TTULO

EFECTO TERATOGNICO DEL USO DE WARFARINA EN RATONES

EN GESTACIN DE LA UNIVERSIDAD DURANTE EL PERODO
NOVIEMBRE 2017

ASIGNATURA
DOCENTE
. INTEGRANTE

CHINCHA - 2017

NDICE

CAPTULO I........................................................................................................................ 3

1
PROBLEMA ....................................................................................................................... 3
1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................................... 3
1.2. FORMULACIN DEL PROBLEMA....................................................................... 4
1.2.1. PROBLEMA GENERAL ............................................................................... 4
1.2.2. PROBLEMAS ESPECFICOS ........................................................................ 4
1.3. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIN ................................................................... 4
1.3.1. OBJETIVO GENERAL .................................................................................. 4
1.3.2. OBJETIVOS ESPECFICOS ........................................................................... 4
1.4. JUSTIFICACIN..5

CAPTULO II....................................................................................................................... 5
MARCO TERICO .............................................................................................................. 5
2.1. ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIN ........................................................... 5
2.2. BASES TERICAS ............................................................................................... 9
2.2.1. ESTRUCTURA QUMICA ............................................................................ 9
2.2.2. HISTORIA .................................................................................................. 9
2.2.3. FARMACOCINTICA .................................................................................. 9
2.2.4. FARMACODINAMIA ................................................................................ 11
2.2.5. FARMACOGENTICA. .............................................................................. 10
2.2.6. MECANISMO DE ACCIN........................................................................ 11
2.2.7. INDICACIONES TERAPEUTICAS ............................................................... 12
2.2.8. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ..................................................... 14
2.2.9. EFECTOS ADVERSOS ............................................................................... 14
2.2.10. SITUACIONES ESPECIALES....................................................................... 16
2.2.11. EFECTOS TERATOGENICOS. .................................................................... 19

CAPTULO III.................................................................................................................. 201

HIPTESIS Y VARIABLES................................................................................................ 201
3.1. HIPTESIS ..................................................................................................... 201
3.1.1. HIPTESIS GENERAL ............................................................................. 201
3.1.2. HIPTESIS ESPECFICAS ........................................................................ 211
3.2. VARIABLES .................................................................................................... 211

CAPTULO IV
METODOLOGA22
4.1. TIPO Y NIVEL DE INVESTIGACIN.22

2
4.2. DESCRIPCIN DEL MBITO DE LA INVESTIGACIN.22

4.3. POBLACIN Y MUESTRA.22

4.4. PLAN DE RECOLECIN Y PROCESAMIENTO DE DATOS.22

CAPTULO I

PROBLEMA

1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La warfarina es un frmaco que tiene una gran toxicidad para la mujeres

gestantes, por ello tenemos un gran inters en entender cmo es que este
frmaco puede causar tales problemas. Al tener en cuenta todas las
propiedades de este frmaco, queremos entender exactamente cules

3
son los motivos por los cuales est contraindicado y si modificaciones se
podran hacer para continuar su uso durante el embarazo.

1.2. FORMULACIN DEL PROBLEMA

1.2.1 PROBLEMA GENERAL

Cul es el efecto teratognico del uso de warfarina durante el
embarazo?

1.2.2 PROBLEMAS ESPECFICOS

1.2.2.1 PROBLEMA I
Cules son las bases cientficas sobre el efecto teratognico de la
warfarina durante el embarazo?

1.2.2.2 PROBLEMA II
Qu malformaciones causa el uso de warfarina en el feto durante
cualquiera de sus etapas de desarrollo?

1.3. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIN

1.3.1 OBJETIVO GENERAL

Conocer el efecto teratognico del uso de warfarina durante el
embarazo.
1.3.2 OBJETIVOS ESPECFICOS

1.3.2.1. OBJETIVO I
Explicar las bases cientficas sobre el efecto teratognico de la
warfarina durante el embarazo.
1.3.2.2. OBJETIVO II
Indicar las malformaciones causadas por la warfarina en el feto
durante cualquiera de sus etapas de desarrollo.

1.4. JUSTIFICACIN

Bueno ante todo este trabajo est dado para que la sociedad
entienda la importancia de anticoagulantes durante el embarazo, y
ante la inquietud del presente trabajo, este trabajo ayudar a varios
4
 de tener conocimiento del uso daino que produce la warfarina
durante la etapa de gestacin.

CAPTULO II
MARCO TERICO

2.1. ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIN

TROMBOSIS VENOSA EN EL EMBARAZO

La incidencia de Tromboembolismo Venoso (TEV) en el embarazo se
incrementa aproximadamente de 4 a 50 veces ms en comparacin
con mujeres no embarazadas, debido a las modificaciones que el
propio embarazo produce sobre los factores de la coagulacin y los
sistemas fibrinolticos. Se estima que la TEV complica entre 1 y 1,5 por
cada 1.000 embarazos. Durante el embarazo la hemostasia materna
se caracteriza por ser un estado protrombtico en el cual se producen

5
cambios en el sistema hemosttico, con el objetivo de prevenir una
posible hemorragia durante las primeras etapas del embarazo, parto y
puerperio. Sin embargo, la adaptacin del sistema hemosttico
materno al embarazo predispone a la madre a un riesgo incrementado
de TEV. El diagnstico de los eventos tromboemblicos en el
embarazo constituye un reto para los equipos tratantes, ya que los
hallazgos clnicos y de laboratorio caractersticos de esta enfermedad
pueden estar enmascarados en los cambios fisiolgicos propios de la
gestacin, por lo que el inicio de su evaluacin suele ser complejo. Para
el correcto y oportuno diagnstico de TVP y TEP se requiere de una
combinacin de varios elementos que incluye: sntomas y signos,
estudios de laboratorio e imagenologa. El uso de anticoagulantes en
pacientes obsttricas requiere de un plan de interrupcin del embarazo
lo ms controlado posible. En la prctica clnica cotidiana esto no
siempre es posible, debido a la incapacidad de predecir el momento de
inicio del trabajo de parto. Por este motivo las recomendaciones
relativas al manejo analgsico y anestsico del parto estn basadas en
el conocimiento de los cambios fisiolgicos, farmacocintica y
farmacodinmico de los anticoagulantes utilizados, lo que se analiza
en extenso en esta revisin.

