k REGISTRO DE LA k

11 N.◦ de publicación:
ES 2 023 410
kInt. Cl. : C07D 491/052
19
PROPIEDAD INDUSTRIAL
51 5

ESPAÑA A61K 31/535

k
12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA B3
kNúmero de solicitud europea: 87301721.4
kFecha de presentación : 26.02.87
86

kNúmero de publicación de la solicitud: 0 238 226

86

kFecha de publicación de la solicitud: 23.09.87

87
87

k
54 Tı́tulo: Procedimiento de preparación de ácidos 1,3,4.9,-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-acéticos.

k
30 Prioridad: 11.03.86 US 838510 k
73 Titular/es: American Home Products
13.01.87 US 2825 Corporation
685, Third Avenue
New York 10017, US

k
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k
72 Inventor/es: Katz, Alan Howard;
16.01.92 Demerson, Christopher Alexander y
Humber, Leslie George

k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente: k
74 Agente: Curell Suñol, Marcelino
16.01.92

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION

Esta invención se refiere a nuevos derivados indol y a los procedimientos para su preparación y uso.

5 A pesar de los avances realizados durante las últimas cuatro décadas en el desarrollo de agentes para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias y que producen dolor, sigue existiendo necesidad de agentes
eficaces sin los efectos secundarios producidos por los agentes terapéuticos utilizados actualmente para
este fin.

10 Más especı́ficamente, esta invención se refiere a derivados tricı́clicos de ácido acético en los cuales su
porción tricı́clica está caracterizada por tener una porción indol fusionada a un anillo pirano. Aún más
especı́ficamente, los compuestos de esta invención se peculiarizan por ser derivados del siguiente sistema
tricı́clico de ácido acético:

15

20

25
ácido 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-acético, en el cual los carbonos de las posiciones 1 y 4 y, op-
cionalmente, de las posiciones 5, 6, 7 y 8 están adicionalmente substituidos.

Los derivados indol de esta invención han resultado presentar útiles propiedades farmacodinámicas
30 sin provocar efectos secundarios indeseados. Son notables atributos de los mismos las actividades antiin-
flamatoria y analgésica.

Demerson et al., patente norteamericana 3.939.178, revelan 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indoles y

1,3,4,9-tetrahidrotiopirano -[3,4-b]indoles que tienen actividad analgésica y antiinflamatoria pero no con
35 los subsiguientes de la presente invención. Son patentes norteamericanas correspondientes la 3.974.179 y
la 3.843.681.

Los compuestos de esta invención son representados por la fórmula (I)

40

45

50

55

(I)

en la cual R1 es alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, R2 y R3 son hidrógeno o

60 R2 y R3 están unidos conjuntamente de modo que formen, con los átomos de carbono a los que están
fijados, un anillo bencénico que pueden estar opcionalmente substituidos por 4-halógeno, 2,4-dihalógeno,
3-trifluometilo o 4-metoxi, y R4 y R5 son hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o

2
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halógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Cuando R2 y R3 están unidos conjuntamente de modo que formen un anillo bencénico insubstituido,
los grupos R2 y R3 pueden representarse conjuntamente como
5

-CH=CH=CH=CH-
Cuando R2 y R3 están unidos conjuntamente de modo que formen un anillo bencénico substituido
10 por 4-halógeno, 2,4-dihalógeno, 3-trifluometilo o 4-metoxi, los compuestos de la invención pueden repre-
sentarse por medio de la fórmula

15

20

25

30 (XIV)

en la cual R1 , R4 y R5 son como de han definido anteriormente e Y es 4-halógeno, 2,4-dihalógeno, 3-

trifluometilo o 4-metoxi, o una sal farcéuticamente aceptable de los mismos.

35 Un aspecto preferido de la preseten invención es la serie de compuestos representados por la fórmula

(II):

40

45

50

(II)
55
en la cual R2 y R3 son hidrógeno o R2 y R3 están unidos conjuntamente para dar

-CH=CH=CH=CH-
60
y forman un anillo bencénico, R4 y R5 son hidrógeno, alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de
carbono, halógeno y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3
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Aún otro aspecto preferido de la presente invención son los compuestos representados por la fórmula
(II) en la cual R2 y R3 son hidrógeno o R2 y R3 están unidos conjuntamente para dar

5 -CH=CH=CH=CH-
y forman un anillo bencénico, R4 es hidrógeno, o 5-, 6- o 7-halógeno, R5 es hidrógeno, metilo, etilo o
propilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos más preferidos de la presente invención se designan como sigue:

10
ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol -1 -acético;

ácido 7-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil) -pinaro[3,4-b]indol-1-acético;

15
ácido 1-etil-7-fluo-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético;

ácido 8-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-5-metil-4-(fenilmetil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético;

ácido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-pirano[3,4 -b]indol -1-acético;

20
ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético;

ácido 7-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano -[3,4-b]-1-acético;

25
ácido 6-bromo-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético;

ácido 5-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(fenilmetil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético;

ácido 7,8-dicloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(femilmetil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético;

30
ácido 7-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(fenilmetil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético;

ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(fenilmetil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético;

35
ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-8-propil-pirano -[3,4-b]indol-1-acético;

ácido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-pirano[3,4 -b]indol-1-acético;

Los derivados indol de la presente invención pueden prepararse por hidrólisis de los correspondientes
40
ésteres:

45

50

55

(XVIII)
60
en los cuales R1 , R2 , R3 , R4 y R5 son como se han definido anteriormente y Z un grupo carboxilo esteri-
ficado, preferentemente alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo -CO.OCH3 ). El éster puede ser hidrolizado

4
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por hidrólisis alcalina, por ejemplo con NaOH o KOH. Los ésteres de fórmula (XVIII) son compuestos
nuevos.

Los ésteres (XVIII) pueden prepararse por ciclación de un triptofol β-substituido de fórmula (VI).
5

10

15

20
(VI)

donde R2 , R3 , R4 y R5 son como se han definido anteriormente, con un éster de ácido 3-alcoxi-2-alquenoico
de fórmula
25

30

en la cual R1 y Z son como se han definido anteriormente. Preferentemente el éster de ácido 3-alcoxi-2-
alquenoico es un metiléster de ácido 3-metoxi-2-alquenoico (VII)
35

40

45
(VII)
La ciclación, la preparación del triptofol β-substituido y la hidrólisis del éster (XIV) se ejemplifican
todas en los esquemas de reacción de los Procedimientos A, B, C y D que seguirán. Un método alternatico
de preparar el éster (XVIII) comprende la condensación del triptofol β-substituido de fórmula (VI) con
50
un β-cetoéster substituido de fórmula

R1 COCH2 Z
55 donde Z es un grupo carboxilo esterificado, tal como alcoxicarbonilo inferior, por medio de un procedi-
miento análogo al descrito por Demerson et al., patente norteamericana 3.939.178.

Se muestran a continuación esquemas de reacción que ilustran los Procedimientos A, B, C y D:

60
(Procedimientos pasan a página siguiente)

5
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40

45

50

55

60

7
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El Procedimiento A describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) y (II) que
comprende la condensación de una isatina substituida (III), en la cual R4 y R5 son como se han definido
en las fórmulas (I), (II), con el enolato del éster de ácido carboxı́lico (IV), en la cual R2 y R3 son como
se han definido en las fórmulas (I) y (II), proporcionando el intermedio hidroxiéster (V)
5

10

15

20

(V)

El intermedio (V), sin aislamiento, se reduce utilizando un hidruro, por ejemplo LiAlH4 , para dar el
25 triptofol β -substituido (VI), en el cual R2 , R3 , R4 y R5 son como se han definido anteriormente. La
reacción del triptofol β -substituido (VI) con, por ejemplo, metiléster del ácido 3-metoxi-2 2-alquenoico
(VII), en el cual R1 es como se ha definido en las fórmulas (I) y (II), en presencia de un ácido de Lewis, por
ejemplo eterato de trifluoruro de boro, seguida por hidrólisis alcalina, proporciona compuestos de fórmula
(I) y (II). Alternativamente, la condensación con un β-cotoéster substituido, seguida por hidrólisis, como
30 lo describen Demerson et al., patente norteamericana 3.939.178, proporciona compuestos de fórmulas (I)
y (II).

