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Respuestas celulares ante el estrs

y las agresiones por txicos:
adaptacin, lesin y muerte
)
INTRODUCCIN A LA PATOLOGA
La patologa es el estudio (logos) de la
enfermedad (pathos). De forma ms
especfica, esta disciplina se encarga del
estudio de los cambios estructurales,
bioqumicos y funcionales que subyacen a la
enfermedad en las clulas, tejidos y rganos.
La patologa utiliza herramientas moleculares,
microbiolgicas, inmunolgicas y tcnicas
morfolgicas para tratar de explicar los
motivos y las consecuencias de los signos y los
sntomas que presentan los pacientes, al
tiempo que aporta una base racional para la
asistencia clnica y el tratamiento. Por tanto,
sirve como un puente entre las ciencias bsicas
y la medicina clnica, y es la base cientfica de
toda la medicina.
Tradicionalmente, el estudio de la patologa se
divide en patologa general y patologa
sistmica. La primera se ocupa de las
reacciones de las clulas y tejidos frente a
estmulos anormales y defectos hereditarios,
que son las causas fundamentales de las
enfermedades. La segunda analiza las
alteraciones de rganos y tejidos
especializados, responsables de los trastornos
que sufren estos rganos. En este libro
analizamos, en primer lugar, los principios de
la patologa general y, a continuacin, se
abordan procesos patolgicos especficos que
afectan a determinados rganos y sistemas.
Los cuatro aspectos de un proceso patolgico
que forman el ncleo de la patologa son su
causa (etiologa), los mecanismos de aparicin
(patogenia), las alteraciones bioqumicas y
estructurales que provocan en las clulas y
rganos del cuerpo (cambios morfolgicos y
moleculares) y las consecuencias funcionales
de estos cambios (manifestaciones clnicas).
ETIOLOGA O CAUSA. El concepto de que
determinados sntomas anormales o molecular ha permitido identificar los genes
enfermedades son causados procede de los
primeros historiadores reconocidos. Los
arcadios (2.500 a. C.) consideraban que la
enfermedad era responsabilidad del propio
paciente (por sus pecados) o los efectos de
agentes externos, como malos olores, fro,
espritus malignos o dioses. Ahora se sabe que
existen dos grandes grupos de factores
etiolgicos: genticos (es decir, mutaciones
hereditarias y variantes de genes relacionadas
con la enfermedad o polimorfismos) o
adquiridos (es decir, infecciosos, nutricionales,
qumicos, fsicos). La idea de que un agente
etiolgico es el responsable de la enfermedad,
que surgi a partir del estudio de las
infecciones y de los trastornos monognicos,
no se puede aplicar a la mayor parte de las
enfermedades. De hecho, los trastornos ms
frecuentes, como la aterosclerosis o el cncer,
son multifactoriales y se producen por efecto
de diversos estmulos externos, que actan
sobre un individuo susceptible a nivel
gentico. La contribucin relativa de la
susceptibilidad heredada y los factores
externos vara segn el cuadro.
PATOGENIA. La patogenia es la secuencia de
acontecimientos que constituyen la respuesta
de las clulas o tejidos ante un agente
etiolgico, desde el estmulo inicial a la
expresin final de la enfermedad. El estudio de
la patogenia sigue siendo uno de los campos
ms importantes de la patologa. Incluso
cuando se conoce la causa inicial (p. ej.,
infeccin o mutacin), suele estar muy alejada
de la expresin de la enfermedad. Por ejemplo,
para comprender la fibrosis qustica no slo se
debe conocer el gen defectuoso y su producto,
sino tambin los acontecimientos morfolgicos
y bioqumicos que culminan en la aparicin de
los quistes y la fibrosis en los pulmones,
pncreas y otros rganos. De hecho, a lo largo
de esta obra veremos que la revolucin
mutantes responsables de un gran nmero de
enfermedades y que se ha mapeado todo el
genoma humano. Sin embargo, las funciones
de las protenas que codifican y la forma de
inducir enfermedad de las mutaciones (es
decir, la patogenia) no estn todava aclaradas.
Los avances tecnolgicos estn permitiendo
cada vez ms vincular las alteraciones mo-
leculares especficas con las manifestaciones
de las enfermedades y emplear estos
conocimientos para el diseo de nuevas
aproximaciones teraputicas. Por este motivo,
el estudio de la patogenia nunca ha sido tan
excitante a nivel cientfico ni tan importante
para la medicina.
