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EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO producto y el proceso de produccin.

Los parmetros reflejan la


Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial asociacin entre la calidad del producto y la eficacia o la
Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente seguridad demostrada en los ensayos clnicos. Algunos
proyecto a efecto que los interesados, a partir del 1 de agosto indicadores de establidad son: la prueba de potencia, contenido de
y hasta el 30 de septiembre de 2015, lo analicen, evalen y antgeno, apariencia, pH, toxicidad anormal, toxicidad
enven sus observaciones o comentarios en idioma espaol y especfica, contenido de preservativo, esterilidad, contenido de
con el sustento tcnico suficiente ante la CPFEUM, sito en Ro adyuvante, entre otros. La frecuencia establecida para realizar
Rhin nmero 57, colonia Cuauhtmoc, cdigo postal 06500, pruebas como en el caso de medicamentos no biolgicos (0, 3, 6,
Mxico, DF Fax: 5207 6890 9, 12 y 18 meses y despus cada 6 meses), a excepcin de aquellos
Correo electrnico: consultas@farmacopea.org.mx. productos que justifiquen. Por lo que los tiempos de prueba se
tendrn que establecer conforme a las caractersticas propias de
la vacuna y otros productos biolgicos a evaluar.

ESTABILIDAD DE VACUNAS Y OTROS ESTUDIOS EN DIFERENTES ETAPAS DE


FABRICACIN
PRODUCTOS BIOLGICOS Productos intermedios. Las pruebas de estabilidad se realizan
en cosechas individuales, graneles monovalentes, graneles
La estabilidad de vacunas y otros productos biolgicos se
multivalentes y granel final, cuando stos son almacenados por
define como la capacidad que tienen para mantener sus
periodos prolongados de tiempo (varios aos) y permiten
propiedades qumicas, fsicas, microbiolgicas y biolgicas
establecer la vigencia de almacenamiento fundamentada en
dentro de las especificaciones establecidas hasta su fecha de
estudios de estabilidad.
caducidad.
De acuerdo a las buenas prcticas de fabricacin el productor
Los estudios de estabilidad se pueden realizar en diferentes
contar con estos estudios documentados. Para productos nuevos,
etapas, que incluyen: su desarrollo, ensayos clnicos, produccin,
las pruebas de estabilidad acelerada pueden proporcionar datos
registro, liberacin de lotes y el monitoreo posterior a la
tiles para apoyar su registro y formarn parte del expediente de
comercializacin.
registro y estarn especificados y soportados con evidencia
suficiente de que la fecha de vigencia de stos no impacta la
Para realizar estudios de estabilidad es necesario considerar
calidad, seguridad y eficacia del producto final.
diferentes requisitos, mismos que se establecen caso por caso
Edad acumulativa de un antgeno en el producto
dependiendo del tipo de producto, por ejemplo tipo de vacuna:
terminado. La estabilidad de las caractersticas de un
atenuada, inactivada; naturaleza del inmungeno, entre otros.
producto final se garantiza durante toda la vida media,
En el diseo de los estudios de estabilidad se definen de inicio
independientemente del tiempo en que los productos
los parmetros a evaluar, la frecuencia de pruebas a realizar, el
intermedios fueron utilizados en el proceso de produccin. La
tipo de anlisis y la forma de interpretacin de
edad de todos los componentes al final de la vida media es
datos. Por otro lado es importante considerar que, en cuanto a
considerada como un tiempo acumulativo del producto. En la
las condiciones ambientales para las vacunas y otros productos
prctica, los datos de estabilidad sobre el producto final
biolgicos, la temperatura es el factor relevante que afecta las
incluirn los datos generados de los productos intermedios de
caractersticas del producto, eficacia y seguridad y por tanto
diferentes tiempos de vigencia utilizados en la formulacin.
en el diseo se definen principalmente las condiciones de
Producto terminado. La estabilidad de un lote final de vacuna
temperatura a las que sern evaluadas con relacin al tiempo,
es influenciada por la estabilidad de todos los productos
en el sistema contenedor-cierre correspondiente de acuerdo al
intermedios, as como de la formulacin final. Para el caso de
diseo del producto.
vacunas combinadas, la estabilidad de cada componente ser
evaluada y los datos se incluirn en el expediente del producto.
Las pruebas que se realizan en los estudios de estabilidad
Presentacin de vacuna, sistema contenedor-cierre. El
incluyen aquellas que demuestren eficacia y seguridad del
impacto del sistema contenedor-cierre sobre la estabilidad y la
producto, mismas que son realizadas en las muestras,
calidad, puede evaluarse por la exposicin de muestras y el
conservadas a las temperaturas recomendadas de almacenamiento
mantenimiento de ellas en diferentes posiciones durante un
y conforme al protocolo establecido.
cierto periodo de tiempo. Estas posiciones simularn las
situaciones posibles que pueden ocurrir durante el manejo,
SELECCIN DE PARMETROS INDICADORES DE transporte y almacenamiento de la vacuna.
ESTABILIDAD Y FRECUENCIA DE PRUEBA EN Estabilidad de vacunas liofilizadas. Es necesario contar con
DIFERENTES ETAPAS DE PRODUCCIN datos para apoyar el uso de vacuna despus de su reconstitucin
como parte de los estudios de estabilidad realizados al producto
Los parmetros indicativos de estabilidad se establecen desde el
final.
diseo del protocolo de estudios de estabilidad, considerando la
En la evaluacin de vacunas liofilizadas, adems de las
naturaleza del antgeno, otros componentes presentes en el
pruebas para demostrar la eficacia y seguridad se considerar

