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MARCADORES TUMORALES: DEFINICION,

CLASIFICACION Y UTILIDAD CLlNlCA


Antonio M. Ballesta Gimeno
Servicio de Bioqumica Clnica
(Unidadde Estudio del Cncer).
HospitalClnico y Provincial.Facultad de Medicina
Universidad de Barcelona.

El concepto de marcador tumoral como ples definiciones. Unas, ms estrictas, en-


elemento que permita distinguir una situa- tienden por marcador tumoral a toda sus-
cin neoplsica de un estado de normali- tancia producida exclusivamente por las c-
dad o de otro tipo de enfermedad es una lulas neoplsicas y liberada a la circulacin
realidad muy anterior a la generalizacin en cantidad suficiente para su deteccin
del trmino. por las tcnicas convencionales (2). Otras,
Desde principios del presente siglo son prefieren aceptar como marcador tumoral a
muchos los esfuerzos dirigidos a dilucidar toda sustancia presente en cualquier lugar
las diferencias entre clulas normales y neo- del organismo, cuya deteccin refleje de
plsicas. En la prctica, el conseguirlo posi- forma cualitativa o cuantitativa la presencia
bilitara la prevencin primaria y secundaria de un tumor maligno (3).
del cncer y facilitara su control evolutivo. Un marcador tumoral ideal sera aquella
Las alteraciones morfolgicas pueden sustancia producida sola y exclusivamente
considerarse, en un sentido amplio, como por las clulas neoplsicas y no por las clu-
el primer marcador tumoral til para el estu- las sanas, cuya deteccin fuera posible en
dio de las neoplasias. En base a ellas, los pa- las fases iniciales de la enfermedad, aplican-
tlogos reconocen los tumores segn las ca- do para ello procedimientos poco comple-
ractersticas citolgicas y estructurales de jos, nada traumticos y de bajo coste.
los tejidos neoplsicos, que permiten distin- Por lo tanto, de acuerdo a la anterior defi-
guirlos de sus homlogos sanos (1). nicin, la deteccin de alguna de estas sus-
Paralelamente al desarrollo de la morfolo- tancias, indicara indefectiblemente la exis-
ga, otras disciplinas biomdicas han trata- tencia de un tumor maligno, sin posibilidad
do de encontrar la expresin perifrica de de duda respecto a otras situaciones patol-
estos cambios morfolgicos, lo que ha per- gicas o a la normalidad. En segundo lugar,
mitido constatar la existencia de alteracio- su deteccin en pocas tempranas del desa-
nes metablicas importantes en la clula tu- rrollo neoplsico, permitira un diagnstico
moral. La presencia de sustancias estructu- precoz, mejorando sensiblemente las posi-
rales o metablicas producidas por los tu- bilidades teraputicas. Por ltimo, la senci-
mores puede ser detectada en la propia c- llez de su determinacin, el bajo coste eco-
lula o en los lquidos biolgicos.Todos estos nmico y el tratarse de procedimientos no
conocimientos son los que han constituido invasivos, lo hara aplicable a programas de
la base de lo que en la actualidad se deno- "screening" de la poblacin general.
mina genricamente como marcador tumo- Desgraciadamente, pocas de las sustan-
ral. cias que en la actualidad se utilizan como
La delimitacin del concepto de marca- marcadores tumorales, presentan caracte-
dor tumoral no est exenta de dificultades. rsticas que permitan clasificarlas como
U n breve repaso a la literatura sobre el tema marcador tumoral ideal, pero empleadas
permite comprobar la existencia de mlti- correctamente, pueden ser de inestimable
ayuda para el manejo clnico de los pacien- El tercer grupo est integrado por prote-
tes neoplsicos. nas tisulares, cuya concentracin en suero
De una manera realista, se puede definir es nfima, en condiciones normales, y se
un marcador tumoral como una sustancia, eleva cuando algn tumor asienta sobre los
generalmente de naturaleza proteica, que tejidos de origen.
no se detecta, o a lo sumo est presente a Algunos tumores son capaces de produ-
