Aspectos generales de

Farmacologa Preclnica

Dr. Gil Alfonso Magos Guerrero

 Estudios preclnicos
Qu son?
Son investigaciones, realizadas in vitro e in
vivo (en animales) antes de los ensayos
clnicos en los humanos.

British J Pharmacol 2012;166:1600-2.

 Farmacologa preclnica

Qu es?
Se refiere a los estudios que se realizan in vitro, in
situ y/o in vivo (animales), con el fin de obtener
informacin farmacutica, farmacocintica,
farmacodinmica y toxicolgica de sustancias con
beneficio mdico potencial.

.
 Nueva molcula
Qu es?
Es un ingrediente activo que nunca antes ha
sido comercializado en los Estados Unidos.

Drugs@FDA Glossary of Terms

http://www.fda.gov/Drugs/Informatio
nOnDrugs/ucm079436.htm
 Nuevas molculas
Para Cofepris Qu es?

Sustancia de origen natural o sinttico que es el

principio activo de un medicamento, no utilizada
previamente en el pas, cuya eficacia, seguridad y
fines teraputicos no hayan sido completamente
documentados en la literatura cientfica.
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci
%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
 Se clasificarn como nuevas
molculas
a) Aquel frmaco o medicamento que no tenga
registro a nivel mundial y que se pretende registrar
en Mxico (nueva entidad molecular); ???
b) Aquel frmaco o medicamento que aun
existiendo en otros pases, con experiencia clnica
limitada o informacin controvertida, no tenga
registro en Mxico y pretenda registrarse en
nuestro pas; ???
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas
%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
 Nuevas molculas
c) Aquel medicamento que pretenda hacer una
combinacin que no exista en el mercado nacional
de dos o ms frmacos, o ?????
d) Aquel frmaco o medicamento existente en el
mercado que pretenda comercializarse con otra
indicacin teraputica. Nuevo uso???

http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas
%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
Para qu desarrollar nuevos medicamentos?

Hay necesidad de medicamentos ms seguros y

eficaces
Mayor especificidad
Mejor perfil farmacocintico
Mejores formulaciones
Para enfermedades poco frecuentes
Medicamentos curativos
Por qu nace la farmacologa preclnica?
Proteccin al ser humano
Aproximarse a la Eficacia teraputica
Necesidad de conocimiento
Cdigo de Nuremberg 1947

nfasis en:

Base cientfica en los estudios

en humanos
Seguridad del sujeto (automona)
Consentimiento bajo Informacin
Poderacin Riesgo-beneficio
Declaracin de Helsinki
Principios ticos para las investigaciones
mdicas en seres humanos
Ad o p ta d a p o r la 1 8 As a m ble a M d ic a
Mund ia l, He ls inki, Finla nd ia , junio 1 9 6 4 y
e nm e nd a d a p o r la :
2 9 As a m ble a M d ic a Mund ia l, To kio , Ja p n, o c tubre 1 9 7 5
3 5 As a m ble a M d ic a Mund ia l, Ve ne c ia , Ita lia , o c tubre 1 9 8 3
41 As a m ble a M d ic a Mund ia l, Ho ng Ko ng , s e p tie m bre 1 9 8 9
48 As a m ble a G e ne ra lSo m e rs e t We s t, Sud fric a , o c tubre 1 9 9 6
5 2 As a m ble a G e ne ra l, Ed im burg o , Es c o c ia , o c tubre 2 0 0 0
No ta d e Cla rific a c i n d e l P rra fo 2 9 , a g re g a d a p o r la As a m ble a
G e ne ra l d e la AMM, Wa s hing to n 2 0 0 2
No ta d e Cla rific a c i n d e l P rra fo 3 0 , a g re g a d a p o r la As a m ble a
G e ne ra l d e la AMM, To kio 2 0 0 4
5 9 As a m ble a G e ne ra l, Se l, Co re a , o c tubre 2 0 0 8
.
Declaracin deinvestigacin
B. Principios para toda Helsinkimdica
12. La investigacin mdica en seres humanos
debe conformarse con los principios cientficos
generalmente aceptados y debe apoyarse en un
profundo conocimiento de la bibliografa cientfica,
en otras fuentes de informacin pertinentes, as
como en experimentos de laboratorio
correctamente realizados y en animales, cuando
sea oportuno. Se debe cuidar tambin del
bienestar de los animales utilizados en los
experimentos.
http://www.bioeticaunbosque.edu.co/publicaciones/Revista/Revista
12/art8.pdf
 Propsito de los estudios preclnicos