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la humedad residual, las caractersticas fsicas del liofilizado, y el impacto sobre los parmetros relevantes de los ensayos
el tiempo necesario para la reconstitucin y la apariencia de la clnicos.
vacuna reconstituida. Cuando se propone una vida til de ms de 6 meses y el cambio
en el parmetro de estabilidad es lineal, se deben de presentar a la
autoridad sanitaria correspondiente datos de condiciones de
CONSIDERACIONES REGULATORIAS DE LOS almacenamiento y tiempo real de mnimo 6 meses.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Los estudios de estabilidad en vacunas y otros productos MONITOREO DE ESTABILIDAD POSTERIOR AL
biolgicos tienen como objetivo: determinar el periodo de REGISTRO
almacenamiento de productos intermedios, determinar o Es necesario el monitoreo continuo de la estabilidad de la vacuna
modificar la fecha de caducidad, establecer la especificacin posterior al registro y se pueden emplear diferentes diseos, el
mnima de liberacin para el producto final y monitorear la objetivo de los estudios es apoyar las especificaciones de la vida
estabilidad de la vacuna posterior a la comercializacin. til y verificar el perfil de estabilidad de la vacuna.
Adicionalmente permiten contar con informacin para la
comparacin de cambios en la produccin o formulacin.
Los datos de estabilidad para registro sern generados sobre PRUEBAS DE ESTABILIDAD TRMICA PARA
lotes representativos de la produccin a nivel industrial y con LIBERACIN DE LOTES
la formulacin final. Los cambios en la produccin requerirn
estudios de estabilidad adicionales y aprobacin por parte de La estabilidad trmica o degradacin acelerada ser
la autoridad regulatoria. considerada como una caracterstica de la vacuna que
proporciona un indicador de consistencia de la produccin con
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA APROBACIN fines de liberacin de lote. La prueba de estabilidad trmica no
DE ENSAYOS CLNICOS est diseada para proporcionar un valor predictivo de la
Los lotes utilizados para ensayos clnicos contarn con datos estabilidad en tiempo real, sin embargo sirve para probar la
suficientes que permitan caracterizar su estabilidad. conformidad con una especificacin para la vacuna evaluada.
Es frecuente que en estas etapas no se conozcan los correlatos La estabilidad trmica es parte de las especificaciones de
de proteccin, lo que dificulta definir ensayos de potencia liberacin de lote para las vacunas atenuadas, tales como la
apropiados u otros parmetros indicativos de estabilidad, por vacuna BCG, antipoliomieltica oral, sarampin, parotiditis,
lo que podrn utilizarse datos generados en las fases previas rubola y fiebre amarilla.
de la evaluacin clnica (Fase I/II) que pueden ser utilizados
como dosis modelo de las etapas clnicas posteriores (Fase III). DISEOS DE ESTUDIOS Y CONSIDERACIONES
Se deben de identificar productos de degradacin que puedan ESTADSTICAS
presentarse a travs del tiempo. Para estimar la potencia de las En el diseo de los estudios de estabilidad de vacunas y otros
vacunas y otros productos biolgicos que se utilizan en productos biolgicos se establecer claramente el propsito
ensayos clnicos se emplean modelos estadsticos. del estudio, cmo se realizar el anlisis de los resultados y la
interpretacin de datos. La variabilidad de los ensayos
biolgicos ser considerada cuidadosamente por lo que es
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA REGISTRO relevante seleccionar un diseo apropiado y el adecuado
La estabilidad de la vacuna y por consiguiente la vida til, la fecha mtodo de anlisis de los datos.
de caducidad y las condiciones de almacenamiento se Los estudios de estabilidad estarn soportados con un protocolo,
determinarn con base en los resultados de estudios de estabilidad el cual debe incluir en el diseo del estudio, los mtodos de
en tiempo real. Estos estudios se realizan en material anlisis indicativos de estabilidad, la frecuencia de anlisis, el
representativo del proceso de fabricacin y de formulacin final, periodo del estudio, las condiciones de almacenamiento, los
es decir pueden considerarse datos de lotes piloto, y criterios de aceptacin y el tratamiento estadstico de los
posteriormente demostrar la comparabilidad con lotes a escala resultados.
industrial. Los datos de estabilidad acelerada, adicionalmente a Los estudios de estabilidad en tiempos y condiciones reales se
los datos de estabilidad en tiempo real, permiten establecer la plantearn con la finalidad de minimizar la incertidumbre
especificacin mnima de liberacin, considerando la exposicin asociada con la caracterizacin de cambios en el producto con
del producto final a excursiones de temperatura durante el manejo el tiempo, ya sea incrementando el nmero de lotes a probar o
y transporte. un mayor nmero de puntos a analizar en cada lote asegurando
En algunos casos en donde los estudios de estabilidad son la potencia adecuada y seguridad del producto a lo largo de su
prolongados, se pueden establecer algunos valores predictivos de vida til.
los parmetros de estabilidad por la extrapolacin de datos, Seleccin y evaluacin de muestras. Cuando para la misma
siempre y cuando se demuestre consistencia de fabricacin, el formulacin se tienen diferentes presentaciones para cada
diseo apropiado del estudio de estabilidad, el anlisis de los datos sistema contenedor-cierre (volumen, concentracin, masa,
entre otros), se puede considerar en el diseo de pruebas de

