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BMC11 MUERTE CELULAR

Muerte celular programada (PCD) es fundamental para mantener


sistemas de vida multicelulares.
Puede darse en un contexto fisiolgico como patolgico.
En el ciclo celular hay checkpoints, si hay error por ejemplo en la
replicacin del DNA puede repararse o bien inducirse apoptosis.

Existen mltiples formas de muerte celular, la ms importantes y


frecuentes:
o APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA TIPO I
o AUTOFAGIA O MUERTE CELULAR PROGRAMADA TIPO II
o NECROSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA TIPO III. Es un proceso
bien regulado.

Importancia de la muerte celular programada:


o Embrionario: en desarrollo embrionario, especialmente del ojo, durante proceso de formacin del cristalino.
o Mantencin de la homeostasis: equilibrio proliferacin y muerte para regular numero celular.
o Eliminacin de clulas que representan dao al organismo (cncer, infectadas por virus, autoreactivas, dao en
DNA); son reconocidas por el sistema inmune para inducirse muerte celular programada.
o Cellular integrated stress response: dao oxidativo o acumulo de ptnas mal plegadas.
Alteraciones en la regulacin de PCD:
o Aumento de PCD: enf degenerativas (Alzheimer, Parkinson, ELA), glaucoma, DMRE, RD.
o Disminucin de PCD: Neoplasias, enfermedades autoinmunes, alteraciones del desarrollo.
Patgenos utilizan la modulacin de muerte celular activndola o inhibindola (p ej inducir muerte del
sistema inmune o inhibiendo su propia muerte para permanecer en la clula hospedera)
Ratones mutados para caspasa 9 no hacen ventrculos cerebrales, parpados sin hendidura (se abren al
inicio del tercer trimestre)
Punto de no retorno. Se considera muerta a una clula:
o Perdida completa de la integridad de la membrana plasmtica
o Fragmentacin completa de la clula, incluyendo el ncleo
o Fagocitosis por clulas adyacentes (por fagocito profesional)
El punto de no retorno se produce en la PCD cuando:
o Activacin masiva de caspasas
o Prdida del potencial de membrana mitocondrial
o Permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa
o Exposicin de la fosfatidilserina en la membrana plasmtica. Normalmente est en cara interna. al ser expuesta es
seal de fagocitosis por fagocitos profesionales. Tambin puede ser seal de fusin celular.

TIPOS DE MUERTE CELULAR:

Apoptosis: Clula disminuye su tamao (cell shrinkage), forma congregancia en su contorno (blebbing), clula se redondea
y cromatina se condensa, se fragmenta la clula con su ncleo (quedan englobados por la membrana celular), luego es
fagocitada. Se produce una RESPUESTA INFLAMATORIA MNIMA.
Autofagia. Autodigestin de la clula por autofagosomas: vacuolas que permiten al degradacin interna del material
celular. PUEDE O NO LLEVAR A LA MUERTE
Necrosis. Clula aumenta su volumen, por desbalance osmtico. Al principio es reversible, luego hay entrada masiva de
calcio, baja produccin de ATP, baja pH intracelular lisis clula. Hay una destruccin ms desordenada. Por liberacin del
contenido celular genera una RESPUESTA INFLAMATORIA POTENTE.
Tipos de muerte celular:

I. NECROSIS:
Caractersticas:
o SIEMPRE ES PATOLGICA
o Son los cambios morfolgicos que ocurren despus de la lisis celular.
o Tipo de necrosis depende de la respuesta que se origina segn tejido afectado. P ej, necrosis por isquemia en
miocardio = coagulacin; necrosis por isquemia en SNC = licuefaccin; tuberculosis = caseificacin.
o GENERA RESPUESTA INMUNE
Morfolgicamente: aumento de volumen (oncosis), hinchazn de organelos, ruptura de membrana plasmtica (liberacin
de contenido al extracelular y activacin de respuesta inflamatoria), condensacin moderada de cromatina, es una
respuesta moderada (por TLR, calpainas y catepsinas)
o TLR = toll like receptor, reconocen patrones patolgicos. P ej LPS de bacterias gram neg permiten montar la
respuesta inmune innata.
Clula Dao Dao irreversible (punto de no retorno) LISIS CELULAR NECROSIS
CAUSAS DE NECROSIS: Isquemia, hipoxia, hipoglicemia, toxicos, oxidantes, metales pesados, exceso de glutamato (SNC).
REGULACIN DE LA NECROSIS:
o Receptores TNF-alfa ptnas adaptadoras desubiquitinacin RIP1 apoptosis/necrosis.
o TNFalfa tambin puede tener una va de sobrevivencia celular, dependiendo del contexto celular.
II. AUTOFAGIA:
Proceso conservado y regulado que MANTIENE LA HOMESTASIS DEL ORGANISMO.
Degradacin de componentes celulares mediante proteosoma.
Puede llevar o no a la muerte celular, es un proceso de reciclaje de organelos envejecidos; pero si se mantiene y aumenta
lleva a la muerte celular.
TIPOS DE AUTOFAGIA. SON 3:
o MACROFAGIA. Formacin de vacuolas autofagocticas.
o MICROFAGIA. Componentes se unen directamente a lisosoma.
o DEPENDIENTE DE CHAPERONAS. Protenas ingresan a lisosoma mediado por chaperonas.
Proceso: FAGFORO (Doble membrana que se expande y rodea los componentes) AUTOFAGOSOMA (Vescula que
rodea completamente al componente) AUTOFAGOLISOSOMA (autofagosoma + lisosoma; tiene enzimas proteolticas).
Caractersticas de la autofagia:
o No se condensa la cromatina
o Vacuolizacin masiva del citoplasma, por formacin de autofagolisosomas.
o Acumulacin de vaculos atuofagosmicas (doble membrana)
o Fagocitosis: por clulas vecinas o fagoctios profesionales (menor en comparacin a la apoptosis).
Etapas de la autofagia:
1) INDUCCIN: Seal de inicio. Por condiciones semi-patolgicas como falta de nutrientes, escasez de factores de
crecimiento.
2) NUCLEACIN: Formacin de fagforo, se integran estructuras que sern degradadas.
3) MADURACIN: Formacin de autofagolisosoma.
Regulacin de la autofagia:
o Complejo de protenas ULK1 inhibidas basalmente por mTORC1 SEAL (P ej stress oxidativo inhibicin de
mTORC1 activacin ULK1 NUCLEACIN MADURACIN (autofagolisosoma).
o Beclin-1 + VPS34 (Formacin de primeras membranas) se unen a Atg5-Atg12 Elongacin de membrana
atuofagosoma.
o Atg9 + LC3 seales de apoptosis en desarrollo embrionario de retina.

