MONITOREO BIOLGICO Y BIOMARCADORES

La exposicin puede ser valorada midiendo la concentracin del txico en muestras de aire
(monitorizacin ambiental) o identificando parmetros biolgicos en el trabajador: sangre, orina o
aire exhalado (monitorizacin biolgica). A estos ltimos se les llama indicadores biolgicos de
exposicin o biomarcadores. El monitoreo biolgico mide la cantidad de agente absorbido,
independiente de la va de ingreso, y es una actividad regular y repetitiva con fines preventivos,
por lo que no debe ser confundida en clnica con los llamados procedimientos diagnsticos.

1. Que la sustancia qumica o sus metabolitos (biomarcador) estn presentes en algn tejido,
excrecin o fluido corporal y que adems tenga un nivel apropiado para su medicin.
2. Que los mtodos de anlisis de la muestra sean vlidos, prcticos y que adems estn
disponibles en el medio.
3. Que la estrategia de medicin sea adecuada, es decir que la muestra sea representativa y
tomada en el tiempo indicado.
4. Que los resultados puedan ser interpretados matemticamente y que sean
estadsticamente significativos.
5. Biomarcador, entonces, es una sustancia qumica, generalmente un txico, o los
metabolitos que resulten de su biotransformacin o cualquier alteracin bioqumica
precoz, cuya determinacin en los lquidos biolgicos, tejidos o aire exhalado permita
evaluar la intensidad de exposicin o riesgo para la salud. Ergo, un biomarcador puede ser
usado con variada finalidad, dependiendo del propsito del estudio y del tipo de
exposicin. Por otro lado, en clnica, los biomarcadores nos ayudan a evaluar el riesgo de
salud, a verificar relacin causa-efecto y dosis-efecto y, particularmente en salud
ocupacional, a controlar riesgos. Por estas caractersticas, un indicador biolgico puede ser
usado en salud general (mide la efectividad de un tratamiento o ayuda con el pronstico) y
en salud pblica u ocupacional, al medir exposicin (2).

CLASIFICACIN DE LOS BIOMARCADORES

Existe una gran variedad de biomarcadores utilizados para valorar eventos biolgicos en
exposicin a txicos industriales. Veamos los principales.

Biomarcadores de exposicin o de dosis interna

Un biomarcador de exposicin valora la dosis interna determinando el agente o subproductos de

biotransformacin en medios biolgicos (Figura 1), permitiendo su cuantificacin en el organismo.
Por ejemplo, plomo sanguneo (Pb-S) (3).

Biomarcadores de efecto

Es el parmetro biolgico que refleja la interaccin del qumico con los receptores biolgicos.

Biomarcadores por rgano blanco

a) Biomarcadores de nefrotoxicidad
 b) Biomarcadores de hepatotoxicidad
c) Biomarcadores de neurotoxicidad
d) Biomarcadores de genotoxicidad

BIOMARCADORES: DEFINICIN, UTILIDAD Y CLASIFICACIN

El trmino biomarcador se utiliza para medir una interaccin entre un sistema biolgico y un
agente de tipo qumico, fsico o biolgico, la cual es evaluada como una respuesta funcional o
fisiolgica, que ocurre a nivel celular o molecular y adems est asociada con la probabilidad del
desarrollo de una enfermedad.

La interaccin depende de las caractersticas heredadas y adquiridas del individuo (o del sistema
biolgico), y de las circunstancias de la exposicin, y como resultado es posible no encontrar
efecto o tener algn efecto adverso.

Las consideraciones que deben tenerse en cuenta para la evaluacin son: la dosis, la va de
contacto, la duracin y frecuencia de exposicin con el agente. La evaluacin de una muestra
biolgica usando biomarcadores y su implicacin en la aparicin y desarrollo de una enfermedad
es compleja; sin embargo, es de gran importancia establecer la relacin entre la exposicin y la
enfermedad, para minimizar efectos adversos, ya que esta informacin permite establecer: un
diagnstico adecuado, una intervencin preventiva efectiva, desarrollo y evaluacin de
tratamientos e identificacin de individuos sensibles [7-10]. La seleccin de los biomarcadores a
utilizar depender del conocimiento cientfico y la influencia de factores sociales, ticos y
econmicos.

