Antiepilpticos, Antiparkinsonianos y Antiespsticos

Carol Judy Zarate Avalos

Erwin Trigoso Lozano

Trujillo, octubre de 2017

Universidad Privada Antenor Orrego

Facultad de Medicina Humana
Escuela Profesional de Psicologa
Psicofarmacologa*
201702

Dr. Marco Serrano Garca.

 Antiepilpticos, Antiparkinsonianos y Antiespsticos 1

Antiepilpticos

1. Enfermedad Epilptica.

La epilepsia es una enfermedad crnica que se caracteriza por la presencia de episodios crticos

recurrentes denominados crisis epilpticas. La crisis epilptica consiste en un ncleo neuronal,

o foco epilptico, cuya actividad bioelctrica es paroxstica, sincrnica y fuera de control. Esta

hiperactividad neuronal es muy variable en duracin, puede estar circunscrita al foco o

propagarse y extenderse a reas vecinas, o a reas distantes no contiguas del foco inicial. No

obstante, no toda crisis convulsiva puede tacharse de epilepsia, como es el caso de la convulsin

febril.

La sintomatologa clnica de una crisis afecta el estado de conciencia y la actividad motora o

sensorial, segn el rea del cerebro donde se genera la hiperactividad. La hiperactividad

neuronal de la crisis se puede registrar mediante el electroencefalograma (EEG) con el trazado

de patrones de ondas y signos caractersticos. La enorme variedad de sntomas y de patrones

del EEG es la base para la clasificacin de diversas formas de crisis; esta clasificacin ha sido

de gran utilidad para definir el diagnstico y su respectivo tratamiento. Los sndromes

epilpticos se caracterizan por presentar un abanico de signos y sntomas que generalmente

ocurren en forma conjunta, pero son de etiologa y pronstico diferencial.

La hiperactividad de un foco puede ser el resultado de un desbalance de los mecanismos

excitadores e inhibidores, por incremento en la actividad excitatoria o depresin de la

inhibidora. Se sospecha que algunos de los factores desencadenantes de una crisis se deban a

cambios inicos extracelulares e intracelulares que modifican la excitabilidad neuronal;

cambios bruscos en el potencial de reposo en forma de cambios paroxsticos de

despolarizacin; o cambios en la liberacin de neurotransmisores inhibidores, excitadores o

neuromoduladores. Entre los factores que se postulan para explicar la propagacin a reas
vecinas o distantes se encuentra la facilitacin postetnica, la aparicin de focos secundarios,

el foco en espejo y la provocacin de la activacin propagada.

2. Farmacoterapia.

En 1857 Locock reconoci la accin anticonvulsiva del bromo y en 1912 Hauptmann la del

fenobarbital. Los trabajos cientficos de Berger y los de Merrit y Putnam fueron el paso decisivo

para progresar en la investigacin y teraputica de la epilpsia. Berger durante 1924 a 1929 fue

el primero en registrar y caracterizar la actividad bioelctrica (EEG) del cerebro de pacientes

epilpticos, describiendo actividad espicular y espicular con ondas caractersticas. Durante

1937-38 Merrit y Putnam sentaron las bases farmacolgicas de la actividad anticonvulsivante

de la fenitona, mediante la experimentacin animal. Posteriormente Lennox observ que era

posible tratar determinadas formas de convulsiones con medicamentos especficos. Solo en

1945 Toman y Taylor concluyeron que no era posible desarrollar un antiepilptico que

controlara todas las formas de crisis y, por tanto, habra que desarrollar frmacos especficos

para cada tipo de crisis.

Hasta la dcada del 60 las epilepsias se trataban en forma emprica mediante el incremento de

la dosis de los frmacos hasta que las crisis desaparecieran o se manifestaran signos de

intoxicacin. Los trabajos de investigacin de Plaa y de Buchthal y colaboradores fueron los

primeros en demostrar que el nivel plasmtico y no la dosis se correlaciona con el efecto clnico

del frmaco antiepilptico.

Los frmacos antiepilpticos pertenecen a grupos de composicin heterognea; la estructura

qumica de algunos de ellos se muestra en la figura 1. Aunque existe cierta semejanza

estructural entre algunos anticonvulsivantes, no siempre comparten el mecanismo de accin o

su espectro teraputico.
De los frmacos antiepilpticos y anticonvulsivantes disponibles en Chile, los de mayor

utilidad son los que se listan a continuacin, de utilidad en casi todas las crisis convulsivas, ya

sea administrados solos o en combinacin.

a. Carbamazepina

b. Etosuximida

c. Gabapentina

d. Fenitona (como sal sdica,)

e. Fenobarbital (como sal sdica).

f. Primidona

g. cido valproico, como cido o sales de sodio o de magnesio.

h. Benzodiazepinas: diazepam, midazolam, clorazepato y clonacepam.

