CAMs, molculas de adhesin celular

Las clulas de nuestro cuerpo son las unidades mnimas

de vida que constituyen nuestros organismos, ya que se
reproducen, nutren y se relacionan con el entorno. En
ese proceso de relacin tienen un papel muy importante
las molculas que vamos a comentar en esta entrada.
Queris saber un poco ms?

Las moleculas de adhesin celular o CAMs (usando las

siglas del ingls) son protenas situadas en la membrana
de las clulas que participan en la unin con otras
clulas anexas o bien con el andamio proteico que
arropa a las clulas, la matriz celular.

Tienen la estructura de un receptor de membrana, es

decir, un dominio intracelular que va a transducir la seal
al interior de la clula receptora. Un dominio
transmembrana y el dominio extracelular que puede
interaccionar con CAMs del mismo tipo, con otras CAMs
o como ya se ha comentado con la matriz extracelular.

Estas molculas se clasifican en diferentes familias y dos grandes grupos segn su

dependencia o independencia al calcio. Como ya sabis el calcio es un mensajero
secundario esencial en la clula y en su entorno, en este grupo se clasifican tres tipos,
las de tipo cadherina, las de tipo selectina y el receptor de linfocitos.

Las cadherinas son molculas de adehsin esenciales para la formacin de los tejidos
y durante el desarrollo, ya que durante la migracin celular en las hojas embrionarias va
a permitir que clulas del mismo tipo se siten juntas, como por ejemplo las del
ectodermo (expresa E-cadherina) o las neurales (expresan N-cadherina), la interaccin
por tanto siempre va a ser homoflica (entre CAMs del mismo tipo).

Por otro lado las selectinas si que interaccionan con otras molculas, como por ejemplo
con las glicoprotenas de la superficie celular y que como todos sabis tienen una gran
especificidad y variedad de estructuras. Finalmente los receptores de linfocitos tambin
conocidos como adresinas pertenecen a este grupo.

En el otro gran grupo estn las CAMs independientes de calcio, estn las de
tipo inmunoglobulina con una gran variedad, como NVCAM (neuronal), ICAM
(intercelulares), etc. Actan como receptores de seales por contacto, representara el
sentido del tacto de las clulas. Por otro lado estn las de tipo integrina, se
caracterizan por se heterodmeros unidos entre s de forma no covalente y se pueden
combinar entre s de distintas formas para aumentar su capacidad de unin a dominios
de la matriz extracelular o a otras MACs.

Espero haber iluminado a aquella gente que ande un poco perdida con este temaes
un hueso duro de roer en la asignatura de Biologa Celular, al menos a m me lo pareci
en su da, aunque lo adorase.
Molcula de adhesin celular
Las molculas de adhesin celular (MAC) son protenas transmembranales presentes
en leucocitos y clulas endoteliales, la unin entre estas clulas por medio de las MAC es
tambin conocida como adhesin celular.1

Funcin[editar]
Las molculas de adhesin participan en el trfico de linfocitos entre los rganos de
produccin, maduracin y tejidos. La adhesin leucocitaria se incrementa en sitios
de inflamacin local, esto favorece el rodamiento celular de leucocitos sobre las clulas
endoteliales cercanas a los focos de inflamacin.2
La adhesin celular es un proceso aleatorio y la unin entre clulas generalmente es dbil,
pero en presencia de sustancias inflamatorias inhibidoras esta unin se convierte en una
adhesin fuerte y los leucocitos pueden migrar a travs de las clulas endoteliales por
medio de un procesos conocido como diapdesis. Estos procesos permiten a los
leucocitos, llegar a la matriz extracelular y el tejido para as, atacar la infeccin.Error en
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MACs independientes de calcio[editar]
Tipo inmunoglobulina[editar]
Las molculas de adhesin celular tipo inmunoglobulina pueden ser homoflicas o
heteroflicas, pudiendo unirse a las integrinas o a otras inmunoglobulinas diferentes. A
continuacin se muestran las molculas pertenecientes a esta familia:

SynCAMs (molculas de adhesin sinpticas)