muy bajas concentraciones en la sangre, I- cir secreciones hormonales inadecuadas,
quidos biolgicos o tejidos de los indivi- como el cncer medular de tiroides o los
duos sanos, alcanza concentraciones mo- carcinomas pulmonares de clulas peque-
deradas en diversa patologa no neoplsica, as. Tambin en el suero de algunos pacien-
y se encuentra a concentraciones muy ele- tes es fcil comprobar la presencia de ant-
vadas en pacientes afectos de tumores ma- genos virales (Grupos IV y V).
lignos (4,5). Bajo el epgrafe de Cambios Inducidos,
Muchas son tambin las clasificaciones se relacionan los cambios que la presencia
propuestas. As Bagshawe (6) los divide en del tumor, produce en determinadas sustan-
dos grupos: secretados y no secretados a I- cias que normalmente estn presentes en el
quidos biolgicos. En el primero de ellos, husped. Son parmetros que pueden ser
en el que se encuentran los marcadores de detectados, en condiciones normales, den-
mayor utilidad clnica, los subdivide en tres tro de unos determinados lmites, altern-
apartados (por derrepresin, por hiperpro- dose notablemente en los pacientes neo-
duccin y por respuesta biolgica del hus- plsicos.
ped), de acuerdo a sus mecanismos de pro- En el momento actual, la deteccin de
duccin. marcadores tumorales, constituye un claro
Tormey (3) separa cuatro grupos: l. Ant- exponente de los avances experimentados
genos oncofetales; II. Hormonas ectpicas; por la bioqumica y la inmunologa aplica-
III. Enzimas; IV. Productos derivados del das al estudio del cncer. Avance que se
metabolismo del tumor o del husped. produce como respuesta a la necesidad
La clasificacin de Sugarbaker (7) modifi- que la oncologa tiene de disponer de ele-
ca la de Tormey incluyeno las hormonas en mentos tiles para: detectar y localizar el tu-
el primer grupo, limitando el nmero de mor, determinar el pronstico de la enfer-
apartados a tres. medad, realizar el seguimiento clnico del
Mucho ms amplia es la propuesta por paciente despus del tratamiento, determi-
Waldmann y Herberman (B), que clasifica nar la idoneidad del mismo y detectar pre-
los marcadores tumorales en ocho grupos. cozmente la aparicin de recidivas locales
Una modificacin de la misma distinguien- o a distancia de la enfermedad.
do seis grupos se presenta en la tabla l. La obtencin de anticuerpos monoclona-
Esta clasificacin, se realiza atendiendo a les, mediante tcnicas de hibridacin celu-
la procedencia de las distintas sustancias. lar, la descripcin de los oncgenes y de las
En el grupo 1, con el nombre de antgenos protenas por ellos codificadas, as como la
oncofetales, se relacionan una serie de sus- puesta a punto de tcnicas como el radisin-
tancias, cuya presencia, a altas concentra- munoanlisis, el enzimoinmunoanlisis y el
ciones, es normal en la sangre o tejidos du- fluoroinmunoanlisis, capaces de medir
rante el desarrollo embrionario, pero que concentraciones del orden del picogramo,
despus del nacimiento por quedar reprimi- junto con los avances en inmunahistaqu-
da su sntesis, slo se detectan concentra- mica e inmunoescintigrafa, permiten la de-
ciones extremadamente bajas, volviendo a teccin de sustancias que pueden servir
elevarse ante la presencia de un tumor. como marcadores tumorales y cuyo estudio
El segundo grupo est integrado por una puede ser de gran utilidad para conocer dis-
serie de sustancias normalmente segrega- tintos aspectos de la biologa tumoral.
das por la placenta y que fuera del perodo Dentro de este grupo de sustancias pue-
gestacional, no deben detectarse en el sue- den ser consideradas desde enzimas, como
ro, pero aparecen cuando el paciente pre- la lactatodeshidrogenasa (LDH), fosfohexo-
senta determinado tipo de tumor. sa isomerasa (PHI) o fosfofructoquinasa
TABLA I
MARCADORESTUMORALES

