencia de metstasis vis- descendencia. Esta ciruga ha demostrado un beneficio muy
cerales (estadio IV) y la sospecha o no de diseminacin peri- significativo, con una disminucin del riesgo de cncer de
toneal. Cuando se identifique un derrame pleural ser nece- ovario/trompa/peritoneo de un 72%; una disminucin del
sario realizar un estudio citolgico del mismo, ya que solo se riesgo de cncer de mama entre el 37 y 64%, en portadoras
clasificar como estadio IV cuando la citologa sea positiva de BRCA1 y BRCA 2, respectivamente; y una reduccin de la
para clulas malignas. mortalidad tanto por cncer de ovario (del 61%) como por
cncer de mama (del 73%).
En pacientes con deseos de descendencia o que no quie-
TABLA 2
ran realizarse la ooforectoma profilctica, se aconseja un
Estadificacin FIGO del carcinoma de ovario 2014 seguimiento semestral, como cribado del cncer de ovario,
con una ecografa transvaginal y determinacin srica del
Estadio I: limitado al ovario CA125 a partir de los 30 aos, o de 5-10 aos antes de la
IA: tumor limitado a un ovario; cpsula intacta, ausencia de tumor en la superficie edad ms temprana de diagnstico de un cncer de ovario en
ovrica; ausencia de clulas malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales
IB: tumor limitado a ambos ovarios; cpsulas intactas, ausencia de tumor en la la familia.
superficie ovrica; ausencia de clulas malignas en la ascitis o en los lavados
peritoneales
IC: tumor limitado a uno o ambos ovarios con una de las siguientes afectaciones
IC1: cpsula rota
Factores pronsticos
IC2: tumor en la superficie ovrica
IC3: presencia de clulas malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales Factores clnicos
Estadio II: afectacin de uno o ambos ovarios con extensin plvica
El estadio posquirrgico y el tamao de las lesiones residua-
IIA: extensin y/o implantes en los ovarios, y/o tero y/o trompas de falopio
IIB: extensin a otros tejidos plvicos
les tras la primera ciruga son los dos factores pronsticos
ms importantes del cncer de ovario.
Estadio III: metstasis peritoneales confirmadas microscpicamente fuera
de la pelvis y/o metstasis ganglionares retroperitoneales La supervivencia del cncer de ovario est principalmen-
IIIA: ganglios retroperitoneales positivos y/o metstasis microscpica peritoneal te relacionada con el estadio de la enfermedad en el momen-
fuera de la pelvis (no tumor macroscpico) to del diagnstico; as, vara desde un 90% a los 5 aos para
IIIA1: ganglios retroperitoneales positivos (comprobado por citologa o por biopsia las pacientes diagnosticadas en estadio I hasta solo un 10%
positiva)
IIIA1(i): metstasis igual o menor de 10 mm en su dimetro mayor
para las que presentan un estadio IV. La elevada mortalidad
IIIA1(ii): metstasis mayor de 10 mm en su dimetro mayor
asociada a esta neoplasia es debida a que en el 75% de los
IIIA2: metstasis microscpica extraplvica con o sin afectacin de los ganglios casos el tumor se diagnostica cuando se ha extendido fuera
retroperitoneales de los ovarios.
IIIB: metstasis macroscpica peritoneal fuera de la pelvis de un tamao igual Las pacientes con cncer de ovario en estadio I sin facto-
o menor a 2 cm, con o sin afectacin de los retroperitoneales
IIIC: metstasis macroscpica peritoneal fuera de la pelvis de un tamao mayor de
res desfavorables (tumores G1, sin ruptura capsular ni ascitis)
2 cm (incluye la afectacin de la cpsula heptica o del bazo, sin afectacin del tienen una supervivencia global (SG) a los 5 aos superior al
parnquima), con o sin afectacin de los ganglios retroperitoneales
90%, disminuyendo esta al 80% en los estadios I de mal pro-
Estadio IV: metstasis a distancia (excluidas las metstasis peritoneales). En caso nstico o estadios II14. Como se ha comentado previamente,
de derrame pleural, se considerar estadio IVa si hay citologa positiva para clulas
malignas. El resto de las localizaciones metastsicas se incluyen en la categora la correcta estadificacin quirrgica de las pacientes con cn-
IVb
cer de ovario en estadio inicial resulta crucial y adems tiene

