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Immunit anti-tumorale

Professeur M GUENOUNOU
Laboratoire dImmunologie & Microbiologie
UFR de Pharmacie 51100 REIMS

1- Cellules tumorales

- Une tumeur est une prolifration clonale issue dune


cellule ayant acquis des proprits la rendant tumorale .
- Ces proprits sont lies des anomalies gntiques
acquises par une succession de mutations concernant des
gnes appels oncognes.
- Les oncognes codent pour des produits qui contrlent,
notamment, les signaux dactivation et de prolifration
cellulaire ainsi que la rgulation de la mort cellulaire
(apoptose) .
1- Cellules tumorales

- Les anomalies acquises conduisent :


- des capacits de croissance indfinie,
- larrt de la diffrenciation,
- la perte de linhibition de contact,
- lacquisition du caractre invasif
- et lacquisition de proprits de migration
(mtastases).

2 Immunit anti-tumorale

Preuves exprimentales de lexistence dune raction


immunitaire dirige contre des cellules tumorales
les tumeurs spontanes ne sont pas rejetes.
Greffe chez un receveur syngnique pralablement immunis
par les mmes cellules tumorales irradies provoque une
raction de rejet de greffe
Rponse immunitaire spcifique anti-tumorale
Transmission de la rsistance aux tumeurs par le transfert de
Lymphocytes, provenant dun animal ayant rejet la tumeur,
un animal naf
Implication de Lymphocytes T spcifiques (T CD4
et T CD8) des Ag associs aux tumeurs.
3 - Les antignes tumoraux

Produits doncognes ou de recombinaison gniques:


Des protines issues dune squence anormale exprimes par les
cellules tumorales
potentiellement reconnues comme non-soi par le systme immunitaire.
Exemple: molcule HER-2/neu, dans certains cancers du sein.
Antignes viraux :
exprims la surface des cellules tumorales induites par des virus
(reconnaissance spcifique).
Exemple : lymphomes induits par EBV, cancers du col utrin induits
par des papillomavirus humains (HPV 16).
Antignes ftaux conservs ou r-exprims
des lignes de cellules tumorales qui conservent les caractristiques de
la tumeur dorigine permettent de mettre en vidence les cellules
autologues ractives

3 - Les antignes tumoraux

Responsables de la reconnaissance des cellules


tumorales par les cellules immunitaires.
Exprims la surface des cellules tumorales:
en association (principalement) avec le MHC de classe I, : Ag
endognes
en association avec le MHC de classe II : Ag exognes
Induisent
la prolifration de lymphocytes T CD4+
la production des lymphocytes T cytotoxiques spcifiques.
Adressage des antignes exognes pour une prsentation membranaire.

Adressage des antignes endognes pour


une prsentation membranaire.
4 - Effecteurs de limmunit anti-tumorale

1- Effecteurs non spcifiques (immunit inne):


Cellules NK,
Macrophages
2- Effecteurs spcifiques:
Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques spcifiques
Les anticorps :
Apoptose,
Cytotoxicit cellulaire (ADCC).

Contrle des cellules tumorales par le systme immunitaire.


4 - Effecteurs de limmunit anti-tumorale

1- Immunit naturelle ou non spcifique:


- Les lymphocytes NK capables de lyser in
vitro des cellules de lignes tumorales ayant
une expression faible ou nulle de molcules
du MHC.
- Les macrophages activs par linterfron et
le LPS peuvent lyser des cellules tumorales.

Reconnaissance des cellules transformes par le SI inn


4 - Effecteurs de limmunit anti-tumorale

2-Effecteurs spcifiques:
Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques spcifiques
Linduction de la rponse immunitaire spcifique ncessite
lactivation de lymphocytes CD4 par les cellules
prsentatrices dantignes. (cellules tumorales ou cellules
prsentant des antignes tumoraux solubles).
En pratique, les lymphocytes T CD8 cytotoxiques
spcifiques de la tumeur autologue par prservation via le
MHCI ne sont que rarement observs.
Les anticorps : agissent directement sur la cellule en
induisant une apoptose, ou par le biais dune cytotoxicit
cellulaire par cellules-tueuses (Killer-ADCC).
Sur le plan physiopathologique, le rle de ces anticorps dans
limmunit anti-tumorale est peu vraisemblable.
Intrt thrapeutique des anticorps monoclonaux humaniss.