Antes de ser utilizado un marcador biolgico en estudios de salud humana es fundamental su

validacin, por tanto, el proceso de seleccin y aprobacin requiere una cuidadosa consideracin
de la especificidad, fiabilidad y sensibilidad de este como medida de riesgo, establecindose la
exactitud, precisin, adems de la garanta de la calidad del procedimiento analtico y la
interpretacin de datos de la medicin, los cuales deben ser comparados con otras variables [7,
14-17]. Para su validacin como biomarcador este debe cumplir con los siguientes componentes:

Identificacin del riesgo: confirmar que el agente es capaz de causar un efecto adverso en el
organismo, identificando claramente la condicin clnica a evaluar. Evaluacin de dosis-respuesta:
establecer la relacin cuantitativa entre la dosis y el efecto, estableciendo que este constituye un
paso relacionado con la patofisiologa de la enfermedad. Evaluacin de la exposicin: identificar y
definir el tipo de exposicin que se produce, o se prev que se produce. El uso de biomarcadores
debe estar enmarcado en una gua de principios que facilite su empleo en: la valoracin clnica de
rutina, la regulacin, la adecuada evaluacin, la cuantificacin y la validacin, teniendo en cuenta
las consideraciones ticas necesarias [12, 16, 18, 19].

Los factores que requieren ser considerados en el proceso de seleccin y validacin del
biomarcador de acuerdo con los direccionamientos de who-icps, 1993 [17] son:
Biomarcadores en toxicologa humana

El uso de biomarcadores en la toxicologa humana y ambiental tiene como principales objetivos

medir la exposicin a los agentes xenobiticos que producen enfermedades y predecir la
respuesta txica que podra ocurrir, esto ha permitido el aumento de la exigencia de:
requerimientos en la regulacin para el desarrollo de medicamentos, pesticidas y otros
compuestos que pueden producir efectos adversos en la salud humana, adems de mayores
acciones en salud ocupacional. Estudios de toxicidad a corto y largo plazo se realizan en sistemas
in vitro y animales de experimentacin para demostrar la asociacin de diferentes sustancias con
la aparicin y desarrollo de procesos de mutagnesis, carcinognesis y teratognesis, con el fin de
promover acciones para la proteccin de la salud humana.

CONCLUSIONES

La utilidad del uso de biomarcadores como elementos de evaluacin de riesgos de afectacin de la

salud, cada da toma mayor importancia ya que permiten adquisicin de mucha informacin
acerca de diferentes tipos de enfermedades, identificacin de factores de riesgo para la salud de
los individuos y las poblaciones, seleccin medicamentos, evaluacin de la progresin de las
enfermedades y su tratamiento, el desarrollo de polticas en salud ocupacional y ambiental, entre
otros. El desarrollo tecnolgico posibilita que los biomarcadores implementados sean cada vez
ms especficos y son fundamentales en el desarrollo de las diferentes disciplinas biomdicas, que
permiten la elaboracin de las estrategias y polticas para mejorar las condiciones de vida de los
pacientes y de las personas en general, al generar informacin que permite realizar correctivos
para disminuir la mortalidad y morbilidad de los individuos.

TOXICOCINTICA DEL METILMERCURIO

Distribucin y metabolismo

El MeHg se absorbe en el tracto gastrointestinal en torno a un 95%. Una vez absorbido, el

metilmercurio pasa a la sangre en una proporcin 20 (hemates)/1 (plasma) donde tiene una vida
media relativamente larga, entre 44-80 das. Se distribuye por todos los tejidos atravesando
fcilmente la barrera hematoenceflica y la placenta. La concentracin en cerebro es 5 veces la
concentracin en sangre y en pelo unas 250 veces. En el cerebro el MeHg se desmetila a mercurio
inorgnico y forma complejos insolubles con el selenio que se mantienen durante aos1,13.