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CNCER DE OVARIO

un valor pronstico. En series histricas, en las que no se tino que confieren estas mutaciones. En el estudio de Tan
realizaba esta estadificacin, la supervivencia a los 5 aos de etal., la tasa de respuestas completas a la primera lnea con
enfermas en aparente estadio I era solo del 60%, frente al platino casi se duplicaba en las pacientes con mutacin en
80-90% que se obtiene cuando s se realiza15. BRCA con respecto a las no mutadas (81,8% frente a 43,2%)19.
Los principales factores pronsticos del estadio I y esta- Adems, recientemente se ha observado que las mutaciones
dio II son: en BRCA tambin podran predecir una mayor sensibilidad a
1. Grado histolgico: el pronstico empeora en las pa- doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) y a trabectedina,
cientes con tumores de alto grado. adems de aportar la base racional de la eficacia de los inhi-
2. Subtipo histolgico: el carcinoma de clulas claras se bidores de poli-ADP ribosa polimerasa (PARP).
asocia a un peor pronstico16. En la actualidad, las mutaciones de los genes BRCA son
En las enfermas con estadios avanzados la supervivencia los nicos biomarcadores validados en cncer de ovario, aso-
a los 5 aos se reduce drsticamente, siendo de un 35% y ciados tanto con el pronstico como con la respuesta a plati-
menor de un 10% para las que presentan un estadio III o un no, a inhibidores de PARP, y posiblemente a otros frmacos.
estadio IV, respectivamente. Dentro de los estadios avanza- Debido a la gran variabilidad gnica entre los diferentes
dos, el principal factor pronstico es el volumen de enferme- subtipos histolgicos de cncer de ovario, es difcil que un
dad residual (ER) tras la ciruga citorreductora. Diversos nico biomarcador pueda ser til en todos los subtipos, de
estudios han mostrado cmo la supervivencia a los 4 aos de manera que el objetivo debera ser encontrar marcadores es-
enfermas en estadio III descenda desde un 60% para las pa- pecficos para cada uno de ellos, en el marco de la medicina
cientes con ER microscpica, a un 35% si quedaba ER ma- personalizada. Por otro lado, la heterogeneidad gentica
croscpica menor de 1 cm, y hasta menos de un 20% cuando HGSC ocasiona que sea poco probable que un biomarcador
era mayor de 2 cm16. En otro estudio realizado en enfermas aislado consiga predecir su evolucin con precisin.
con cncer de ovario en estadio IV, el volumen de tumor Por este motivo, se han realizado diversos estudios de
residual tras la ciruga tambin influa de forma significativa perfiles de expresin gnica en cncer de ovario en los lti-
e independiente en el pronstico, con una mediana de super- mos aos, con el fin de analizar los genes implicados en la
vivencia de 64 meses si el tumor residual era microscpico, carcinognesis, caracterizar molecularmente los tumores y
de 30 meses si era menor de 5 cm y de 19 meses si era ma- predecir el pronstico y/o la respuesta a la quimioterapia.
yor de 5 cm17. Hasta la fecha, ninguno de ellos ha sido validado para poder
Adems del volumen tumoral residual, los factores que ser utilizado en la clnica20.
han demostrado un valor pronstico independiente en los Los subtipos moleculares identificados en el estudio del
estadios III y IV son16,17: TCGA tienen una implicacin pronstica, de manera que el
1. Edad. Empeoramiento progresivo del pronstico se- subtipo inmunorreactivo se asocia a una mejor SG, mientras
gn avanza la edad. que la SG ms pobre correspondi a los subtipos proliferati-
2. Estado general. Peor pronstico en performance status vo y al mesenquimal8. Recientemente se ha comunicado que
(ECOG) 1-2 frente a 0. los subtipos moleculares descritos podran ayudar a predecir
3. Subtipo histolgico. Peor pronstico para los carcino- las pacientes que se benefician de bevacizumab, aunque estos
mas de clulas claras y mucinosos. resultados debern ser validados antes de poder ser emplea-
4. Localizacin de las metstasis. En los estadios IV el dos en la prctica clnica.
pronstico empeora cuando existen metstasis hepticas o
derrame pleural con citologa positiva.
El valor de CA 125 frecuentemente refleja el volumen Estrategias teraputicas
de enfermedad neoplsica. Los niveles posoperatorios del
CA 125 se han correlacionado con el pronstico, pero los La ciruga y la quimioterapia son los pilares fundamentales
diferentes estudios realizados para determinar su valor pro- del tratamiento del cncer de ovario. La realizacin de una
nstico preoperatorio han fracasado. Por otro lado, los nive- correcta ciruga es importante tanto en los estadios iniciales
les de CA 125 despus de tres ciclos de quimioterapia se como en los avanzados, y para ello es esencial que la lleve a
asocian con la probabilidad de que la paciente alcance una cabo un gineclogo-onclogo experimentado; varios estu-
remisin completa tras terminar el tratamiento. dios retrospectivos han demostrado que el nivel de especiali-
zacin del cirujano influye de manera significativa en la su-
pervivencia de estas pacientes21. La quimioterapia es la otra
Factores moleculares parte importante del tratamiento de esta neoplasia, emplen-
dose en la adyuvancia de algunos estadios iniciales, pero so-
En 1996 se public el primer estudio en el que se conclua bre todo en la enfermedad avanzada y en la recada.
que el cncer de ovario asociado a mutaciones germinales en
el gen BRCA1 tena un mejor pronstico que el cncer de
ovario espordico. En un metaanlisis de 34 publicaciones Tratamiento de los estadios iniciales
sobre mutaciones en BRCA y pronstico en cncer de ovario
se confirm que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 se aso- Ciruga
ciaban a una mayor SG18. El mejor pronstico de estos tu- En los estadios iniciales, adems de ser un procedimiento
mores parece relacionado con la mayor sensibilidad al pla- teraputico esencial, la ciruga es necesaria para la confirma-