Figura 1: Estructura qumica de los frmacos anticonvulsionantes ms utilizados en las

crisis epilpticas.
Dada la complejidad de la enfermedad epilptica, no existe un consenso respecto al tratamiento

medicamentoso y hay varios esquemas teraputicos de farmacoterapia antiepilptica.

Clasificando los sndromes epilpticos en crisis parciales, generalizadas y estatus epilptico, se

puede utilizar un frmaco especfico (Tabla 1). Por ejemplo, para crisis generalizadas de

ausencias o pequeo mal, el frmaco de primera eleccin es el cido valproico y, si no ceden

las crisis, se puede utilizar como segunda eleccin la etosuximida.

Tabla 1: Farmacoterapia anticonvulsiva segn el sndrome epilptico.

Sndrome/Crisis 1a Eleccin 2a Eleccin 3a Eleccin

Parciales
Sintomatologa elemental Fenitona Gabapentina
Complejas (Psicomotoras) Carbamazepina
Generalizacin secundaria Fenitona Fenobarbital Gabapentina
Generalizadas
Tnico clnicas (Gran Mal) Fenitona Fenobarbital Carbamazepina
Ausencias (Pequeo Mal) cido Valproico Etosuximida
Espasmos infantiles Fenobarbital
Estatus Epilptico Diazepam i.v. bolo Fenitona (1)
Diazepam inf. lenta
(1) Un anestsico general (halotano) + un relajante muscular (succinilcolina)

2.1. Fenitona.

2.1.1. Mecanismo de accin

Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje en estado inactivo, inhibiendo la

propagacin de descargas del foco epilptico. No afecta el umbral de estmulo (inicio del foco).

2.1.1. Farmacocintica.

Absorcin oral lenta y variable. Su vida media es larga (10-60 hrs) y dosis dependiente, debido

a su metabolismo heptico con cintica saturable.

2.1.2. RAM.
Alteraciones hematolgicas: Trombocitopenia, neutropenia. Hiperplasia gingival, hirsutismo,

nuseas, vmitos, dolor epigstrico; ataxia, incoordinacin motora.

2.2. Fenobarbital y primidona.

2.2.1. Mecanismo de accin.

La primidona es metabolizada en el organismo a fenobarbital y a feniletilmalonamida, el cual

es unas 16 veces menos potente que el fenobarbital. Aumentan el flujo de iones cloro en el

canal GABAA, aumentando la probabilidad de tiempo abierto del canal y el tiempo promedio

de apertura. Se ha sugerido tambin la posibilidad que a concentraciones teraputicas pueda

bloquear canales de sodio dependientes de voltaje en su estado inactivado. Inhibe la

propagacin de descargas del foco epilptico.

2.2.2. Farmacocintica.

Absorcin oral lenta y completa. Poseen metabolismo heptico, ambos son inductores

enzimticos como todo barbitrico, tienen vida media larga y excrecin renal.

2.2.3. RAM.

Somnolencia, sedacin (con tolerancia a estos efectos). Osteomalacia que se corrige con

vitamina K; anemia megaloblstica corregible con cido flico, y alteracin de la coagulacin

que se recupera con vitamina K. Al igual que la fenitona, el fenobarbital influye negativamente

en las facultades cognitivas, retrasando el aprendizaje en nios.

2.3. Carbamazepina.

Adems de su accin antiepilptica, controla los paroxismos dolorosos en la neuralgia esencial

del trigmino y en otras neuralgias faciales genuinas, por su accin antineurlgica selectiva.
2.3.1. Mecanismo de accin.

Bloqueo frecuencia y voltaje dependiente del canal de sodio inactivado. Inhibe propagacin

del foco epilptico.

2.3.2. Farmacocintica.

Absorcin oral completa, lenta. Metabolismo heptico. Vida media larga (15 a 36 hrs). Es

autoinductor de su propio metabolismo.

2.3.3. RAM.

Puede producir hepatitis. Somnolencia, visin borrosa, diplopa, ataxia, dermatitis, alteraciones

hematolgicas: neutropenia, agranulocitosis y anemia aplstica.