CARDIOPATA, ANTICOAGULANTES Y EMBARAZO

El tratamiento anticoagulante a largo plazo es necesario para prevenir
las complicaciones tromboemblicas en pacientes con prtesis
valvulares. Este tratamiento debe aplicarse tambin a enfermos con
lesiones mitrales y fibrilacin auricular. El riesgo de complicaciones
tromboemblicas se eleva durante la gestacin debido al estado de
hipercoagulabilidad presente en las pacientes embarazadas. Existe
controversia acerca de cul es tratamiento adecuado para estas
pacientes. Ningn mtodo de anticoagulacin est libre de riesgos. Los
agentes cumarnicos son eficaces para prevenir los fenmenos
tromboemblicos y deben usarse durante el embarazo en pacientes
con prtesis mecnicas. La administracin de estos frmacos en el
primer trimestre se asocia con una incidencia de 26,7% de aborto
espontneo y con un riesgo de 4,1% de embriopata cumarnica. La
heparina no fraccionada no cruza la barrera placentaria y es la segunda

6
opcin teraputica. La embriopata cumarnica se previene
suspendiendo el cumarnico y reemplazndolo con heparina desde
antes de la sexta semana de gestacin hasta despus de la
duodcima. Sin embargo, las dosis de heparina que se han empleado
por va subcutnea no han sido eficaces como profilaxis contra las
complicaciones tromboemblicas. La incidencia de abortos
espontneos en las pacientes tratadas con heparina es similar a la que
se observa cuando se usan anticoagulantes orales. Para evitar el parto
de un producto anticoagulado, el cumarnico se sustituye por heparina
intravenosa a dosis completas en las ltimas 2 semanas de la
gestacin. Cuando no es necesario emplear tratamiento
anticoagulante, la evolucin del embarazo en pacientes con prtesis
biolgica es igual a la poblacin normal. Sin embargo, la corta duracin
de estas prtesis es un serio problema para estas pacientes.

ANTICOAGULACIN DE MUJERES EMBARAZADAS CON

VLVULAS CARDACAS MECNICAS
El manejo de mujeres embarazadas con vlvulas cardacas mecnicas
es un reto. Recientemente, basndose en un pequeo nmero de
pacientes y datos de mala calidad, la correspondencia de Aventis
Pharmaceuticals Inc describi los "fallos" del tratamiento y las
preocupaciones sobre la teratogenicidad con el uso de la heparina de
bajo peso molecular (HBPM) enoxaparina. La compaa emiti un
"Advertencia" de que la enoxaparina no debe utilizarse en pacientes
con vlvulas cardacas protsicas y una "Precaucin" acerca de la
potencial teratogenicidad. Esto ha creado un gran problema para los
mdicos que manejan mujeres embarazadas con vlvulas cardacas
protsicas porque las alternativas, la heparina no fraccionada y la
warfarina, son problemticas. Ha habido informes de casos de fracasos
N1, incluyendo la muerte por vlvulas trombosadas) con heparina no
fraccionada, mientras que el prospecto para warfarina indica que el
frmaco est contraindicado durante el embarazo debido a la posible
teratogenicidad. Inicialmente, las HBPM parecan adecuadas para
pacientes embarazadas con vlvulas cardacas protsicas.
Desafortunadamente, la correspondencia de la compaa,
supuestamente apoyada por la Administracin de Alimentos y
Medicamentos (FDA), plantea preocupaciones mdico-legales con el
uso de cualquier HBPM. Creemos que las compaas farmacuticas y
la FDA no deben respaldar afirmaciones cientficamente no apoyadas
que eliminan opciones teraputicas aceptables. Esta correspondencia
ha creado una confusin considerable entre los pacientes y el
tratamiento de los mdicos y es probable que conduzca a juicios
frvolos y evitar la realizacin de ensayos diseados adecuadamente

7
en mujeres embarazadas. Creemos que una conferencia de consenso
entre los expertos en el campo para identificar las cuestiones clave sin
resolver y un compromiso de la FDA y la industria para llevar a cabo
los estudios adecuados son ahora crticos.

ASOCIACIN DE DEFICIENCIA CONGNITA DE MLTIPLES

FACTORES DE COAGULACIN DEPENDIENTES DE LA VITAMINA
K Y EL FENOTIPO DE LA EMBRIOPATA WARFARINA: PISTAS
PARA EL MECANISMO DE TERATOGENICIDAD DE LOS
DERIVADOS DE LA CUMARINA
Hemos evaluado a un nio que tuvo sangrado excesivo y moretones
desde el nacimiento y mostraron tiempos de protrombina
marcadamente prolongados, parcialmente corregible por
administracin oral de vitamina K. Laboratorio adicional estudios
demostraron disminucin de las actividades de los factores plasmticos
II, VII, IX y X; niveles normales de inmunolgicamente detectados y
protrombina independiente de fijacin de calcio; Undercarboxylation de
protrombina; Exceso de vitamina K en circulacin epxido; Disminucin
de la excrecin de residuos de cido glutmico carboxilado; Y
circulacin anormal osteocalcina. Todos estos resultados son
coherentes con los efectos disminucin de la carboxilacin
postraduccional secundaria a un inato deficiencia de vitamina K
epxido reductasa. Este individuo tambin tena hipoplasia nasal,
hipoplasia digital distal y puncin epifisaria en las radiografas de los
bebs, que son prcticamente idnticas a las secundaria a la
exposicin al primer trimestre a derivados de cumarina.