Medicine. 2017;12(34):2024-35 2029


ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

cin del diagnstico histolgico y para realizar una correcta 6 ciclos. Un subanlisis de este estudio mostr que el bene-
estadificacin. ficio de 6 frente a 3 ciclos podra limitarse a las pacientes con
Se realizar habitualmente una histerectoma con salpin- HGSC, no encontrndose diferencias en el resto de las his-
go ooforectoma bilateral, aunque en mujeres con un estadio tologas23.
IA se acepta la posibilidad de preservar el tero y el ovario Actualmente, las principales guas clnicas y conferencias
contralateral si desean mantener la fertilidad21. Cuando se de consenso recomiendan el tratamiento adyuvante con car-
realiza solo una salpingo ooforectoma unilateral, si se trata- boplatino-paclitaxel en los estadios iniciales de alto riesgo
ra de un carcinoma endometrioide, estara indicado realizar (IA-IB alto grado o clulas claras, IC y II). En el HGSC sera
adems una biopsia endometrial para descartar un cncer de recomendable llegar hasta 6 ciclos, y en el resto se adminis-
endometrio sincrnico. trarn entre 3 y 6 ciclos. En los estadios IA-IB de bajo grado
En cualquier caso, la ciruga inicial se deber completar no est indicada la quimioterapia adyuvante.
con la estadificacin quirrgica, cuyo procedimiento, que se
detalla en la tabla 3, est consensuado a nivel internacional
desde hace aos. Tratamiento de la enfermedad avanzada
Aunque cada vez se est extendiendo ms la ciruga lapa-
roscpica, su papel sigue siendo controvertido en el cncer Ciruga
de ovario, ya que podra favorecer una diseminacin del tu- La ciruga del cncer de ovario avanzado debe tener como
mor por los lugares de acceso, y a veces resulta muy difcil objetivo conseguir la citorreduccin completa del tumor. En
extraer la masa ovrica de forma ntegra. Sin embargo, en los los estadios avanzados la laparoscopia se emplea tan solo para
estadios iniciales es un procedimiento de gran utilidad para evaluar la resecabilidad de un tumor antes de realizar la cito-
completar una estadificacin quirrgica22. rreduccin pero, en la actualidad, no se recomienda para lle-
var a cabo la ciruga citorreductora24.
Tratamiento adyuvante Clsicamente, la citorreduccin ptima haba sido defini-
Dos estudios aleatorizados europeos (ICON-1 y ACTION) da como la ciruga que consegua eliminar todo el tumor o
confirmaron el beneficio de la quimioterapia basada en pla- dejar ER menor de 1 cm, mientras que se consideraba ciruga
tino en la adyuvancia de los estadios iniciales de alto riesgo subptima a aquella en la que persista ER mayor de 1 cm.
(estadios IA/IB pobremente diferenciados o con histologa Sin embargo, en la Conferencia de Consenso del Gynecologic
de clulas claras, y estadios IC y II). En ambos ensayos, la Cancer InterGroup (GCIG) de 2010 se redefini el concepto
quimioterapia mejor la supervivencia libre de enfermedad de ciruga ptima, pasando a considerarse como la ausen-
(SLE), aunque solo el ICON-1 consigui mostrar diferen- cia de ER macroscpica, es decir, la citorreduccin completa.
cias en la SG a favor del brazo de quimioterapia (79% frente Esta modificacin se realiz porque diferentes series haban
a 71%). La publicacin conjunta de los datos de los dos es- mostrado una diferencia muy significativa en SLP y SG en-
tudios mencionados ratific los resultados favorables a la tre las pacientes con citorreduccin completa y las que que-
utilizacin de quimioterapia adyuvante, con una mejor SLE daban con ER25. El beneficio de la citorreduccin ptima,
(76% frente a 65%) y SG (82% frente a 74%)14. antes o despus de la quimioterapia, est demostrado tam-
En base a los estudios realizados en el cncer de ovario bin en las enfermas con un estadio IV, en las que se ha ob-
avanzado, que establecieron como tratamiento estndar el servado una supervivencia superior a aquellas con un estadio
esquema carboplatino AUC 5-6 y paclitaxel 175 mg/m2, se III con ciruga subptima17.
llev a cabo el estudio GOG-157, que compar 3 ciclos fren- Se han publicado diversos estudios que han evaluado di-
te a 6 ciclos de dicho esquema como tratamiento adyuvante. ferentes aproximaciones para intentar predecir la posibilidad
Se observ una menor tasa de recadas en el brazo de 6 ciclos de una citorreduccin completa. Las diferentes pruebas de
sin alcanzar la significacin estadstica, y sin encontrarse di- imagen (TC, tomografa por emisin de positrones (PET)-
ferencias en la SG. Como era esperable, la neurotoxicidad y TC, resonancia magntica) y el marcador CA 125 no son lo
mielotoxicidad fue significativamente superior en el brazo de suficientemente precisos para este fin. La evaluacin de la
extensin tumoral por laparoscopia tiene un mejor valor pre-
dictivo. En este sentido, se han definido diferentes ndices o
TABLA 3 scores, siendo el de Fagotti-modificado y el de PCI (Peritoneal
Procedimiento recomendado por la FIGO y la EORTC para la Carcinomatosis Index) los que parecen asociarse con una ma-
estadificacin quirrgica del cncer de ovario en estadios iniciales
yor capacidad predictiva de citorreduccin completa26.
1. Histerectoma total ms salpingo ooforectoma bilateral* Se denomina citorreduccin primaria cuando la ciruga
2. Omentectoma infraclica se plantea como tratamiento inicial de la enfermedad, y ciru-
3. Citologa de la ascitis y, si no la hubiera, citologa del lavado peritoneal ga de intervalo cuando se realiza tras una quimioterapia
4. Inspeccin cuidadosa de toda la superficie peritoneal neoadyuvante.
5. Biopsias de lesiones y adherencias sospechosas La citorreduccin primaria es el procedimiento quirrgi-
6. Biopsias a ciegas de la superficie peritoneal, a nivel de hemidiafragma derecho, co de eleccin recomendado por los principales expertos. En
fondo de saco, repliegues paraclicos derecho e izquierdo, vejiga y pared plvica
determinadas situaciones, cuando la enfermedad se considera
7. Linfadenectoma selectiva a nivel plvico y paraartico
irresecable de entrada o el estado general del paciente no
8. Apendicectoma en tumores mucinosos
permite un tratamiento quirrgico agresivo, se opta por ini-
*En mujeres jvenes que desean preservar la fertilidad se permite la salpingo ooforectoma
unilateral en estadios IA. ciar un tratamiento sistmico con intencin neoadyuvante y