Rponse immune adaptative anti-tumorale


5 - Echappement limmunit anti-tumorale

Les cellules tumorales, exprimant leur surface des antignes


anormaux (viraux ou produits doncognes) peuvent
continuer prolifrer alors quil existe des cellules
immunitaires les reconnaissant spcifiquement ?

Exemple : les cellules de certains lymphomes induits par EBV


expriment des antignes qui conduisent une cytotoxicit de type
CTL CD8+ pour des lymphocytes B normaux infects par EBV.
Ces cellules peuvent pourtant continuer prolifrer.
(dfaut dexpression des molcules du CMH et des molcules
dadhsion permettant la mise en uvre de la cytotoxicit
lymphocytaire T CD8+).

5 - Echappement limmunit anti-tumorale


Principaux mcanismes dchappement :

. lis lhte
- dficit immunitaire congnital ou acquis (traitement
immunosuppresseur, infection par le VIH)

. lis la tumeur
- dficit dimmuno-gnicit de la tumeur
- dfaut dexpression des molcules du CMH qui conduit un
dfaut de prsentation antignique

. rsistance aux mcanismes de destruction


- absence de molcules dadhsion
- rsistance aux signaux dapoptose (mutation de Bcl2)
Activation des lymphocytes T spcifiques ou tolrance de lantigne.
Les mcanismes dchappement de la cellule tumorale

Perte ou diminution de lexpression de HLA de classe I


Dfaut dapprtement de lAg.
Perte ou diminution de lexpression des AAT:
Perte efficacit lytique des CTL sur les cellules tumorales
Modulation des rcepteurs impliqus dans lactivation des
LT
Rgulation de la scrtion des cytokines :
Inhibition de la production des cytokines: inhibition de la
rponse Th1
Production de cytokines immunosuppressives: TGF
Inhibition de la diffrenciation des CPA professionnelles:
Production dIL-10

6 - Applications au diagnostic des tumeurs

-Mise en vidence des antignes cellulaires (par des anticorps


monoclonaux). Ce sont:
- soit des marqueurs de diffrenciation de cellules normales,
mais associs certaines tumeurs,
- soit des antignes spcifiquement tumoraux (HER2-neu).

- Techniques dimmuno-histochimie sur coupe histologique de


biopsie de tissu tumoral (identifier les cellules tumorales au sein des
tisus).
- Dosage immunologique (ELISA) de marqueurs tumoraux (antignes
librs dans la circulation par les tumeurs)
6 - Applications au diagnostic des tumeurs

Ces marqueurs ne sont, en gnral, pas strictement spcifiques dun


type tumoral et leur
Dosage permet une surveillance de lvolution de la tumeur, ne
permet pas un dpistage de masse.
Exemples :
- lantigne carcino-embryonnaire (ACE), et le CA 19-9 plus
particulirement chez les patients porteurs de tumeurs digestives
- le CA 125 pour les tumeurs ovariennes
- le CA 15-3 pour les tumeurs mammaires
- le PSA pour les tumeurs prostatiques

6 - Applications thrapeutiques

Limmunothrapie anticancreuse
Utilisation de CK: ex IL2 dans des adnocarcinomes rnaux
mtastatiques, IFN dans certaines LMC
Les cellules LAK : lymphocytes sanguins cultivs en
prsence dIL2 peuvent lyser in vitro des cellules tumorales.
Les cellules infiltrant les tumeurs TIL (Tumor Infiltrating
Lymphocytes).
Immunothrapie spcifique par des Ag tumoraux: MAGE
en SC, rponse clinique chez 9 28% des patients
Utilisation de cellules dendritiques autologues
Utilisation danticorps spcifiques dAAT associs une
molcule radioactive ou toxique
Limmunothrapie anticancreuse

Stratgie dimmunisation des patients


Exemple du mlanome (tumeur cutane) : Une famille
dantigne MAGE (melanoma associated genes)
Isolement de gnes et de peptides communs aux cellules
tumorales des mlanomes permet denvisager une stratgie
dimmunisation des patients contre leur propre tumeur.
Intrt thrapeutique des anticorps monoclonaux
humaniss.
Exemples : Anticorps monoclonal contre lantigne CD20 des
lymphocytes B (Rituximab), permet dobserver une rgression
tumorale dans le traitement des lymphomes.
Anticorps dirig contre HER-2/neu (Herceptin) dans le
traitement des cancers du sein qui expriment cette molcule

Obtention de clones CTL anti-tumoraux autologues.


Immunothrapie
anticancreuse

Exemples dAAT cibls par


des Ac monoclonaux dans
des essais thrapeutiques