EFECTOS MATERNOS Y FETALES DEL USO DE

ANTICOAGULANTES EN GESTANTES CON PRTESIS
VALVULAR MECNICA CARDIACA
El cumplimiento de enoxaparina a dosis teraputicas durante el
embarazo se asocia con un bajo riesgo de trombosis valvular y buenos
resultados fetales. Si bien la seguridad materna puede ser mejorada
con warfarina, en el estudio, las mujeres que tomaron la terapia
anticoagulante predominantemente oral durante el embarazo han
tenido pobres resultados fetales. Comentario: Como se sabe existe la
necesidad de un tratamiento anticoagulante eficaz e indefinido en las
portadoras de prtesis mecnicas. El nivel ptimo de anticoagulacin
vara en funcin del riesgo tromboemblico de cada paciente, del tipo
de prtesis y de la calidad en el seguimiento de la paciente. El artculo
se basa en un estudio de cohorte prospectiva en base a una revisin
retrospectiva, se identific a mujeres con vlvulas cardacas mecnicas

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 que asisten a las clnicas de alto riesgo y luego una base de datos
prospectiva de las mujeres que reciban enoxaparina durante la
gestacin. Los resultados maternos incluan complicaciones
tromboemblicas y hemorrgicas. Los resultados fetales incluyen
aborto involuntario, muerte del beb y los que viven al nacer, bebs
pequeos para la edad gestacional, embriopata por warfarina y
prdida fetal relacionada a warfarina. Las pruebas estadsticas
incluyen el t-test, para los datos continuos y la prueba exacta de Fisher,
para los datos binarios.9

2.2. BASES TERICAS

2.2.1. ESTRUCTURA QUMICA

(RS)-4-hidroxi-3-(3-oxo-1-fenilbutil) cumarina

2.2.2. HISTORIA

El compuesto fue descubierto por Karl Paul Link y su equipo en la

dcada de 1940. La warfarina se deriva de la micotoxina
anticoagulante natural dicumarol, que se encuentra en el trbol dulce
putrefacto y que causa la muerte por sangrado excesivo de los
animales que comen la planta. Sus descubridores tambin
identificaron las propiedades de la warfarina como rodenticida, para
el control de ratones y ratas en reas residenciales, industriales y
agrcolas.

2.2.3. FARMACOCINTICA

9
La warfarina se absorbe prcticamente en su totalidad por va oral
con una concentracin plasmtica mxima observada en las primeras
4 horas. No hay diferencias apreciables en los volmenes de
distribucin despus de una dosis nica de warfarina por va oral o
intravenosa, siendo este volumen relativamente pequeo (0.14
litros/kg) . Sin embargo, la fase de distribucin es ms larga despus
de la administracin oral. Las concentraciones de warfarina en el
plasma fetal son prximas a las de la madre, si bien el frmaco no ha
sido detectado en la leche materna, Aproximadamente el 99% del
frmaco se une a las protenas del plasma.
Metabolismo: la eliminacin de la warfarina se realiza casi
completamente por metabolizacin por las enzimas microsomales
hepticas (citocromo P-450) originando metabolitos hidroxilados
inactivos o reducidos. Estos metabolitos son eliminados
preferentemente por la orina. Las isoenzimas del citocromo P-450
implicadas en el metabolismo de la warfarina incluyen las 2C9, 2C19,
2C8, 2C18, 1A2, y 3A4.
Excrecin: la semi-vida terminal de la warfarina despus de una dosis
nica es de una semana aproximadamente, si bien la semi-vida
efectiva suele ser de una media de 40 horas. Los estudios realizados
con el frmaco marcado radioactivamente han demostrado que el
92% de la radioactividad se recupera en la orina, en su mayor parte
en forma de metabolitos.
No existen diferencias significativas en la farmacocintica de la
warfarina en los ancianos y los jvenes. Sin embargo los las personas
mayores (> 60 aos) parecen mostrar una respuesta PT/INR mayor
de la esperada en respuesta a los efectos anticoagulantes de la
warfarina. A medida que aumenta la edad, se requieren dosis
menores de warfarina para producir el mismo nivel terapetico de
anticoagulacin.
La insuficiencia renal parece tener un efecto inapreciable sobre los
efectos anticoagulantes de la warfarina, de modo que no son
necesarias restricciones de las dosis. Por el contrario, la insuficiencia
heptica puede potenciar los efectos de la warfarina debido a un
deterioro de la sntesis de los factores de coagulacin y una reduccin
de la metabolizacin del frmaco.

2.2.4. FARMACOGENTICA.

La actividad de la warfarina est determinada parcialmente por

factores genticos. Los polimorfismos en dos genes (VKORC1 y
CYP2C9) son particularmente importantes.

