Vocabulaire
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Mutations du gne MDR3 et maladies hpatobiliaires
O. Rosmorduc*
Lniveau
e gne MDR3 (ABCB4) code le
translocateur des phospholipides au
de la membrane canaliculaire de
lhpatocyte. Dans la bile, les phospho-
lipides jouent un rle majeur dans la
solubilisation du cholestrol et la cyto-
protection de lpithlium biliaire vis--
vis de diverses agressions, en particulier
celles provoques par les acides biliaires
hydrophobes. Il existe un modle de
souris invalides pour le gne Mdr2 qui
est lhomologue murin du gne MDR3
(actuellement rfrenc sous lappella-
tion ABCB4). Ces animaux dveloppent
une fibrose hpatique, puis une cirrhose.
Ils peuvent aussi dvelopper des lsions
biliaires macroscopiques et histolo-
giques proches de celles observes au
cours de la cholangite sclrosante primi-
tive chez lhomme (1). ce jour, trois
maladies hpatobiliaires ont t asso-
cies des mutations de ce gne chez
lhomme : la cholestase familiale intra-
hpatique progressive de type 3, une
forme particulire de lithiase biliaire
symptomatique et rcidivante de ladulte,
et quelques cas de cholestase intrahpa-
tique de la grossesse.
Cholestase familale
intrahpatique progressive
de type 3 (CFIP 3)
Elle est caractrise par une hyperten-
sion portale, une hpato-splnomgalie,
un ictre, un prurit et, sur le plan biolo-
gique, une cholestase chronique GT
levs sans hypercholestrolmie (2). La
protine MDR3 est absente ou trs fai-
blement exprime dans le foie de ces
patients. Les lsions histologiques peu-
vent tre svres (inflammation por-
tale, prolifration ductulaire, cirrhose).
* Service dhpatologie et INSERM U402,
hpital Saint-Antoine, AP-Hpitaux de Paris
et universit Paris-6.
Supplment La Lettre de lhpato-gastroentrologue - n 1 - vol. VII - janvier-fvrier 2004
La composition de la bile est caractri-
se par une concentration effondre en
phospholipides. Dans une srie rcente
de 31 patients atteints de cette forme rare
de cholestase, le groupe de Jacquemin a
identifi 17 patients ayant une mutation
du gne MDR3 (ABCB4) (3). Le ph-
notype observ allait de la cholestase
nonatale la cirrhose de ladulte jeune.
Ladministration prcoce dacide urso-
doxycholique permettait damliorer les
symptmes chez environ la moiti de ces
patients. Il est probable que cet effet th-
rapeutique dpendait dune activit rsi-
duelle de la protine MDR3, elle-mme
fonction de la mutation en cause.
Lithiase biliaire symptomatique
et rcidivante de ladulte
Une forme symptomatique (parfois com-
plique de pancratite aigu ou dangio-
cholite) et rcidivante de lithiase biliaire
de cholestrol a t identifie chez
ladulte jeune (4). La majorit de ces
patients avait la premire manifestation
de leur maladie avant lge de 40 ans,
souvent en fin de grossesse ou au dcours
de celle-ci, et prsentait une rcidive des
douleurs biliaires malgr une chol-
cystectomie. Lchographie montrait la
prsence de matriel chogne dans les
voies biliaires intrahpatiques sous la
forme de foyers hyperchognes en
queue de comte avec ou sans micro-
lithiase. La composition de la bile mon-
trait une concentration basse en phos-
pholipides renforant lhypothse dune
anomalie partielle du transporteur
biliaire des phospholipides MDR3
(ABCB4). Lanalyse gntique mon-
trait la prsence de mutations de ce
gne chez les patients. Il sagissait de
mutations non-sens htrozygotes ou de
mutations faux-sens (htrozygotes ou
homozygotes). Chaque mutation int-
ressait une rgion conserve ou fonc-
tionnellement importante de la protine
(4). Le rle du gne MDR 3 (ABCB4)
comme gne de susceptibilit la
lithiase biliaire de cholestrol a t
ensuite confort par une tude japo-
naise montrant que la prsence de cal-
culs intrahpatiques de cholestrol tait
associe une concentration biliaire
basse en phospholipides et une
expression diminue des ARN codant
la protine (5). Au mme moment, il a
t montr que les patients ayant eu des
pisodes de pancratites aigus rcidi-
vantes associes la prsence de
microlithiases biliaires prsentaient une
diminution des phospholipides dans la
bile, la diffrence des patients pr-
sentant une lithiase biliaire classique
(6). Dans un travail trs rcent, une
mutation du gne MDR3 (ABCB4)
tait effectivement mise en vidence
chez 18 patients sur 32 (soit 56 %) pr-
sentant le syndrome maintenant dsign
par le terme Low Phospholipid Asso-
ciated Cholelithiasis (ou LPAC) alors
quaucune mutation ntait observe
chez les patients ayant une lithiase vsi-
culaire classique ou dans une popula-
tion tmoin (7). Dans la srie pdia-
trique franaise de CFIP 3, des calculs
de cholestrol intrahpatiques ou vsi-
culaires ainsi quun rapport cholestrol/
phospholipides lev dans la bile ont
aussi t dtects chez certains enfants
malades ou chez leurs parents (3). Par
ailleurs, des mutations du gne MDR3
(ABCB4) ont t rcemment dcrites
chez des patientes prsentant un tableau
de cholestase gravidique associe une
lithiase biliaire (8). Des cristaux de
cholestrol et des microlithiases ont
aussi t observs dans la bile des ani-
maux invalids pour le gne Mdr2 (9,
10) confirmant le rle majeur dano-
malies de ce gne dans certaines
formes de lithiase biliaire. La maladie
pourrait, dans certains cas, voluer vers
une cirrhose de ladulte jeune (11).