CAMBIOS MOLECULARES Y clulas, concepto que fue introducido por
MORFOLGICOS. Los cambios
morfolgicos son las alteraciones estructurales
de tejidos o clulas que caracterizan a una
enfermedad o permiten diagnosticar un
proceso etiolgico, La prctica de la patologa
diagnstica se basa en identificar la naturaleza
y la progresin de las enfermedades mediante
el estudio de los cambios morfolgicos y las
alteraciones qumicas en los pacientes. De un
modo ms reciente, se han evidenciado cada
vez ms las limitaciones de la morfologa para
el diagnstico de las enfermedades y el campo
de la patologa diagnstica ha incorporado
aspectos de la biologa molecular y la
inmunologa para el anlisis de los procesos
patolgicos. Este cambio resulta especialmente
espectacular en el campo de los tumores; los
cnceres de mama que parecen idnticos a
nivel morfolgico evolucionan de formas muy
distintas y tienen unas respuestas teraputicas
y un pronstico totalmente distinto. El anlisis
molecular mediante algunas tcnicas, como las
micromatrices de ADN (v. captulo 5), ha
empezado a mostrar diferencias genticas, que
permiten predecir el comportamiento de estos
tumores y su capacidad de respuesta a distintos
tratamientos. Este tipo de tcnicas se estn
empleando cada vez ms para ampliar e
incluso sustituir a los anlisis morfolgicos
tradicionales.
ALTERACIONES FUNCIONALES Y
MANIFESTACIONES CLNICAS. El
resultado final de las alteraciones genticas,
bioqumicas y estructurales de las clulas y
tejidos son alteraciones funcionales, que son
responsables de las manifestaciones clnicas
(signos y sntomas) de la enfermedad y
tambin condicionan su evolucin
(comportamiento clnico y evolucin).
Todas las formas de enfermedad empiezan con
alteraciones moleculares o estructurales en las
Rudolf Virchow, el padre de la patologa
moderna, durante el siglo XIX. Por tanto,
empezaremos a plantear la patologa como el
estudio de las causas, mecanismos y las
correlaciones morfolgicas y bioqumicas de
la lesin celular. Las lesiones de las clulas y
de la matriz extracelular son responsables de
las lesiones de tejidos y rganos, que
determinan los patrones morfolgicos y
clnicos de las enfermedades.
INTRODUCCIN: RESPUESTAS
CELULARES FRENTE AL ESTRS Y
LOS ESTMULOS NOCIVOS
La clula normal slo puede disponer de un
rango limitado de funciones y estructuras
segn su situacin metablica, diferenciacin
y especializacin; segn las limitaciones
impuestas por las clulas vecinas; y por la
disponibilidad de sustratos metablicos. A
pesar de ello, se puede adaptar a las
necesidades fisiolgicas, manteniendo un
estado de equilibrio llamado homeostasis. Las
adaptaciones son respuestas funcionales y
estructurales reversibles ante situaciones de
estrs fisiolgico ms graves y ante algunos
estmulos patolgicos, durante los cuales se
deben conseguir nuevos estadios de equilibrio,
modificados, que permitan a la clula
sobrevivir y seguir funcionando (fig. 1-1 y
tabla 1-1). La respuesta adaptativa puede ser
un au- mento del tamao de las clulas
(hipertrofia) y de su actividad funcional; un
aumento del nmero de clulas (hiperplasia);
una reduccin del tamao y la actividad
metablica de las clulas (atrofia); o un
cambio del fenotipo de las clulas
(metaplasia). Cuando se elimina el estrs, las
clulas podrn recuperar su estado inicial sin
sufrir ninguna secuela perniciosa.
Si se superan los lmites de las respuestas
adaptativas o las clulas se exponen a agentes
lesivos o estrs, quedan privadas de nutrientes
esenciales o se comprometen por mutaciones
que afectan a elementos esenciales de las
mismas, se produce una serie de
acontecimientos que se denominan lesin
celular (v. fig. 1-1). La lesin celular es re-
versible hasta un cierto punto, aunque si
persiste el estmulo o tiene suficiente
intensidad desde el comienzo, las clulas
acaban sufriendo una lesin irreversible y al
final se produce la muerte celular. La
adaptacin, las lesiones reversibles y la muerte
celular pueden ser estadios de alteracin
progresiva tras distintos tipos de agresin. Por
ejemplo, cuando aumentan las cargas
hemodinmicas, el msculo cardaco aumenta
de tamao, una forma de adaptacin, e incluso
puede sufrir lesiones. Si el aporte de sangre al
miocardio queda comprometido o resulta
inadecuado, el msculo experimenta, en
primer lugar, una lesin reversible, que se
traduce en determinados cambios
citoplasmticos (se describen a continuacin).
