Introduccin al Osteosarcoma

La denominacin "osteosarcoma" se aplica a un grupo heterogneo de

neoplasias malignas de clulas fusiformes que tienen como rasgo comn
la produccin de hueso inmaduro, tambin denominado "osteoide". El
grado de malignidad, y la consiguiente tendencia a metastatizar (o
diseminarse), viene determinada por el grado histolgico (esto es, la
imagen que ofrece en el estudio microscpico). Esta familia de sarcomas
incluye desde variantes en los que la curacin queda garantizada
nicamente con ciruga hasta casos letales, incluso tras las ms
agresivas medidas teraputicas. A pesar de que las tasas de curacin
pueden aproximarse al 65-70% en casos de enfermedad localizada
tratados con terapia multimodal, el tratamiento suele ser largo y arduo,
y con frecuencia tiene una duracin de un ao o incluso superior. Dada
la progresiva mejora en la tasa de supervivencia, de manera continua
surgen nuevos nuevos desafos en relacin a los cuidados a largo plazo
de los pacientes con osteosarcoma. Por consiguiente, el cuidado de los
pacientes con osteosarcoma se lleva a cabo de forma ptima en un
centro oncolgico multidisciplinar, donde se dispone, de manera ms
directa y rpida, de los recursos y el personal requerido para el cuidado
de estos complejos casos. El texto que sigue a continuacin se centrar
en el osteosarcoma de alto grado clsico, si bien, segn proceda, se
har referencia a los subtipos existentes. Es tambin muy importante
sealar que este artculo no pretende en ningn caso ser exhaustivo,
sino ofrecer un resumen de los conocimientos actuales sobre el tema
que faciliten la comunicacin entre el enfermo y el mdico.
En su artculo Osteosarcoma en la web eMedicine, Drs. Mehlman annd Cripe declaran:
"El osteosarcoma es una enfermedad conocida de antiguo pero an no comprendida
por completo. El trmino sarcoma fue introducido por el cirujano ingls John Abernathy
en 1804 y deriva de races griegas que significan "excrecencia carnosa" (Peltier 1993).
En 1805, el cirujano francs Alexis Boyer (cirujano personal de Napolen) us por vez
primera el trmino osteosarcoma (Rutkow 1993, Peltier 1993). Boyer concluy que el
osteosarcoma era una entidad diferente de otras lesiones del hueso como los
osteocondromas (exstosis).

Peltier L. F., "Tumors of bone and soft tissues" en Orthopedics: A History and
Iconography. San Francisco, California, Norman Publishing; 1993: 264-291.

Rutkow I. M., "The nineteenth century" en Surgery: An Illustrated History. St. Louis:
Mosby; 1993: 321-504.

Demografa del Osteosarcoma

El osteosarcoma es el tumor primario seo slido ms frecuente,
constituyendo aproximadamente un 20% de los sarcomas primarios de
hueso (Dahlin 1986). Cada ao se diagnostican de 400 a 1000 casos
nuevos en Estados Unidos (Marina 2004, Gibbs 2001), lo que supone
una incidencia de 3/1000000 en la poblacin general. Es con mucho una
enfermedad de la edad juvenil; ms del 75% de los casos aparecen en
pacientes menores de 25 aos (Mirra 1989). Los casos aparecidos en
adultos corresponden a sarcomas secundarios, esto es, sarcomas
surgidos como complicacin de enfermedades seas preexistentes
(enfermedad de Paget, osteomielitis crnica, infartos seos) o sobre
tejidos previamente irradiados. El osteosarcoma es algo ms frecuente
en varones, quiz debido a la mayor duracin en ellos de la fase de
crecimiento del esqueleto comparada con la de las mujeres (Dorfman
1988). La excepcin a esta tendencia la constituye el sarcoma parostal,
ms frecuente en mujeres y en un grupo de edad ligeramente superior
(Dahlin 1986). No se ha observado predileccin por etnia o raza
(Buckley 1998, Dorfman 1998, Weiss 1998).