Proteger al ser humano de los efectos

txicos inherentes al frmaco en estudio,
que ponen en peligro la vida, y en
determinadas circunstancias, ocasionan la
muerte.
Cul es el proceso a seguir en el desarrollo
de medicamentos?
Desarrollo de medicamentos
Qu se necesita en la Farmacologa Preclnica?

Molculas
Identificacin del blanco
Batera de modelos experimentales
Estudios farmacolgico (dinmicos y cinticos),
farmacuticos (manufactura)
Toxicolgicos
 Cules procedimientos conoce
para tener nuevas molculas?
Descubrimiento
Innovacin
 Digitalis purpurea L.
(Plantaginaceae)
Atropa belladonna Erythroxylon coca LAM
LINN (Solanaceae ) (Erythroxylaceae)

Nicotiana tabacum L. Papaver somniferum

(Solanaceae ) (Papaveraceae) Amanita muscaria
(Amanitaceae)
 BIOTECNOLOGA

INNOVACIN
CREACIN O MODIFICACION DE ALGUN O de PROCESO ALGUN
PRODUCTO
BUSQUEDA DE MOLECULAS
BIOACTIVAS
Va lid a c i n d e l bla nc o
Descubrimiento e innovacin de
frmacos
Ventajas de identificacin de blancos
Tamizado in vitro
Procedimiento rpido
Efectivo
Barato
 Descubrimiento e innovacin de
frmacos
facilitadores
Biotecnologa: robotizacin automatizacin y
miniaturizacin de los ensayos
Informtica
Gentica
Protemica
Ejemplos: descubrimiento e innovacin
 Aprobados FDA 2013

NOMBRE INGREDIENTE
USO
COMERCIAL ACTIVO
Nesina Alogliptin DIABETES MELLITUS TIPO 2
Mipomersen
Kynamro HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
sodium
Pomalyst Pomalidomide MIELOMA MLTIPLE.
Stivarga Regorafenib TUMOR GASTROINTESTINAL STROMAL
Ado-trastuzumab
Kadcyla CNCER DE MAMA METASTSICO
emtansine
Osphena Ospemifene DISPAREUNIA POR ATROFIA VULVAR
Technetium Tc DIAGNSTICO DE NODULOS LINFTICOS
Lymphoseek
99m tilmanocept CANCEROSOS
Gadoterate
Dotarem MARCADOR PARA RMN
meglumine
Invokana Canagliflozin DIABETES MELLITUS TIPO 2
 T A M IZ A D O R O B T IC A
BUSQUEDA DEL ( A Z A R O S E L E C T IV O ) : F A R M A C O G E N O M IC A
S IT IO D E A C C I N 1. G ENERAL Q U M IC A C O M B IN A T O R IA
2 . E S P E C F IC O

O P T IM IZ A C I N
DESARROLLO DEL
C O M P U E S T O L D E R
P R E C L N IC O COMPUESTO
L D E R

D E S C U B R IM IE N T O D E U N F R M A C O
Farmacologa preclnica
 Farmacutica

Extraccin del frmaco o sntesis a

escala
Desarrollo de la formulacin

(preformulacin)
Solubilidad

Validacin del mtodo analtico

 Evaluacin preclnica de un
frmaco
Varios ensayos biolgicos
Molculas
Clulas

rganos

Sistemas

Sujetos
 Estudios en animales
Relacin dosis respuesta y PK/PD

Mnima y Mxima dosis efectiva

(predecir dosis de estudio en Fase 1)