10
Gen VKORC1
Los polimorfismos en el gen VKORC1 explican el 30% de la variacin
de dosis entre los pacientes: ciertas mutaciones hacen al VKORC1
menos susceptible a la supresin por warfarina. Hay dos haplotipos
que explican el 25% de variacin: un grupo haplotipo de dosis baja (A)
y un grupo haplotipo de dosis alta (B). Los polimorfismos de VKORC1
explican por qu los afroamericanos, en promedio, son relativamente
resistentes a la warfarina (mayor proporcin de haplotipos del grupo
B), mientras que los estadounidenses asiticos son generalmente ms
sensibles (mayor proporcin de haplotipos del grupo A). Los
polimorfismos del VKORC1 Grupo A conduce a una ms rpida
consecucin del INR teraputico, pero tambin a un tiempo ms corto
para alcazar un TP superior a 4, lo que se asocia con hemorragias.
Gen CYP2C9
Los polimorfismos en CYP2C9 explican el 10% de la variacin de dosis
entre pacientes, principalmente en los de raza caucsica, ya que estas
variantes son raras en afro-americanos y en la mayora de poblaciones
asiticas. Estos polimorfismos en CYP2C9 no influyen en la eficacia
para alcanzar el INR teraputico, pero s reducir el tiempo de para
alcanzar un TP mayor de 4.

2.2.5. FARMACODINAMIA

2.2.5.1. MECANISMO DE ACCIN

La warfarina, un derivado cumarnico, produce un efecto
anticoagulante al interferir con la interconversin cclica de la vitamina
K y su 2,3-epxido (epxido de vitamina K). La vitamina K es un
cofactor para la carboxilacin de residuos de glutamato a -
carboxiglutamatos (Gla) en las regiones N-terminales de las protenas
dependientes de la vitamina K.
Estas protenas, que incluyen los factores de coagulacin II, VII, IX y
X, requieren la -carboxilacin por la vitamina K para la actividad
biolgica. Al inhibir el ciclo de conversin de vitamina K, la warfarina
induce la produccin heptica de protenas parcialmente
descarboxiladas con actividad coagulante reducida.

11
La carboxilacin promueve la unin de los factores de coagulacin
dependientes de la vitamina K a las superficies de fosfolpidos,
acelerando as la coagulacin de la sangre. La -carboxilacin
requiere la forma reducida de vitamina K (vitamina KH2).
Las cumarinas bloquean la formacin de vitamina KH2 inhibiendo la
enzima vitamina K epxido reductasa, limitando de este modo la -
carboxilacin de las protenas coagulantes dependientes de la
vitamina K. Adems, los antagonistas de la vitamina K inhiben la
carboxilacin de las protenas anticoagulantes reguladoras C y S. El
efecto anticoagulante de las cumarinas puede superarse con dosis
bajas de vitamina K1 (fitonadiona) debido a que la vitamina K1 desva
la vitamina K epxido reductasa. Los pacientes tratados con grandes
dosis de vitamina K1 (usualmente> 5 mg) pueden volverse resistentes
a la warfarina hasta por una semana porque la vitamina K1 acumulada
en el hgado est disponible para evitar la vitamina K epxido
reductasa.
La warfarina tambin interfiere con la carboxilacin de protenas Gla
sintetizadas en hueso. Aunque estos efectos contribuyen a las
anomalas seas fetales cuando las madres son tratadas con
warfarina durante el embarazo, no hay evidencia de que la warfarina
afecte directamente al metabolismo seo cuando se administra a
nios o adultos.
2.2.6. INDICACIONES TERAPEUTICAS
La warfarina est indicada en la profilaxis y/o tratamiento de la
trombosis venosa y de la embolia pulmonar. Est indicada en la
profilaxis y/o tratamiento de las complicaciones tromboemblicas
asociadas a la fibrilacin auricular y a las prtesis valvulares. La
warfarina reduce el riesgo de muerte, infarto de miocardio recurrente
y otros episodios tromboemblicos como el ictus o los ataques
isqumicos transitorios.3
a. Tromboembolismo venoso (incluyendo embolia): la evidencia
clnica indica que un INR de 2.0-3.0 es suficiente para la prevencin
de un tromboembolismo venoso, minimizando el riesgo de
hemorragia asociada a un INR ms elevado.

b. Fibrilacin auricular: el meta-anlisis de varios recientes estudios

en sujetos con fibrilacin auricular de origen no valvular han
demostrado que los valores del INR moderadamente altos de 2.0-4.5
y bajos de 1.4-3.0 son idnticos como preventivos de los episodios
tromboemblicos, incluyendo el ictus. Slo se observ un nmero
algo menor de sangrado con el INR bs bajo. Por este motivo, el
American College of Chest Physicians (ACCP) recomienda que se
utilice una dosis de warfarina que mantenga el INR entre 2.0-3.0.

12
c. Infarto de miocardio: en pacientes postinfartados, el tratamiento
con warfarina se debe iniciar cuanto antes (2 a 4 semanas despus
del infarto) y las dosis se deben ajustar para mantener el INR entre
2.5-3.5. Esta recomendacin est fundamentada en el estudio WARIS
en el que el tratamiento se inici 2 a 4 semanas despus del infarto.
Si los pacientes tambin reciben aspirina o si tienen algn riesgo de
hemorragia, el INR puede reducirse ligeramente.

d. Vlvulas mecnicas y bioprotsicas: se recomiendan dosis de

warfarina que mantengan el INR entre 2.5-3.5.

e. Embolia sistmica recurrente: si el riesgo de tromboembolismo

es muy elevado, puede ser necesario un valor del INR algo ms
elevado, aunque se ha comprobado que un INR > 4.0 no aporta
ningn beneficio adicional y est asociado a una mayor incidencia de
sangrado.

f. Dosis iniciales: las dosis de warfarina deben ser individualizadas

de acuerdo con la sensibilidad del paciente al frmaco, que viene
indicada por la razn TP/INR. Se recomienda iniciar el tratamiento con
una dosis de 2 a 5 mg/da ajustando las dosis en funcin de los
valores obtenidos de la TP/INR.