NCAMs (molculas de adhesin neuronales)
ICAM-1 (molculas de adhesin intercelulares)
VCAM-1 (molculas de adhesin vasculares)
PECAM-1 (molculas de adhesin plaqueto-endoteliales)
Protena L1
CHL1
Glicoprotena asociada a mielina
Nectinas
Tipo integrina[editar]
Las integrinas son una familia de MACs heteroflicas que se unen a las MACs tipo
inmunoglobulina o a la matriz extracelular. Forman heterodmeros que se componen de
dos subunidades unidas de formas no covalente denominadas alfa y beta. Se han descrito
18 subunidades alfa que se combinan con 9 subunidades beta para dar lugar a 24 tipos de
integrina diferentes, aunque, obviamente, no se producen todas las combinaciones
posibles entre las subunidades alfa y beta.
MACs dependientes de calcio[editar]
Tipo cadherina[editar]
Las cadherinas son una familia de MACs homoflicas dependientes de calcio. Los
miembros ms importantes de esta familia son la E-cadherina (epitelial), la P-
cadherina (placentaria) y la N-cadherina (neuronal). Las E-cadherinasforman dmeros que
se unen otros dmeros semejantes en clulas contiguas; Las N-cadherinas estn en el
tejido muscular, el cristalino del ojo y las clulas musculares esquelticas y cardacas.3
Tipo selectina[editar]
Las selectinas son una familia de MACs heteroflicas dependientes de calcio que se unen
a carbohidratos fusilados, como por ejemplo, las mucinas. Los tres miembros ms
representativos de esta familia son la E-selectina (endotelial), la L-selectina (leucocitaria) y
la P-selectina (plaquetaria). El ligando mejor caracterizado de estas tres selectinas es la
molcula PSGL-1, que es una glicoprotena tipo mucina expresada en todos las clulas
sanguneas de la serie blanca. En la inflamacin las selectinas L y E median el primer
contacto entre los neutrfilos o los monocitos y el endotelio. La expresin de las selectinas
es estimulada por mediadores como la histamina y el factor de necrosis tumoral.3
Tipo receptor homing de linfocitos[editar]
Las MACs del tipo receptor homing de linfocitos tambin son conocidas como adresinas,
Son protenas con un alto grado de glicosilacin. Las 3 protenas ms caractersticas de
esta familia son GLYCAM-1, CD44 y MadCAM-1. La GlyCAM-1 acta como ligando para
la L-selectina, la CD44 del cido hialurnico y la MadCAM-1 que de 47.4

Molculas de adhesin. Importancia en la respuesta inmune e

inflamatoria

Dra. Consuelo Macas Abraham

RESUMEN

Las molculas de adhesin son receptores funcionales que se expresan en la

membrana celular y participan activamente en mltiples fenmenos
fisiolgicos y patolgicos, como son: la organizacin de las clulas animales
durante el desarrollo embrionario mediante su diferenciacin, migracin y
localizacin en rganos y tejidos; en los fenmenos de la hemostasia, como la
agregacin plaquetaria y la formacin de trombos; en la reparacin tisular y la
cicatrizacin de las heridas; en la diseminacin tumoral o metstasis, y
desempean un papel fundamental en la migracin y activacin de los
leucocitos en la inmunovigilancia, en el desarrollo de la respuesta inflamatoria
y de los mecanismos que intervienen en la respuesta inmune celular. La
caracterstica fundamental de estos receptores es la capacidad de transducir
seales al interior de la clula y modular cascadas de seales inducidas por
diferentes factores de crecimiento. El conocimiento de la regulacin de la
expresin de estas, su estado de activacin en la superficie celular, la
distribucin celular y tisular y sus posibles interacciones, son de crucial
importancia en la comprensin de los mecanismos de accin involucrados en
el funcionamiento de las clulas que participan en la defensa inmunolgica, en
la fisiopatogenia de diferentes enfermedades y en el desarrollo de nuevas
estrategias teraputicas, por lo que el estudio del comportamiento de estas
molculas en el curso de diferentes enfermedades, constituye una lnea de
trabajo de gran actualidad e inters en el campo de la inmunologa y en la
prctica mdica.
Palabras clave: molculas, adhesin, receptores.