Patognesis y Aspectos Moleculares

Qu causa la aparicin de un osteosarcoma? Aunque se ha conseguido
cierto grado de conocimiento sobre la cuestin, la respuesta a esta
pregunta contina siendo un misterio en la mayora de los casos. Fuchs
y Pritchard (2002) dividieron los agentes causales "conocidos" en
qumicos, vricos, fsicos (radiaciones) y otros (miscelneos). Los
agentes qumicos, que parecen actuar produciendo alteraciones
genticas, incluyen compuestos de berilio y metilcolantreno. Rous et al
(1912) fueron los primeros en publicar la existencia de una causa vrica
demostrable para los sarcomas. El virus del sarcoma de Rous (un
retrovirus, esto es, un virus dotado de RNA) contiene un gen
denominado V-Src, que tiene en las clulas normales un homlogo no
patgeno, es decir, un proto-oncogn (Pritchard 1975). As como
algunos virus se han asociado con la induccin de tumores seos, FJB es
el nico agente viral aislado de un sarcoma aparecido de novo (Fuchs
2002) y es conocido como un potente inductor de la aparicin de
osteosarcomas en ratones (Finkel 1966). El oncogn del FBJ est
relacionado con un proto-oncogn (presente en condiciones normales en
las clulas) llamado c-Fos (Fuchs 2002), que ha demostrado estar
asociado a una pobre respuesta a la quimioterapia en pacientes con
osteosarcoma (Kakar 2000).

La radiacin parece desempear un papel crtico en la aparicin de

muchas neoplasias. Su papel en el desarrollo del osteosarcoma queda
bien definida por su asociacin con la aparicin de sarcomas secundarios
aos despus del tratamiento radioterpico de otras neoplasias, entre
las cuales el osteosarcoma es una variante histolgica habitual (Enzinger
1995, Tucker 1990, 1987, 1985, Huvos 1985, Weatherby 1981).

Se han sugerido otras causas de diversa ndole. La asociacin del

osteosarcoma con la enfermedad de Paget del hueso es bien conocida,
sucediendo en aproximadamente el 1% de los pacientes afectados por
dicha enfermedad. Aunque el mecanismo exacto es an desconocido, se
ha sugerido como posible desencadenante una prdida de
heterocigosidad que afectara al cromosoma 18 (Hansen 1999, McNairn
2001).

Una de las alteraciones genticas asociadas con el osteosarcoma mejor caracterizadas

es la prdida de heterocigosidad del gen del retinoblastoma (RB). El producto de este
gen es una protena que acta suprimiendo el crecimiento de las clulas con DNA
daado (esto es, se trata de un gen supresor tumoral). La prdida de funcin de este
gen permitira a las clulas crecer de forma descontrolada, llevando a la aparicin de
diversos tumores, incluido el osteosarcoma. La presencia de esta mutacin se ha
asociado con tasas de supervivencia disminuidas en pacientes con osteosarcoma
(Feugeas 1996). TGF- es un factor de crecimiento cuyas cifras se elevan ms en los
osteosarcomas de alto grado que en las lesiones de bajo grado (Franchi 1998); es un
bien conocido inhibidor del producto del gen RB contribuyendo quiz al
comportamiento agresivo de estos tumores. Tambin asociadas con el osteosarcoma
estn las mutaciones de p53, otro gen supresor; en la mayora de los osteosarcomas
se encuentra algn tipo de inactivacin combinada de RB y p53 (Ladanyi 2003).

El receptor para el factor de crecimiento epidrmico (HER-2 o ERB-2) es otra alteracin

molecular asociada con el osteosarcoma. Su sobreexpresin se relaciona con tumores
de curso clnico ms agresivo, de potencial metastsico incrementado, intervalos libres
de enfermedad ms cortos y peores tasas de supervivencia global (Ferrari 2004, Morris
2001, Gorlick 1999, Onda 1996). Se han referido asociaciones similares para la
glucoprotena P, un importante mediador de resistencia multidroga en las clulas
tumorales (Ferrari 2004, Pakos 2003, Park 2001, Hornicek 2000), y para VEGF, un
factor de crecimiento responsable de la angiognesis tumoral (Hoang 2004, Kaya
2002, Zhao 2001, Kaya 2000). Si bien existen numerosas variaciones citogenticas en
los osteosarcomas, la presencia de patrones diagnsticos predecibles permanece
ausente de forma generalizada (Sandberg 1994).