En el tracto gastrointestinal, una fraccin del MeHg entra en contacto con la flora intestinal que la
convierte en mercurio inorgnico que, como tiene una absorcin muy baja, se elimina en parte por
las heces. El MeHg se une al grupo tiol de la cistena, formando un complejo con una estructura
muy similar a la metionina, por lo que entra en las clulas mediante los transportadores de
aminocidos neutros (LAT 1 y LAT 2)40. El MeHg puede salir de las clulas hepticas y pasar a la
bilis al formar un complejo con glutatin. Este complejo se rompe por enzimas extracelulares
liberando el MeHg en un complejo con cistena, que a su vez pasa de nuevo al torrente sanguneo
al ser reabsorbido en la vescula biliar aunque una parte se secreta en el tracto gastrointestinal
junto a algn complejo con glutatin.

Una vez en el tracto gastrointestinal, es en parte reabsorbido en la circulacin portal como

complejo con cistena y en parte desmetilado por la microflora intestinal y excretado en heces
como mercurio inorgnico. Como consecuencia de este proceso, se ha observado que el
tratamiento con antibiticos reduce la excrecin fecal, mientras que la dieta rica en fibra aumenta
la excrecin. Tambin se ha descrito que una dieta rica en fruta tropical reduce los niveles de
mercurio en sangre41 aunque se desconoce las sustancias de la fruta que ejercen esta accin
protectora y en qu proceso del ciclo enteroheptico actan.

El hecho de que el MeHg se una a las protenas explica algunos hallazgos. Vahter, et al.42
observaron que al dar la misma dosis de MeHg en monos obesos y con peso normal, los obesos
tenan ms mercurio en sangre y cerebro. Lo atribuyeron a que el MeHg no se distribuye en los
depsitos de grasa. Es un error comn pensar que el MeHg es liposoluble y se acumula en la grasa,
ya que textos antiguos as lo afirmaban creyendo que atravesaba la barrera hematoenceflica y la
placenta por su liposolubilidad (probablemente por el vapor de mercurio liposoluble y el uso del
cloruro de metilmercurio que tambin es liposoluble). La realidad es que el metilmercurio forma
complejos hidrosolubles unidos a grupos tiol en las protenas, algunos pptidos como el glutatin
reducido y aminocidos. Esos complejos hidrosolubles explicaran que al administrar una dosis
basada en el peso corporal, los animales obesos recibiran una dosis de metilmercurio ms elevada
en su masa magra que los de peso normal y se plantea la posibilidad de que la obesidad sea un
factor de riesgo para la exposicin al metilmercurio13.
La excrecin del MeHg tiene lugar principalmente a travs de las heces (hasta un 90%) y el cabello
y en una pequesima proporcin en la orina al desmetilarse a mercurio inorgnico. El MeHg se
excreta en la leche, aunque el principal componente es el mercurio inorgnico. La placenta juega
un papel mayor en la transferencia del mercurio al nio que la lactancia7.

Mecanismos de accin

En los sistemas biolgicos, el MeHg se halla formando complejos con cistena, homocistena,
metalotioneinas, glutatin o albmina entre otros, por lo que no existe un nico mecanismo ni
una nica molcula diana capaz de explicar la multitud de efectos neurotxicos inducidos por el
MeHg en el Sistema Nervioso Central (SNC)45.