MOLCULAS DE ADHESIN

Las molculas de adhesin son receptores celulares funcionales cuya

caracterstica principal es la capacidad de transducir seales al interior de las
clulas en su interaccin con sus ligandos o contrarreceptores,
desencadenando diferentes eventos funcionales celulares como la expresin
gnica, cambios fenotpicos de induccin y/o sobreexpresin de determinadas
molculas en la membrana celular, y por lo tanto, cambios en el estado de
activacin de la clula. Tambin estmulos externos como la accin de las
citocinas o la estimulacin antignica pueden provocar cambios
intracitoplasmticos que provoquen estos cambios fenotpicos y la activacin
celular.1-3

Estas molculas, para poder ejercer sus funciones, no solo necesitan de la

expresin de sus ligandos o contrarreceptores al nivel del sitio con el cual
interactan, sino que tambin requieren de la preactivacin de la propia clula,
lo que induce un incremento de la afinidad del receptor por sus ligandos,
colaborando a su vez en la activacin celular enviando seales
coestimulatorias o coactivadoras al interior de la clula.
1-3

Caractersticas generales

1. Establecen comunicacin entre el medio ambiente extracelular e

intracelular a travs de receptores funcionales permitiendo la regulacin
de su expresin y cambios en el estado de activacin de la clula.
2. Su expresin flucta entre un estado de alta y baja afinidad por sus
ligandos, lo que permite su adecuada funcin en la respuesta
inflamatoria e inmune.
Aspectos generales de sus funciones

1. Participan en las interacciones intercelulares y la matriz extracelular,

desencadenan y participan en el desarrollo de los mecanismos de la
respuesta inmune celular.
2. Participan en la migracin y activacin de los leucocitos en la
inmunovigilancia y la respuesta inflamatoria.

CLASIFICACIN

Basado en su homologa estructural, las molculas de adhesin se han

clasificado en diferentes familias y superfamilias. La superfamilia de las
inmunoglobulinas, la familia integrinas, las selectinas, las caderinas y las
mucinas. Nos referiremos con mayores detalles a las 3 primeras por su
1,2

importancia.
SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Esta familia agrupa aquellas molculas que presentan dominios estructurales,

variables o constantes, similares a las inmunoglobulinas, e incluye a los
receptores antignicos de las clulas T y B, las molculas del sistema principal
de histocompatibilidad (SPH) de las clases I y II, las molculas accesorias de
las clulas T en el reconocimiento del antgeno y su activacin (CD3, CD2,
CD58 (LFA-3), CD4, CD8, CD28), las molculas B7-1 y B7-2 en las clulas
presentadoras de antgenos, as como a otras molculas de adhesin
expresadas en las clulas endoteliales vasculares (ICAM-1, -2, -3 y VCAM-
1), ligandos o contrarreceptores de las integrinas en los leucocitos 1,2 y la
molcula de adhesin de la clula neural (NCAM) de 140 Kd presente en el
tejido nervioso, unin neuromuscular, rganos neuroendocrinos y
endocrinos. Por lo tanto, esta familia de molculas es esencial en la
3,4

presentacin y el reconocimiento del antgeno, la activacin linfocitaria, las

interacciones celulares que ocurren durante la respuesta inmune para la
cooperacin entre poblaciones y subpoblaciones linfocitarias como la
cooperacin celular entre clulas presentadoras de antgenos (CPA), clulas B
y T y la interaccin entre los leucocitos y las clulas endoteliales vasculares
durante la respuesta inflamatoria. Intervienen en la migracin leucocitaria
transendotelial del espacio vascular al extravascular y su reclutamiento (tabla
1).2-16

Se han descrito otras molculas dentro de este grupo expresadas en otros tipos
celulares como ICAM-4, CD47 y Lutheran en los hemates que necesitan ser
17

ms estudiadas, al igual que la molcula de citoadhesin endotelial plaquetaria

PECAM-1(CD31), que se expresa en la superficie de plaquetas, monocitos,
neutrfilos, subpoblaciones de clulas T, uniones de las clulas endoteliales y
en clulas NK, participando en la migracin transendotelial de estas
ltimas. 1,12,16,18