Figura 1: Imagen clnica de una gran masa en el fmur distal...

Presentacin Clnica
Los sntomas que con ms frecuencia llevan a los pacientes con
osteosarcoma a solicitar atencin mdica son el dolor y la aparicin de
una masa palpable (ver figura 1), evidenciable en hasta 1/3 de los
pacientes en la primera visita (Widhe 2000).

En nios ms pequeos la cojera puede ser el nico sntoma. El dolor

puede llevar muchos meses presente y ser inicialmente confundido con
causas ms corrientes como contracturas musculares, dao por
sobrecarga o "dolores de crecimiento." Con frecuencia no es hasta que
se produce un traumatismo en la extremidad afecta y se realiza un
estudio radiogrfico cuando se evidencia la anomala sea.
Desafortunadamente, si la fractura tiene lugar sobre el hueso debilitado
por la neoplasia (la denominada "fractura patolgica"), la tasa de
recidiva local tras la ciruga se incrementa, y disminuye la expectativa
global de supervivencia del paciente (Scully 2002). Un alto ndice de
sospecha acompaado de un cuidadoso examen de la articulacin
pueden disminuir la frecuencia de estos retrasos diagnsticos y los
riesgos asociados.
El dolor que no se resuelve con medidas convencionales, su persistencia en reposo o el
que despierta al paciente por la noche debe alertar al mdico de la necesidad de
realizar una evaluacin ms profunda. Una vez que se sospeche de la presencia de un
tumor, la derivacin del paciente a un onclogo especialista msculo-esqueltico debe
de quedar garantizada.

Como sucede con la mayora de los sarcomas, los pacientes

habitualmente no se sienten ni parecen "enfermos". La aparicin de
fiebre, mal estado general u otros sntomas constitucionales no son
tpicos del osteosarcoma. Los estudios de laboratorio pueden ser de
ayuda, pero los resultados no son especficos del osteosarcoma. La tasa
de sedimentacin, los niveles de protena C reactiva, fosfatasa alcalina
(ALP) y lactato deshidrogenasa (LDH) pueden estar elevados. Se ha
sugerido que la elevacin pretratamiento de ALP, presente en
aproximadamente el 50% de los pacientes, pudiera asociarse con un
riesgo aumentado de recidiva (Bacci 1993). La elevacin de la LDH se
relaciona con un peor pronstico, pues presumiblemente es indicativa de
tumor con mayor agresividad biolgica (Bacci 1994, Meyers 1992).

Caractersticas Radiolgicas del

Osteosarcoma
Figura 2: Proyecciones radiolgicas anteroposterior (AP) y lateral de la...
En la mayora de las variantes de osteosarcoma una radiografa simple
es prcticamente diagnstica. Tpicamente las lesiones se sitan en las
metfisis (extremos) de los huesos largos, ms frecuentemente en la
rodilla (ver figura 2).

Las lesiones son de lmites mal definidos, acompaadas de desctruccin

del hueso cortical y medular, y muestran osificacin en el interior del
componente de partes blandas (Gebhardt 2002, Gibbs 2001). Las
lesiones pueden ser radiolcidos, radiodensas o mixtas, dependiendo del
grado de mineralizacin del osteoide (Kesselring 1982). Las variantes
"de superficie" son diferentes, en tanto en cuanto parecen "descansar"
sobre el hueso. La afectacin destructiva del canal medular est ausente
de forma tpica en las lesiones "de superficie", aunque pueden ser
evidentes en enfermedad avanzada.

Los osteosarcomas telangiectticos son con frecuencia completamente

radiolcidos, pudiendo ser confundidos con tumores lticos benignos
como quistes seos aneurismticos. Si existiera cualquier duda, deber
realizarse una biopsia.