2030 Medicine. 2017;12(34):2024-35


CNCER DE OVARIO

plantear el procedimiento quirrgico tras tres ciclos, nueva- de administracin en las enfermas con estadio III y ER me-
mente con el objetivo de conseguir una citorreduccin com- nor de 1 cm poscitorreduccin.
pleta. Aunque tres ensayos clnicos aleatorizados han mostra- Los resultados de tres ensayos fase III y un metaanlisis
do que las enfermas con una ciruga de intervalo tras una han demostrado que la infusin de parte de la quimioterapia
quimioterapia neoadyuvante tienen una SLP y una SG simi- por va intraperitoneal tras una ciruga citorreductora inicial
lar a las que son operadas de entrada, estos estudios han sido consigue un claro beneficio en SLP y SG, aunque a expensas
muy criticados por el bajo porcentaje de citorreduccin p- de una mayor toxicidad32. Por ello, es una opcin recomen-
tima y por tiempos quirrgicos muy cortos27. Por otro lado, dada en pacientes con buen estado general, sin comorbilidad
diversas publicaciones han mostrado que las pacientes con importante, y con cncer de ovario en estadio III sin ER ma-
citorreduccin completa tras una ciruga de inicio tienen una yor de 1 cm tras citorreduccin inicial. Una reciente actuali-
mayor SG que las que consiguen una citorreduccin com- zacin en la que se analizaron los resultados a largo plazo de
pleta tras ciruga de intervalo28. Por ello, en la mayora de los dos de estos ensayos, mostr que tras 10 aos de seguimien-
centros expertos en cncer de ovario solo se plantea una qui- to se segua manteniendo el beneficio de la quimioterapia IP
mioterapia neoadyuvante en las circunstancias descritas en la (con un incremento de la mediana de SG de aproximada-
tabla 4. mente 10 meses). Adems, este beneficio era superior en
aquellas pacientes que conseguan finalizar los 6 ciclos de
Quimioterapia tratamiento por va IP33.
En la dcada de los 90 se demostr la superioridad del esque- El esquema ms utilizado es una modificacin del GOG
ma de tratamiento cisplatino-paclitaxel frente a cisplatino- 172: paclitaxel 175 mg/m2 da 1, cisplatino 75-100 mg/m2 da
ciclofosfamida, y poco despus qued establecido como tra- 2, y paclitaxel 60 mg/m2 da 834. Para minimizar la toxicidad
tamiento estndar la combinacin carboplatino AUC 5-6 y se debe pautar un adecuado tratamiento de soporte (antie-
paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas, que a da de hoy sigue mesis, hidratacin, analgesia). Por otro lado, se recomienda
siendo un esquema de referencia29,30. Los esquemas carbo- utilizar catteres intraperitoneales tipo port-a-cath, y su in-
platino AUC 5-docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas y car- sercin al final de la ciruga citorreductora, para evitar com-
boplatino AUC 5-doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) plicaciones asociadas al mismo.
30mg/m2 cada 4 semanas han mostrado una eficacia similar A pesar de estos resultados favorables, la quimioterapia
a carboplatino-paclitaxel. IP no ha sido considerada un tratamiento estndar por todos
Los intentos que se han realizado para mejorar la eficacia los autores, debido a la complejidad tcnica y a la importante
de este tratamiento aadiendo un tercer quimioterpico han toxicidad asociada, pero en centros especializados s debera
fracasado; sin embargo, la modificacin de la pauta de pacli- ofrecerse a enfermas jvenes y con buen estado general que
taxel a una administracin semanal a 80 mg/m2 (tambin se encuentren en la situacin previamente mencionada. Re-
llamado esquema de dosis densas) mejor, en un estudio del cientemente se han comunicado los resultados preliminares
grupo cooperativo japons, la SLP y la SG31. Sin embargo, de dos estudios que indican que la quimioterapia IP tambin
otros estudios en poblacin caucsica no han conseguido podra aportar un beneficio cuando se administra tras una
confirmar la superioridad del esquema de paclitaxel en dosis ciruga de intervalo sin ER mayor de 1 cm, y que la sustitu-
densas, aunque est pendiente un gran ensayo (ICON 8) cin de cisplatino por carboplatino podra ser una opcin
para dar una respuesta definitiva a la controversia. interesante.
Otra aproximacin teraputica que ha intentado mejorar
la eficacia de los esquemas de quimioterapia intravenosa ha Terapias dirigidas
sido la quimioterapia intraperitoneal (IP). La historia natural En los ltimos aos se han desarrollado diferentes frmacos
del cncer de ovario, que en muchos casos permanece confi- dirigidos a la inhibicin de la angiognesis, proceso que tiene
nado a la cavidad peritoneal hasta etapas finales de la en- un papel fundamental en la progresin tumoral del cncer de
fermedad, y las elevadas concentraciones que alcanzan los ovario. De todas las terapias estudiadas, la que presenta en la
frmacos cuando se administran por va intraperitoneal actualidad un mayor desarrollo es bevacizumab, anticuerpo
(20veces superior a la intravenosa para cisplatino y 1.000ve- monoclonal humanizado dirigido contra el factor de creci-
ces para paclitaxel) favorecieron la investigacin de esta va miento endotelial vascular, que impide la unin a su receptor
y con ello el inicio de la cascada proangiognica.
La eficacia de bevacizumab como tratamiento en primera
TABLA 4 lnea en combinacin con la quimioterapia estndar fue ana-
Indicaciones de quimioterapia neoadyuvante en el cncer de ovario lizada en dos estudios fase III, GOG 218 e ICON 735,36. El
avanzado
ensayo GOG 218 es un estudio de tres brazos que evalu la
Metstasis viscerales extensas adicin de bevacizumab al rgimen de quimioterapia estndar
Masas tumorales voluminosas en raz de mesenterio que afectan a la arteria y su posterior mantenimiento en pacientes con cncer de ova-
mesentrica superior rio avanzado con ER tras la ciruga. Los resultados mostraron
Gran afectacin intestinal, que obligara a una extensa reseccin, provocando
un sndrome de intestino corto una mejora en la SLP de forma estadsticamente significativa
Conglomerados adenopticos retroperitoneales voluminosos por encima a favor del brazo que incorporaba bevacizumab en combina-
de los vasos renales cin con quimioterapia y como mantenimiento posterior. Sin
Ndulos diafragmticos voluminosos con penetracin en el trax embargo, no hubo diferencias en SG. El ensayo ICON 7 te-
Pacientes con mal estado general y/o con patologa asociada severa na un diseo similar al anterior pero con solo dos brazos,