Tabla 1. Caractersticas de algunas molculas de la superfamilia de las

inmunoglobulinas
Integrinas

Reciben este nombre porque integran el medio ambiente extracelular e

intracelular. Esta familia est constituida por heterodmeros cuyas
cadenas y transmembrnicas se encuentran asociadas no covalentemente.
Las cadenas tienen un peso molecular que oscila entre 120-180 Kd y las
cadenas de 90-110 kd. Se expresan en una gran variedad de clulas. Se han
identificado al menos 16 o ms subunidades y hasta 8 subunidades , y
existe homologa en la secuencia de aminocidos entre las cadenas y las
cadenas de los diferentes tipos de integrinas, lo que ha permitido la
asociacin de determinadas cadenas y y la clasificacin de estas mismas
en subfamilias de acuerdo con la cadena comn ( , , y ). Mientras
1 2 3 7

que algunas cadenas solo se pueden asociar con una cadena , otras pueden
asociarse con distintas cadenas . As por ejemplo, la cadena puede unirse 4

con la cadena y con la cadena conformando las molculas VLA-4 ( )

1 7 4 1

y LPAM-1 ( ), respectivamente, ambos son receptores para el ligando

4 7

VCAM-1 en las clulas endoteliales, por lo que se han descrito hasta 22

heterodmeros agrupados en 4 diferentes subfamilias: , , y integrinas
1 2 3 7

(tabla 2). 1,2

Tabla 2. Caractersticas de las principales integrinas

Una caracterstica distintiva de las molculas integrinas es la capacidad de

modular rpida y reversiblemente su adhesividad. Esta funcin es mediada por
2 mecanismos principales que pueden ser influenciados por diferentes
estmulos: los cambios en la conformacin de los heterodmeros, lo cual
provoca un incremento en la afinidad por los ligandos (a travs de pasos
secuenciales, las integrinas pasan de un estado de baja afinidad a uno de alta
afinidad donde est la integrina totalmente activada), y los cambios de la
localizacin celular de las integrinas, permitiendo la modulacin de su fuerza
de interaccin y de su afinidad. 1,2

La subfamilia integrina se encuentra expresada fundamentalmente en los

1

leucocitos, pero tiene una amplia distribucin tisular, pudiendo expresarse en

plaquetas, clulas endoteliales, clulas epiteliales, fibroblastos y linfocitos,
fundamentalmente tras su activacin, y tiene como cadena comn la cadena
CD29 (cadena ). Es la subfamilia ms numerosa, e incluye a las molculas
1
1,2

VLA (del ingls, very late antigen), ya que fueron inicialmente identificadas
como antgenos de activacin tarda. Existen 6 molculas descritas, VLA1-6,
que median la adhesin de las clulas a las protenas de la matriz extracelular
como el colgeno, la lmina (ligandos de VLA-1, 2 y 6) y la FN (ligando de
VLA-3, 4 y 5); VLA-4 se une con la FN en la secuencia tripeptdica LDV en
el segmento CS1 de la misma, mientras que VLA-5 interacta con la clsica
secuencia aminoacdica Arg-Gly-Asp (RGD), si bien tambin median
procesos de adhesin independientes de RGD. Dentro de estas, las molculas
VLA-4, VLA-5 y VLA-6 se expresan en los linfocitos T no activados y
aumentan la afinidad por sus ligandos despus de la activacin linfocitaria.
Tienen una mayor expresin en los linfocitos de memoria que en los vrgenes,
lo que permite la retencin de los mismos en los tejidos perifricos (tabla
2).
1,2,16

La subfamilia integrinas o integrinas leucocitarias, as llamadas por su

2

expresin limitada a los leucocitos, tienen como cadena comn la cadena

CD18 que se asocia con 4
cadenas diferentes: (CD11a), (CD11b), (CD11c) y , por lo que
L M X D
incluye a las molculas LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18),
p150/95 (CD11c/CD18) y . La molcula LFA-1 se expresa en linfocitos
D 2

T, B, granulocitos, monocitos y clulas NK; la molcula Mac-1 se expresa en

clulas NK, monocitos, granulocitos y subpoblaciones de linfocitos; la
molcula p150/95 en monocitos, granulocitos y clulas NK; y la
molcula en las plaquetas, y su expresin es incrementada por
D 2

mediadores de la inflamacin. Los ligandos de LFA-1 pertenecen a la

superfamilia de las inmunoglobulinas y son las molculas ICAM-1, 2 y 3.
Estas interacciones representan una va fundamental de comunicacin entre
los leucocitos y otras clulas, y son necesarias para la respuesta inmunitaria.
Los ligandos de la molcula Mac-1 son tanto molculas de origen extracelular
como la fraccin C3bi del complemento, el fibringeno, el factor X y la
molcula ICAM-1 en la funcin de interaccin celular. Los ligandos de
p150/95 son molculas extracelulares como el fibringeno y la fraccin C3bi
del complemento y los ligandos de son la molcula ICAM-3 y VCAM-1
D 2