Al final, las clulas experimentan lesiones
irreversibles y mueren (fig. 1-2)
La muerte celular, que es la consecuencia final
de una lesin celular progresiva, es uno de los
acontecimientos ms importantes en la
evolucin de la enfermedad en cualquier tejido
u rgano. Se debe a diversas causas, incluida
la isquemia (reduccin del flujo), las
infecciones y las toxinas. La muerte celular es
un proceso fundamental y normal durante la
embriogenia, el desarrollo de los rganos y el
mantenimiento de la homeostasis. Se describen
dos vas fundamentales para la muerte celular,
la necrosis y la apoptosis. La privacin de
nutrientes activa una respuesta celular
adaptativa, llamada autofagia, que puede
culminar tambin con la muerte celular. Se
comentarn de forma detallada estas formas de
muerte celular en este mismo captulo.
El estrs de distintos tipos pueden provocar
cambios en las clulas y tejidos distintos de las
adaptaciones tpicas, la lesin celular y la
muerte (v. tabla 1-1). Las alteraciones
metablicas de las clulas y las lesiones
crnicas subletales pueden asociarse a la
acumulacin intracelular de una serie de
sustancias, como protenas, lpidos e hidratos
de carbono. Se suele depositar calcio en los
focos de muerte celular, con la consiguiente
calcificacin patolgica. Por ltimo, el proceso
normal del envejecimiento se asocia a cambios
caractersticos en las clulas a nivel
morfolgico y funcional.
En este captulo se analiza la adaptacin a las
situaciones de estrs de las clulas y luego las
causas, mecanismos y consecuencias de las
distintas formas de dao celular agudo,
incluidas las lesiones celulares reversibles y la
muerte celular. Al final se comentarn tres
procesos ms que afectan a las clulas y
tejidos: las acumulaciones intracelulares, la
calcificacin patolgica y el envejecimiento
celular.
Figura 1-1 Estadios de la respuesta celular frente al estrs y los estmulos nocivos.
Figura 1-2 Relacin entre las clulas miocrdicas normales, adaptadas, y lesiones reversibles y muertas. La adaptacin celular es la
hipertrofia del miocardio (inferior izquierda) causada por el aumento del flujo sanguneo que necesita un mayor esfuerzo mecnico
por parte de las clulas miocrdicas. Esta adaptacin condiciona un engrosamiento de la pared ventricular izquierda hasta superar 2
cm (normal 1-1,5 cm). En el miocardio con lesiones reversibles (ilustrado de forma esquemtica, derecha) se reconocen en general
efectos exclusivamente funcionales, sin cambios macroscpicos evidentes ni tampoco microscpicos. En la muestra con necrosis, un
tipo de muerte celular (inferior derecha), la zona clara de la parte posterolateral del ventrculo izquierdo corresponde a un infarto
agudo de miocardio secundario a una reduccin del flujo sanguneo (isquemia). Los tres cortes transversales del corazn se han
teido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimtico que tie el miocardio viable de rojo. La falta de tincin se debe a la
prdida de enzimas tras la muerte celular.

ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO dividirse pueden responder ante el estrs con

Y LA DIFERENCIACIN CELULARES
Las adaptaciones son cambios reversibles en el
nmero, tamao, fenotipo, actividad
metablica o las funciones de las clulas en
respuesta a los cambios de su entorno. Estas
adaptaciones pueden adoptar diversas formas.
HIPERTROFIA
Hipertrofia es el aumento del tamao de las
clulas, que determina un aumento del tamao
del rgano. Los rganos hipertrofiados no
tienen clulas nuevas, sino ms grandes. El
incremento del tamao de las clulas se debe a
la sntesis de ms componentes estructurales
de las mismas. Las clulas que son capaces de
hiperplasia (se describe ms adelante) e
hipertrofia, mientras que las clulas incapaces
de dividirse (p. ej., las fibras miocrdicas) slo
pueden aumentar su masa tisular mediante
hipertrofia. En muchos rganos la hiperplasia
y la hipertrofia pueden coexistir y contribuir
ambas al aumento del tamao.
La hipertrofia puede ser fisiolgica o
patolgica, y se debe a un aumento de las
exigencias funcionales o la estimulacin por
hormonas o factores de crecimiento. Las
clulas musculares estriadas del corazn y los
msculos esquelticos tienen una capacidad de
divisin limitada y responden al aumento de
las exigencias metablicas, principalmente con
una hipertrofia. El estmulo ms habitual para
 la hipertrofia muscular es el aumento del
esfuerzo. Por ejemplo, los prominentes
msculos de los culturistas que se dedican a
levantar pesas se deben al aumento de tamao
de las fibras musculares individuales en
respuesta al aumento de las demandas. En el
corazn, el estmulo responsable de la
hipertrofia suele ser una sobrecarga he-
modinmica crnica, que se puede deber a la
hipertensin o una enfermedad valvular (v. fig.