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estabilidad slo las presentaciones de los extremos. Para cada Diseo de estudios para apoyar el registro del producto
muestra, un mnimo de tres lotes de vacuna se incluirn en el Estos estudios se realizarn en materiales que representan los
estudio, si son utilizados menos de tres lotes en los estudios se intermedios finales del proceso y el producto acondicionado
debe justificar en el protocolo de estabilidad. listo para comercializar. La comparabilidad de lotes en
Por otra parte, se puede emplear un diseo estadstico desarrollo y de escala completa de produccin ser
conocido como Sistema Matriz para asegurar que las muestras demostrada. El objetivo de estos estudios es soportar la
evaluadas son representativas de todas las muestras potencia mnima de liberacin o el tiempo mximo de vida til
consideradas en el estudio, en el cual el total de pruebas asegurando que el producto mantiene la potencia mnima
incluidas se distribuyen a lo largo del tiempo en los diferentes efectiva a travs de la vida til, y en algunos casos, para
lotes analizados, como se muestra en los ejemplos de las tablas asegurar que los productos de degradacin no exceden los
siguientes: niveles mostrados como seguros en los estudios preclnicos y
clnicos.
Los estudios de estabilidad en productos comercializados
TIEMPO soportarn las exposiciones planeadas de la vacuna a excursiones
(meses) esperadas, durante el etiquetado, acondicionamiento,
LOTE inspeccin y envo a los distribuidores. Estudios de estabilidad
acelerada y a largo plazo en condiciones particulares de
0 1 3 6 9 12 18 almacenamiento debern realizarse en paralelo para soportar
las posibles excursiones de temperatura.