g. Mantenimiento: la mayora de los pacientes son mantenidos

satisfactoriamente con dosis de 2 a 10 mg/da. Las dosis y el intervalo
entre dosis deben ser ajustados en funcin de la respuesta del
paciente.

h. Duracin del tratamiento: como regla general, el tratamiento se

debe mantener hasta que el riesgo de trombosis o embolismo ha
desaparecido. Si el paciente olvida tomar una dosis, esta debe ser
administrada lo antes posible, preferiblemente el mismo da. En
ningn caso, la dosis olvidada ser compensada doblando la dosis
siguiente, sino que el paciente deber contactar con su mdico.

i. Administracin intravenosa: la va intravenosa es una alternativa

en pacientes que no pueden ser tratados por va oral. Las dosis i.v.
son las mismas que las que se administraran por va oral. La
warfarina inyectable se administra en un bolo de 1 o 2 minutos en una
vena perifrica.

13
2.2.7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La accin de la warfarina puede potenciarse por varios medicamentos
y factores, incluyendo los antibiticos de amplio espectro (que
eliminan la flora intestinal productora de vitamina K), la fenilbutazona,
hidrato de cloral, los salicilatos (aspirina), quinina, alcohol y cualquier
forma de lesin hepatocelular o colestasis extraheptica, incluida la
congestin pasiva del hgado.
La respuesta teraputica a los anticoagulantes del tipo cumarina
puede reducirse de manera significativa mediante el empleo
simultneo de barbitricos, haloperidol, glutetimida, griseofulvina y
antihistamnicos.
La warfarina puede elevar los niveles de las transaminasas sricas.

2.2.8. EFECTOS ADVERSOS

Entre las reacciones adversas potenciales a la warfarina estn
incluidas las hemorragias en cualquier tejido u rgano. Los signos,
sntomas y severidad de los mismos dependen de la localizacin de la
hemorragia. Las complicaciones de la hemorragia pueden incluir
parlisis, parestesias, cefaleas, dolor torcico, abdominal o muscular;
mareos, jadeos, dificultad para respirar o para tragar, debilidad,
hipotensin y shock inexplicable.
Otras reacciones adversas poco frecuentes son reacciones de
hipersensibilidad, microembolizacin por colesterol, sndrome de los
dedos azules, hepatitis, vasculitis, ictericia y elevacin de las enzimas
hepticas, dermatitis, fiebre, urticaria, dolor abdominal, astenia,
nausea, vmitos, prurito, alopecia y parestesias.

a. HEMORRAGIAS

El nico efecto secundario comn de la warfarina es la hemorragia

(sangrado). El riesgo de hemorragia grave es pequeo pero definitivo
(una tasa media anual del 0,9 al 2,7%). El riesgo de sangrado
aumenta si el INR (Ratio Internacional Normalizado) est fuera de
rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada, o a causa de
las interacciones), y puede causar hemoptisis (tos con sangre),
exceso de hematomas, sangrado de la nariz o las encas, o sangre
en la orina o las heces.
El riesgo de sangrado tambin aumenta cuando se combina la
warfarina con frmacos antiplaquetarios como clopidogrel, aspirina u
otros anti-inflamatorios no esteroideos. El riesgo tambin puede

14
aumentar en pacientes de edad avanzada y en aquellos sometidos a
hemodilisis.

b. NECROSIS POR WARFARINA

Una complicacin poco frecuente pero grave es la necrosis por
warfarina, que se produce con ms frecuencia poco despus de
comenzar el tratamiento en pacientes con deficiencia de protena C.
La protena C es un anticoagulante natural que, al igual que los
factores procoagulantes que inhiben la warfarina, requieren para su
actividad de la carboxilacin dependiente de vitamina K. Debido a que
la warfarina disminuye inicialmente los niveles de protena C ms
rpido que los factores de coagulacin, se puede provocar una mayor
tendencia de la sangre a coagular cuando se inicia el tratamiento, lo
que conduce a una trombosis masiva con necrosis de la piel y
gangrena de las extremidades. Para combatir este efecto secundario,
a muchos pacientes se les administra heparina junto con la warfarina.
La contrapartida natural a este efecto es la prpura fulminans, que se
produce en los nios que son homocigotos para ciertas mutaciones
de la protena C.
c. OSTEOPOROSIS
Despus de informes iniciales de que la warfarina poda reducir la
densidad mineral sea, varios estudios han demostrado un vnculo
entre el uso de warfarina y la osteoporosis (relacionada con
fracturas). En 1999, un estudio en 572 mujeres que tomaban
warfarina para la trombosis venosa profunda, se observ que el riesgo
de fractura vertebral y fractura de costillas se increment, aunque
otros tipos de fracturas no se produjeron con ms frecuencia. Un
estudio de 2002 en una seleccin al azar de 1523 pacientes con
fractura osteoportica no encontr un aumento de la exposicin a
anticoagulantes en comparacin con los controles, y tampoco la
duracin de la anticoagulacin revelaba una tendencia hacia la
fractura.

En 2006, un estudio retrospectivo en 14564 beneficiarios de Medicare

mostr que el uso de warfarina durante ms de un ao estaba
vinculado con un 60% de aumento del riesgo de fracturas
relacionadas con la osteoporosis en los hombres; sin embargo, no se
encontr esta asociacin en mujeres. El mecanismo por el que se
produca este efecto se asoci o bien a una ingesta reducida de
vitamina K (que es necesario para la salud de los huesos), o por la
interaccin de la warfarina con la carboxilacin de ciertas protenas
de los huesos.