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

incluyndose en este caso pacientes tanto con estadios avan- del GCIG de 2015 ya no se contemplan, aunque an siguen
zados como iniciales. De nuevo, se observ un incremento de vigentes en la prctica clnica, en diversos ensayos clnicos y
la SLP en la rama de combinacin con bevacizumab, sin dife- en publicaciones recientes.
rencias en SG. En el subgrupo de pacientes con mal prons- Habitualmente el tratamiento de la recada ser la admi-
tico (estadio IV o ER mayor de 1 cm) el beneficio en SLP fue nistracin de quimioterapia, mientras que las opciones de
ms acusado y en ellos s se observ un impacto estadstica- reseccin quirrgica sern en general escasas, y prcticamen-
mente significativo en SG (con un incremento de la mediana te nulas si la recada es platinorresistente.
de aproximadamente 9 meses). En base a estos dos estudios,
bevacizumab fue aprobado por las agencias reguladoras para Recada platinosensible (ms de 6 meses)
el tratamiento del cncer de ovario avanzado en combinacin Aunque en la mayora de las enfermas con una recada plati-
con la quimioterapia estndar de primera lnea, y como man- nosensible el tratamiento consistir solo en la quimioterapia,
tenimiento posterior durante un total de 15meses. Aunque la en ciertos casos se puede valorar inicialmente la reseccin de
dosis aprobada fue de 15 mg/kg/3 semanas, dado que en el la recada. Varias series retrospectivas han mostrado que la
estudio ICON 7 se utiliz la dosis de 7,5 mg/kg/3 semanas, ciruga de la recada puede tener un impacto en la supervi-
ambas dosificaciones se consideran adecuadas. vencia cuando la reseccin es completa. Se han establecido
Otros antiangiognicos (pazopanib, nintedanib, treba- una serie de criterios que ayudan a seleccionar las pacientes
nanib) no han conseguido una relacin beneficio/riesgo tan candidatas a esta ciruga: SLE mayor de 12 meses, ausencia
favorable como bevacizumab en primera lnea, por lo que no de ascitis, recada localizada, paciente joven y con buen esta-
han sido aprobados para el tratamiento de esta neoplasia. do general37. Ensayos clnicos aleatorizados en marcha ter-
Como resumen del tratamiento sistmico para la enfer- minarn de definir el papel de la ciruga de rescate.
medad avanzada, hoy en da no existe un nico esquema de
tratamiento estndar para emplear en primera lnea. En la Combinaciones de carboplatino. En la recada platino-
ltima conferencia de consenso se estableci que carboplati- sensible la recomendacin general es reutilizar esquemas
no-paclitaxel trisemanal podra continuar siendo considera- basados en platino. La combinacin de carboplatino-pacli-
do un estndar, aunque el resto de esquemas que haban de- taxel ha mostrado beneficio en SG frente a carboplatino en
mostrado cumplir su objetivo primario en los respectivos monoterapia. Sin embargo, efectos secundarios como la alo-
ensayos clnicos tambin deberan ser considerados como pecia, que ocurre en la prctica totalidad de las pacientes, y
alternativas vlidas y podran ser utilizados como brazos con- la neurotoxicidad influyen en la calidad de vida de las pacien-
troles de futuros ensayos clnicos. En estos esquemas alterna- tes. Por ello, se han desarrollado dobletes con carboplatino y
tivos se incluiran: carboplatino-paclitaxel semanal, quimio- otros frmacos, como DLP o gemcitabina, que se asocian a
terapia IP (para las pacientes con citorreduccin completa o una considerable menor incidencia de alopecia y no tienen
con ER menor de 1 cm) y carboplatino-paclitaxel-bevacizu- neurotoxicidad. Actualmente se considera que las combina-
mab (para las pacientes con ER)25. ciones de carboplatino con paclitaxel, DLP o gemcitabina
tendran una eficacia similar, por lo que la eleccin de uno u
otro esquema se realizara principalmente por el perfil de
Tratamiento de la recada toxicidad y preferencias de la enferma38-40.