2.4. Etosuximida.

2.4.1. Mecanismo de Accin.

Es un antagonista de canales de calcio tipo T.

2.4.2. Farmacocintica.

Absorcin oral completa, no se une a protenas plasmticas y tiene buena distribucin al lquido

cfalo raqudeo; no se acumula en el tejido adiposo. Tiene vida media larga (60 hrs adulto, 30

hrs nios), su metabolismo es heptico y su excrecin es renal.

2.4.3. RAM.

Nuseas, vmitos, somnolencia, letargo, mareo, urticaria, dermatitis y reacciones

hematolgicas.
2.5. cido Valproico.

2.5.1. Mecanismo de accin.

A diferencia de los dems antiepilpticos, el cido valproico no acta sobre un receptor

farmacolgico, sino que ejerce su accin sobre tres enzimas: inhibe las enzimas GABA-

transaminasa y semialdehido deshidrogenasa y estimula la enzima glutamato deshidrogenasa.

Como resultado, se produce un aumento del neurotransmisor inhibitorio GABA.

2.5.2. Farmacocintica.

Absorcin oral completa y rpida. Metabolismo heptico. Alta unin a protenas plasmticas.

2.5.3. RAM.

Nuseas, vmitos (se minimiza con los alimentos). Somnolencia, cefaleas. Se ha descrito una

posible insuficiencia heptica mortal en los primeros 6 meses de administracin en nios

menores de 2 aos. Est absolutamente contraindicado en el primer trimestre de embarazo por

inducir defecto del tubo neural y espina bfida.

2.6. Benzodiazepinas.

El mecanismo de accin, farmacocintica y las RAMs de las benzodiazepinas se vern en la

clase correspondiente. En el tratamiento de las epilepsias se utilizan el diazepam, el

clorazepato, el clonazepam y el midazolam. Un aspecto importante del clonazepam es que

desarrolla tolerancia despus de los primeros 6 meses de tratamiento y ya no es ms til. Por

esta razn se prefiere utilizar el midazolam en el tratamiento crnico, ya que ste ltimo no

desarrolla tolerancia.

2.7. Gabapentina.
Es un antiepilptico derivado del GABA y relacionado estructuralmente a ste. Est indicado

como terapia aditiva en crisis epilpticas parciales y en crisis parciales con generalizacin

secundaria, en pacientes que no han obtenido control satisfactorio con los anticonvulsivantes

convencionales solos o en combinacin. Su mecanismo de accin no est del todo dilucidado,

pero se postula que se une a receptores no GABA-rgicos especficos en neuronas del

hipocampo, hiperpolarizando el potencial de membrana. Su caracterstica farmacocintica ms

importante, a diferencia del GABA, radica en su capacidad de cruzar la barrera

hematoenceflica.

2.8. OM-Hidantona.

Es un preparado anticonvulsivante para las epilepsias en todas sus formas, excepto para

ausencias o pequeo mal. Es til tambin en la Corea. Su formulacin incluye

difenilhidantona, fenobarbital y cido ascrbico.

3. Principios Generales del Tratamiento.

Aunque la evolucin sin tratamiento de la epilepsia es desconocida, en general se acepta que

es de mal pronstico. Con farmacoterapia, un 70% de los enfermos se curan o disminuyen sus

crisis. Se tiende a instaurar un tratamiento precoz para evitar la progresin de las crisis de

reciente aparicin hacia la epilepsia crnica. El tratamiento est orientado al empleo de un solo

frmaco (segn Tabla 1). Se debe iniciar la administracin de manera gradual, para evitar las

intolerancias, aumentando las dosis hasta controlar las crisis convulsivas o hasta que los efectos

adversos resulten intolerables. La monoterapia debe apurarse todo lo posible. Si el frmaco no

es eficaz o parcialmente eficaz, se debe reemplazar por uno de segunda eleccin o, segn el

protocolo, por un tercero. Si la monoterapia no resuelve el problema, se procede a combinar

dos frmacos. El rango teraputico de los antiepilpticos se debe tomar como una indicacin
 aproximada, ya que hay diferencias en la dosis que puede tolerar cada paciente. En general, los

niveles plasmticos (ver tabla II) no se miden continuamente durante todo el tratamiento. Son

ms tiles en algunas situaciones:

Al comienzo del tratamiento, una vez alcanzado el estado estable (unas 4 semanas).

Si existe sospecha de mal cumplimiento de la farmacoterapia.