El procedimiento A se utilizó para la preparación de los compuestos del Ejemplo 1 y de los 8-37,
Tabla II. Las isatinas requeridas III se prepararon como lo describe Frank D. Popp, en “Advances in
35 Heterocyclis Chemistry”, 18 págs. 1-58 (1975).

El Procedimiento B describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmulas (I) y (II), que
comprende la alquilación de un metiléster de ácido indol-3-acético substituido VIII, en el cual R4 y R5 son
como se han definido en las fórmula (I) y (II), con un haluro orgánico (IX), en el cual R2 y R3 son como
40 se han definido en las fórmulas (I) y (II), para dar el éster de ácido indol-3 -acético α-substituido (X),
en el cual R2 , R3 , R4 y R5 son como se han definido anteriormente. El éster (X) se reduce, por ejemplo
con LiAlH4 , para proporcionar el triptofol β-substituido (VI), descrito en el anterior Procedimiento A. El
compuesto (VI) puede ser convertido en el compuesto de fórmulas (I) y (II) por medio del Procedimiento
A descrito anteriormente.
45
El Procedimiento B se utilizó para la preparación del compuesto del Ejemplo 2, Tabla II.

El Procedimiento C describe un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmulas (I) y

(II) que comprende la reacción de un indol substituido (XI), en el cual R4 y R5 son como se han definido
50 en las fórmulas (I) y (II), y un cloruro de ácido substituido (XII), en el cual R2 y R3 son como se han
definido en las fórmulas (I) y (II), proporcionando el 3-acilindol substituido (XIII), en el cual R2 , R3 , R4 y
R5 son como se han definido anteriormente. La redisposición del compuesto (XIII) en el intermedio éster
de ácido indol-3-acético α-substituido (X), descrita en el Procedimiento B, se logra utilizando nitrato
(III) de talio por medio del método de E. C. Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc. 98, 3037 (1976).
55
El Procedimiento C se utilizó para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 4 y 5, Tabla II.

El Procedimiento D describe un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (XIV)

que comprende la alquilación de un metiléster de ácido indol-3-acético substituido VIII, en el cual R4 y
60 R5 son como se han definido en la fórmula (XIV), con un haluro de bencilo substituido (XV), en el cual X
es como se ha definido en la fórmula (XIV), para dar éster de ácido indol-3-acético α -substituido (XVI),
en el cual R4 y R5 y X son como se han definido anteriormente. El éster (XVI) es reducido, por ejemplo

8
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con LiAlH4 , para proporcionar el triptofol β-substituido (XVII). El compuesto (XVII) puede convertirse
en el compuesto de fórmula (XIV) por medio del Procedimiento A descrito anteriormente.

El Procedimiento D se utilizó para la preparación de los compuestos 40 a 45 de la Tabla II.

5
El tritofol β-substituido de fórmula (VI) puede prepararse por un procedimiento alternativo análogo
al descrito en nuestra patente norteamericana 4.585.877 (publicada el 29 abril 1986).

La expresión “alquilo”, tal como se utiliza aquı́, representa radicales alquilo de cadena recta que con-
10 tienen de uno a seis átomos de carbono y radicales alquilo de cadena ramificada que contienen de tres a
cuatro átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo y hexilo.

La expresión “alquilo inferior”, tal como se utiliza aquı́, representa radicales alquilo de cadena recra
que contienen de 1 a 4 átomos de carbono y radicales alquilo de cadena ramificada que contienen tres o
15 cuatro átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo.

La expresión “halógeno”, tal como se utiliza aquı́, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Los compuestos de fórmula (I) forman sales con bases adecuadas inorgánicas y orgánicas, farmacéu-
20 ticamente aceptables. Estas sales derivadas poseen actividades similares a la actividad del ácido del que
proceden y están incluidas dentro del alcance de esta invención. El ácido de fórmula (I) es transformado
con excelente rendimiento en las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables por neutralización
de dicho ácido con la apropiada base inorgánica u orgánica. Las sales se administran de la misma manera
que los compuesto ácidos de los que proceden. Las bases inorgánicas adecuadas para formar estas sales
25 incluyen, por ejemplo, los hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos o alcóxidos de los metales alcalinos o los
metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. La sal preferida es la
sal sódica. Las bases orgánicas adecuadas incluyen las siguientes aminas: mono-, di- y trialquilaminas
inferiores, cuyos radicales alquilo contienen hasta tres átomos de carbono, tales como metilamina, di-
metilamina, trimetilamina, etilamina, di- y trietilamina y metiletilamina, mono-, di-, trialcanolaminas,
30 cuyos radicales alcanol contienen hasta tres átomos de carbono, tales como mono-, di- y trietanolamina;
alquilendiaminas que contienen hasta seis átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases
cı́clicas saturadas o insaturadas que contienen hasta seis átomos de carbono, tales como pirrolidina, pipe-
ridina, morfolina, piperacina y sus derivados N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metilmorfolina
y N-(2-hidrocietil) -piperidina, ası́ como piridina. Además, pueden mencionarse las correspondientes
35 sales cuaternarias, tales como el tetraalquilo (por ejemplo tretrametilo), alquilalcanol (por ejemplo me-
tiltrimetanol y trimetilmonoetanol) y las sales amónicas cı́clicas, por ejemplo las sales N-metilpriridinio,
N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N -dimetil-morfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio y N,N
-dimetilpiperidinio, que se caracterizan por buena solubilidad en agua. Sin embargo, en principio, pueden
utilizarse todas las sales amónicas que sean fisiológicamente compatibles.
40
Las transformaciones a las sales pueden realizarse por varios métodos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, en el caso de sales de bases inorgánicas, se prefiere disolver el ácido de fórmula (I) en agua
que contiene por lo menos una cantidad equivalente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato. Venta-
josamente, la reacción se realiza en un disolvente orgánico miscible en agua, inerte en las condiciones de
45 reacción, por ejemplo metanol, etanol, dioxano y similares, en presencia de agua. Por ejemplo, el uso de
hidróxido sódico, carbonato sódico o bicarbonato sódico da una disolución de la sal sódica. La evapo-
ración de la disolución o la adición de un disolvente miscible en agua y de una polaridad más moderada,
por ejemplo, un alcanol inferior, tal como butanol, o una alcanona inferior, por ejemplo metiletilcetona,
da la sal sólida, si se desea de esta forma.
50
Para producir una sal amı́nica, el ácido de fórmula (I) se disuelve en un disolvente adecuado de pola-
ridad moderada o baja, por ejemplo etanol, acetona, acetato de etilo, éter dietı́lico y benceno. Entonces
se añade a esta disolución por lo menos una cantidad equivalente de la amina correspondiente al catión
deseado. Si la sal resultante no precipita, puede obtenerse usualmente en forma sólida, por adición de un
55 diluyente miscible de baja polaridad, por ejemplo benceno o éter de petróleo, o por evaporación. Si la
amina relativamente volátil, todo exceso puede eliminarse fácilmente por evaporación. Se prefiere utilizar
cantidades substancialmente equivalentes de las aminas menos volátiles.

Las sales en las que el catión es amonio cuaternario se producen mezclando el ácido de fórmula (I)
60 con una cantidad equivalente del correspondiente hidróxido amónico cuaternario en disolución acuosa, a
lo que sigue la evaporación del agua.

9
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En la presente invención se incluyen los diastereoisómeros en los que el substituyente 4 es cis o trans
respecto a la cadena de ácido acético de la posición uno.

También se incluyen en esta invención los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) que
5 se originan de centros asimétricos contenidos en aquéllos. Tales isómeros pueden obtenerse de forma
substancialmente pura por técnicas clásicas de separación y por sı́ntesis controlada estéricamemte. Se in-
cluye el caso especı́fico de la resolución del ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahido-4-(femilmetil)-pirano[3,4-b]-indol
-1-acético en sus isómeros ópticos, por separación del correspondiente éster [1S)-endo]-1,7,7-trimetil-
biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, seguida por hidrólisis básica.
10
Actividad antiinflamatoria

Las actividades antiinflamatorias útiles de los derivados de ácido piranoindolacético de fórmula (I)
son demostradas en ensayos farmacológicos normales, por ejemplo el ensayo denominado “Edema de ad-
15 yuvante preventivo”.