Efectos farmacolgicos en los principales

sistemas fisiolgicos

Identificar parmetros de seguridad

 Farmacocintica
Potencial absorcin gastrointestinal
Penetracin a sitios activos
LADME
 Farmacocintica
Farmacocintica/metabolismo
LADME
Identificar metabolitos y enzimas
metablicas
Penetracin a sitios activos

Toxicocintica
Exposicin al frmaco y perfil de
acumulacin
Relacin exposicin-toxicidad
Resultados de toxicidad en el animal
extrapolada al humano
 Estudios Toxicolgicos
General
Aguda, subaguda y crnica
Uno o ms animales
Una o ms dosis
Especial
Carcinogenecidad
Genotoxicidad
Antigenicidad
Pruebas de seguridad
ICH M3 (R2 )
 Regulacin de la
investigacin
Estndares Internacionales
Regulacin Mexicana
ISO 9001:2000
Ley General de Salud Reglamento
Acta Federal, 21 CFR
en materia de Investigacin
para la Salud
International Guidance (ICH)
NOM
REG LAMENTO d e la Le y G e ne ra l d e
Sa lud e n Ma te ria d e Inve s tig a c i n p a ra
la Sa lud
De los Aspectos ticos de la Investigacin en
Seres Humanos
CAPITULO I
Disposiciones Comunes
ARTICULO 14.- La Investigacin que se realice en
seres humanos deber desarrollarse conforme a
las siguientes bases:
II.- Se fundamentar en la experimentacin previa
realizada en animales , en laboratorios o en otros
hechos cientficos.
 ARTICULO 67.- Todas las investigaciones en
farmacologa clnica que se realicen, debern
estar
Precedidas por estudios preclnicos completos
que incluyan caractersticas fsico-qumicas,
actividad farmacolgica, toxicidad,
farmacocintica, absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin del medicamento en
diferentes especies de animales; frecuencias,
vas de administracin y duracin de las dosis
estudiadas que pueden servir como base para la
seguridad de su administracin en el ser
humano; tambin se requerirn estudios
mutagnesis, teratognesis y carcinognesis.
 ARTICULO 68
Los estudios de toxicologa preclnica
requeridos para cada frmaco estarn en
funcin de ste particular, de la toxicologa
potencial conocida de otros con estructura
qumica similar y de la va y tiempo de
administracin que se pretenda utilizar en el
ser humano.
 ARTICULO 70

Los estudios de farmacologa clnica fase I, de

medicamentos nuevos antineoplsicos y de otros
con ndice teraputicos muy reducido, sern
permitidos, cuando: I. Estn fundamentados en
estudios preclnicos que demuestren la actividad
farmacolgica del medicamento e indiquen con
claridad las caractersticas de su toxicidad;
 Documentos

NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-062-ZOO-

1999,ESPECIFICACIONES TCNICAS PARA LA
PRODUCCIN, CUIDADO Y USO DE LOS
ANIMALES DE LABORATORIO

LEY DE PROTECCIN A LOS ANIMALES DEL
DISTRITO FEDERAL. PUBLICADO EN LA GACETA
OFICIAL DEL DISTRITO FEDERAL EL 26 DE
FEBRERO DE 2002
 Good Laboratory Practices
Guas

Regulaciones: 21CFR58.35 Seccin II 2.2.1 La

FDA conduce inspecciones para determinar si
todos los estudios son conducidos en
concordancia con los principios de GLP.
21CFR58.35 (b) (3) Inspecciona cada estudio de
laboratorio no clnico para asegurar la integridad
del estudio, y mantener apropiadamente los
registros de cada inspeccin mostrando entre
otros dados los hallazgos, los problemas las
acciones recomendadas.
 Qu es ICH?