1-2). En ambos tipos tisulares las clulas
musculares sintetizan ms protenas y aumenta
el nmero de filamentos musculares. Esto
incrementa la fuerza que cada miocito puede
generar, y de este modo incrementa la potencia
Figura 1-3 Hipertrofia fisiolgica del tero durante el embarazo. a. Aspecto macroscpico del tero normal (derecha) y del tero
grvido (extirpado por una hemorragia posparto) (izquierda). b. Clulas musculares lisas fusiformes pequeas de un tero normal,
comparadas con las clulas grandes y rechonchas de un tero grvido (C), al mismo aumento.
Aunque la idea tradicional es que el msculo
cardaco y esqueltico de los adultos no puede
proliferar y que su aumento de tamao se debe
de forma exclusiva a la hipertrofia, cada vez se
estn reuniendo ms pruebas de que incluso
estos tipos celulares pueden realizar cierta
proliferacin y repoblarse a partir de
precursores, adems de sufrir hipertrofia
MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA
La hipertrofia es consecuencia de un aumento
de la produccin de protenas celulares. Gran
parte de nuestros conocimientos sobre la hiper-
ito
y capacidad de trabajo del msculo en su
conjunto.
El crecimiento masivo del tero de forma
fisiolgica durante el embarazo es un buen
ejemplo de aumento del tamao de un rgano
inducido por las hormonas y que se debe
fundamentalmente a la hipertrofia de las fibras
musculares (fig. 1-3). Este aumento de ta-
mao celular se estimula por la accin de las
hormonas estrognicas sobre los receptores de
estrgenos de las clulas musculares lisas, lo
que determina un aumento de la sntesis de
protenas en las mismas y un incremento del
tamao celular.
trofia dependen de los estudios sobre el
corazn.La hipertrofia se puede inducir por las
acciones coordinadas de los sensores
mecnicos (que se activan por el aumento de la
carga de trabajo), los factores de crecimiento
(incluidos TGF-b, el factor de crecimiento
parecido a la insulina [IGF-1], el factor de
crecimiento fibroblstico) y los agentes
vasoactivos (como los agonistas a-
adrenrgicos, endotelina 1 y angiotensina II).
De hecho, los propios sensores mecnicos
inducen la produccin de los factores de
crecimiento y agonistas (fig. 1-4).3-5 Estos
estmulos actan de forma coordinada para
aumentar la sntesis de las protenas
musculares responsables de la hipertrofia. Las
dos vas bioqumicas ms importantes
implicadas en la hipertrofia muscular parecen
la fosfoinositol 3-cinasa/Akt (que se considera
la ms importante en condiciones fisiolgicas,
como la hipertrofia por ejercicio) y las seales
distales de los receptores acoplados a la
protena G (que se inducen por muchos
factores de crecimiento y agentes vasoactivos,
que se consideran ms importantes en la
hipertrofia patolgica). La hipertrofia se puede
asociar tambin a un cambio de las protenas
contrctiles de una forma adulta a otras fetales
o neonatales. Por ejemplo, en la hipertrofia
muscular, la isoforma a de la cadena pesada de
la miosina se sustituye por la isoforma b, que
realiza una contraccin ms lenta y ms
econmica desde un punto de vista energtico.
Adems, algunos genes se expresan slo
durante el desarrollo precoz, pero se vuelven a
expresar en las clulas hipertrficas y los
productos de estos genes participan en la
respuesta celular al estrs. Por ejemplo, el gen
del factor natriurtico auricular (ANF) se
expresa en la aurcula y el ventrculo en el
corazn embrionario, pero se regula a la baja
tras el nacimiento. Sin embargo, la reinduccin
de la expresin del gen para ANF se asocia a
una hipertrofia cardaca. El ANF es una
hormona peptdica que induce la secrecin
renal de sal, reduce la volemia y la presin, y
permite reducir de este modo la carga
hemodinmica.
Sea cual sea la causa exacta y el mecanismo de
la hipertrofia cardaca, al final se llega a un
lmite por encima del cual la hipertrofia de la
masa muscular no consigue compensar el
aumento de la carga. En este momento se
producen varios cambios regresivos en las
fibras del miocardio, entre los cuales destacan
la lisis y prdida de los elementos contrctiles
de las miofibrillas. En los casos extremos se
produce la muerte de los miocitos mediante
apoptosis o necrosis. El resultado neto de estos
cambios e la insuficiencia cardaca, una
secuencia de acontecimientos que ilustra cmo
una adaptacin al estrs puede progresar a una
lesin celular con repercusin funcional si no
se elimina el estrs.