Lote 1 Los estudios de estabilidad a largo plazo en lotes comerciales
permitirn contar con suficiente informacin referente a la
Lote 2 cintica del producto para establecer su vida til. De esta
forma, si los estudios preliminares indican una cintica no
Lote 3 lineal, con cambios rpidos tempranamente en las
caractersticas del producto, ser necesario realizar ms
Lote 4 lecturas en el inicio de los estudios de estabilidad para
caracterizar mejor la cintica, mientras que las medidas
posteriores pueden ser determinadas a intervalos ms amplios.
Prueba Prueba Prueba Prueba Intervalos ms regulares se pueden seleccionar cuando la
Muestra
A B C D cintica de la vacuna es lineal.
Lote 1
Diseo de estudios para el monitoreo de la estabilidad
Lote 2
postcomercializacin. En los estudios de estabilidad a largo
Lote 3 plazo se utilizan uno o ms lotes, los parmetros que se
evalan incluyen atributos relacionados con la eficacia y
seguridad del producto.
Ensayos utilizados en estudios de estabilidad y la expresin de Pueden ser utilizados diseos estadsticos en conjunto con plan
resultados de anlisis de datos, que permitan la adecuada interpretacin
Es importante utilizar ensayos cuantitativos en donde se asigne de los resultados y las acciones que se tomarn en caso de
un valor definido (por ejemplo, potencia en unidades presentarse no conformidades con los criterios de aceptacin.
internacionales o contenido de antgeno en microgramos). No
se utilizarn slo resultados descriptivos como, cumple o no
Diseo de estudios de estabilidad y anlisis de datos para
cumple, excepto para aquellas pruebas como esterilidad.
apoyo de cambios en el proceso de produccin. Por lo
Es necesario contar con mtodos validados. El diseo del menos tres lotes de vacuna fabricada por el nuevo proceso son
estudio puede ser utilizado para mitigar el efecto de la evaluados de manera concurrente a diferentes temperaturas (al
variabilidad del ensayo. La calibracin de estndares y el uso menos tres). Las temperaturas y tiempos se seleccionarn de
de preparaciones de referencia en los estudios de estabilidad acuerdo al conocimiento de las caractersticas de estabilidad
son cruciales y se considerarn en los anlisis de datos. La de la vacuna particular. Estudios de estabilidad acelerada se
comparacin con una muestra sin incubar, del mismo lote disearn para obtener estimados confiables de los cambios en
sujeto a prueba de estabilidad puede reducir el efecto de las caractersticas de estabilidad. Dos puntos en tiempo (inicial
variabilidad de largo plazo. Para este propsito, las muestras de y final) pueden evaluarse a cada temperatura acelerada para
prueba pueden regresarse a la condicin de almacenamiento bajo obtener una proporcin de prdida. Dos puntos son
las cuales la vacuna se conoce que es estable, despus son estadsticamente ptimos cuando se conoce que la cintica es
evaluadas junto con las muestras sin incubar del lote de lineal. Se considerarn ms de dos puntos para cinticas no
estabilidad. lineales. El plan para anlisis de datos, as como los criterios
de aceptacin para equivalencia, estarn documentados en los