El objetivo de este ensayo es determinar la capacidad de los fármacos de ensayo a presentar un efecto
antiinflamatorio agudo en las ratas. Este ensayo es una selección primaria de fármacos antiinflamatorios.

20 Especie:
Se utilizan ratas mancho Sprague Dawley (180-200 g). Los animales tienen libre acceso al agua
pero se retira el alimento 18 horas antes del ensayo.
Preparaciones y administración de los fármacos:
25
Se prepara adyuvante completo de Freund por medio de la suspensión de 5 mg de Mycobacterium
butyricum muerto y seco (Difco) en 1 ml de aceite mineral. Los compuestos de ensayo se disuelven
o se suspenden en 0,5% de Tween 80 en agua destilada según su solubilidad. Para la selección
primeria, todos los fármacos se administran, a grupos de 10 animales, por vı́a gástrica a la dosis
30 arbitraria de 25 mg/kg, p.o., en un volumen de 0,5 ml/100 g de peso corporal.
Detalles metodológicos:
El método es esencialmente el descrito por Wax et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 192 166-171
35 (1975). Se inyectan intradérmicamente grupos de ratas en la garra trasera izquierda con 0,1 ml
de adyuvante completo de Freund. El compuesto de ensayo o el vehı́culo se administran inmedia-
tamente antes que el adyuvante, 24 horas y 48 horas después del adyudante (dı́as 0, 1 y 2). Se
mide el columen de la garra trasera inyectada antes de la inyección de adyuvante y 24 h después de
la última administración del fármaco (dı́a 3), por medio de un pletismómetro (Buxco Electronics
40 Inc.). La diferencia entre el volumen de la garra trasera el dı́a 0 y el dı́a 3 representa el volumen
de edema. Se incluye Etodolac (25 mg/kg, p.o.) como control positivo.
Presentación de resultados:
Se calcula para cada grupo el volumen medio de edema (expresado como ml ± SEM) y se calcula
45 la protección porcentual conferida por el fármaco:

(c−t) 100
% protección = c
50
en la cual c es el volumen medio del edema para los controles tratados con vehı́culo (0,5% de Tween
80 en agua destilada) y t es el volumen medio del edema para el grupo tratado con el fármaco.
Actividad analgésica
55 Otro ensayo utilizado para determinar la utilidad de los compuestos de la presente invención se de-
signa como “Efectos del fármaco en los retorcimientos inducidos con fenilbenzoquinona en ratones”.

El objetivo de este ensayo es determinar la capacidad de los fármacos de ensayo para inhibir la res-
puesta nociceptiva (dolor) de los ratones que reciben una inyección de un irritante quı́mico. Este ensayo
60 es una selección primeria tanto para los fármacos analgésicos que actúan pereféricamente como para los
que actúan centralmente.

10
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Especie:

Ratones albinos macho Swiss (15-25 g). Los animales se hacen ayunar durante 18 horas antes del
uso, peso tienen libre acceso al agua.
5
Preparación y administración de los fármacos:

Los fármacos se disuelven o suspenden según su solubilidad en 0,5% de Tween 80 en agua destilada.
Se administran por vı́a gástrica a un volumen de 5 ml/kg. Para la selección primaria, todos los
10 fármacos se administran, a un grupo de ratones, a la dosis arbitraria de 25 mg/kg, p.o.
Detalles metodológicos:

Se utiliza una modificación del método de Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-
731 (1957). Grupos de 5 ratones reciben la dosis del compuesto de ensayo o de control a base de
15
vehı́culo. Sesenta minutos más tarde los animales reciben una inyección i.p., de 0,3 ml/20 g de peso
corporal, de una disolución al 0,02% de fenilbenzoquinona (PBQ; 2-fenil-1,4 -benzoquinona) y se
colocan en cajas individuales de obsevación. Se cuenta el número de movimientos de retorcimiento
o de contracción abdominal realizado por cada ratón durante los siguientes 15 min. El experimento
se repire con otro grupo de 5 ratones y se calcula el número medio de retorcimientos por ratón para
20
un grupo de 10 ratones.

Presentación de resultados:
Se comparan los grupos tratados con fármaco y de control, tratados con vehı́culo, y se calcula la
25 protección porcentual conferida por el fárcaco:

(c−t) 100
Protección porcentual = c
30
donde c = número de retorcimientos en el grupo de control y donde t = número medio de retorci-
mientos en el grupo del fármaco de ensayo.
Un ensayo adicional utilizado para determinar la utilidad de los compuestos de la presente invención
35 se designa “Ensayo de Randall Selitto en la rata”.

El objetivo de este ensayo es determinar la capacidad de los fármacos que actúan periférica y central-
mente para inhibir la reacción de las ratas al estı́mulo doloroso aplicado a una garra inflamada.

40 Especie:
Se utilizan ratas macho Sprague Dawley (180-200 g). Los animales se hacen ayunar durante la
noche anterior a la administración del fármaco.

45 Preparación y administración del fármaco:

Se prepara adyuvante completo de Freund (FCA) por suspensión de 5 mg de Mycobacterium Bu-
tyricum muerto y seco (Difco) en 1 ml de aceite mineral. Los compuestos a ensayar se disuelven o
suspenden en 0,5% de Tween 80 en agua destilada según sus solubilidad. Se administran por vı́a
50
gástrica a un volumen de 0,5 ml/100 g de peso corporal a grupos de 10 animales.
Detalles metodológicos:

Se utilizan diez ratas por grupo. El método es esencialmente el descrito por Randall y Selitto,
Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957) y el aparato que se utiliza para aplicar presión a la garra
55 (analgesı́metro para la garra de la rata, Ugo Basile, Comeria, Italia) es una modificación del descrito
por Gilfoil el al., J. Pharmacol. 142, 1 (1963). El instrumento es básicamente un dispositivo que
ejerce una fuerza que aumenta constantemente. La fuerza es vigilada continuamente por un ı́ndice
que se mueve a lo largo de una escala lineal y se mide en gramos. La rección inflamatoria se induce
en la garra trasera izquierda de las ratas por medio de la inyección de 0,1 ml de adyuvante de
60 Freund, intradérmicamente. El compuesto de ensayo o el vehı́culo se administra 24 horas después
del adyuvante. El umbral de dolor (vocalización) se determina 1 hora después en la garra inflamada
de los grupos tratado y de control.

11
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Presentación de resultados y criterios de actividad:

Cada animal que tiene una lectura 1,5 veces nayor que le lectura media del grupo de control se con-
sidera que responde (es decir que existe efecto analgésico) al tratamiento. Entonces se determina,
5 en cada grupo, el número de los animales que presentan un efecto analgésico.

La DE50 (dosis que causa analgesia en el 50% de los animales) utilizando por lo menos tres dosis, se
determina entonces por medio del método descrito por Litchfield y Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp.
Ther., 96, 99-113 (1949).
10
Los resultados tı́picos obtenidos para los compuestos de la presente invención en los ensayos antes
mencionados son como sigue:

15 Tabla 1
Acidos 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-acético substituidos

20

25

30

35
(Tabla pasa a página siguiente)

40

45

50

55

60

12
 2 023 410

Edema adyuvan- Retorcimiento en rato- Ensayo de Randall

Ejemplo te preventivo∗ nes con fenilquinona∗ Selitto en la rata ∗

5
1 37 (1,9) (0,003)
2 – – –
3 – 19 –
10 4 15 86 (0,5)
5 4 – –
6 (3,2) (18) –
7 37 15 –
10 (7,8) (7) 60b
15
11 55 11 –
12 32a (9,5) (1)
13 36 2 –
14 46 21 –
20 15 30 25 –
16 (3) (5,5) (0,012)
17 44 11 –
18 15 (3,2) (0,8)
25 19 52 (3,3) (1,6)
20 34 11 –
21 40 11 –
22 47 (4,7) (0,25)
23 0 (1,4) –
30
24 2 0 –
25 – (3,1) –
26 – 10 –
27 – 24 –
35 29 – (3,2) –
34 – (1,4) –
10 60 47 –
41 – 30 –
40 42 18a 24a –
43 25a 47a –
44 25a 22a –
45 45a 29a –

45
∗
Los números indicados son o bien la inhibición porcentual a 25 mg/kg o bien la DE50 en mg/kg,
dada entre paréntesis.

a Ensayo a 10 mg/kg
50
b Ensayo a 5 mg/kg

La falta de efectos secundarios asociados con los compuestos de esta invención se demuestra por medio
de ensayos normales de toxicidad aguda como los descritos por R. A. Turner en “Screening Methods in
55 Pharmacology”, Acedemic Press, New York y Londres, 1965, págs. 152-163, y por medio de la adminis-
tración prolongada del compuesto a animales de sangre caliente.