Figura 3: Proyeccin T1 coronal de RMI que muestra una gran masa en...
Otras modalidades de estudio de imagen tienen su papel en la
evaluacin inicial de una lesin sospechosa de osteosarcoma,
especialmente la resonancia magntica nuclear (RMN). La RMN ha
sustituido a la tomografa computerizada (TC) como prueba de eleccin
en la determinacin de la extensin de enfermedad local.
 Aunque la TC detalla mejor la extensin de la destruccin sea, la MRI
tiene la ventaja de proporcionar imgenes axiales mltiples, un mayor
detalle en la valoracin del componente de partes blandas y en la
relacin del tumor con estructuras neurovasculares adyacentes. Es
adems ms sensible a la hora de cuantificar la extensin de la
afectacin intramedular, ver figura 3 (Estrada 1995, Gillespy 1988,
Sundaram 1987).
Las proyecciones T1 coronal y sagital se utilizan para mostrar la extensin
intramedular de la neoplasia, mientras que las proyecciones axiales en T2 permiten
visualizar mejor el componente de partes blandas (Gillespy 1988). Adems, la RMN
con contraste permite una visualizacin precisa de la relacin del tumor con las
estructuras adyacentes (por ejemplo, nervios, vasos sanguneos y msculos),
convirtindola en una muy valiosa tcnica para la estadificacin y planificacin
quirrgica. Como la RMN no conlleva la exposicin del paciente a la radiacin ionizante,
proporciona adems una va segura y precisa para el seguimiento de la respuesta al
tratamiento y el rastreo de recidivas mediante estudios peridicos (si bien las
reconstrucciones con prtesis metlicas o placas seas pueden afectar el detalle de
imagen de la RMN).

La gammagrafa sea (escintigrafa nuclear) y el FDG-PET son tcnicas

adicionales tiles, pero ms adecuadas en la estadificacin que en la
evaluacin de la lesin primaria. La mayor utilidad del escner seo en
la evaluacin del osteosarcoma radica en la deteccin de depsitos
metastsicos en otros puntos del sistema esqueltico.

Estadificacin del Osteosarcoma

Una vez sospechado un osteosarcoma, debe de realizarse una
estadificacin o estadiaje. Hay tres preguntas bsicas que han de ser
respondidas en esta fase:

1. Cmo es de agresivo el tumor (Cul es su grado?)

2. Cunto se extiende?
3. Se ha diseminado?

El grado hace referencia a la apariencia de agresividad biolgica que

muestra el tumor. Se basa en rasgos histolgicos valorados en la toma
bipsica. La mayor parte de los osteosarcomas son considerados de alto
grado (de alta malignidad). La extensin se refiere a si el tumor ha
crecido o no ms all de su compartimento de origen (en el caso del
osteosarcoma, si ha erosionado y traspasado el hueso alcanzando las
partes blandas adyacentes o no). La diseminacin de cualquier tumor a
otro lugar del organismo se denomina metstasis.
El estudio mediante RMN de la totalidad del hueso afecto es necesario
no slo para evaluar la extensin de la lesin primaria sino tambin para
buscar metstasis ocultas (Van Trommel 1997), que pueden no ser
vistas en el escner seo (Bhagia 1997). Estas ltimas son focos
metastsicos en el interior (o a distancia) del hueso de origen y
aparecen en menos del 5% de los osteosarcomas (Campanacci 1999).
Su presencia confiere un peor pronstico pese a los continuos avances
en la terapia adyuvante (Wuisman 1990, Sajadi 2004).

Los pacientes con enfermedad metastsica tienen generalmente un

pronstico peor que aqullos sin metstasis detectables en el momento
del diagnstico. Es comnmente aceptado que alrededor del 80% de los
pacientes con osteosarcoma de alto grado tienen micrometstasis en el
momento del diagnstico, aunque no existen pruebas analticas de
sangre disponibles para la deteccin de este tipo de enfermedad
metasttica (Link 1986). En el estadiaje, el trmino metstasis hace
referencia a aqullas que pueden ser detectadas mediante tcnicas de
imagen (menos del 20% de los pacientes con osteosarcoma, ver
Ferguson 2001). Los lugares ms frecuentes de diseminacin del
osteosarcoma son el pulmn y el hueso. Por tanto, la radiografa y el
TAC de trax y el escner seo son esenciales en el proceso de
estadificacin.