Si se agrega un nuevo frmaco anticonvulsivo.

Con cada nuevo ajuste de dosis (en el estado estable).

En el embarazo.

Cuando hay problemas para la eliminacin del frmaco (por ejemplo, dao heptico o renal).

El tratamiento farmacolgico debe acompaarse de medidas higinicas para evitar los factores

que aumentan el riesgo de padecer una crisis: la fatiga, la falta de sueo, algunos

medicamentos, la estimulacin lumnica intermitente (televisin, luces estroboscpicas, etc.) y

otros. En el caso del uso de fenitona, se debe exacerbar el aseo bucal para evitar la hiperplasia

gingival.

Este tratamiento diario se mantiene inicialmente por 3 a 5 aos, aunque no hay normas sobre

el tiempo en que debe retirarse. En un porcentaje de los pacientes, sin embargo, el tratamiento

es de por vida. Cualquiera que sea el frmaco con el cual est siendo tratado el paciente, su

retirada debe ser lenta, en semanas o meses, lo que es particularmente importante en el caso

de los derivados de barbitricos y benzodiazepinas, en las que junto con el riesgo de recada,

puede aparecer un sndrome de abstinencia.

5. Ajuste ptimo de la Dosificacin.

La dosis inicial se calcula por peso y edad del paciente, sugirindose que se inicie con la dosis

mnima recomendada. Debido a la variabilidad individual el paciente puede intoxicarse a dosis

teraputicas; adems, como la farmacoterapia debe mantenerse por aos (o incluso de por vida),

es deseable usar la mnima dosis posible. Se determina el intervalo de administracin segn la

vida media del frmaco. La vida media de eliminacin es el parmetro a considerar en el

intervalo de administracin, tendindose a administrar el frmaco el menor nmero de veces

posible durante el da a fin de aumentar el cumplimiento de las indicaciones. Luego de haberse

alcanzado el estado de equilibrio (de 4 a 5 vidas medias; de 20 a 30 das en el caso de

carbamazepina), se debe evaluar la dosis prescrita clnicamente y con niveles plasmticos.

Segn la evolucin del paciente, se requerir una segunda determinacin de los niveles

plasmticos 1 2 aos despus, o cada vez que se cambie de terapia. Una vez alcanzado el

esquema teraputico que permite el control de las crisis, la farmacoterapia debe mantenerse por

3 a 5 aos, tras lo cual se evaluar el ajuste de dosis o la supresin del tratamiento

farmacolgico.

6. Tratamiento de las Convulsiones Febriles.

Las convulsiones febriles no constituyen enfermedad epilptica; se dan sobre todo en nios de

3 meses a 5 aos. Existe un tratamiento profilctico eficaz para prevenir las recidivas con

fenobarbital, cido valproico o diacepam. Dado que el riesgo de ricidiva es relativo y que los

efectos adversos secundarios al uso de estos frmacos son importantes, slo se considera este

tratamiento profilctico en nios de alto riesgo. Otro enfoque es la administracin de diazepam

por va rectal en cuanto se instaura el episodio convulsivo o bien cuando la temperatura rectal

sube por encima de 38C.

7. Epilpsia y Alcoholismo.

La ingesta social de alcohol, en pequeas dosis, no provoca ni favorece la aparicin de crisis

epilpticas. Frente a un paciente que sufre de crisis epilptica y tiene antecedentes de ingesta

de alcohol, las diversas posibilidades diagnsticas pueden ser:

Crisis epilptica por privacin alcohlica. Son pacientes alcohlicos que hacen crisis dentro

de las primeras 48 horas sin ingesta de alcohol. Las crisis no se relacionan con enfermedad

epilptica.

Crisis epilptica accidental. Se tratara de personas de bajo umbral epilptico que sufren

intoxicacin alcohlica. No requiere tratamiento farmacolgico especfico, debiendo evitar

la ingesta de alcohol.

Alcohlicos con epilpsia preexistente. Ameritan tratamiento antiepilptico el que se ve

dificultado por el incumplimiento reiterado sumado a la induccin de enzimas hepticas

por la ingesta crnica de alcohol.

Epilpsia alcohlica. Son aquellas crisis que ocurren en forma recurrente y espontnea en

alcohlicos que no han ingerido alcohol por largo tiempo y en los cuales no se pesquisan

factores epileptgenos a excepcin de la ingesta de alcohol. Es un grupo numricamente

pequeo y que debe ser tratado con antiepilpticos.