Entre el 10 y el 20% de las pacientes con estadios I y II y Combinaciones sin platino en intervalo libre de platino
entre el 70 y el 85% con estadios III y IV sufrirn una reca- de 6-12 meses. Cuando el ILP se sita entre 6 y 12 meses
da de la enfermedad. En pacientes con elevacin del CA 125 se puede contemplar la combinacin sin platino trabectedi-
sin otros hallazgos clinicorradiolgicos de enfermedad no na-DLP, en base a los resultados del ensayo fase III OVA301,
hay evidencia de que el inicio de un tratamiento antes de que que mostraron un incremento de la SLP en el brazo de la
la enfermedad se manifieste clnicamente tenga un impacto combinacin frente a DLP en monoterapia. Los subanlisis
en la supervivencia. realizados en el subgrupo de pacientes con sensibilidad inter-
La eleccin del tratamiento ms adecuado depende de media (ILP de 6-12 meses) han permitido generar hiptesis
varios factores, pero principalmente del intervalo libre para nuevos ensayos clnicos. En esta subpoblacin se obser-
de platino (ILP), definido como el tiempo transcurrido entre v no solo una mejora de la SLP sino tambin de la SG (con
la finalizacin de la quimioterapia basada en platino y el mo- un incremento de la mediana de aproximadamente 6 meses).
mento de la recada. Segn el ILP la recada del cncer de Adems, el tiempo hasta el siguiente tratamiento con platino
ovario se clasifica en: en las pacientes tratadas con la combinacin fue claramente
1. ILP menor de 6 meses, tradicionalmente llamada re- superior, as como la SG desde la reintroduccin de platino,
cada platinorresistente. tras la progresin al frmaco del ensayo (con un incremento
2. ILP mayor de 6 meses, llamada recada platinosensi- de la mediana de aproximadamente 9 meses)41. Esta observa-
ble, dentro de la cual se considera otro subgrupo con un cin, junto a resultados de otros estudios de investigacin
ILP entre 6 y 12 meses (que ha sido llamado parcialmente bsica, gener la hiptesis de que los tumores previamente
sensible a platino). tratados con trabectedina-DLP podran aumentar su sensibi-
lidad a tratamientos posteriores con platino. Actualmente,
En la actualidad, estas definiciones estn siendo cuestio- est abierto un ensayo fase III denominado INOVATYON
nadas y, de hecho, en la reciente Conferencia de Consenso que compara la administracin de trabectedina-DLP frente