International
Conference on
Harmonization

Requerimientos tcnicos para registro de farmacuticos para uso humano

(1996)
ICH

http://www.ich.org/
 Safety Guidelines

Carcinogenicity Studies S1A - S1C

Genotoxocity Studies S2
Toxicokinetics and PharmacokineticsS3A - S3B
Toxicity Testing S4
Reproductive Toxicology S5
Biotechnological Products S6
Pharmacology Studies S7A - S7B
Inmunotoxicology Studies S8
Nonclinical Evaluation for Anticancer
Pharmaceuticals S9
TEMAS TCNICOS ICH

Quality (QA qumico y farmacutico)

Q1, Pruebas de Estabilidad

Safety (Estudios pre-clnicos in vitro e in-vivo)

S1,Pruebas de carcinognesis

Efficacy (Estudios clnicos en humanos)

E6, Buenas Prcticas Clnicas

Multidisciplinary (temas )
M1, Terminologa Mdica
FDA (Food and Drug
Administration)

http://www.fda.gov/Drugs/default.htm
 Regulacin aplicable a los IND
21CFR Part 312 Investigational New Drug Application
21CFR Part 314 INDA and NDA Applications for FDA Approval to Market a New Drug
21CFR Part 316 Orphan Drugs
21CFR Part 58 Good Lab Practice for Nonclinical Laboratory [Animal] Studies
21CFR Part 50 Protection of Human Subjects
21CFR Part 56 Institutional Review Boards
21CFR Part 201 Drug Labeling
21CFR Part 54 Financial Disclosure by Clinical Investigators
Final Rule: Investigational New Drug Safety Reporting Requirements for Human Drug and
Biological Products and Safety Reporting Requirements for Bioavailability and
Bioequivalence Studies in Humans
Final Rules for Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use and Charging
for Investigational Drugs
Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAp
proved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm
 Guas
Safety Reporting Requirements for INDs and BE/BA Studies
Enforcement of Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies
CGMP for Phase 1 Investigational Drugs
Exploratory IND Studies
Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology-
Derived Products
Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1
Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology-
Derived Products
Q & A - Content and Format of INDs for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-
Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products -
General Considerations
Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs
Required Specifications for FDA's IND, NDA, and ANDA Drug Master File
Binders.
IND Exemptions for Studies of Lawfully Marketed Drug or Biological Products for
the Treatment of Cancer
EMEA (European Medicines
Agency)
De s a rro llo d e m e d ic a m e nto s
Ap lic a c io ne s c o nfe rid a s p o r
FDA
 Inve s tig a tio na l Ne w Drug

- In v e s tig a c i n
T ip o s - U s o e n s itu a c i n d e e m e r g e n c ia
- T r a ta m ie n to

IN D C a te g o ra s - C o m e r c ia l
- In v e s tig a c i n ( N o c o m e r c ia l)

- E s tu d io s T o x ic o l g ic o s y F a r m a c o l g ic o s e n A n im a le s
A p lic a c io n e s - In fo r m a c i n d e F a b r ic a c i n
- P r o to c o lo s C ln ic o s e In fo r m a c i n p a r a e l In v e s tig a d o r

Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAppro
ved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm
 Anlisis preliminar
Categora del producto
Indicaciones (primaria y secundaria)
Modo y duracin de la accin
Ruta de administracin
Potenciales ventajas
Contenido
Objetivos
Propiedades fisicoqumicas
Resumen de datos (in v itro , in v iv o )
Justificacin cientfica/mdica
Competidores potenciales
Estado de la patente y del producto
 Investigacin requerida para
estudio clnico (IND)
Forma 1571
Tabla de contenido
Declaracin introductoria
Plan de investigacin general
Folleto de investigador
Protocolo clnico
Qumica, fabricacin y datos control
Farmacologa animal y datos toxicolgicos
Experiencia humana previa (si aplica)
Informacin adicional
S E G U R ID A D F A R M A C O L G IC A

D E S A R R O L L O P R E C L N IC O
F A R M A C O C IN T IC A

I N D
T O X IC O L O G A

D E S A R R O L L O F A R M A C U T IC O
 M E D IC A M E N T O S
E F IC A C E S Y S E G U R O S

O B J E T IV O
B IO E N S A Y O S

F O R M A F A R M A C U T IC A
P R E C L N IC O F A R M A C O C IN T IC A C L N IC O S
F A R M A C O D IN A M IA
T O X IC O L O G A
Garnier JP. Rebuilding the R&D engine in big pharma. Harvard Bus Rev, May 2008:18.
 GRACIAS