8. Epilpsia y Embarazo.

Epilpsia y embarazo son una entidad clnica bastante complicada, pues se debe considerar la

accin teratgena de los frmacos antiepilpticos y la posibilidad de dao fetal por hipxia

debida a una crisis convulsiva. Es recomendable que previo al embarazo las crisis epilpticas

hayan sido controladas por a lo menos un ao. La evolucin de las crisis epilpticas es

impredecible durante el embarazo; una vez producido el embarazo debe continuarse con el (los)

frmaco(s) que controlaron las crisis. El cambiar de frmaco conlleva el riesgo de no controlar

las crisis y efectos deletreos para la madre y el feto. El cido valproico y la fenitona son los

frmacos de mayor ndice teratgeno, en tanto que el fenobarbital y el clonacepam se

consideran ms seguros.

La lactancia no est contraindicada ya que las cantidades del frmaco que pasan a la leche son

mnimas y no provocan dao al recin nacido. El nio nace con trastornos de la coagulacin

que pueden ser revertidos por la administracin de vitamina K y cido flico. El fenobarbital

produce frmacodependencia a barbitricos en el recin nacido, en tanto que en la lactancia

ste induce somnolencia en el lactante.

La eclampsia, un cuadro agudo caracterizado por convulsiones tnico clnicas

originado por una hipertensin durante el embarazo, puede presentarse antes, durante o hasta

24 horas despus del parto. Dado que el episodio convulsivo es agudo y, de no haber un

sndrome epilptico preexistente, las convulsiones deberan ceder con sulfato de magnesio (iv

o im). Si las convulsiones no ceden, se administra diazepam (iv) y de no cesar con ste, se

debera administrar a continuacin fenobarbital. En la mayora de los casos, esta farmacoterapia

aguda debera ser suficiente para suprimir el episodio convulsivo. Sin embargo, se puede dar

el caso que la paciente an con diazepam y fenobarbital contina con convulsiones. En tal caso,

se debe proceder a dar anestesia general profunda, ante lo cual si cesar el episodio convulsivo.
 Finalmente, la hipertensin grave se trata con hidralazina y clorpromazina para tratar la

sicosis post eclampsia.

9. Interacciones.

Son mltiples las interacciones de los anticonvulsivantes con otros grupos de frmacos, pero

hay algunas de mayor relevancia que se pueden destacar.

Fenitona, fenobarbital y primidona disminuyen por induccin enzimtica la vida media del

cido valproico y la carbamazepina. El cido valproico, a su vez, inhibe el metabolismo del

fenobarbital, por lo que se requiere ajustar la dosis de ste ltimo. Los antiinflamatorios no

esteroidales desplazan a los antiepilpticos de sus sitios de unin a las protenas plasmticas,

con el consecuente riesgo de intoxicacin. Finalmente, se puede mencionar que fenitona,

fenobarbital y primidona, disminuyen la concentracin plasmtica de los anticonceptivos orales

y de frmacos digitlicos.

TABLA II. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICA DE LOS

ANTICONVULSIVANTES

Frmaco F TMX Vd U.P.P. C.T. E.U. T TEE

(%) (h) (l/Kg) (%) (g/ml) (%) (h) (das)

c. Valproico 90- 1-2 0.1-0.2 85-95 50-100 40 9-18 2

100
 Carbamazepina 75-85 6-12 0.8-1.6 70-78 6-12 1-2 20- 7

50

1025

Etosuximida 95- 1-3 0.7 0 40-100 10-20 30- 7

100 70

Fenitona 80- 4-12 0.5-0.8 86-93 10-20 2 10- 5

100 60

Fenobarbital 100 0.5-4 0.5-0.6 40-50 15-35 10-40 70- 15-20

120

Primidona 90 2-4 0.6-1 25 6-12 30-60 6-12 2-3

Diazepam (i.v.) 0.1 0.9-2 96-98 20- (5-14)

100

NOTAS:

F: Fraccin absorbida del frmaco.

TMX: Tiempo necesario para que el frmaco alccance el nivel plasmtico mximo.

Vd: volumen de distribucin.

U.P.P.: Unin a protenas plasmticas.

E.U.: Excrecin urinaria.

T: Semivida.

TEE: Tiempo necesario para alcanzar el estado estable.

La semivida de la carbamazapina disminuye el primer mes de tratamiento por

autoinduccin enzimtica.
 Debido a la cintica no lineal de la fenitona, la semivida vara segn la dosificacin

administrada.