III. APOPTOSIS
Proceso morfolgicos especfico donde se observan distintos fenmenos:
1. Clula adquiere forma ms redonda
2. Retraccin de pseudopodos o prolongaciones celulares.
3. Picnosis: se achica el ncleo, se condensa la cromatina
4. Cariorexis: fragmentacin del ncleo.
5. Modificacin de organelos citoplasmticos.
6. Blebbing de membrana citoplasmtica: cuerpos apoptticos que son fragmentos de contenido celular rodeados de
membrana plasmtica que aparecen en la superficie.
7. Fagocitosis de cuerpos apoptticos por fagocitos profesionales.
Entonces: CLULA SE ACHUCA, NCLEO SE CONDENSA, SE FRAGMENTA EL NCLEO, SE FRAGMENTA LA CLULA, SE
FAGOCITA POR CLULAS VECINAS.
Distintas vas de activacin: internas y externas. En ambas hay activacin de enzimas proteolticas va caspasas.
Va intrnseca: puede ser independiente de caspasas. Mediada por mitocondrias. Se activa cuando hay dao en DNA o
cantidad excesiva de especies reactivas de oxgeno.
o Independiente de caspasas: Factores de mitocondria (factor inductor de apoptosis [AIF], endonucleasa G)
traslocacin al ncleo fragmentacin de DNA / ptnas nucleares fragmenta ncleo independiente de
caspasas.
Mtodo:
o Seal Receptor de familia TNF ptnas adaptadoras va de transduccin caspasas iniciadoras (caspasa 8 =
va extrnseca; caspasa 9 = va intrnseca) caspasas efectoras (3, 6, 7) Apoptosis.
NO PRODUCE RESPUESTA INFLAMATORIA. De hecho, inhibe la respuesta inflamatoria. Restos celulares fagocitados activan
fosfolipasas de membrana celular relacionadas con sntesis de prostaglandinas.
Vas de induccin apoptosis: 2 grandes
o VA EXTRNSECA: seal extracelular induce apoptosis.
Mecanismo de dependiente de FAS (de familia de TNF-a) y FAS-L (FAS ligando). Clula citotxica (linfocito
T citotxico natural killeri) tiene un FAS-L llega a la clula (p ej infectada por virus) activa la FAS (se
trimeriza) forma el disc a nivel intracelular (conjunto de ptnas adaptadoras) activan caspasa 8 (cas
iniciadora) cascada de activaciones cas 3 activa (CASPASA FINAL)
FAS o TNFR tipo I es pleiotrpico (muchos tipos de respuesta): induccin de proliferacin, diferenciacin,
distitnos tipos de muerte celular (apoptosis, necroptosis, etc). Tambin llamados CD95 o APO-1. Su
respuesta depende de las ptnas adaptadoras (FADD-procaspasa 8 = apoptosis; TRAF-2 = transduccin de
seales de sobrevida o proliferacin).
FAS/FASL en el ojo: epitelio y endotelio, iris, cuerpo ciliar, y retina. Apoptosis en neovascularizacin.
o VA INTRNSECA O MITOCONDRIAL
Se activa por dao celular interno (DNA, mc, estrs oxidativo),
Dependiente de caspasas. Especialmente con dao del DNA) Sale citocromo C (cadena transportadora de
e en la mc) al citoplasma se une a APAF-1 se une procaspasa 9 apoptosoma (tiene muchas cas 9
activas = cascada de caspasas) apoptosis.
APAF-1: 3 dominios: CARD (une caspasas [cas 9]; normalmente escondido, se expone cuando une
citocromo C), CED-4 (une ATP), WD-40 (une citocromo c)
independiente de caspasas: AIF (desde mc) y endonucleasa G
Protenas reguladoras: Salida del citocromo C hacia el citoplasma depende de estas protenas. Tienen las siguientes
caractersticas:
o Son de la familia Bcl-2
o Tienen protenas pro y antiapoptticas.
o Comparten dominios BH (BCL-2 homology).
Si muchos dominios BH = antiapopttico
Si pocos dominios BH = proapopttico
o Regulan permeabilidad de la membrana mitocondrial externa y asi liberacin de otras protenas efectoras como
cit C y Smac/DIABLO desde el espacio intermembranoso mitocondrial.
o Se relacionan con el R endoplsmico
Protenas reguladoras pro-apoptticas:
o son de la familia bcl-2, estn en membrana mc externa. Se inhiben activamente.
o Al existir estimulo pro-apopttico se juntan y hace que la membrana mc externa se permeabilice = PORO DE
MEMBRANA salen componentes al citoplasma. IAP = protenas citoplasma inhiben caspasas.
o Hay protenas anti IAP en espacio intermembranoso que salen por este poro tambin.
o Tambin regulan permeabilidad del RE (ppal depsito de Ca intracelular) activacin BAX/BAK sale Ca se
activan caspasas (cas 12, cas 3) apoptosis

CASPASAS (cisteine aspartate-specific protease)

Son cistena-proteasas: proteasas especficas de CISTENA Y ASPARTATO.


Siempre estn en la clula como proenzimas (inactivas)
Caractersticas:
o Cisteina-proteasas (Cys en sitio activo)
o Clivan protenas luego de Asp (Asp-XXX)
o Se sintetizan y se secretan como proenzimas (inactivas)
2 tipos de caspasas:
o Iniciacin: Caspasas 8 y 9.
Activan a las caspasas efectoras.
Inactivan otras protenas vitales para la clula
o Efectoras: Caspasas 3, 6 y 7.
Rompen el citoesqueleto, la envoltura nuclear
ltima en actuar es la caspasa 3
Pocas protenas intracelulares que no pueden ser digeridas por las caspasas.
Caspasas estn muy conservadas en la evolucin. Estructura y mecanismo similares en distintas especies.
Proenzima / procaspasa (monmeros inactivos) Llega seal protenas adaptadoras cambio conformacional de
caspasas (se pliegan; exponen sitio activo) caspasa activa caspasas activan a otras caspasas (Efecto de cascada
amplificador; caspasas efectoras tambin estn como procaspasas y se activan por otras caspasas).
Blancos de caspasas: activacin de endonucleasas (degradan DNA), citoesqueleto, organelos degradacin celular.
Caspasas tambin pueden actuar en otras funciones. Especialmente en la diferenciacin celular. P ej monocito a macrfago
(cas 8), mioblasto a celula muscular esqueltica (cas 3-cas9), CRISTALINO diferenciacin de queratinocitos (Cas-14) y
formacin de fibras cristalinianas (cas-3).