TIPO MARCADOR TUMOR ASOCIADO

I ANTIGENOS Alfafetoproteina (AFP) Hepatoma,


ONCOFETALES tumores germinales
Antgeno Aparato digestivo,
Carcino-embrionario (CEA) otros
Sulfofetoproteina Estmago
Antgeno Varias localizaciones
Polipeptdico tisular (TPA)
Gammafetoproteina Varias localizaciones
CA 12.5 Ovario, pulmn
CA 19.9 Aparato digestivo
CA 50 Aparato digestivo
SCC-TA 4 T. Epiteliales

II ANTIGENOS Gonadotrofina Coriocarcinoma,


PLACENTARIOS corinica (B HCG) T. germinales
Lactgeno placentario Coriocarcinoma
T. germinales
lsoenzima Regan Varias localizaciones
SP 1 Coriocarcinoma
Prot. Placentarias Varias localizaciones
PK-placentaria Varias localizaciones

III ANTIGENOSTISULARES F. Acida Prosttica Prstata


A. Prosttico Especfico (PSA) Prstata
Prot. Quistes Mamarios Mama
A. Asociados a Leucemias Leucemias

IV SECRECIONES Calcitonina Tiroides


HORMONALES Pro ACTH Pulmn
ECTOPICAS PT H Pulmn
Vasopresina Pulmn
Bombesina Pulmn APUD.
Beta-Lipotropina Pulmn

V ANTIGENOS DEVIRUS Herpes Cervix


ONCOGENICOS Epstein-Barr Varias localizaciones
Maso-Pfizer Mama
HTLV-I Leucemias
HTLV-III Sarcoma Caposi

VI CAMBIOS INDUCIDOS Ferritina Varias localizaciones


K-Caseina Mama
Alfa-1 glicoproteina cida Varias localizaciones
lnmunoglobulinas Mielomas,
linfomas Waldestrom
Lactoferrina Pulmn, pncreas
A. sin reaccin cruzada Varias localizaciones
especfica (NCA)
Beta-2-Microglobulina Varias localizaciones
Lacticodeshidrogenasa (LDH) Varias localizaciones
IsoCK-BB SNC, prstata
Fosfohesosaisomerasa (PHI) Varias localizaciones
Enolasa neurona1 Pulmn, SNC, APUD
especfica (NSE)
(PFK), cuyo aumento de actividad, en tejido cer un correcto pronstico. Se pueden as
neoplsico, fue observado ya a principios seleccionar aquellos enfermos que presen-
del presente siglo, hasta diversos antgenos tan un alto riesgo de recidiva. En determina-
definidos por anticuerpos monoclonales, dos tumores, stos pacientes pueden ser so-
como CA 12.5, CA 19.9 o CA 15.3, descritos metidos a tratamientos complementarios a
en los ltimos cinco aos. La sensibilidad y la ciruga, encaminados a destruir los pe-
especificidad de estas pruebas, as como la queos nidos de clulas neoplsicas, que
utilidad clnica de la informacin suministra- procedentes del tumor primitivo y no identi-
da por su determinacin, varan notable- ficable~en el acto quirrgico, daran lugar
mente en funcin del origen de la neopla- posteriormente a la aparicin de metstasis.
sia. de la fase evolutiva de la enfermedad v Holyoke y cols. (9) han demostrado la utili-
del propio marcador tumoral en s. dad pronstica de la determinacin pres-
El estudio de la concentracin de los mar- peratoria de los niveles sricos de antgens
cadores tumorales en el suero u otros Iqui- carcinoembrionario (CEA), en pacientes
dos biolgicos
- de pacientes con tumores con cncer de colon y recto. Molina y cols.
malignos, constituye uno de los principales (lo), demuestran un menor intervalo libre
campos de aplicacin de estas pruebas. Las de enfermedad, en las pacientes con cn-
variaciones en los niveles del marcador, se cer de mama que presentaron niveles pres-
pueden considerar como un reflejo de los peratorios elevados de fosfohexosa isome-
cambios experimentados, a nivel tisular, rasa (PHI) y CEA. Igualmente Santabrbara
por la clula neoplsica. N o obstante, la ( l l ) , encuentra una menor supervivencia
presencia a nivel perifrico de un marcador en los pacientes con cncer de pulmn y ni-
tumoral, no slo depende de determinadas veles preoperatorios elevados de PHI, que
caractersticas del tumor: nmero de clu- en aquellos en los que los niveles srico de
las productoras, lugar de sntesis intracelu- esta enzima fueron normales.
lar del mismo, sino tambin de una serie de La relacin existente entre presencia de
circunstancias, como mecanismos de paso un determinado marcador tumoral y el tipo
a circulacin, catabolismo, vas de excre- histolgico de la neoplasia, puede ser de
cin, etc.. La valoracin de todos stos fac- utilidad. La deteccin de gonadotrofina co-
tores permitir obtener toda la informacin rinica (8-HCG) en el suero de un paciente
que los marcadores tumorales pueden su- diagnosticado de seminoma testicular, indi-
ministrar, as como delimitar su verdadera ca la existencia de clulas no seminomato-
aplicacin clnica. sas, responsables de la produccin de la
En general, los principales problemas hormona, lo que implica cambios en el tra-
que se plantean al utilizar los marcadores tamiento a administrar. Otros marcadores
tumorales derivan, en primer lugar de su fal- no son tan especficos pero predomina11en
ta de especificidad de rgano. Muy pocos algunas variedades histolgicas, como la
son los marcadores tumorales especficos enolasa neuronespecfica (NSE) en carcino-
de un determinado tipo de tumor. En segun- mas de clulas pequeas de pulmn o el
do lugar su falta de especificidad, sobre CA 12.5 en los carcinomas serosos del ova-
todo en las etapas precoces del desarrollo rio.
neoplsico, lo que desaconseja su empleo Por lo que hace referencia al seguimiento
como tcnicas de "screening" de la pobla- de pacientes, tras el tratamiento primario se
cin general. pueden conseguir reducciones importantes
En estas fases, la utilidad de los marcado- de la masa tumoral e incluso la remisin
res tumorales, se centra fundamentalmente completa. Sin embargo, desgraciadamente
en servir de ayuda, para el establecimiento en muchos casos, estas remisiones suelen
del pronstico, en algunos casos, para la co- ser transitorias, por lo que el disponer de pa-
rrecta clasificacin histolgica de la neopla- rmetros que permitan conocer cuando un
sia y para el seguimiento del paciente, tras tratamiento ha dejado de ser eficaz, evitara
el tratamiento primario. el intervalo de tiempo durante el cual, el tu-
En los estadios iniciales del desarrollo mor sigue creciendo sin dar evidencia clni-
neoplsico, es de vital importancia estable- ca de su progresin. (Figuras 1 y 2).
HOSPITAL CLlNlCO
SERVICIO BlOQUlMlCA
Figura 1 UNIDAD DE ESTUDIO DEL CANCER