Aunque el trmino hipertrofia se suele referir a
un aumento del tamao de las clulas o tejidos,
en algunos casos se produce una hipertrofia
selectiva de un orgnulo subcelular. Por
ejemplo, los pacientes que reciben tratamiento
con algunos frmacos, como los barbitricos,
sufren una hipertrofia del retculo
endoplsmico (RE) liso de los hepatocitos, que
es una respuesta adaptativa para aumentar la
cantidad de enzimas (oxidasas de funcin
mixta del citocromo P-450) capaces de
detoxificar estos compuestos. Con el tiempo,
esta adaptacin determina una menor respuesta
a los frmacos. La adaptacin a un frmaco
puede traducirse en una mejor capacidad de
metabolizar otros. Por ejemplo, el consumo de
alcohol determina una hipertrofia del RE liso y
puede reducir las concentraciones de
barbitricos disponibles que se pueden captar
en cada momento. Aunque se considera que
las modificaciones mediadas por P-450 son
detoxificaciones, muchos compuestos se
hacen ms lesivos mediante este proceso.
Adems, los productos que se generan en este
metabolismo oxidativo incluyen especies
reactivas del oxgeno, que pueden causar
lesiones en la clula. Las variaciones genticas
normales (polimorfismos) pueden influir sobre
la actividad de P-450 y, por tanto, sobre la
sensibilidad de los distintos individuos ante los
diversos frmacos.
FiguRa 1-4 Mecanismos bioqumicos de la hipertrofia del miocardio. Se muestran las vas de transmisin de seales principales
conocidas y sus efectos funcionales. Parece que los sensores mecnicos son los principales responsables de la hipertrofia fisiolgica, y
los agonistas y factores de crecimiento pueden ser ms importantes en situaciones patolgicas. ANF, factor natriurtico auricular;
IGF-1, factor de crecimiento parecido a la insulina.
HIPERPLASIA
La hiperplasia es un aumento en el nmero de
clulas de un rgano o tejido, que en general
determina un aumento de la masa de los
mismos. Aunque la hiperplasia y la hipertrofia
son procesos distintos, es frecuente que se
asocien y pueden estimularse por los mismos
estmulos externos. La hiperplasia se produce
cuando la poblacin celular se puede dividir,
de forma que aumenta el nmero de clulas.
La hiperplasia puede ser fisiolgica o
patolgica.
HIPERPLASIA FISIOLGICA
La hiperplasia fisiolgica se puede clasificar
en: 1) hiperplasia hormonal, que aumenta la
capacidad funcional de un tejido que lo
necesita, y 2) hiperplasia compensadora, que
aumenta la masa tisular tras una lesin o
reseccin parcial. La hiperplasia hormonal
queda bien ilustrada en la proliferacin del
epitelio glandular de la mama femenina en la
pubertad y durante el embarazo, que en
general se asocia a un aumento de tamao
(hipertrofia) de las clulas epiteliales
glandulares. La ilustracin clsica de la
hiperplasia compensadora corresponde al mito
de Prometeo, que demuestra que los antiguos
griegos reconocan la capacidad de
regeneracin del hgado. Como castigo por
haber robado el fuego de los dioses, Prometeo
fue encadenado a una montaa y cada da un
guila devoraba su hgado, que se regeneraba
de nuevo al da siguiente. En los individuos
que donan un lbulo heptico para trasplante,
las dems clulas proliferan y el rgano pronto
crece hasta recuperar su tamao original. Los
modelos experimentales de hepatectoma
parcial han resultado muy tiles para definir
los mecanismos que estimulan la regeneracin
del hgado (v. captulo 3).
HIPERPLASIA PATOLGICA
La mayor parte de las hiperplasias patolgicas
se deben a la actividad de un exceso de
hormonas o factores de crecimiento sobre las
clulas diana. La hiperplasia endometrial es un
ejemplo de hiperplasia anormal inducida por
hormonas. Normalmente, tras el perodo
menstrual se produce un brote rpido de
actividad proliferativa del epitelio estimulado
por las hormonas hipofisarias y los estrgenos
ovricos. Esta actividad se detiene por el
aumento de las concentraciones de
progesterona, unos 10-14 das antes del final
del perodo menstrual. Sin embargo, en
algunos casos este equilibrio entre estrgenos
y progesterona sufre alteraciones. Esto
determina un aumento absoluto o relativo de
los estrgenos, con la consiguiente hiperplasia
de las glndulas endometriales. Esta forma de
hiperplasia patolgica es una causa frecuente
de sangrado menstrual anormal. La hiperplasia
prosttica benigna es otro ejemplo frecuente de
hiperplasia patolgica inducida por las
respuestas frente a las hormonas, que en este
caso son andrgenos. Aunque estas variantes
de hiperplasia son anormales, el proceso sigue
controlado, porque no se producen mutaciones
en los genes que regulan la divisin celular y
la hiperplasia regresa cuando desaparece el
estmulo hormonal responsable. Como se
comenta en el captulo 7, en el cncer se
produce una alteracin de los mecanismos de
control que se desregulan o dejan de ser
eficaces por las alteraciones genticas, lo que
permite una proliferacin incontrolada. Por lo
tanto, la hiperplasia se distingue del cncer,
aunque la hiperplasia patolgica es un terreno
frtil en el que puede surgir al final una
proliferacin tumoral. Por ejemplo, las
pacientes con una hiperplasia endometrial
tienen un riesgo aumentado de sufrir un
carcinoma de endometrio (v. captulo 22).
