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DOSSIER CIENTÍFICO

Evolución y metástasis
del cáncer
Joan Massagué

El estudio de la evolución de las células tumorales


hacia la metástasis está arrojando luz sobre las bases moleculares,
genéticas y biológicas de este proceso, proporcionando estrategias para poder combatirla.
Uno de los marcos conceptuales que ha permitido este desarrollo se basa
en Darwin y su planteamiento sobre los procesos evolutivos.

E
n el cáncer, las células se de las metástasis involucra pasos concre- irrupción de herramientas oncogenómicas
multiplican sin control, in- tos como pérdida de adhesión celular, in- que permiten descifrar la heterogeneidad
vaden los tejidos próximos cremento en la capacidad motora e inva- molecular de los tumores está abriendo
y se diseminan hacia órga- siva, entrada en la circulación, salida hacia paso a problemas como el de la metástasis
nos distantes reproducien- el parénquima de órganos distantes y, fi- y, con ello, a la necesidad de recurrir al
do allí el tumor en el proceso denomina- nalmente, colonización de dichos órganos. marco conceptual de la evolución de po-
do metástasis. Cada una de estas fases de Aunque todas las células de un tumor con- blaciones.2
la progresión tumoral conlleva condicio- tienen alteraciones oncogénicas, solamen-
nes adversas que eliminan a la mayoría de te unas pocas llegan a acumular todas las Heterogeneidad genética
las células cancerosas. Sin embargo, y en funciones necesarias para completar la
virtud de su heterogeneidad genética, los metástasis. Uno de los conceptos subya- La evolución demanda diversidad genética
tumores malignos albergan minorías de centes de nuestros estudios es que las célu- en una población determinada, a partir de
células con los rasgos necesarios para ven- las metastásicas provienen de la evolución la cual seleccionar individuos aptos para
cer estos obstáculos. Así pues, en cada de una población de células cancerosas adaptarse a una presión ambiental concre-
estadio del desarrollo tumoral nuevas genéticamente modificadas por la presión ta. En tumores, esta heterogeneidad la pro-
minorías quedan seleccionadas, convir- selectiva de un entorno, que impone unas porciona la inestabilidad genómica propia
tiéndose en la estirpe dominante. Si di- normas muy estrictas sobre el comporta- de las células cancerosas, aumentando la
cha estirpe, además, retiene la capacidad miento celular. probabilidad de que algunas células de un
propagadora del tumor actuando como tumor adquieran competencias metastá-
célula madre de cáncer, el tumor se pro- sicas. Las distintas etapas de metástasis no
paga. En definitiva, se trata de la selección El paradigma de Darwin necesariamente representan la adquisición
del más fuerte, bajo presiones ambienta- en la evolución tumoral individual de mutaciones especializadas,
les, de entre una población de individuos pero sí el acúmulo al azar de rasgos que
celulares genéticamente diversificados que Aunque el concepto del cáncer como pro- proporcionan la ventaja necesaria para
habitan el ecosistema reactivo de nuestros ceso evolutivo no es nuevo,1 la investiga- adaptarse al microambiente de un órga-
tejidos. ción sobre las bases moleculares del cán- no distinto al del que provienen.
cer durante las últimas décadas ha prestado
Estas características propias de un proce- poca atención a este aspecto. Sin embar- Los tumores se inician por alteraciones
so de evolución darwiniano se hacen par- go, el interés en la conceptualización evo- genéticas, que crean células en estadios
ticularmente patentes durante el desarro- lutiva del cáncer está resurgiendo con fuer- premalignos, y por mutaciones adiciona-
llo de las metástasis. La cascada biológica za en la presente era posgenómica. La les que convierten a algunas de estas célu-

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Colonización cerebral Barrera hematoencefálica finitamente, así que tampoco todas las que
han accedido al lugar de metástasis son
capaces de reiniciar el tumor. Aún así, por
un mecanismo u otro, un subgrupo de
células tumorales tiene la capacidad de
actuar como células propagadoras del
tumor.11 Esta capacidad las define como
células madre tumorales o células de propa-
gación tumoral, que ayudarán al manteni-
Infiltración cerebral miento de los tumores primarios y serán
esenciales para el establecimiento de
colonias metastásicas. En el cáncer de co-
lon, la evidencia actual apunta fuertemen-
te a que estos tumores se inician en las
Células tumorales de células madre del tejido de origen, en este
mama diseminadas caso la mucosa intestinal.12,13 En otros ca-
sos, los tumores se originan en células más
desarrolladas. En cualquier caso, las célu-
las propagadoras de tumor pueden o no
compartir otros rasgos de célula madre,
como por ejemplo, ser minoritarias o ser
Infiltración ósea Colonización pulmonar resistentes a agentes farmacológicos. Un
tumor no selecciona para estos rasgos, sino
que solamente selecciona células que son
capaces de propagarlo. Por ejemplo, en los
melanomas, una mayoría de células son
competentes para reiniciar el tumor. En
Colonización ósea leucemias mieloides y en adenocarcino-
mas de pulmón, la resistencia a fármacos
como imatinib (glivec) y gefitinib se debe
a mutaciones secundarias en las dianas de
estos fármacos (BCR-ABL y EGFR, res-
pectivamente) y no a una resistencia in-
trínseca de las células a agentes externos.