Paciente: A Fecha CEA (ng/mL)


.*.
Servicio: ClRUGlA I 04-30-85 14.0
Edad: 54 05-28-85 5 .O
@t
7
' SEX: M
ID#: colon
07-12-85
10-10-85
2.1
2.0*

:tL
4
,'>
.'
3 1 .--1
z t X

, , - - - y - -

- - - - - - - - - - -
,
-
V
L-
I
r - n O 4 --
- ~
&
-
~
-
-
F
-- - - - - - --
F ~
-
C L r A -

FECHAS *=Ultima determinacin


Lmite superior de la normalidad 5 ng/mL A = Fuera de escala
Dintel de sospecha por encima de 10 ng/mL
Figura 1.
Evolucin de los niveles sricos del CEA en un paciente con cncer de colon sometido a tratamiento
quirrgico radical.

F/gura 2.
Niveles de CEA en un pacrente con cncer de colon en el que el tratamrento quirrg~cono ha consegur-
do la exresis completa del tumor.
Fecha CEA(ng/mL)
01 -14-86 44.0
Paciente: B 02-01 -86 22.0
Servicio: CIRUGIA 11 03-20-86 15.0
Edad: 65 04-18-86 21.O
SEX: M 06-14-86 36.0
IRB ID#: recto 07-15-86 91.0*