al nivel del endotelio vascular (tabla 2). 1-3,16

La subfamilia integrinas o citoadhesinas tiene como cadena comn la

3

cadena o molcula CD61 que se asocia con las cadenas IIb (CD41)
3

y (CD51), y forman las molculas gpIIb/IIIa (CD41/CD61) y el receptor de

v

la vitronectina (VNR), (CD51/CD61). Ambas molculas se expresan en

plaquetas y megacariocitos y estn implicadas en procesos de la coagulacin.
El receptor de la VNR se encuentra expresado tambin en clulas endoteliales.
Sus ligandos son derivados del producto de la coagulacin como el
fibringeno, la FN, la VN y el factor de von Willebrand (tabla 2). 1-3

Otra subfamilia que ha adquirido una gran relevancia es la asociada con la

cadena . Esta incluye a la molcula identificada como el receptor de
7 4 7

asentamiento linfocitario para las placas de Peyer y la integrina E Los7.

1,2,16

ligandos de corresponden con la molcula MadCAM-1 en las placas de

4 7

Peyer, la molcula VCAM-1 en el endotelio activado y tambin la FN. La

integrina se expresa especficamente en los linfocitos intraepiteliales y en
E 7

el 2-5 % de linfocitos de sangre perifrica; tambin es un receptor de

asentamiento linfocitario en la piel inflamada, y su ligando a este nivel lo
constituye la molcula E- caderina. Su expresin es inducible por el factor de
crecimiento de las clulas T (TGF ) (tabla 2). 1,2,16

Dentro de esta gran familia de integrinas, las molculas LFA-1 ( integrina) y

2

VLA-4 ( integrina) constituyen receptores profesionales implicados en la

1

activacin del linfocito T y la cooperacin celular enviando seales

coestimulatorias, as como en la interaccin con el endotelio vascular,
facilitando la firme adhesin del leucocito al mismo y su transmigracin al
espacio extravascular. 1,2,16
Molcula LFA-1

Su expresin est incrementada en las clulas T de memoria y efectoras. Su

interaccin con ICAM- 1 ha sido la ms estudiada, y se conoce que su avidez
por ICAM-1 se incrementa transitoriamente tras la activacin celular durante
la presentacin antignica por las CPA al receptor de las clulas T (RCT),
transmitiendo seales coestimulatorias al interior de la clula y colaborando
as en la activacin del linfocito T. La avidez por sus ligandos es regulable. La
estimulacin del linfocito T por las vas del RCT y la molcula CD2
incrementa la interaccin LFA-1/ICAM-1 de una manera transitoria y
reversible, sin requerir de aumento de la expresin de la molcula, ya que
seencuentra implicada la protena tirosina-kinasa C (PKC) y la fosforilacin
de protenas intracitoplasmticas, que provocan un cambio conformacional de
su dominio extracelular de unin con su ligando. Esta interaccin se requiere
para mltiples funciones leucocitarias como la interaccin de los linfocitos T
citotxicos y las clulas NK con las clulas blanco, y por lo tanto, una citlisis
efectiva de estas clulas y en la transmigracin de los granulocitos y linfocitos
en la respuesta inflamatoria. Tambin interviene en su interaccin con ICAM-
2, que se expresa constitutivamente en clulas endoteliales no activadas, en el
asentamiento de los linfocitos T de memoria y efectores en tejidos perifricos
o sitios de inflamacin. La interaccin con ICAM-3, que solo se expresa en
clulas linfoides, tiene mayor importancia en la hematopoyesis. 1,2,16

Molcula VLA-4

Esta molcula constituye una excepcin dentro de las integrinas, ya que

1

adems de unirse con la protena extracelular FN, ella, al igual que LFA-1,
participa en la adhesin intercelular y muestra caractersticas funcionales
comunes con LFA-1. Su expresin est aumentada en clulas T de memoria y
efectoras, por lo que interviene en el asentamiento de los linfocitos en tejidos
perifricos, participa enviando seales coestimulatorias en la activacin del
linfocito T y en la transmigracin leucocitaria durante la respuesta
inflamatoria mediante su interaccin con VCAM-1, que es su ligando en las
clulas endoteliales activadas. Su propiedad de unirse con la FN, es
importante en la retencin de las clulas T en los tejidos. 1,2,16