Adems de los efectos nocivos en la estructura celular del sistema nervioso, se barajan como las
principales dianas del MeHg en el sistema nervioso otros elementos como la transmisin nerviosa
(receptores, sealizacin celular, sntesis, degradacin y transporte de neurotransmisores), la
homeostasis del calcio, los procesos relacionados con la respiracin mitocondrial y la obtencin de
energa as como la sntesis de protenas ADN y ARN45,46. El estrs oxidativo, asociado a una
acumulacin de especies reactivas txicas procedente de la alteracin del equilibrio entre los
componentes celulares prooxidantes y antioxidantes, es un factor fundamental de la
neurotoxicidad mediada por MeHg.

El citoesqueleto, implicado en el movimiento y en procesos de divisin celular es una de las dianas

especficas del MeHg y, en especial, los microtbulos de manera que pueden inteferir con el
desarrollo del embrin47. Adems, el Hg se une a receptores estrognicos y puede comportarse
como disruptor endocrino48.

Sobre el sistema cardiovascular produce estrs oxidativo, promueve la inflamacin, la trombosis,

la disfuncin endotelial, la dislipidemia, y la alteracin de la funcin inmune y mitocondrial49. El
mercurio tambin produce inactivacin de la superxido dismutasa, la catalasa y la paraoxonasa.
El mercurio tiene una elevada afinidad por los grupos sulfidrilo del glutatin, N-acetilcistena, cido
alfa lipoico y el selenio entre otros compuestos antioxidantes y la disminucin de la disponibilidad
de estos antioxidantes incrementa el estrs oxidativo. De manera que el mercurio reduce la
biodisponibilidad del selenio al unirse a l formando complejos insolubles y por consiguiente
reduce la actividad de la glutatin peroxidasa, promoviendo tambin la peroxidacin lipdica y la
aterosclerosis.

FACTORES TOXICOCINTICOS

Las caractersticas y efectividad del transporte de membrana condicionan la expresin de la

toxicidad de las substancias qumicas al determinar su tiempo de permanencia junto a sus dianas.
Estas caractersticas dependen de diversos factores entre los que destaca la hidro o
liposolubilidad, volatilidad, Pm y la existencia de mecanismos especficos de transporte.
En el caso de los compuestos metlicos las caractersticas mencionadas pueden diferir mucho
entre distintos compuestos del mismo elemento. Las molculas inorgnicas tienden a ser ms
hidrosolubles que las orgnicas aunque algunas sales, por ejemplo de plomo, son totalmente
insolubles como sulfato, carbonato, cromato, fosfato y sulfuro de plomo. Tampoco todas las
molculas orgnicas presentan la misma liposolubilidad como se verifica en el caso de los
compuestos organomercuriales.

En relacin con la absorcin y la distribucin, los compuestos organometlicos se benefician de

una mejor difusin por lo que se absorben bien por va digestiva e incluso pueden absorberse por
va cutnea. La va respiratoria es importante en el mercurio, que es el nico metal voltil, y en la
exposicin a humos y vapores metlicos en condiciones extremas de temperatura y tambin a
partculas, como en el caso del Pb que es fagocitado por los macrfagos alveolares. Las sales
metlicas inorgnicas se absorben y difunden con mayor dificultad y algn compuesto, como el
mercurio metal, no se absorbe por va digestiva salvo a dosis muy altas.

El metabolismo de los compuestos metlicos afecta en general muy poco a su toxicidad. Los
compuestos orgnicos tienden a transformarse en inorgnicos lentamente aunque en algn caso,
como el As, sucede lo contrario.

La vida media de los compuestos metlicos en el organismo es variable pero tiende a ser
prolongada debido a su afinidad y acumulacin en el hueso. Se acumulan, por ejemplo el Pb y el
Cd con vidas medias superiores a los 20 aos, mientras que otros como el As o el Cr no se
acumulan y tienen vidas medias de das, aunque pueden detectarse durante ms tiempo en
lugares considerados de eliminacin como pelo y uas. La sangre, orina y pelo son las muestras
biolgicas ms empleadas para medir una exposicin o dosis. Las dos primeras para determinar
una exposicin reciente y la ltima para determinar una exposicin anterior y su evolucin en el
tiempo.