Cuando los compuestos de esta invención se emplean como agentes antiinflamatorios y analgésicos en
animales de sangre caliente, pueden administrarse oralmente, solos o en formas de dosificación, es de-
60 cir cápsulas o tabletas, combinados con excipientes farmacológicamente aceptables, tales como almidón,
azúcar de leche y similares, o se administran oralmente en forma de disoluciones en vehı́culos adecuados
tales como aceites vegetales o agua. Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente

13
 2 023 410

con una forma de dosificación de liberación sostenida o transdérmicamente en ungüentos o parches. Los
compuestos de esta invención pueden también administrarse en forma de supositorios.

La dosificación de los compuestos de fórmula I de esta invención variará con el compuesto particular
5 elegido y con la forma de administración. Además, variará con el enfermo particular en tratamiento.
De manera general, los compuestos de esta invención se administran a un nivel de concentración que
proporciona eficacia sin ningún efecto secundario perjudicial. Estos niveles eficaces de concentración
antiinflamatoria y analgésica se obtienen usualmente con una gama terapéutica de 1,0 µg a 500 mg/kg
por dı́a, siendo preferida una gama de 1,0 µg a 100 mg/kg por dı́a. La gama de dosis antiinflamatoria
10 preferida es de 1 mg a 20 mg/kg b.i.d. La gama de dosis analgésica preferida es de 1 µg a 4 mg/kg b.i.d.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse conjuntamente con fármacos antiinflamato-
rios no esteroides, tales como acetaminofén, ibuprofén y aspirina, y/o con analgésicos opiato, tales como
codeı́na, oxicodona y morfina, junto con las dosis usuales de cafeı́na. Cuando se utilizan en combinación
15 con otros fármacos, la dosis de los compuestos de la presente inveción se ajusta correspondientemente.

Los compuestos de la presente invención presentan también actividad antipirética.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente esta invención.

20
Ejemplo 1

Acido 1-etil-1,3,4,9,-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol-1 -acético (Isómero A)

25 (I, R1 = -C2 H5 , R2 y R3 = -CH=CH=CH=CH-, R4 y R5 = -H)

Etapa 1. Preparación de metiléster del ácido 3-fenilpropiónico

Una mezcla de ácido 3-fenilpropiónico (118,2 g, 788 mmol), ácido sulfúrico (5,9 g) y 100 ml de meta-
30 nol se calentó bajo reflujo durante una noche. El análisis por TLC indicaba la ausencia de meterial de
partida y la reacción se concentró al vacı́o. El residuo se disolvió en 200 ml de éter de etilo, se lavó con
bicarbonado sódico (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar 124,4 g
(96,3%) del éster como aceite marrón.

35 IR (neto)3020, 2940, 1730 cm−1

Etapa 2. Preparación de β-(fenilmetil)-1H-indol-etanol

A una disolución de diisopropilamina lı́tica en tetrahidrofurano /ciclohexano (2,2 M, 136,4 ml, 300
40 mmol), enfriada a -78◦C bajo átmosfera de nitrogeno, se le añadió una disolución de metiléster del ácido
3-fenilpropiónico (44,6 g, 272 mmol) (preparado en la Etapa 1) en 150 ml de tetrahidrofurano seco. La
mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de isatina (20,0 g,
136 mmol) en 300 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se dejó templar a temperatura ambiente durante
3 horas. La mezcla se desactivó con 500 ml de cloruro amónico saturado y se separaron las capas; la
45 capa acuosa se lavó con éter (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron y se concentraron para dar 71,8 g de aceite marrón. Se eliminó metiléster del
ácido 3-fenilpropiónico por destilación (95◦ C/1,5 mm) y el residuo (50,6 g) se disolvió en 300 ml de
tetrahidrofurano seco y se añadió lentamente a una mezcla enfriada (0◦ C) de hidruro de litio-aluminio
(18,56 g, 489 mmol) en 225 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente
50 y entonces se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió entonces en un baño de agua
helada y se añadieron lentamente 250 ml de agua. Las sales se recogieron por filtración y se lavaron con
éter (3 x 400 ml). La capa orgánica se separó del filtrado y se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró para dar 35,5 g de aceite rojo-pardo. Este material se purificó por cromatografı́a instantánea
(30% de acetato de etilo/hexano, gel de sı́lice) para dar el triptofol como aceite pardo (16,02 g, 46,9%).
55
1
H RMN (CDCl3 ) δ 8,08 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,18 (m, 7H), 7,01 (d,
1H, J=2,0 Hz), 3,84 (d, 2H, J=5,0 Hz), 3,43 (dt, 1H, J=7,5 Hz), 3,10 (d, 2H, J=8,0 Hz), 1,79 (s, 1H)

IR (neto) 3420, 3020 cm−1

60
Etapa 3. Preparación de metiléter del ácido 1-etil-1,3,4,9 -tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol-
1-acético

14
 2 023 410

Una disolución de β-(fenilmetil)-1H-indol-etanol (15,97 g, 63,6 mmol) (preparado en la Etapa 2),

acetato de metilpropionilo (9,95 g, 76 mmol) y ácido p-toluensulfónico (1,60 g) en 500 ml de benceno
se calentó bajo reflujo durante 3 horas y se recogió agua con un receptor Dean & Stark. La mezcla de
5 reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% (200 ml) y agua
(200 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar 21,37 g del producto bruto.
Los diastereómeros se separaron por cromatografı́a instantánea (13% de acetado de etilo/hexano, gel de
silı́ce) para dar Isómero A (Rf superior, 2,26 g, 9,8%) e Isómero B (Rf inferior, 2,23 g 9,8%) como aceites
amarillos.
10
Isómero A
1
H RMN (CDCl3 ) δ 9,17 (s, 1H), 7,42-7,00 (m, 9H), 3,80 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (d,
1H, J=17 Hz), 2,80 (d, 1H, J=17 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,05 (q, 2H, J=7,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7,5 Hz)
15
IR (KBr) 3420, 1725 cm−1

Isómero B
1
20 H RMN (CDCl3 ) δ 8,88 (s, 1H), 7,38-7,00 (m, 9H), 3,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,04 (d, 1H, J=17,5 Hz)
2,78 (d, 1H, J=17,5 Hz), 3,15 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,20 (q, 2H, J=7,5 Hz), 0,82 (t, 3H, J=7,5 Hz)

IR (KBr) 3440, 1725 cm−1

25 Etapa 4. Preparación del ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4 -(fenilmetil)-pirano[3,4-b]-1-acético

Se disolvió metiléster del ácido 1-etil-4-(fenilmetil)-1,3,4,9 -tetrahidropirano-[3,4-b]indol-1-acético, I-

sómero A, (preparado en la Etapa 3) (3,0g, 8,25 mmol), en 100 ml de etanol y se añadieron 100 ml de
hidróxido sódico acuoso al 10%. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas y luego se concentró
30 hasta dar una disolución acuosa túrbia. Se añadió ácido clorhı́drico concentrado hasta que la mezcla
fue ácida. Entonces se lavó con éter (2 x 100 ml) y los extractos de éter combinados se secaron sobre
sulfado magnésico, se filtraron y se concentraron para dar 2,8 g de una espuma blancuzca. Este material
se recristalizó a partir de benceno/éter de petróleo para dar 2,30 g (80%) del ácido puro como sólido
blanco, p.f. 144-146◦C.
35
1
H RMN (CDCl3 ) δ 8,70 (s, 1H), 7,43-7,03 (m, 9H), 3,87 (d, 2H, J=2,5 Hz), 3,23 (m, 2H), 2,97 (d, 2H,
J-3,0 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,04 (m, 2H) 0,93 (t, 3H, J=7,5 Hz)

IR (KBr) 3380, 3260, 1740 cm−1

40

Análisis calculado para C22 H23 NO3 : C, 75,62; H, 6,63; N, 4,01

Hallado: C, 75,96; H, 6,43; N, 3,99

45 Preparación de sal sódica del ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4 -(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol-1-acético (I-

sómero A).