80 t f
::1
9

50 L.

H
\-. X//C *=Ultima determinacin
10

Wchas
Figura 2
Lmite superior de la normalidad 5 ng/mL
Dintel de sospecha por encima de 10 ng/mL
En tumores colo-rectales, se ha podido ra de los casos, no consiguen la remisin
demostrar que la elevacin de los niveles completa de la enfermedad, s pueden con-
sricos del CEA es el parmetro ms sensi- seguir buenas respuestas, por desgracia
ble como indicador de recidiva, en base a transitorias, con reduccin de la masa tu-
ello diversos grupos utilizan este parmetro moral y aumento de la supervivencia.
para indicar una segunda intervencin.(se- La principal utilidad de los marcadores
cond-look), cuya finalidad sera la resec- tumorales, en esta etapa, consistir en ser
cin de la misma. En este sentido Martin y testigos de la eficacia teraputica, siendo
cols. (12), han demostrado incrementos en por tanto de gran utilidad para seguir el cur-
la concentracin srica del CEA, previos a so evolutivo del paciente. Cuando el trata-
la deteccin clnica de la recidiva, permi- miento sea eficaz, decrecern los niveles
tiendo la reseccin de la misma, en un alto sricos del marcador, mientras que si dicho
porcentaje de casos. Molina y cols. de- tratamiento no interfiere el crecimiento tu-
muestran elevaciones de este antgeno, una moral, los niveles del marcador seguirr-i au-
media de 5, 6 meses, previos al diagnstico mentando en el suero del paciente. Este he-
clnico de metstasis, en el 45% de las pa- cho es de gran importancia, si se tiene en
cientes con cncer de mama (13). cuenta que al aplicar un tratamiento, de los
En las etapas ms tardas del desarrollo indicados para esta fase de la enfermedad,
neoplsico, cuando el tumor se encuentra se necesitan varios meses para valorar su efi-
en fase de diseminacin metastsica, no cacia por mtodos clnicos, mientras que la
pueden ya aplicarse procedimientos quirr- determinacin de marcadores tumorales,
gicos radicales, con finalidad curativa, te- permite hacer una valoracin precoz de la
niendo que ser aplicados otros procedi- eficacia teraputica y modificar sta en caso
mientos como quimioterapia, hormonote- de que no sea la idnea. (Figura 3 ) .
rapia y radioterapia, que si bien, en la mayo-

A.M.M. T, N, M, 34 aos Figura 3


PHI
U/!.

.-7 r - 7 . . . . . . . . , . . . . . . . .
O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Figura 3 . Meses
Seguim~entode una paciente afectada de cncer de mama, los niveles de CEA y PHI, se correlacionan
con la evolucin clnica de la paciente y con /a efectividad del tratamiento aplicado.
La deteccin tisular de los marcadores tu- un gran avance y en la que se centran gran-
morales, es otra de las aplicaciones, que l- des esperanzas para el futuro, es la inmuno-
timamente est cobrando gran incremento. deteccin (15). Mediante esta tcnica el an-
Las tcnicas inmunohistoqumicas han ex- ticuerpo especfico contra un antgeno tu-
perimentado un gran desarrollo, en primer moral, marcado con un istopo radiactivo,
lugar, a partir de la descripcin del mtodo e inyectado al enfermo, permite la localiza-
de peroxidasa-antiperoxidasa (PAP) (14) y la cin gammagrfica del tumor o sus metsta-
posterior incorporacin de la Avidina-Bioti- sis.
na, con lo que se consigue una gran sensibi- Para concluir esta revisin sobre la utili-
lidad, y en segundo lugar tras la aplicacin dad clnica de los marcadores tumorales, se
de anticuerpos monoclonales, de alta espe- podra decir, a modo de resumen, que la de-
cificidad. Mediante el empleo de estas tc- terminacin de estos parmetros tiene utili-
nicas es posible no slo detectar la presen- dad nula para el "screening" de poblacin y
cia de marcadores a nivel tisular, sino tam- escasa para el estudio de pacientes de alto
bin ayudar a la clasificacin anatomopato- riesgo, y que su principal uso y en donde
lgica del tumor e incluso poder demostrar son de gran utilidad es en el seguimiento de
la existencia de heterogeneidad dentro de pacientes neoplsicos, para vigilar su evolu-
la poblacin celular del mismo. Adems cin clnica, controlar la eficacia del trata-
permiten conocer el tipo de marcador tu- miento y detectar precozmente la aparicin
moral producido por las clulas neoplsi- de recidivas o metstasis. Siempre y en todo
cas, con lo que se podr escoger el ms id- caso, por los mltiples factores que influyen
neo para el posterior control srico del pa- en la aparicin de estos marcadores, la in-
ciente. terpretacin de los resultados de estas prue-
Otra vertiente del estudio de los marca- bas debe ser valorada por el equipo multi-
dores tumorales, que est experimentando disciplinario que se ocupa de la atencin
del enfermo neoplsico.

1. Campo Guerri, E.: Estudio inrnunohistoqumico de marcadores tumorales y receptores de lectinas


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