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 Vocabulaire
Cholestase intrahpatique
de la grossesse
Il sagit dune forme rversible de cho-
lestase qui apparat au troisime tri-
mestre de la grossesse et rgresse rapi-
dement aprs laccouchement (12).
Lincidence est de 10 100 cas pour
105 grossesses et jusqu 16 et 28 % au
Chili et chez certaines ethnies (Indiens
araucanians). Les principaux symptmes
sont le prurit et, dans une moindre
mesure, lictre. Il existe aussi une aug-
mentation de lincidence de la prma-
turit, de la mort in utero ou des dtresses
ftales. Les arguments en faveur dune
origine gntique de ce syndrome sont
le facteur de risque ethnique et la mise
en vidence de mutations htrozy-
gotes du gne MDR3 (ABCB4) chez
des femmes ayant prsent ce syn-
drome et appartenant une famille
consanguine o il existait aussi des
enfants atteints de CFIP 3 (13), ou dans
de rares cas sporadiques (11, 14, 15).
Cependant, il existe probablement une
htrognicit gntique de cette mala-
die avec au moins une forme domi-
nante non lie MDR3 (ABCB4) (16).
Dautres gnes pourraient ainsi tre
impliqus, en particulier le gne FIC1
puisquun cas de cholestase intrahpa-
tique de la grossesse a aussi t dcrit
chez une mre denfant atteint de mala-
die de Byler. Le mcanisme lorigine
de ce syndrome est inconnu mais pour-
rait faire intervenir le niveau lev
dhormones au troisime trimestre de
la grossesse. Il est en effet bien tabli
que les estrognes peuvent tre choles-
tatiques dans les modles exprimen-
taux mais que la progestrone (ou cer-
tains de ses mtabolites) pourrait aussi
intervenir en particulier au niveau de
lexpression de MDR3 (ABCB4). Lin-
cidence de la cholestase lie aux estro-
progestatifs est, en effet, plus leve chez
les femmes avec antcdents de cho-
lestase gravidique. Ainsi, ces observa-
tions sont compatibles avec une rduc-
tion de la formation de la bile pendant
la grossesse qui pourrait devenir clini-
quement vidente sous la forme dune
Supplment La Lettre de lhpato-gastroentrologue - n 1 - vol. VII - janvier-fvrier 2004
cholestase en prsence dune anoma-
lie gntique sous-jacente.
En rsum
Le gnotypage MDR3 (ABCB4) par
squenage direct de lensemble de la
partie codante du gne nest actuelle-
ment justifi quen cas de suspicion de
lithiase rcidivante de ladulte jeune
(syndrome LPAC) ou de cholestase
familiale intrahpatique progressive de
type 3. Il pourrait permettre de confir-
mer le diagnostic ou deffectuer une
enqute familiale afin didentifier les
sujets risque et, dans certains cas, de
justifier un traitement curatif ou prophy-
lactique par lacide ursodoxycholique
afin dviter la rcidive des symptmes
ou lapparition de complications svres.
Critre s m a j e u r s d u s y n d ro m e L PAC (7)
ge de survenue des premiers symptmes
infrieur 40 ans
Rcidive des symptmes
aprs une cholcystectomie
Matriel hyperchogne en queue
de comte dans les voies biliaires
intrahpatiques
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