Actualmente, las integrinas son consideradas una gran familia de receptores

de adhesin celular con un amplio patrn de expresin celular que tiene un
papel clave en la modulacin de los eventos principales en la biologa de las
clulas, tales como la proliferacin, diferenciacin y muerte. 1

Selectinas

Inicialmente descritas por estar implicadas en la selectividad del asentamiento

linfocitario en rganos y tejidos (ELAM-1, molcula de adhesin leucocitaria
al endotelio). Presentan en su estructura un dominio similar al factor de
crecimiento epidrmico, un dominio similar a las protenas reguladoras del
complemento, un dominio homlogo a las lectinas implicado en sus
caractersticas funcionales, una regin transmembrana y un tallo
citoplasmtico que participa en la transduccin de seales. Se han descrito 3
molculas L (CD62L), P (CD62P) y E selectina (CD62E). La letra inicial
corresponde con el sitio de expresin; L: leucocito, P: plaqueta y E: endotelio
(tabla 3).
1,2,16

T abla 3. Caractersticas de las selectinas

La L-selectina se expresa en la membrana leucocitaria de subpoblaciones de

linfocitos, monocitos y granulocitos. Sus ligandos corresponden con la
molcula MadCAM-1 (molcula de citoadhesin adresina mucosal), una
adresina (receptor de asentamiento linfocitario) vascular de expresin
restringida a las vnulas endoteliales altas (VEH) de las placas de Peyer en el
endotelio intestinal, la molcula GlyCAM-1 (glicoprotena sintetizada por las
VEH, que interacta con alta especificidad y afinidad), la molcula CD34
(sialomucina expresada en la mayora de las clulas epiteliales, as como en
las clulas hematopoyticas), la glicoprotena sulfatada 200 (Sgp200), la
PSGL-1, sialomucina dimrica expresada por clulas derivadas de la mdula
sea, y en ciertas condiciones patolgicas en clulas endoteliales y la E-
selectina. La molcula GlyCAM-1 no posee dominio transmembrana y no se
expresa en la superficie celular, por lo que no median fenmenos de
interaccin celular. Se ha sugerido que es una molcula soluble que se une con
la L-selectina e inhibe la adhesin de esta, sin embargo, promueve la adhesin
a travs de la induccin de la activacin de integrinas. La expresin de la L-
selectina est incrementada en los linfocitos T vrgenes, por lo que media la
migracin de estos a los ganglios linfticos y est disminuida o ausente en los
linfocitos de memoria. En los tejidos en condiciones de inflamacin crnica,
cuando el endotelio local es activado por un largo perodo de tiempo, ocurre
una aparicin anormal de clulas endoteliales altas, que expresan ligandos
similares a los de los ganglios linfticos, por lo que durante la extravasacin o
activacin leucocitaria, se induce la expresin de esta molcula en los
leucocitos rpidamente y puede interaccionar con sus ligandos a este nivel. 1,16

Se ha demostrado que diferentes estmulos no fisiolgicos como varias drogas

antiinflamatorias no esteroideas, inducen la inhibicin de la expresin de la L-
selectina a travs de un mecanismo proteoltico. Diferentes estmulos
proinflamatorios, tales como el lipopolisacrido bacteriano (LPS), la
histamina, los factores del complemento, la interleucina-1 (IL-1) y el factor de
necrosis tumoral (TNF) son capaces de inducir una o ms selectinas. 1

La E- selectina se expresa solamente en el endotelio activado por citocinas, y

la P-selectina en los grnulos a plaquetarios de las plaquetas activadas y los
grnulos de los cuerpos Weiber Palade del endotelio activado. Intervienen en
la migracin de los linfocitos T a los rganos linfoides secundarios y en el
asentamiento de estos en los tejidos perifricos de persistencia antignica
(recirculacin linfocitaria), as como en la adhesin inicial y el rodamiento de
los leucocitos sobre el endotelio de la pared vascular durante la respuesta
inflamatoria. Sus ligandos son la PSGL-1, la glicoforma de la ESL-1
(glicoprotena de 150 Kd con carbohidratos en la regin N-terminal, que se
expresa en clulas mieloides que contienen lactosaminas sialiladas y
fucosiladas) y la L-selectina sialilada, por lo que en condiciones de estrs
fisiolgico, los leucocitos pueden realizar su rodamiento por el endotelio
vascular mediante la interaccin E-selectina (endotelio)/L-selectina
(leucocitos) de una manera dependiente de la L-selectina (tabla 3). 1,16