Se añadió NaOH acuoso (2,6 ml de disolución 1N) a una disolución agitada de ácido 1-etil-1,3,4,9-
tetrahidro-4-(fenilmetil)- pirano -[3,4-b]indol-1-acétioco (0,965 g, 2,76 mmol) en metanol (50 ml). El pH
50 se ajustó a 7,75 por adición, a porciones, de ácido 1-etil-1,3,4,9 -tetrahidro-4-(fenimetil)-pirano[3,4-b]-
indol-1-acético. La disolución resultante se evaporó hasta la sequedad y entonces se tomó en benceno
y se evaporó (2 x). El residuo se disolvió en acetato de etilo (8 ml), se agitó y se añadió lentamente
éter de petróleo (30-60◦, 30 ml). El precitado que se formó se agitó durante 1 hora, se filtró, se lavó con
éter de petróleo y se secó para proporcionar 1,0 g (98%) de la sal como sólido blanco, p.f. 180-190◦ (desc.).
55

RMN (DMSO-d6 ): N◦ de protones Tipo Desplazamiento quı́mico (δ)

3 CH3 0,84 (t, J=8)
2 CH2 2,0 (2q, J=8)
60 7 3CH2 , CH 2,2-3,9 (m)
9 aromático 6,9-7,2 (m)

15
 2 023 410

Análisis calculado: C, 71,14; H, 5,97; N, 3,77%

Hallado: C,70,41; H, 6,03; N, 3,64%

Ejemplo 2
5
Metiléster del ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmentil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético (Isómero A)

Etapa 1. Preparación de metiléster del ácido indol-3-acético

10
Se disolvió ácido indol-3-acético (25 g, 143 mmol) en 500 ml de metanol y se añadieron 5 ml de ácido
sufúrico concentrado. La disolución resultante se calentó bajo reflujo durante una noche. El análisis por
TLC indicó la ausencia de material de partida y la mezcla de reacción se concentró al vacı́o. El residuo
se disolvió en 300 ml de éter de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% (2 x 150 ml), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar 24,09 g (89,1%) del éster como aceite coloreado.
15
IR (neto) 3400, 1720 cm−1

RMN (CDCl3 ) δ 8,17 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J=6,7 Hz), 7,32-7,07 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 3H)
20
Etapa 2. Preparación de metiléster del ácido α-(femilmetil)-1H -indol-3-acético

En un matraz de 2 litros, tres cuellos y fondo redondo, equipado con un embudo de adición, se introdu-
jeron, bajo nitrógeno, 300 ml de tetrahidrofurano (THF) seco y 68,75 ml de diisopropilamida lı́tica (1,92
M en ciclohexano/THF, 132 mmol). La mezcla se enfrió a -78◦ C y se le añadió gota a gota una disolución
25
de metiléster de ácido indol-3-acético (11,36 g, 60 mmol) en 300 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla
se dejó sedimentar entonces a -78◦ C durante 15 minutos y luego se le añadió gota a gota una disolución
de cloruro de bencilo (7,59 g, 60 mmol) en 300 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción debe
agitarse vigorosamente para que el dianión precipitado de metiléster del ácido indol-3-acético reaccione
completamente con el cloruro de bencilo. Después de tres horas, el análisis por TLC indicó el consumo
30
completo del material de partida y se añadieron 200 ml de cloruro amónico acuoso saturado. La capa
acuosa se separó y se lavó con éter (2 x 100 ml). Los extractos de éter combinados se añadieron a la
capa orgánica que se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a 15,0 g (rendimiento cuanti-
tativo) de aceite rojizo-pardo. Este material se redujo al correspondiente triptofol sin ulterior purificación.
35 1
RMN (CDCl3 ) δ 8,09 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=7 Hz), 7,40-7,09 (m, 9H), 4,19 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,47
(dd, 1H), 3,20 (dd, 1H)

IR (neto) 3400, 1730 cm−1

40 Etapa 3. Preparación de β-(fenilmetil)-1H-indol-etanol

El metiléster bruto del ácido α-(fenilmetil)-1H-indol-3-acético, obtenido en la Etapa 2 (15 g, 60 mmol),

se disolvió en 100 ml de tetrahidrofurano seco y se añadió gota a gota a una suspensión enfriada de hi-
druro de litio-aluminio (2,73 g, 72 mmol) en 300 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se dejó templar a
45 temperatura ambiente y entonces se refluyó durante 1,5 horas (normalmente esta reacción no requiere
calentamiento). La mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se añadieron gota a gota 150 ml
de ácido clorhı́drico 1N. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico
saturado (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó para producir 15,06 g (rendi-
miento cuantitativo) de un aceite pardo que tenı́a las mismas propiedades fı́sicas que el producto obtenido
50 en el Ejemplo 1, Etapa 2. Este material se cicló para dar el piranoindol de la Etapa 4 sin otra purificación.

Etapa 4. Preparación del metiléster del ácido 1-etil-1,3,4,9 -tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b]in-

dol-1-acético
55 El β-(fenilmetil)-1H-indol-etanol bruto obtenido en la Etapa 3 (15,06 g, 60 mmol) se disolvió en 250
ml de cloruro de metilo. Se añadió metiléster de ácido 3-metoxi-2-pentenoico (10,68 g, 72 mmol), a lo
que siguieron 2,5 ml de eterato de trifluoruro de boro y la mezcla se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. El análisis por TLC indicó que la reacción estaba acabada y se añadieron
200 ml de bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 100 ml),
60 se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por
cromatografı́a instantánea (13% de acetado de etilo/hexano, gel de sı́lice). Se obtuvieron 2,5 g (11,5%
basado en 3 etapas) de Isómeros A casi puro. La RMN protónica de este compuesto concordaba con la

16
 2 023 410

de la muestra preparada por el proceso descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3.

Ejemplo 3

5 Acido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol-1 -acético (Isómero B)

(I, R1 = C2 H5 , R2 y R3 = -CH=CH=CH=CH-, R4 y R5 = -H)

El metiléster del ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil) -pirano[3,4-b]indol-acético, Isómero B

10 (preparado en el Ejemplo 1, Etapa 3) (2,19 g, 6,0 mmol), se añadió a una mezcla de 65 ml de hidróxido
sódico acuoso al 10% y 65 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas.
La mezcla se concentró entonces hasta la sequedad y se añadió al residuo una mezcla al 1:1 de hidróxido
sódico al 10%/éter. La capa acuosa se separó, se aciduló con ácido clorhı́drico concentrado y se extrajo
varias veces con éter. Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron
15 y se concentraron para dar 1,68 g (80%) de un sólido marrón -amarillo. Este material se purificó por
cromatografı́a instantánea (30% de acetado de etilo/hexano, gel de sı́lice) para dar 410 mg de material
que se recristalizó a partir de benceno/éter de petróleo para dar 315 mg (15%) del ácido como sólido
blanco, p.f. 171-173◦C.
1
20 H RMN (CDCl3 ) δ 8,48 (s, 1H), 7,39-7,01 (m, 9H), 3,90 (dd, 2H, J=7,5 Hz, J=2,5 Hz) 3,19 (m, 2H),
3,02 (d, 2H, J=3 Hz), 2,88 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J=7,5 Hz)

IR (KBr) 3390, 1722 cm−1

25
Análisis calculado para C22 H23 NO3 : C, 75,62; Hm 6,63; N, 4,01
Hallado: C, 75,76; H, 6,35; N, 3,95
Ejemplo 4
30
Acido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol-1 -acético

(I, R1 = -C2 H5 , R2 y R3 = -CH=CH=CH=CH-, R4 = -H, R5 = 8-C2 H5 )

Etapa 1. Preparación de 1-(7-etil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropanona

35
A una disolución vigorosamente agitada de bromuro etilmagnésico (2,85 M en éter, 0,07 mol, 24,6 ml)
en éter anhidro (50 ml), se le añadió una disolución de 7-etil-1H-indol (7,25 g, 0,05 mol) en benceno (25
ml), gota a gota, durante el curso de 10 minutos. La mezcla de color verde pálido resultante se calentó a
reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a -10◦ C con un baño de helio/metanol. Se añadió gota a gota (45
40 minutos) una disolución de cloruro de hidrocinnamoı́lo (8,43 g, 0,05 mol) en benceno (20 ml). La mezcla
de reacción se dejó templar a temperatura ambiente; después de otras 2 horas, no se detectó material
de partida por medio de análisis por TLC. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro amónico acuoso
(10%, 30 ml) y se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al
vacı́o para para dar 7,78 g (56%) de la cetona deseada, p.f. 140-141,5◦C
45
IR (CHCl3 ) 3465, 1545 cm−1