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protocolos de los estudios de estabilidad. Los estudios de Anlisis de datos. El plan de anlisis de datos estar
estabilidad a largo plazo de la vacuna fabricada despus del documentado en el protocolo de estabilidad, antes de iniciar el
cambio en el proceso pueden realizarse a travs del monitoreo estudio. Especificando si las mediciones individuales se
posterior a la autorizacin del mismo. Los datos de estos estudios comparan con los criterios de aceptacin o los resultados son
son generalmente analizados por comparacin de los sujetos a anlisis estadstico. Cuando los datos sean analizados
parmetros de estabilidad entre diferentes lotes, incluyendo estadsticamente, el tipo de anlisis, la interpretacin y el uso
lotes fabricados con el anterior y el nuevo proceso. de resultados estadsticos debe especificarse.
A. Estudio de estabilidad comparando las mediciones con
Anlisis de datos de estudios de estabilidad que brindan criterios de aceptacin. El anlisis de datos de un estudio
soporte a cambios en procesos de produccin de estabilidad de vacuna puede requerir la comparacin
Cuando se realizan cambios en el proceso, los estudios a corto de las mediciones con criterios de aceptacin. En tales
plazo a temperaturas aceleradas pueden apoyar la conclusin casos, la conformidad con el criterio es asegurada
de que el cambio en el proceso no afecta la estabilidad de la utilizando un intervalo de confianza sobre el mtodo de
vacuna. Las proporciones de prdidas de los estudios de anlisis
estabilidad acelerada en el producto actual y el fabricado B. Estimacin de los parmetros de estabilidad,
despus del proceso de cambio pueden compararse para incluyendo variabilidad en los estimados de
establecer el comportamiento de la vacuna obtenida con el estabilidad.
nuevo proceso. El modelaje estadstico como anlisis de regresin puede
Es posible comparar las diferencias en las proporciones de utilizarse para analizar los datos de estabilidad y puede
prdidas a cada temperatura con criterios de aceptacin realizarse con datos colectados despus de tres o ms
predefinidos. Un intervalo de confianza en la diferencia en puntos obtenidos a travs del tiempo en el estudio de
logaritmo natural de la tasa de prdida a cada temperatura estabilidad. Se pueden obtener estimados ms precisos de
puede calcularse de la siguiente manera: la estabilidad de vacuna con un mayor nmero de lotes y
puntos en el tiempo del estudio de estabilidad.
0 1 + 10 C. Clculo del periodo de caducidad y potencias mnimas
Donde: de liberacin. El anlisis de regresin como modelaje
N = Promedio de la tasa de prdida expresada como estadstico, puede utilizarse para analizar los datos de
logaritmo natural entre lotes, para los materiales del estabilidad de la vacuna en condiciones reales de tiempo.
nuevo proceso. Este mtodo utiliza un intervalo de confianza estadstico o la
0 = Promedio de la tasa de prdida expresada como regresin de los valores del estudio de estabilidad para
logaritmo natural entre lotes, para los materiales del determinar el mximo tiempo en el cual un lote cumple con
proceso anterior. los criterios de aceptacin del periodo de caducidad.
t = Constante estadstica relacionada al nivel de confianza Alternativamente, se puede calcular el criterio mnimo de
(normalmente 95 %). liberacin para asegurar que el lote permanece en el
s = Variabilidad combinada de las tasas de prdida para los criterio de aceptacin del periodo de caducidad a travs de
materiales del nuevo proceso y anterior, expresada la vida til de la vacuna. Para ello se utiliza un mtodo
como logaritmo natural. similar al descrito para la determinacin de vida til y
1/nN = Nmero de lotes del nuevo proceso en el estudio. puede incluir factores relacionados a las condiciones de
uso adicionalmente a la temperatura de almacenamiento
1/n0 = Nmero de lotes del proceso anterior en el estudio.
indicada en la etiqueta. La proporcin de prdida y sus
incertidumbres asociadas (error estndar de la pendiente)
La diferencia entre las tasas de prdida en logaritmos naturales, se
obtenida por anlisis estadsticos puede combinarse con la
utiliza debido a que es aproximadamente igual a la diferencia de
variabilidad del ensayo de liberacin, para calcular un
porcentajes en las prdidas entre los materiales del nuevo proceso
criterio de aceptacin para un mnimo de liberacin. La
y anterior. La estabilidad de los materiales del nuevo proceso
frmula utilizada para estimar el criterio de aceptacin del
puede ser juzgada satisfactoriamente si el intervalo de
mnimo de liberacin se ejemplifica a continuacin para
confianza cumple con los criterios de aceptacin predefinidos.
el caso de potencia de vacuna:
Si se observa una equivalencia de estabilidad entre el nuevo
proceso y el anterior, el intervalo de confianza debe caer entre
dos criterios de aceptacin contiguos. As, por ejemplo, si el
criterio de aceptacin de la diferencia es -0.10 a 0.10 y el = + + 2 2 +
2

intervalo de confianza es (-0.02 a 0.08), se puede concluir que


la estabilidad con el nuevo proceso es igual a la del proceso Donde:
anterior a esa temperatura por lo que puede considerarse L = Especificacin mnima de liberacin
satisfactoria la estabilidad con el nuevo proceso si el intervalo MC = Mnimo clnico, que corresponde a la dosis ms baja de
de confianza cumple los criterios de aceptacin predefinidos. vacuna que muestra adecuada inmunogenicidad o eficacia,

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usualmente reportada como porcentaje de respuesta o
porcentaje de proteccin en la poblacin estudiada.
ti = Tiempo a la temperatura ith.
i = Proporcin de prdida a la temperatura ith.
z = Constante estadstica, asociada con el 95 % de confianza.
2 = Error estndar del estimado de i.
sEnsayo = Variabilidad del ensayo de liberacin, expresado como
un error estndar.
Los lotes comerciales cumplirn con el criterio mnimo de
aceptacin para ser liberados.

Anlisis de estudios de estabilidad posterior al registro. La


conformidad con los criterios de aceptacin es asegurada
utilizando intervalos de confianza sobre la medida de estabilidad
estimada. El modelaje estadstico como regresin permite estimar
las caractersticas del lote en un punto especfico del estudio
de estabilidad.

Evaluacin de estabilidad de vacunas combinadas. Cada


componente de la vacuna (despus de la combinacin) ser
evaluado para apoyar el registro inicial de vacuna combinada.
La vida til de una vacuna combinada la determina el
componente de menor vida til. Los datos generados en
vacunas monovalentes apoyarn los estudios de estabilidad de
vacunas combinadas. La estabilidad de una vacuna combinada
no estar basada en la extrapolacin de datos de estabilidad de
componentes individuales.

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