15
d. SNDROME DEL DEDO DE PIE AZUL
Otra complicacin poco frecuente que puede producirse al iniciar el
tratamiento con warfarina (por lo general, en menos de 3 a 8
semanas) es el sndrome del dedo del pie azul (o embolismo por
colesterol). Este trastorno se piensa que se debe a pequeos
depsitos de colesterol que se sueltan y fluyen por los vasos
sanguneos hasta llegar a la piel de los pies, lo que provoca un color
prpura azulado y puede ser doloroso. Generalmente se cree que
afecta al dedo gordo del pie, pero tambin puede darse en otras zonas
de los pies y, en particular, en la parte inferior (planta).La aparicin de
este sndrome puede requerir la suspensin del tratamiento con
warfarina.

2.2.9. SITUACIONES ESPECIALES.

a. ENFERMEDAD RENAL CRNICA
Los pacientes que se encuentran en hemodilisis experimentan un
incremento notable de complicaciones hemorrgicas al recibir terapia
con cumarnicos. En estudios comparativos de anticoagulacin a
dosis usuales vs baja intensidad se ha demostrado que hay
incremento en la tasa de sangrados relacionado con la primera
estrategia, documentndose una tasa de 0,1 a 0,54 eventos
pacientes/ao. Estos valores son dos veces mayores que las
complicaciones de aquellos pacientes que reciben heparina de bajo
peso molecular, razn por la que la mejor estrategia de
anticoagulacin para pacientes sometidos a hemodilisis se debe
sopesar siempre, teniendo en cuenta su predisposicin a la presencia
de eventos hemorrgicos.

b. ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFERICA

En la literatura actual se encuentran mltiples trabajos que evalan
en pacientes con enfermedad arterial perifrica, la eficiencia de la
warfarina vs el cido acetil saliclico en la prevencin de eventos
isqumicos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y
muerte cardiovascular. La presencia de estos eventos en el grupo
tratado con warfarina fue de 15,9% vs 17%, lo que demuestra que la
tasa de los mismos no disminuye cuando se agrega warfarina al uso
de cido acetil saliclico y que, por el contrario, la morbilidad se
incrementa pues hay una mayor presencia de sangrados menores y
mayores con una presentacin de 4,0 % vs 1,2 % respectivamente.

c. ESTENOSIS ARTERIAL INTRACRANEANA SINTOMTICA

16
La valoracin de pacientes sintomticos en enfermedad estentica
arterial intracraneana tratados con warfarina para INR en rangos
usuales vs asa, slo demostr que el uso de este cumarnico
increment la presentacin de sangrado mayor, sin disminuir la
muerte cardiovascular, ni los eventos isqumicos cerebrales, ni la
muerte sbita.

d. EVENTOS TROMBTICOS SECUNDARIOS A NEOPLASIA.

Son muchos los pacientes con neoplasias activas que presentan
trastornos de hipercoagulabilidad variables y que oscilan entre
alteraciones en las pruebas de coagulacin, hasta fenmenos
emblicos masivos. En estudios como el CANTHANOX y CLOT se
compar en pacientes con neoplasias activas, el uso de enoxaparina
y daltaheparina vs warfarina en la prevencin de eventos trombticos,
encontrando con claridad que las heparinas de bajo peso molecular
resultaban superiores en cuanto a la prevencin de trombosis,
disminucin de la mortalidad y complicaciones hemorrgicas, por lo
que en la actualidad se acepta que los trastornos de
hipercoagulabilidad asociados a neoplasias no se deben tratar con
warfarina ni similares.

e. SNDROME ANTIFOSFOLPIDOS.
El rango de anticoagulacin que se recomienda en este caso es de
moderada intensidad con INR entre 2,0 y 3,0. En estudios controlados
se evaluaron valores superiores, encontrando que no hay diferencias
que justifiquen anticoagulacin de alta intensidad con INR entre 3,1 a
4,0. Como un porcentaje no despreciable de pacientes presenta
retrombosis a pesar de estar anticoagulados, muchos clnicos
prefieren el uso de heparina de bajo peso molecular para el
tratamiento crnico de pacientes con sndrome antifosfolipidos; no
obstante, todava no hay informacin clara que permita la
recomendacin contundente de una estrategia sobre la otra.

f. FIBRILACIN ATRIAL.
La fibrilacin atrial (FA) es la alteracin ms frecuente del ritmo
cardaco (36). Se estima que una de cada cuatro personas de
cuarenta aos desarrollar FA a lo largo de su vida (36). En 2007 se
diagnostic FA a 6,3 millones de personas de Estados Unidos, Japn,
Alemania, Italia, Espaa, Francia y el Reino Unido. Debido al
envejecimiento de la poblacin, se espera que esta cifra se duplique
en 30 aos, razn por la que se le ha llamado la arritmia del siglo XXI.
La FA se relaciona con estados protrombticos, con un riesgo 5 veces
mayor para accidente cerebrovascular (ACV), independiente de si es
paroxstica o sostenida. El ACV cardioemblico se asocia con una
17
mortalidad del 25% a los 30 das y si est relacionado con FA, la
mortalidad es de ~50% al cabo de un ao. Hasta tres millones de
personas sufren un ACV asociado a FA cada ao en todo el mundo,
siendo especialmente graves y discapacitantes y ms de la mitad de
los pacientes fallecen en un ao. Ms o menos dos terceras partes de
los ACV debidos a FA pueden evitarse mediante el tratamiento
anticoagulante adecuado (INR 2-3), recomendndose para los casos
con ms de un factor de riesgo moderado la anticoagulacin con
warfarina. Un meta-anlisis de 29 estudios con un total de 28.044
pacientes mostr que la administracin de dosis ajustadas de
warfarina reduce los ACV isqumicos y la mortalidad total.