La hiperplasia es una respuesta caracterstica
ante determinadas infecciones virales, como la
asociada al virus del papiloma humano, que
produce las verrugas cutneas y varias lesiones
mucosas constituidas por masas de epitelio
hiperplsico. Por tanto, los factores de
crecimiento producidos por los genes virales o
por las clulas infectadas pueden estimular la
proliferacin celular (v. captulo 7).
MECANISMOS DE LA HIPERPLASIA
Lahiperplasia es consecuencia de la
proliferacin regulada por los factores de
crecimiento de clulas maduras y, en algunos
casos, del aumento de la formacin de nuevas
clulas a partir de las clulas madre tisulares.
Por ejemplo, tras una hepatectoma parcial se
producen factores de crecimiento en el hgado
que se ligan a los receptores de las clulas
supervivientes y activan vas de transmisin de
seales que estimulan la proliferacin celular.
Pero si la capacidad proliferativa del hgado
est comprometida, como sucede en algunos
tipos de hepatitis que cursan con lesiones
celulares, los hepatocitos pueden regenerarse a
partir de las clulas madre intrahepticas. El
papel de los factores de crecimiento y las
clulas madre en la replicacin celular y la
hiperplasia tisular se analiza de forma ms
detallada en el captulo 3.
ATROFIA
La atrofia es una reduccin del tamao de un
rgano o tejido secundario a una reduccin del
tamao y el nmero de clulas. La atrofia
puede ser fisiolgica o patolgica. La atrofia
fisiolgica es frecuente durante el desarrollo
normal. Algunas estructuras embrionarias,
como el notocordio o el conducto tirogloso,
experimentan atrofia durante el desarrollo
fetal. El tamao del tero disminuye al poco
tiempo del parto y esto es una forma de atrofia
fisiolgica.
La atrofia patolgica depende de la causa de
base y puede ser local o generalizada. Las
causas frecuentes de atrofia son las siguientes:
Reduccin de la carga de trabajo (atrofia
por desuso). Cuando se inmoviliza un
hueso fracturado en un yeso o cuando se
deja al paciente en reposo absoluto en
cama, se produce con rapidez una atrofia
del msculo esqueltico. La reduccin
inicial del tamao celular es reversible
cuando se reinicia la actividad. Cuando
el desuso es ms prolongado, disminuye
el nmero de fibras musculares
esquelticas (por apoptosis), adems de
su tamao; esta atrofia se puede asociar a
un aumento de la reabsorcin sea, que
 produce osteoporosis por desuso.
Prdida de la inervacin (atrofia por
denervacin). El metabolismo y la
funcin normal del msculo esqueltico
dependen de la inervacin. Las lesiones
nerviosas determinan una atrofia de las
fibras musculares esquelticas inervadas
por ellos (v. captulo 27).
Reduccin de la irrigacin. La reduccin
del riego de un tejido (isquemia) como
consecuencia de una enfermedad
oclusiva ar- terial de lento desarrollo
determina la atrofia del tejido. En las
fases tardas de la edad adulta el encfalo
puede experimentar una atrofia
progresiva, sobre todo por la reduccin
del riesgo como consecuencia de la
aterosclerosis (fig. 1-5). Esto se llama
atrofia senil y tambin se afecta el
corazn.
Nutricin inadecuada. Una malnutricin
proteicocalrica importante (marasmo)
se asocia al uso del msculo esqueltico
como fuente energtica cuando las otras
reservas (como el tejido adiposo) se han
agotado. Esto determina una atrofia
muscular importante (caquexia; v.
captulo 9). La caquexia tambin se
FiguRa 1-5 Atrofia. a. Encfalo normal en un adulto joven. b. Atrofia enceflica en un varn de 82 aos con enfermedad cerebral
vascular de origen aterosclertico, que redujo el riego. Obsrvese que la prdida de sustancia enceflica estrecha las
circunvoluciones y ensancha las cisuras. Se han arran- cado las meninges de la mitad derecha de las dos muestras para revelar la
superficie del encfalo.
Los cambios celulares fundamentales
asociados a la atrofia son idnticos en todas
estas situaciones. La respuesta inicial es una
reduccin del tamao y los orgnulos
celulares, que pueden reducir las necesidades
encuentra en pacientes con
enfermedades inflamatorias crnicas y
cncer. En las primeras, la produccin
excesiva de la citocina inflamatoria
factor de necrosis tumoral (TNF) se
considera responsable de la supresin del
apetito y de la deplecin de lpidos, que
culmina en la atrofia muscular.
Prdida de la estimulacin endocrina.