RMN (CDCl3 ) δ 9,39 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 3,12 (s, 4H), 2,88 (q, 2H), 1,32 (t, 3H)
50 Etapa 2. Preparación de metiléster del ácido 7-etil-α -(fenilmetil)-1H-indol-3-acético

Según el proceso de F. C. Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 98, 3037 (1976), una disolución de
1-(7-etil-1H-indol-3-il)-3 -fenilpropanona (2,77 g, 10 mmol) en una mezcla al 1:1 de metanol y trimetilor-
toformato (25 ml) se añadió a trihidrato de nitrato (III) de talio (4,88 g, 11 mmol), y la mezcla se calentó
55 bajo reflujo hasta que la precipitación de nitrato (I) de talio estuvo acabada (unas 3 horas). La mezcla de
color pardo obscuro se diluyó con 25 ml de éter y el nitrato (I) de talio se eliminó por filtración. El filtrado
se lavó sucesivamente con porciones de 1 x 50 ml de agua, bicarbonato sódico acuoso al 5% y agua y luego
se secó sobre MgSO4 anhidro. La concentración del filtrado y la cromatografı́a instantánea del producto
bruto (20% de acetado de etilo/hexano, gel de sı́lice) dieron el éster como aceite rojo-pardo (0,98 g, 31,9%).
60
IR (CHCl3 ) 3485, 1735 cm−1

17
 2 023 410

RMN (CDCl3 ) δ 8,35 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,15 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (s,3H), 2,80
(q, 2H), 1,25 (m, 3H)

Etapa 3. Preparación de 7-etil-β-(fenilmetil)-1H-indol-etanol

5
A una suspensión agitada de hidruro de litio-aluminio (0,702 g, 18,5 mmol) en 80 ml de tetrahidrofu-
rano anhidro bajo nitrógeno a 0◦ C se le añadió lentamente (unas 1,5 horas) una disolución de metiléster
de ácido 7-etil-α-(fenilmetil)-1H-indol-3-acético (preparado en la Etapa 2) (5,17 g, 16,8 mmol) en 30 ml
de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de color rojo obscuro resultante se calentó bajo reflujo durante 2
10 horas. Se enfrió a 0◦ C y se desactivó por adición, gota a gota, de 40 ml de agua. Las sales precipitadas
de aluminio se eliminaron por filtración y se lavaron con éter. Las capas del filtrafo se separaron y la
capa acuosa se lavó con éter. Las capas combinadas de éter se lavaron con cloruro sódico saturado, se
secarón sobre sulfato marnésico anhidro y se concentraron para dar el alcohol deseado como aceite pardo
(4,51 g, 96%).
15
IR (CHCl3 ) 3570, 3480 cm−1

RMN (CDCl3 ) δ 6,8-8,40 (m, 10H), 3,0-4,10 (m, 5H), 2,80 (q, 2H), 1,32 (t, 3H)

20 Etapa 4. Preparación de ácido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidro-4 -(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol-1-acético

(Isómero A)

Se disolvieron 7-etil-β-(fenilmetil)-1H-indol-etanol (preparado en la Etapa 3) ( 5,86 g, 21,0 mmol),

acetato de metilpropionilo (4,69 g, 36,0 mmol) y ácido p-toluensulfónico (0,49 g, 2,6 mmol) en 175 ml de
25 benceno y se calentaron bajo reflujo durante 5 horas, recogiéndose agua con un receptor Dean & Stark. La
mezcla se lavó con bicarbonado sódico saturado (2 x 50 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y se evaporó para
dar el metiléster bruto. Este material se disolvió en una mezcla de 125 ml de etanol y 125 ml de hidróxido
sódico acuoso al 10% y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 1/2 horas. Entonces se concentró hasta
la sequedad y se añadió al residuo una mezcla de 100 ml de éter y 50 ml de hidróxido sódico acuoso al
30 10%. Las capas se separaron y la capa acuosa se aciduló con ácido clorhı́drico concentrado y se extrajo
con éter (2 x 100 ml). Los extractos de éter combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y
se evaporaron para dar el producto bruto como sólido marrón (rendimiento del 44%). Los diastereómeros
se separaron parcilamente por cromatografı́a instantánea (acetado de etilo al 30%/hexano, gel de sı́lice
tratado con H3 PO4 ) y una porción de las fracciones mixtas procedentes de la columna se separó por
35 HPLC (Waters Assoc. C18, Prep 500). El isómero que se eluyó primero en la columna C18 se designó
como Isómero A y tenı́a un p.f. de 147-148◦C; el otro isómero se designó como Isómero B y tenı́a un p.f.
de 158-159,5◦C. Cada isómero se recristalizó a partir de benceno/éter de petróleo al 1:3.

Isómero A
40
IR (KBr) 3600-2600, 3330, 1740 cm−1 . HPLC analı́tica: pureza isomérica 97,98%

Análisis calculado para C24 H27 NO3 : C, 76,35; H, 7,22; N, 3,71

45 Hallado: C, 76,28; H, 7,25; N, 3,81

Ejemplo 5

Acido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)- pirano[3,4-b]indol-1 -acético (Isómeto B)

50
Isómero B

Preparado en el Ejemplo 4, Etapa 4.

55 IR (KBr) 3600-2600, 3460 1700 cm−1 . HPLC analı́tica: pureza isomérica 96,90%

Análisis calculado para C24 H27 NO3 : C, 76,35; H, 7,22; N, 3,71

Hallado: C, 76,28; H, 7,25; N, 3,81
60

18
 2 023 410

Ejemplo 6

Acido 1-etil-7-fluo-1,3,4,9-tetrahidro-2-metil-4-(2-propenil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético (Isómero A)

5 (I, R1 = -C2 H5 , R2 y R3 = -H, R4 = 7-F, R5 = 8-CH3 )

Etapa 1. Preparación de 6-fluo-7-metilisatina

Una mezcla compuesta por cloruro de 3-fluo-2-metilanilina (21,9 g), agua (500 ml), cloruro de hi-
10 droxilamina (29 g), sulfaro sódico (120 g) y algunas gotas de HCl 6N se calentó hasta la ebullición con
agitación vigorosa. Se le añadió una disolución hirviente de hidrato de cloral (21,9 g en 330 ml de agua)
y la ebullición prosiguió durante 45 minutos.

La reacción se enfrió y se filtró. El precipitado se disolvió en éter, se secó sobre sulfato sódico y se
15 evaporó para proporcionar 18,7 g de oxima (rendimiento del 88%).

La oxima se añadió a porciones a 300 ml de ácido sulfúrico al 90% a 65◦C. La mezcla se calentó a
◦
80 C durante 15 minutos y luego se virtió en agua helada mientras se agitaba. La filtración y el secado
proporcionaron 11,7 g (rendimiento del 60%) de 6-fluo-7-metilisatina, p.f. 204-206◦C.
20
Etapa 2. Preparación de 6-fluo-7-metilindol-3-(2-alil)etanol

Una disolución de diisopropilamina lı́tica (LDA) (2,2 M en ciclohexano, 110 ml) se enfrió a -78◦C
en n baño de hielo seco con isopropilamina (IPA). Se introdujo 4-penteonato de metilo (24,0 g, 0,206
25 mol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y la reacción se agitó durante 0,5 hora. Una disolución de 6-fluo-
7-metilisatina (preparada en la Etapa 1) ( 19 g, 0,106 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) que contenı́a
2-metil -pirrolidona (22 mmol) se añadió lentamente mientras la temperatura de la reacción se mantenı́a
inferior a -60◦C. La reacción se agitó a -78◦C durante 2 horas y se dejó que alcanzara la temperatura
ambiente. La LDA en exceso se desactivó utilizando disolución saturada de cloruro amónico. La capa
30 orgánica se extrajo con éter (2 x 200 ml), se secó (Na2 SO4 ) y se concentró para proporcionar 40,0 g de
hidroxiéter intermedio bruto.