2032 Medicine. 2017;12(34):2024-35


CNCER DE OVARIO

a carboplatino-DLP, en pacientes con recada y un ILP de pacientes con mutacin en BRCA no tenan antecedentes fa-
6-12 meses. miliares, el diagnstico de cncer de ovario de alto grado
Recientemente se han comunicado los resultados del es- (independientemente de los antecedentes familiares) ha pa-
tudio italiano MITO 8, en el que se comparaba un esquema sado a considerarse una nueva indicacin para la determina-
basado en platino frente a un esquema sin platino en pacien- cin de mutaciones en BRCA. Por ello, a toda paciente con
tes con recadas e ILP 6-12 meses. En este estudio, en el que cncer de ovario de alto grado se le debera ofrecer la posi-
el tratamiento sin platino elegido por los investigadores fue bilidad de un asesoramiento gentico y una determinacin
en ms del 90% DLP en monoterapia, el brazo de tratamien- de mutaciones germinales de BRCA desde el momento del
to con platino fue ms eficaz. Por tanto, en pacientes con diagnstico. Adems, la determinacin del status de BRCA
ILP de 6-12 meses se deber optar por una combinacin de desde el inicio nos podr ser de utilidad como factor prons-
platino o por la combinacin trabecetedina-DLP. Las mono- tico y de cara a una mejor seleccin de las posibles terapias
terapias sin platino se consideran opciones subptimas. en caso de una recada.
Los primeros resultados de un ensayo fase III con inhibi-
Terapias dirigidas. En la recada tambin han sido estudia- dor de PARP han sido publicados recientemente. Se trata del
dos los frmacos antiangiognicos. Hay dos ensayos fase III estudio Nova, que comparaba la terapia de mantenimiento
en recada platino sensible (Oceans y GOG 213) que evalua- con niraparib frente a placebo en la recada platinosensible
ron el efecto de aadir bevacizumab a la quimioterapia y su del HGSC. Se observ que niraparib tambin incrementa la
posterior mantenimiento. Los resultados fueron positivos en SLP de manera muy relevante, aunque en este caso no solo
ambos, consiguindose aumentar la SLP, pero al igual que en pacientes con mutacin germinal en genes BRCA, sino
en los estudios en primera lnea, sin beneficio en SG42. Beva- tambin en pacientes sin mutacin germinal BRCA pero con
cizumab fue aprobado para esta indicacin con el esquema tumores asociados a una deficiencia de recombinacin ho-
de quimioterapia utilizado en el estudio Oceans (carboplati- mloga (HRD), e incluso en pacientes con tumores sin
no-gemcitabina). Un estudio en marcha est evaluando la HRD44. La toxicidad asociada a niraparib es principalmente
eficacia de aadir bevacizumab a la quimioterapia de la reca- hematolgica y astenia, y a diferencia de olaparib no se ha
da platino-sensible en pacientes que ya recibieron bevaci- descrito un incremento de incidencia de sndrome mielodis-
zumab en la primera lnea. plsico/leucemia aguda. Estn pendientes de comunicarse
En cuanto a otros agentes antiangiognicos, se han reali- los resultados de otro ensayo fase III con un inhibidor de
zado ensayos con trebananib y cediranib, el primero en re- PARP (rucaparib) como tratamiento de mantenimiento, que
cadas tanto sensibles como resistentes (ILP menor de 12 tambin est analizando la posibilidad de mejorar la selec-
meses), y el segundo en recadas platinosensibles. Trebananib cin de pacientes candidatas a estos frmacos con otra plata-