g. FALLA CARDIACA
Las causas de eventos trombticos en estos pacientes incluyen
estasis venosa en un ventrculo dilatado, formacin de trombos
intracavitarios y fibrilacin auricular. Cada 5% que disminuye la
fraccin de eyeccin, se relaciona con un incremento para riesgo de
enfermedad cardiovascular del 18%, sin estudios prospectivos
controlados que permitan determinar cul es el beneficio real en
pacientes anticoagulados con warfarina, en el contexto de falla
cardiaca en ritmo sinusal. Estudios como el SOLV y SAVE fueron
incapaces de demostrar disminucin de ACV en pacientes con
disfuncin ventricular izquierda tratados con warfarina, pero anlisis
retrospectivos del SOLV encontraron disminucin de la mortalidad en
pacientes tratados con cumarinicos, por lo que en la literatura slo se
apoya el uso de anticoagulacin en pacientes con disfuncin
ventricular severa con fraccin de eyeccin inferior al 30% y en
aquellos con trombo intracavitario documentado, manteniendo
valores de INR entre 2,0 y 3,0. Pacientes quirrgicos. Para la mayora
de pacientes que van a ser sometidos a intervenciones quirrgicas es
apropiado suspender la warfarina cinco das previos al procedimiento.
Segn el riesgo de eventos trombticos, se considerar el uso de
heparina de bajo peso molecular subcutneo en dosis que garanticen
anticoagulacin plena, sin embargo, algunos procedimientos
menores como los de tipo dental, las terapias periodontales y las
intervenciones dermatolgicas menores, no requieren la suspensin
de la warfarina.
Cuando se debe suspender la warfarina, el rango seguro de INR para
cualquier procedimiento es menor a 1.5, teniendo en cuenta en el
momento de retiro del medicamento aspectos como la duracin de
inmovilidad post-operatoria y los riesgos de eventos trombticos. En
pacientes con intervenciones quirrgicas mayores que deben recibir
anticoagulacin a dosis teraputicas, se prefiere la heparina no
fraccionada porque es ms fcil de revertir y porque su accin es
mucho ms corta si se la compara con heparinas de bajo peso
molecular.

18
2.2.10. EFECTOS TERATOGNICOS.

Los investigadores han detectado que la Warfarina est

contraindicada en mujeres embarazadas o en situacin de quedar
embarazadas dado que se sabe que el frmaco atraviesa la barrera
natural de la placenta y puede causar un conjunto de anormalidades
fsicas, neurolgicas y mentales en el feto y en el recin nacido.
Tambin se han comunicado abortos espontneos y una mayor
incidencia de mortalidad infantil.
Los efectos teratognicos de la warfarina se presentan principalmente
cuando se prescribe en los primeros tres meses de embarazo. Al
conjunto de ellos se le ha llamado: Sndrome fetal de la Warfarina.
El sndrome fetal de la Warfarina puede aparecer hasta en un 25% de
los fetos expuestos a la Warfarina durante el primer trimestre.
Las anomalas incluyen:
1. Nariz pequea con desarrollo anormal del cartlago nasal en el
100% de los casos. Orificios de la nariz pequeos y dificultad
respiratoria.
2. Anormalidades en los huesos, particularmente en las vrtebras
cervicales del cuello, lumbares de la espalda baja y en el fmur;
en el 90% de los casos. Manos cortas, puntas de los dedos
cortas.
3. Anormalidades en los ojos en 45% de los casos: cataratas, ojos
pequeos, ceguera y atrofia del nervio ptico
4. Anormalidades del cerebro y retraso mental en el 36% de los
casos, todos los nios con retraso tuvieron problemas
adicionales: 3 son ciegos, uno con hidrocefalia y meningocele y
la cuarta parte con sordera.
5. Otros: orejas no bien desarrolladas, persistencia de conducto
arterioso en el corazn, lengua larga, cltoris grande, presencia
de una sola arteria umbilical.
Bajo peso al nacer, convulsiones, tono muscular bajo, dificultad para
desarrollarse.
La exposicin durante el segundo o el tercer trimestre se ha
relacionado con atrofia ptica, cataratas, retraso mental, microcefalia
y microftalmia.

19
 CAPTULO III

HIPTESIS Y VARIABLES

3.1. HIPTESIS
3.1.1. HIPTESIS GENERAL
H1: Existe relacin entre el potencial efecto teratognico y el uso
warfarina en mujeres durante el embarazo.

H0: No existe relacin entre el potencial efecto teratognico y el

uso warfarina en mujeres durante el embarazo.

20
 3.1.2. HIPTESIS ESPECFICAS
H1: Existen bases cientficas que demuestran el efecto
teratognico de la warfarina durante el embarazo.

H0: No existen bases cientficas que demuestran el efecto

teratognico de la warfarina durante el embarazo.

H1: Existen malformaciones causadas por la warfarina en el feto

durante cualquiera de sus etapas de desarrollo.

H0: No existen malformaciones causadas por la warfarina en el

feto durante cualquiera de sus etapas de desarrollo.

3.2. VARIABLES

VARIABLE DEPENDIENTE

Ratn de laboratorio en estado de gestacin

VARIABLE INDEPENDIENTE

- Edad
- Raza

CAPTULO IV
METODOLOGA

4.1 TIPO Y NIVEL DE INVESTIGACIN

Es un estudio experimental no clnico de tipo abierto.

4.2. DESCRIPCIN DEL MBITO DE LA INVESTIGACIN

Diseo de tipo descriptivo, prospectivo, de corte transversal, con
enfoque cualitativo y cuantitativo

21
4.3. POBLACIN Y MUESTRA
50 Ratones blancos de laboratorio.