Una disolución de este hidroxiéster intermedio en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió gota a gota
a una suspensión agitada de LiAlH4 (9,8 g, 0,258 mol) en tetrahidrofurano (200 ml), y se refluyó du-
35 rante 2 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo, el exceso de hidruro se destruyó utilizando
tetrahidrofurano/H2 O al 1:1, se filtró, se secó (Na2 SO4 ) y se concentró para dar 30 g de triptofol bruto.
La cromatografı́a instantánea, utilizando 25% de acetato de etilo/hexano seguido por 30% de acetato de
etilo/hexano, proporcionó 11,7 g (rendimiento de 48%) del compuesto del tı́tulo. Este material se utilizó
inmediatamente en la Etapa 3.
40
Etapa 3. Preparación del ácido 1-etil-7-fluo-1,3,4,9-tetrahidro -8-metil-4-(2-propenil)-pirano[3,4-b]in-
dol-1-acético (Isómero A)

Una mezcla compuesta por 6-fluo-7-metilindol-3-(2-alil)etanol (preparado en la Etapa 2) (11,0 g, 0,048

45 mol), metiléster de ácido 3 -metoxi-2-pentenoico (11 g), BF3 .ET2 O (1 ml) y diclorometano (500 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con 5% de NaHCO3 y
agua, se secó (MgSO4 ) y se concentró para dar 21 g de aceite. Este se lavó a través de una columna de gel
de sı́lice utilizando hexano, a lo que siguió 5% de acetato de etilo-hexano. La cromatografı́a preparativa
de lı́quidos en un instrumento de Waters Assoc. Prep. 500, utilizando 3,5% de acetato de etilo-hexano
50 como eluyente, proporcionó los ésteres (5 g de Isómero A y 6,5 g de Isómero B).

El éster Isómero A se hidrolizó por reflujo con una mezcla de KOH (5 g), metanol (500 ml) y agua
(10 ml) durante 2,5 horas. La reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase
acuosa se aciduló con HCl al 5% y se extrajo con cloroformo. Los extractos combinados se lavaron con
55 agua, se secaron (MgSO4 ) y se concentraron para dar 3 g de ácido sólido. La recristalización a partir
de toluenoéter de petróleo proporcionó 2,0 g (rendimiento 12,6%) del compuesto del tı́tulo, p.f. 159-160◦C.

(Sigue en la página siguiente)

60

19
 2 023 410

RMN (DMSO-d6 ): N◦ de protones Tipo Desplazamiento quı́mico (δ)

3 CH3 0,72 (t, J=7)
2 CH2 1,95 (m)
3 CH3 2,35 (s)
5 2 =CH2 5,1 (m)
1 H-C=C 5,8 (m)
2 aromático 10,6, 11,9 (s)

10 IR (KBr, cm−1 ) 3070 (NH/OH), 1710 (CO)

Análisis calculado: C, 68,87; H, 6,69; N, 4,23%

Hallado: C, 68,94; H, 6,61; N, 4,15%
15
Ejemplo 7

Acido 1-etil-fluo-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético (Isómero B)

20 Ester del ácido 1-etil-fluo-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(2 -propenil)pirano[3,4-b]indol-1-acético, Isóme-

ro B, preparado en el Ejemplo 6, Etapa 3, se hidrolizó como se ha descrito en el Ejemplo 6, Etapa 3, para
proporcionar 2,1 g de sólido blanco. La recristalización a partir de tolueno-éter de petróleo proporcionó
1,3 g (rendimiento 8,1%) del compuesto del tı́tulo, p.f. 138-140◦C.

25
RMN (DMSO-d6 ): N◦ de protones Tipo Desplazamiento quı́mico (δ)
3 CH3 0,62 (t, J=7)
1 CH3 2,35 (s)
2 CH2 2,06 (m)
30 2 =CH2 5,1 (m)
1 H-C=C 5,8 (m)
2 aromático 10,6, 11,9 (s)

35 IR (KBr, cm−1 ) 3070 (NH/OH), 1710 (CO)

Análisis calculado: C, 68,87; H, 6,69; N, 4,23%

Hallado: C, 68,98; H, 6,77; N, 4,18%
40
Ejemplo 8

Resolución del ácido (+/-)-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético

45 Etapa 1. Preparación del éster [(1S)-endo]-1,7,7-trimetil-biciclo -[2.2.1]-heptan-2-ilo del ácido 1-etil-

1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético

Se añadieron 50 ml de cloruro de metilo a una mezcla de ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-

pirano[3,4-b]indol-1-acético (3,50 g, 10 mmol), [(1S)-endo]-(-)borneol (1,70 g, 11 mmol), 1,3-diciclohexil-
50 carbodiimida (2,27 g, 11 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino) piridina (70 mg, 0,57 mmol). La mezcla se dejó
en agitación a temperatura ambiente durante una noche bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla se
hizo pasar a través de un embudo de vidrio sinterizado y el precipitado se lavó con 50 ml de cloruro de
metilo. El filtrado se virtió en 100 ml de éter y se lavó con ácido clorhı́drico 1N (2 x 50 ml) y bicarbonato
sódico saturado (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato magnésico, filtró y se concentró para dar 3,85 g de la
55 mezcla bruta de ésteres. La cromatografı́a instantánea (10% de acetato de etilo/hexano, gel de sı́lice) dio
2,65 g de la mezcla diastereomérica de ésteres con espuma blanca. Los ésteres se separaron por HPLC
(Waters Prep. 500A, 4% acetato de etilo/hexano, gel de sı́lice) para dar 1,2 g de Isómero A (primer
isómero eluido), p.f. 63-66◦C, y 1,15 g de Isómero B (segundo isómero eluido), p.f. 58-61◦C.

60

20
 2 023 410

Etapa 2. Preparación de ácido (+)-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4 -(fenilmetilo)-pirano[3,4-b]indol-1-acético

El éster [(1S)-endo]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo del ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenil-

5 metil)-pirano[3,4-b]indol-1 -acético (Isómero A, 1,20 g, 2,5 mmol) se disolvió en una mezcla de 65 ml de
etanol y 65 ml de hidróxido sódico al 10% y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Entonces
la mezcla se concentró para dar una disolución acuosa túrbida, se enfrió en un baño de agua helada y se
aciduló con ácido clorhı́drico concentrado. Entonces se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos de
éter combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron para dar 900 mg de
10 una aceite amarillo. Este material se recristalizó a partir de tolueno para dar 397 mg (46%) del ácido
puro como sólido blanco, p.f. 170-171,5◦C.

Análisis calculado para C22 H23 NO3 : C, 75,62; H, 6,63; N, 4,01%

15 Hallado: C, 75,63; H, 6,44; N, 4,17%

[α]D25 = +62,9◦

Ejemplo 9
20
Preparación de ácido (-)-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético

El éster [(1S)-endo]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo del ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenil-

mentil)-pirano[3,4-b]indol-1 -acético, Isómero B, preparado en el Ejemplo 8, Etapa 1, se saponificó como
25 se ha descrito en el Ejemplo 2, Etapa 2, para dar 327 mg (41,3%) del ácido puro como sólido blanco, p.f.
171-172◦C.