mostr resultados positivos para SLP, pero poco relevantes forma de HRD.
clnicamente, mientras que el estudio de cediranib impact
tanto en SLP como en SG. Sin embargo, la importante toxi- Recada platinorresistente (menos de 6 meses)
cidad asociada a cediranib, principalmente digestiva, ha he- Esta situacin se asocia a un mal pronstico, con una expec-
cho que de momento este frmaco no haya sido aprobado tativa de vida inferior a 10 meses. La ciruga habitualmente
para esta indicacin. no estar indicada en estas enfermas, y los distintos quimio-
Como se coment previamente, existe un nuevo grupo terpicos utilizados obtienen una eficacia limitada, con tasas
de frmacos que ha suscitado un enorme inters en el cncer de respuestas entre el 10 y el 20%. Los ensayos fase III rea-
de ovario, los inhibidores de PARP. Estos frmacos son espe- lizados no han conseguido demostrar la superioridad de un
cialmente eficaces en pacientes con cncer de ovario asocia- frmaco frente a otro, ni de la poliquimioterapia frente a la
dos a mutaciones en los genes BRCA. Olaparib fue el primer monoquimioterapia, por lo que esta ltima debe ser la tera-
inhibidor de PARP aprobado en Europa para HGSC como pia de eleccin. Existen varias opciones de tratamiento: pa-
terapia de mantenimiento en pacientes con recada platino- clitaxel semanal, topotecn, DLP, gemcitabina o etopsido.
sensible y mutacin somtica o germinal de BRCA, tras de- Tambin tamoxifeno es considerado una opcin, aunque las
mostrar un aumento muy significativo de la SLP (11meses respuestas suelen ser escasas y de corta duracin.
frente a 4meses, HR 0.18) y una tendencia positiva a un in- Otro ensayo fase III reciente, tambin con bevacizumab,
cremento de la SG en un fase II aleatorizado43. En cuanto a de nuevo ha mostrado cmo su adicin a la quimioterapia y
la toxicidad, las pacientes del brazo de olaparib tuvieron ms la continuacin del tratamiento hasta la progresin aumenta
emesis, astenia y anemia, aunque la mayora en grados 1-2. significativamente la SLP frente a la quimioterapia sola en
Adems, se ha descrito un discreto aumento de la incidencia este grupo de enfermas de mal pronstico45. Estos resultados
de sndrome mielodisplsico y leucemia mieloide aguda en dieron lugar a la aprobacin de bevacizumab para esta indi-
pacientes que realizaron tratamiento con olaparib (1,1% cacin, adems de la indicacin de primera lnea y recada
frente a 0,6%). Recientemente, el promotor ha difundido platinosensible. En el anlisis que se realiz en las tres cohor-
que los resultados del estudio fase III confirmatorio tambin tes de tratamientos incluidos (paclitaxel semanal, DLP y to-
son positivos, pero an no han sido comunicados con detalle. potecn) se observ que el beneficio que se obtena con la
Por tanto, se debera analizar la posible presencia de mu- adicin de bevacizumab a paclitaxel era clnicamente ms
taciones germinales (y a ser posible somticas) en toda reca- relevante que con los otros dos frmacos.
da platinosensible de pacientes con HGSC. Por otro lado, a Los inhibidores de PARP tambin han sido estudiados en
raz de la observacin de que entre un 30% y un 40% de las la recada con ILP menor de 6 meses, como tratamiento ni-

Medicine. 2017;12(34):2024-35 2033


ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

co. De hecho, olaparib est aprobado en EE. UU. en mono-


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