Muchos tejidos sensibles a hormonas,
como la mama y los rganos
reproductores, dependen de la
estimulacin endocrina para su
metabolismo y funcin normales. La
prdida de estimulacin estrognica tras
la menopausia determina una atrofia
fisiolgica del endometrio, el epitelio
vaginal y la mama.
Presin. La compresin tisular de
cualquier duracin puede ser causa de
atrofia. Un tumor benigno que aumenta
de tamao puede provocar la atrofia de
los tejidos sanos que lo rodean. La
atrofia en este contexto posiblemente sea
consecuencia de los cambios isqumicos
secundarios a la alteracin del riesgo por
la presin creada por la masa en
expansin.
metablicas de la clula lo bastante para
permitirle sobrevivir. Las clulas de un
msculo atrfico contienen menos
mitocondrias y miofilamentos y tambin una
menor cantidad de RE rugoso. Al equilibrar las
 necesidades metablicas de la clula y el
menor aporte de riesgo sanguneo, nutricin o
estimulacin trfica, se alcanza un equilibrio
nuevo. En las fases iniciales del proceso, las
clulas atrficas pueden tener una funcin
disminuida, pero no estn muertas. Sin
embargo, la atrofia causada por una reduccin
gradual del riesgo sanguneo puede alcanzar
un punto en que las clulas tengan ya lesiones
irreversibles y mueran, sobre todo por
apoptosis. La muerte celular por apoptosis
contribuye tambin a la atrofia de los rganos
endocrinos tras la privacin de hormonas.
MECANISMOS DE LA ATROFIA
La atrofia se produce por una menor sntesis
de protenas con aumento de su degradacin
en las clulas. La sntesis de protena se reduce
por la menor actividad metablica. La
degradacin de las protenas celulares tiene
lugar principalmente a travs de la va de la
ubicuitina- proteasoma. La deficiencia de
nutrientes y el desuso activan a las ubicuitina
ligasas, que unen el pequeo pptido
ubicuitina con las protenas celulares, de forma
que estas quedan marcadas para su
degradacin por los proteasomas. Tambin se
piensa que esta va es responsable de la
protelisis acelerada que se encuentra en
varios cuadros catablicos, incluida la
caquexia del cncer.
En muchas situaciones, la atrofia se asocia a
un aumento de la autofagia, con el
consiguiente aumento del nmero de vacuolas
autofgicas. La autofagia (comerse a uno
mismo) es el proceso mediante el cual la
clula en ayuno se come sus propios
componentes en un intento de encontrar
nutrientes y sobrevivir. Las vacuolas
autofgicas son vacuolas rodeadas de
membrana que contienen fragmentos de los
componentes celulares. Las vacuolas se acaban
fusionando con los lisosomas y su contenido
se digiere por las enzimas de estos. Algunos de
n autorizacin es un delito
los restos celulares localizados dentro de las
vacuolas autofgicas resisten la digestin y
persisten en forma de cuerpos residuales
rodeados de membrana, que pueden persistir
como sarcfagos en el citoplasma. Un ejemplo
de estos cuerpos residuales son los grnulos de
lipofucsina, que se comentan ms tarde en este
captulo. Cuando existe una cantidad suficiente
de ellos, dan una coloracin parda al tejido
(atrofia parda). La autofagia se asocia a
diversos tipos de lesiones celulares, que se
comentan en detalle ms adelante.
INTRODUCCIN A LAS LESIONES Y
LA MUERTE CELULAR
Como se coment al principio de este captulo,
la lesin celular se produce cuando las clulas
se someten a un estrs tan importante que no
pueden adaptarse ya, cuando se exponen a
agentes con capacidad lesiva inherente o
cuando presentan alteraciones intrnsecas. Las
lesiones pueden progresar a travs de un
estadio reversible y culminar en la muerte
celular (v. fig. 1-1).
Lesin celular reversible. En las fases
precoces o formas leves de lesin, los
cambios funcionales y morfolgicos son
reversibles si se elimina el estmulo
lesivo. Las caractersticas de las lesiones
reversibles son una reduccin de la
fosforilacin oxidativa, con la
consiguiente deplecin de las reservas
energticas celulares en forma de
adenosina trifosfato (ATP) y el edema
celular secundario a cambios en las
concentraciones de iones y la entrada de
agua. Adems, se pueden encontrar
alteraciones en diversos orgnulos
intracelulares, como las mitocondrias o
el citoesqueleto.