Diseminación metastásica
Sinusoide en médula ósea Vaso capilar pulmonar
Para diseminarse, las células tumorales de-
Figura 1 Barreras órgano-específicas para la infiltración metastásica. ben ser capaces de romper sus lazos con la
Las células de cáncer de mama en circulación se infiltrarán en órganos estructura cohesiva del tejido de origen.
distantes si contienen las funciones necesarias para superar La adhesión entre células se reduce por la
las barreras específicas. pérdida de proteínas de anclaje que las une,
por ejemplo, E-cadherina. La pérdida de
esta proteína en tumores puede darse por
las en individuos abiertamente malignos.3 tán asociadas a alto riesgo de desarrollar varios mecanismos, incluyendo mutacio-
Inestabilidad genómica y heterogeneidad cáncer, por ejemplo, en el cáncer colorrec- nes genéticas o silenciamiento epigenético
de las células cancerosas se evidencian en tal hereditario no polipósico (HNPCC),9 del gen que la codifica.14,15 La pérdida de
las pérdidas, ampliaciones y reordena- y en los cánceres de mama causados por acción de E-cadherina también ocurre
mientos cromosómicos de los tumores. La mutaciones en BRCA1 o BRCA2.10 So- como parte de la transformación de célu-
integridad del DNA queda comprometi- bre esta base, alteraciones epigenéticas se las cancerosas de un estado epitelial a un
da por una progresión aberrante del ciclo suman al proceso de diversificación de la estado de mayor movilidad; un cambio co-
de vida celular,4,5 crisis de los telómeros,6 población celular tumoral, creando un sin- nocido como «epithelial-mesenchymal
desactivación de genes de reparación del fín de oportunidades para la selección de transition» o EMT.16,17 Las células norma-
DNA, y mecanismos de control epigenéti- individuos adaptables a diversos entornos. les se mantienen en su lugar gracias a la
co alterados.7 Por ejemplo, la mitad de los acción de la matriz extracelular, una es-
cánceres humanos sufren mutaciones en Células madre tumorales tructura formada por colágeno y otras
el supresor tumoral p53, una proteína proteínas que forman fibras a las que las
intracelular que responde al daño celular Para progresar, las metástasis necesitan que células se unen a través de receptores de-
eliminando a la célula afectada. La pérdi- las células tumorales tengan la habilidad nominados integrinas. Estos contactos
da de p53 permite a la célula con DNA de reiniciar el crecimiento tumoral una pueden retener a las células en su lugar,
dañado sobrevivir y acumular mutaciones vez han accedido, en pequeño número, pero también pueden estimularlas a for-
adicionales.8 Mutaciones heredadas en a un tejido distinto. No todas las células mar extensiones para el movimiento mi-
ciertos genes de reparación del DNA es- en un tumor son capaces de dividirse in- gratorio.18 Varias proteínas involucradas en