Factores de supervivencia

Regulacin de apoptosis por factores de supervivencia.


o La no seal de cualquier tipo puede llevar a la muerte celular.
o Una clula que recibe normalmente seales inhibe su muerte. P ej se fosforila Bad (ptna para formar poro), se
mantiene inhibido. Si no hay GF Bad est no fosforilado y se forma el poro sale el cit-c y se forma el
apoptosoma.
o Inhibicin de la apoptosis: (1) aumento de ptnas antiapoptticas (p ej GF), (2) inactivacin de ptnas
proapoptticas, (3) inactivacin de anti-IAPs (se mantienen activas las IAPs).
Apoptosis intrnseca independiente de caspasas. Se conoce poco. Se permeabiliza membrana mc externa:
o Sale: citocoromo C, AIF, EndoG
Interrelacin entre distintos tipos de muerte celular. Protenas estn involucrados en ms de un proceso Caspasa 3 acta
a nivel de los 3 tipos de muerte celular.
Relacin autofagia-apoptosis. P53 = protenas supresora de tumores. Modula reparacin o muerte celular frente a dao de
DNA.
o P53 acumulada en el ncleo = apoptosis o autofagia
o P53 acumulada en el citoplasma = APOPTOSIS, inhibe autofagia.
o Si hay seales de degradacin de organelos se produce autofagia
o S hay activacin TNFa o dao DNA se produce apoptosis (cas 2, 8, 9, 10).
o Caspasas efectoras. Si se desencadena apoptosis degradan ptnas de autofagia.
miRNA = MICRO RNA.
o Son pequeos no codificantes que se unen a mRNA para inducir su degradacin o disminuir la tasa de traduccin
de los mRNA.
o Regulan expresin gnica a nivel post-transcripcional. Regulan la expresin del receptor, ptnas adaptadoras, cas
inciadoras y efectoras, endonucleasas.
o Participan en modulacin de distintos tipos de muerte celular.
PCD y desarrollo del ojo.
o Ectodermo se invagina placoda del ristalino vescula cristaliniana se desprende del resto del ectodermo por
apoptosis de sus bordes.
o Cristalino: fibras proliferan y luego pierden sus nucleos y organelos = sera un ejemplo de AUTOFAGIA. Ocurre del
centro hacia la periferia.
o Arteria hialoidea: inducido por macrfagos va FAS-FASL. Apoptosis inicial de la arteria, luego apoptosis secundaria
de su endotelio vascular.
o Desprendimiento de retina: aumento de ATG5-LS3 autofagia y apoptosis.
o DMRE autofagia falla en reciclar productos de los FR.
Marcador de actividad apopttica:
o Anticuerpo M-30 o citodeath marker = actividad cas3 y apoptosis. Se degradan protenas del citoesq,
citoqueratinas, exponen epitopes que son detectados por este ac que se marca.
o Mecanismo de tnel: identificia extremos 3 con fluoresencia. Mide los fragmentos de DNA.
o DARC (detection of apoptotic retinal cells). Evidencia in vio de apoptosis de cls ganglionares de ojo de ratn
despus de una alza de PIO. Lo miden con anexina 5 que se une a fosfatidilserinas que estn expuestas al
extracelular (seal de apoptosis).
o Aumento niveles de TNFalfa. Activa los FAS-R. si ocupo etanercept (antTNFa) baja la apoptosis y actividad de
caspasas efectoras (cas 3).

CUADRO RESUMEN