Muerte celular. Cuando persiste la
agresin, la lesin llega a ser irreversible
y la clula no se puede recuperar y
muere. Existen dos tipos fundamentales
de muerte celular, la necrosis y la
apoptosis, que se diferencian en su
morfologa, mecanismos y papeles en la
fisiologa y la enfermedad. Cuando las
lesiones de las membranas son graves,
 las enzimas lisosmicas entran en el
citoplasma y digieren la clula, y el
contenido celular se sale, con la
consiguiente necrosis. En situaciones en
las que se producen lesiones no
susceptibles de ser reparadas en el ADN
o las protenas celulares, las clulas se
destruyen a si mismas mediante
apoptosis, una forma de muerte celular
caracterizada por disolucin nuclear,
fragmentacin de la clula sin prdida incluyen una reduccin del flujo de sangre (la
completa de la integridad de la
membrana y eliminacin rpida de los
restos celulares. Mientras que la necrosis
es siempre patolgica, la apoptosis se
emplea para muchas funciones normales
y no siempre se asocia a un dao ce-
lular. La muerte celular es en ocasiones
el resultado final de la autofagia. Aunque
resulta ms sencillo comprender estas
formas de muerte celular comentndolas
por separado, existen muchas conexiones
entre ellas. Tanto la apoptosis como la
necrosis se pueden producir en respuesta
a la misma agresin, como, por ejemplo,
la isquemia, en distintos estadios. La
apop- tosis puede evolucionar a necrosis
y la muerte celular durante la autofagia
puede presentar muchas de las
caractersticas bioqumicas de la
apoptosis.
En las siguientes secciones se comentan las
causas, caractersticas morfolgicas y
mecanismos de las lesiones celulares y su
punto final comn, la necrosis, con ejemplos
ilustrativos seleccionados. Terminaremos con
un comentario sobre un patrn especial de
muerte celular que es la apoptosis y, a
continuacin, una breve descripcin de la
autofagia y cmo puede progresar a la muerte
celular.
CAUSAS DE LESIN CELULAR
Las causas de las lesiones celulares van desde
la violencia fsica externa de un accidente de
trfico a alteraciones internas sutiles, como
una mutacin gentica que determina la
ausencia de una enzima vital que altera las
funciones metablicas normales. La mayor
parte de los estmulos lesivos se pueden
agrupar dentro de unas categoras amplias.
Privacin de oxgeno. La hipoxia es la
deficiencia de oxgeno, que provoca lesiones
celulares al reducir la respiracin oxidativa
aerbica. La hipoxia es una causa muy
importante y extremadamente frecuente de
lesin y muerte celular. Las causas de hipoxia
llamada isquemia), una oxigenacin
inadecuada de la sangre por un fracaso
cardiorrespiratorio y una reduccin de la
capacidad de oxigenacin de la sangre, como
se describe en la anemia y la intoxicacin por
monxido de carbono (que produce una
monoxihemoglobina de carbono estable que
impide el transporte de oxgeno) o tras una
hemorragia importante. Segn la gravedad del
cuadro hipxico, las clulas se pueden adaptar,
sufrir lesiones o morir. Por ejemplo, si una
arteria se estenosa, el tejido que irriga este
vaso puede inicialmente reducir su tamao
(atrofia), pero la hipoxia ms sbita o intensa
puede causar lesiones y la muerte celular.
Agentes fsicos. Los agentes fsicos capaces
de provocar lesiones celulares incluyen los
traumatismos mecnicos, las temperaturas
extremas (quemaduras y fro intenso), cambios
sbitos de la presin atmosfrica, radiacin y
choque elctrico (v. captulo 9).
Agentes qumicos y frmacos. La lista de
sustancias qumicas que pueden producir
lesiones celulares resulta inabarcable. Las
sustancias qumicas sencillas, como la glucosa
o la sal en concentraciones hipertnicas,
pueden producir lesiones celulares
directamente o mediante una alteracin del
equilibrio electroltico celular. Incluso el
oxgeno en concentraciones altas resulta
txico. Las cantidades mnimas de venenos,
como arsnico, cianuro o sales de mercurio,
pueden destruir suficientes clulas en minutos
u horas como para provocar la muerte. Otras
sustancias que pueden causar daos de nuestro
ambiente diario son los contaminantes del aire;
insecticidas y herbicidas; productos
industriales y profesionales, como monxido
de carbono y amianto; drogas de recreo, como
el alcohol; y las distintas drogas empleadas
como tratamientos, que cada vez son ms
numerosas.

Agentes infecciosos. Estos agentes pueden ser

desde virus submicroscpicos a gusanos de
gran tamao. Entre ambos se encuentran las
rickettsias, bacterias, hongos y formas de
parsitos superiores. En el captulo 8 se analiza
cmo estos agentes biolgicos pueden causar
lesiones por mecanismos distintos.

Reacciones inmunolgicas. El sistema

inmunitario realiza una funcin esencial en la
defensa frente a los patgenos infecciosos,
pero las reacciones inmunitarias pueden ser
causa tambin de lesiones celulares. Las
reacciones dainas frente a los autoantgenos
endgenos son responsables de varias
enfermedades