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cambios de forma de las células, como «Semillas» diferentes para «terrenos» nalmente, estas células tumorales recién
RhoC y NEDD9, están implicadas en la diferentes llegadas al nuevo entorno van a dar lugar
invasión de células cancerígenas que lle- a metástasis solamente en la medida en
van a la metástasis.19,20 Los huesos, los pulmones, el hígado y el que sean capaces de evolucionar adaptán-
cerebro son los órganos donde las metás- dose, cada vez más provechosamente, al
Las células cancerosas se pueden disemi- tasis ocurren más a menudo. Sin embar- nuevo entorno. El resultado final de estos
nar desde estadios muy tempranos, cuan- go, distintos cánceres tienen preferencias procesos sería la aparición de distintas es-
do el tumor es pequeño y todavía no ha distintas para propagarse a estos órga- pecies de células metastásicas según el ór-
sido diagnosticado. Efectivamente, se han nos.26-29 La compatibilidad entre las célu- gano en que se desarrollaron. Los parale-
detectado células tumorales en la médula las cancerosas diseminadas (la «semilla») lismos entre este proceso evolutivo y el de
ósea de pacientes a los que se diagnosticó y ciertos órganos distantes (el «terreno»), las distintas especies de pinzón en las islas
cáncer de mama con tumores peque- ya lo adelantó Stephen Paget en el siglo Galápagos nos parecen evidentes.
ños.21,22 Esto no significa que las prime- XIX, quien promulgó la teoría de la «se-
ras células en salir sean las que progresen milla» y del «terreno».30 Por ejemplo, el ¿Cuáles son los determinantes moleculares
hacia una metástasis manifiesta, pero sí cáncer de mama puede propagarse a cua- y genéticos de estos tropismos metastá-
indica que la diseminación no es propie- tro lugares: huesos, pulmones, hígado y sicos tan singulares? Avances recientes en
dad exclusiva de tumores crecidos o avan- cerebro, siendo los dos primeros los más la investigación sobre la metástasis están
zados. Al contrario, bastantes pacientes frecuentemente afectados (fig. 1). Las me- empezando a proporcionar evidencias ex-
padecen metástasis años después de ser tástasis del cáncer de pulmón ocurren pre- perimentales y clínicas sobre la identidad
operados de un tumor pequeño, lo cual ferentemente en cerebro, huesos y pulmón de los genes, cuya actividad alterada per-
indica que antes de ser extraído dicho tu- contiguo. Por lo contrario, las metástasis mite la metástasis.31 Aislar y comparar las
mor ya había sembrado células malignas del cáncer de próstata ocurren principal- diversas células metastásicas de un mis-
en órganos vitales. Células tumorales mente en los huesos, las del sarcoma prin- mo paciente, nos permite discernir los
halladas en la médula ósea de pacientes, cipalmente en el pulmón, y las del genes y las funciones que favorecen las
o en ratones transgénicos, en etapas melanoma ocular en el hígado. Más aún, metástasis a órganos concretos.32-34 Dado
tempranas de cáncer de mama, se pue- aunque distintos tipos de cáncer se pro- que estos genes son mediadores de la me-
den activar, trasplantándolas en la mé- pagan a los huesos, las lesiones pueden ser tástasis, proporcionan al mismo tiempo
dula ósea de ratones, para causar tumo- muy distintas: las metástasis que provie- dianas para intervenciones farmacológicas.
res letales.23 nen del cáncer de mama y de pulmón son Contra estos genes y sus productos, po-
osteolíticas, lo que significa que disuel- dríamos desarrollar nuevos fármacos o
En casos como el cáncer de mama o de ven la matriz del hueso causando fractu- aplicar fármacos ya existentes en combi-
próstata, una vez las células diseminadas ras. En cambio, las metástasis por cáncer naciones dictadas por el perfil de cada
alcanzan órganos distantes y sobreviven de próstata son osteoblásticas, lo que con- tumor.35,36 Trabajando juntos, clínicos y
en el nuevo entorno, se mantienen en un duce a una formación anormal de tejido científicos, podemos generar y aplicar este
estado de latencia. Esto significa que di- óseo que rellena la cavidad medular. Exis- conocimiento necesario para relegar al
chas células, al salir del tumor primario, te, pues, un fascinante grado de diversi- cáncer a un estado de enfermedad cura-
ya disponían de las facultades necesarias dad biológica en las metástasis según los ble o indolente en las próximas décadas. #
para diseminarse e infiltrar ciertos órga- órganos, lo cual implica la existencia de
nos, pero todavía no reunían todas las susceptibilidades distintas por parte de los
condiciones necesarias para la coloniza- tumores, y procesos de adaptación distin- .........................................
ción agresiva del órgano infiltrado. Este tos según los órganos implicados. Joan Massagué
estado de latencia puede durar años, in- DIRECTOR ADJUNTO DEL IRB BARCELONA
cluso décadas, antes de que las células tu- Las diferentes condiciones de las diversas Y DIRECTOR DEL PROGRAMA DE GENÉTICA
morales diseminadas evolucionen agresi- islas Galápagos seleccionaron evolutiva- Y BIOLOGÍA DEL CÁNCER DEL MEMORIAL
vamente hasta llegar a formar metástasis mente especies diferentes de pinzón, tal SLOAN-KETTERING CANCER CENTER
clínicamente detectables. como señaló Darwin con tanto acierto. DE NUEVA YORK
Esto nos inspira a postular la teoría de la
La diseminación también puede darse especiación metastásica de poblaciones
desde tumores metastásicos que, a su vez, tumorales. Las células tumorales en la cir- Bibliografía
siembran nuevas metástasis. Es posible culación van a ser capaces de infiltrar un
que células tumorales en circulación pue- órgano determinado solamente si poseen 1
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2
hipótesis, los tumores pueden autoenri- las células individuales que pasan esta selec- Gupta, G.P., Massagué J. «Cancer
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4
rrelación entre las metástasis y el tamaño quima pulmonar son muy distintos en con- Gomis, R.R., Alarcón, C., Nadal C.,
del tumor.25 Los tiempos y mecanismos tenido celular, composición hormonal y Van Poznak C., Massagué, J. «C/EBPbeta
at the core of the TGFbeta cytostatic
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