Análisis calculado para C22 H23 NO3 : C, 75,62; H, 6,63; N, 4,01%

30 Hallado: C, 75,55; H, 6,42; N, 4,31%

[α]D25 = -62,3◦

35 Tabla 2
Acidos 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-acético substituidos

40

45

50

55
(Tabla pasa a página siguiente)

60

21
 2 023 410

Punto de
Ejemplo R1 R2 R3 R4 R5 Isómero fusión ◦ C

5
1 Et CH=CH-CH=CH H H A 145-147
2 Et CH=CH-CH=CH H H A —
3 Et CH=CH-CH=CH H H B 171-173
10 4 Et CH=CH-CH=CH H 8-C2 H5 A 147-148,5
5 Et CH=CH-CH=CH H 8-C2 H5 B 158-159,5
6 Et H H 7-F 8-CH3 A 159-160
7 Et H H 7-F 8-CH3 B 138-140
8 Et CH=CH-CH=CH H H A(+) 170-171,5
15
9 Et CH=CH-CH=CH H H A(-) 171-172
10 Et H H H 8-C2 H5 A 91-93,5
11 Et H H H 8-C2 H5 B 118-119,5
12 Et H H H 8-n-C3 H7 A 99,5-101,5
20 13 Et H H H 8-n-C3 H7 B 117-120
14 Et H H H H A 133-138
15 Et H H H H B 136-141
16 Et H H 7-Cl 8-CH3 A 168-169
25 17 Et H H 7-Cl 8-CH3 B 124-129
18 Et CH=CH-CH=CH 7-Cl 8-Cl A 154-155
19 Et CH=CH-CH=CH 7-Cl 8-CH3 A 158-159
20 Et CH=CH-CH=CH 7-Cl 8-CH3 B 218-220
21 Et CH=CH-CH=CH H 8-CH3 B 174-176
30
22 Et CH=CH-CH=CH H 8-CH3 A 141-143
23 Et CH=CH-CH=CH 5-CH3 8-Cl A 151-152
24 Et CH=CH-CH=CH 5-CH3 8-Cl B 250-252
25 Et CH=CH-CH=CH 6-Br H A 154-155,5
35 26 Et CH=CH-CH=CH 6-Br H B 156-158,5
27 Et H H 6-F H B 145-147
28 Et CH=CH-CH=CH 6-F H B 190-192
29 Et CH=CH-CH=CH 5-Cl 8-CH3 A 172-173
40 30 Et CH=CH-CH=CH 5-Cl 8-CH3 B 248-250
31 Propilo CH=CH-CH=CH H H A 139,5-141
32 Propilo CH=CH-CH=CH H H B 172-173
33 Et CH=CH-CH=CH H 7-Cl B 186,5-188
34 Et CH=CH-CH=CH H 7-Cl A 152,5-154
45 35 Et CH=CH-CH=CH 5-CH3 8-CH3 A 175-177
36 Et CH=CH-CH=CH 5-CH3 8-CH3 B 230-232
37 Et H H H 8-CH3 A 135-137
38 Et H H H 8-CH3 B 138-139
50 39 Metilo CH=CH-CH=CH H H A 157-158

(Sigue en página siguiente)

55

60

22
 2 023 410

Acidos 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-acético substituidos

10

15

FORMULA XIV
20

Punto de
Ejemplo R1 Y R4 R5 Isómero fusión ◦ C
25

40 C2 H5 4-Cl H H A 182-184
41 C2 H5 4-OCH3 H H B 163,5-164,5
42 C2 H5 4-Cl H H B 187,5-190
30 43 C2 H5 4-F H H A 126-128
44 C2 H5 3-CF3 H H B 164,5-166
45 C2 H5 2,4-diF H H A 150-151,5

35

40

45

50

55

60

23
 2 023 410

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula

10

15

20

(I)

en la cual R1 es alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, R2 y R3 están unidos conjun-
25 tamente de modo que formen, con los átomos de carbono a los que están fijados, un anillo bencénico que
puede estar opcionalmente substituido por 4-halógeno, 2,4 -dihalógeno, 3-trifluometilo o 4-metoxi, y R4
y R5 son hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, o una sal farmacéuti-
camente aceptable del mismo, que comprende

30 (a) hidrolizar un éster de la fórmula general

35

40

45

(XVIII)
50
en la cual R1 , R2 , R3 , R4 y R5 son como se han definido anteriormente y Z es un grupo carboxilo esteri-
ficado o

(b) convertir un ácido de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
55
(c) resolver un compuesto racémico de fórmula (I).

2. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque Z es metoxicarvo-

nilo.
60
3. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 y R3 son
hidrógeno o R2 y R3 están unidos conjuntamente para dar

24
 2 023 410

-CH=CH=CH=CH-

y forman un anillo bencénico.

5 4. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el producto

tiene la fórmula

10

15

20

(II)
25
en la cual R2 y R3 son hidrógeno o R2 y R3 están unidos conjuntamente para dar

-CH=CH=CH=CH-
30
y formar un anillo bencénico, R4 y R5 son hidrógeno, alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de
carbono o halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el producto

35 tiene la fórmula

40

45

50

(II)
55
en la cual R2 y R3 son hidrógeno o R2 y R3 están unidos conjuntamente para dar

-CH=CH=CH=CH-
60 y forman un anillo bencénico, R4 es hidrógeno o 5-, 6- o 7-halógeno, R5 es hidrógeno, metilo, etilo o
propilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25
 2 023 410

6. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el producto es ácido 1-etil-

1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmentil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.

5 7. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el producto es sal sódica del

ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4 -(fenilmetil)-pirano[3,4-b]-indol-1-acético.

8. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el producto es ácido (+)-1-

etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil) -pirano[3,4-b]indol-1-acético o una sal farmacéuticamente aceptable
10 del mismo; o ácido (-)-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético o una sal far-
macéuticamente aceptable del mismo.

9. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el producto es el diastereómero

del ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahido -4-(fenilmetil)-pirino[3,4-b]indol-1-acético que tiene un punto de fusión
15 de unos 144 a 146◦C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el producto es el diastereómero

de la sal sódica del ácido 1-etil -1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenimetil)-pirano[3,4-b]indol-acético que tiene un
punto de fusión de unos 180 a 190◦ C.
20
11. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el producto es el isómero del
ácido (+)-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro -4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol-1-acético que tiene un punto de fusión
de unos 170 a 171,5◦C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el isómero del ácido (-)-1-etil-
1,3,4,9-tetrahidro-4 -(fenilmetil)-pirano[3,4-b]indol-1-acético que tiene un punto de fusión de unos 171 a
25 172◦C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el producto es ácido 7-cloro-

1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4 -(2-propenil)-pirano[3,4-b]indol-1-acético o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; o
30
ácido 1-etil-7-fluo-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético o una sal farma-
céuticamente aceptable del mismo; o

ácido 8-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-5-metil-4-(fenilmetil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético o una sal farma-

35 céuticamente aceptable del mismo; o

ácido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-pirano[3,4-b]indol-1 -acético o una sal farmacéuticamen-

te aceptable del mismo; o

40 ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil)-pirano[3,4-b] -indol-1-acético o una sal farmacéutica-

mente aceptable del mismo; o

ácido 7-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b] -indol-1-acético o una sal farmacéutica-

mente aceptable del mismo; o
45
ácido 6-bromo-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b] -indol-1-acético o una sal farmacéuti-
camente aceptable del mismo; o

ácido 5-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(fenilmetil)-pirano [3,4-b]indol-1-acético o una sal farma-

50 céuticamente aceptable del mismo; o

ácido 7,8-dicloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(fenilmetil)-pirano[3,4 -b]indol-1-acético o una sal farmacéuti-

camente aceptable del mismo; o

55 ácido 7-cloro-1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(fenilmetil)-pirano -[3,4-b]indol-1-acético o una sal farma-

céuticamente aceptable del mismo; o

ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(fenilmetil)-pirano[3,4-b] -indol-1-acético o una sal farmacéutica-

mente aceptable del mismo; o
60
ácido 1-etil-1,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-8-propil-pirano[3,4-b] -indol-1-acético o una sal farmacéuti-
camente aceptable del mismo.

26
 2 023 410

13. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el producto tiene la fórmula

10

15

20
(XIV)

en la cual R1 es alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, R4 y R5 son hidrógeno, alquilo
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, e Y es 4-halógeno, 2,4-dihalógeno, 3-trifluometilo o
25 4-metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Procedimiento de preparación de un éster de fórmula

30

35

40

45

(XVIII)

en la cual R1 , R2 , R3 , R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1 y Z es un grupo carboxilo

50
esterificado, que comprende ciclar un triptofol β-substituido de fórmula (VI)

(Fórmula VI pasa a página siguiente)

55

60

27
 2 023 410

10

15
(VI)

(donde R2 , R3 , R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1) con un ácido 3-alcoxi-2-alquenoico

de fórmula
20

25

(donde R1 es como se ha definido en la reivindicación 1 y Z es como se ha definido anteriormente) o con

un β-cotoéster substituido de fórmula
30

R1 COCH2 Z

(donde R1 es como se ha definido en la reivindicación 1 y Z es como se ha definido anteriormente).

35
15. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 14, caracterizado porque Z es alcoxicar-
bonilo inferior.

40

45

50

55

60

28