4.4. PLAN DE RECOLECIN Y PROCESAMIENTO DE

DATOS
Solicitar los permisos necesarios al jefe del laboratorio y al
comit de tica
Se adquiri los animales
Se busc las herramientas de recoleccin de datos
Se separaran los ratones en variadas etapas de gestacin
Se precedi a estimular una enfermedad que necesitara el
uso de anticoagulantes.
Se recolectaron los datos.

CAPITULO V

5.1 GRADO DE PERTINENCIA ACADMICO

En la poblacin que esta medicada con warfarina puede causar sangrado
profuso que puede ser potencialmente mortal e incluso causar la muerte.
Informe a su mdico si sufre o ha sufrido un trastorno de la sangre o
sangrado; problemas de sangrado, especialmente en el estmago o
esfago (tubo que va desde la garganta hacia el estmago), intestinos,
tracto urinario o vejiga, o pulmones; presin arterial alta; infarto; angina

22
(dolor o presin en el pecho); enfermedad del corazn; pericarditis
(inflamacin del recubrimiento (saco) alrededor del corazn); endocarditis
(infeccin de una o ms vlvulas del corazn); un derrame cerebral o mini
derrame cerebral; aneurisma (debilitamiento o desgarre de una arteria o
vena); anemia (conteo bajo de glbulos rojos en la sangre); cncer;
diarrea crnica; o enfermedad renal o del hgado. Tambin informe a su
mdico si se cae con frecuencia o si tiene alguna lesin o ciruga reciente.
El sangrado es ms probable durante el tratamiento con warfarina en
personas de ms de 65 aos, y tambin es ms probable durante el
primer mes del tratamiento con warfarina. El sangrado tambin es ms
probable en personas que toman dosis altas de warfarina, o que la toman
por perodos largos. El riesgo de sangrado durante el tratamiento con
warfarina tambin es ms alto para las personas que participan en una
actividad o deporte que puede ocasionar lesiones graves. Informe a su
mdico y farmacutico si est tomando o piensa tomar cualquier
medicamento con o sin receta mdica, vitaminas, suplementos
nutricionales y productos de hierbas (consulte PRECAUCIONES
ESPECIALES), pues algunos de estos productos pueden aumentar el
riesgo de sangrado el tiempo que tome warfarina. Si experimenta alguno
de los sntomas siguientes, llame a su mdico inmediatamente: dolor,
hinchazn o incomodidad, sangrado de una cortada que no se detiene en
la cantidad de tiempo usual, sangrado de nariz o de las encas, toser o
vomitar sangre o material que se ve como caf molido, moretones o
sangrado inusuales, sangrado vaginal o flujo menstrual ms que lo
normal, orina de color rosado, rojo o caf oscuro, evacuaciones de color
rojo o negro alquitranado, dolor de cabeza, mareos, o debilidad. Algunas
personas responden de manera diferente a la warfarina dependiendo de
la herencia o de su composicin gentica. Su mdico puede ordenar un
anlisis de sangre para ayudar a determinar la dosis de warfarina que se
adapta mejor a lo que usted necesita. La warfarina evita que la sangre se
coagule as que puede tomar ms tiempo del usual que usted deje de
sangrar si se corta o lesiona. Evite realizar actividades o practicar
deportes que tienen un alto riesgo de provocar una lesin. Llame a su
mdico si el sangrado es inusual o si se cae y lastima, especialmente si
se golpea la cabeza.
5.2 IMPACTO Y PERTINENCIA SOCIAL

El uso de la warfarina est asociado con la aparicin de Reacciones

Adversas Medicamentosas como la sobre anticoagulacin, esto genera
ms morbilidad, hospitalizaciones y mayor riesgo de sangrado en los
ancianos a travs de asociaciones con otras enfermedades e
interacciones con medicamentos y alimentos. Este anticoagulante es un
cumarnico que acta a travs de la inhibicin de los factores de la va
extrnseca de la coagulacin, por medio de su efecto en ciclo de la
Vitamina K, y se vigila con el International Normalized Ratio (INR)

23
hallndose ms probabilidad de hemorragia con valores por encima de.
El enfoque y manejo de los INR elevados debe estar basado en las
caractersticas del paciente y la categora de sangrado para decidir la
necesidad del uso de Vitamina K, Plasma Fresco Congelado o
Concentrado de Complejos de Protrombina permitiendo as un retorno
seguro a niveles teraputicos de anticoagulacin.
Segn la OMS una Reaccin Adversa Medicamentosa (RAM) es
cualquier respuesta nociva a un frmaco que ocurre con dosis
normalmente usadas para profilaxis, diagnstico, tratamiento o para la
modificacin de una funcin orgnica. Esta situacin clnica ha venido
ganando inters en el sector salud por las implicaciones que tiene en el
aumento de las estancias hospitalarias y los costos relacionados, adems
de la morbilidad que genera en los pacientes, especialmente en los
mayores de 65 aos. La sobre anticoagulacin con warfarina, definida
como la presencia de un International Normalized Ratio (INR) por encima
de, es un tipo de RAM que debe tener presente el personal de salud ya
que el nmero de pacientes que reciben anticoagulantes orales ha ido en
aumento y las interacciones medicamentosas asociadas con la
polifarmacia influyen en la calidad de vida, la adherencia a frmacos y los
resultados teraputicos de una poblacin que cada da tiene ms
pacientes ancianos. El presente artculo pretende dar una visin del
problema y ajustar las recomendaciones actuales con los elementos
disponibles en nuestro medio para un abordaje integral de una condicin
que puede ser potencialmente prevenible.

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