Estudios anteriores han hecho evidente el papel de la L y E-selectinas como

molculas transmisoras de seales. La interaccin de GlyCAM-1 con la L-
selectina en la superficie de linfocitos de sangre perifrica, induce la
activacin de las integrinas y su adhesin a la FN. La estimulacin
1

linfocitaria a travs de la L-selectina, incrementa la interaccin de los

linfocitos con las CPA a travs de un mecanismo independiente de las
integrinas que involucra al galectin-3. Adems, el entrecruzamiento de la L-
selectina en los neutrfilos induce la sobreexpresin de Mac-1, indicando la
activacin de estas clulas, y este, asociado con la accin del estmulo
fisiolgico de la interleucina 8 (IL-8), ejerce un efecto sinrgico sobre la
adhesin leucocitaria y la transmigracin. 1

Las caderinas se expresan fundamentalmente en las clulas epiteliales y

participan en las uniones intercelulares en el epitelio. Las mucinas son
protenas glicosiladas con extensin a travs de la membrana, las cuales
interactan principalmente con selectinas. 1

INTEGRINAS, SELECTINAS E INTERACCIN

LEUCOCITO/ENDOTELIO

La interaccin leucocito endotelio tiene un papel clave tanto en condiciones

fisiolgicas como patolgicas. El asentamiento de las clulas linfoides, as
como las metstasis de las clulas neoplsicas, la trombosis y la inflamacin,
involucran la interaccin de las clulas del torrente sanguneo con las clulas
endoteliales, mediada por las molculas de adhesin. La extravasacin de los
leucocitos ocurre en 2 situaciones diferentes en el organismo: como parte del
asentamiento de los linfocitos en los ganglios linfticos y tejidos perifricos, y
como evento clave en el fenmeno inflamatorio. En ambos casos, el proceso
de extravasacin ocurre a travs de pasos similares, aunque las molculas
atrayentes y de adhesin involucradas no son las mismas. La extravasacin de
las clulas malignas hacia el torrente sanguneo (metstasis) tambin sigue un
mecanismo similar, pero las molculas de adhesin involucradas no se han
definido claramente. Durante la inflamacin aguda, la extravasacin
leucocitaria ocurre a travs del endotelio aplanado, mientras que en el tejido
con inflamacin crnica, ocurre a travs de clulas endoteliales altas
ectpicas.1

La migracin linfocitaria y el asentamiento de los linfocitos T en los tejidos

perifricos se clasifica en 3 grandes grupos:2,16

La migracin selectiva de las clulas T y B vrgenes a los rganos

linfoides secundarios, importante para el desarrollo de la respuesta
inmune competente.
La migracin de los linfoblastos y subpoblaciones de memoria a los
sitios extralinfoides como el epitelio de las mucosas y de la piel, que
resulta de gran importancia en el desarrollo de la respuesta inmune de
memoria en los sitios de entrada o persistencia de los antgenos.
La migracin leucocitaria a un estmulo localizado que ocurre durante
la respuesta inflamatoria.

CARACTERSTICAS DE LAS VAS Y MECANISMOS DE

RECIRCULACIN LINFOCITARIA

Las clulas T vrgenes, las clulas T efectoras activadas y las clulas T

de memoria tienen diferentes patrones de recirculacin.
La migracin de los linfocitos es mediada por receptores de
asentamiento sobre los linfocitos y de sus ligandos sobre las clulas
endoteliales denominados adresinas vasculares, que no son ms que
receptores de adhesin.
La expresin y funciones de estas molculas de adhesin que participan
en la migracin o recirculacin linfocitaria son reguladas por el
reconocimiento del antgeno y los estmulos inflamatorios. 2,16

La extravasacin del linfocito en el ganglio linftico ocurre selectivamente al

nivel de las vnulas poscapilares endoteliales altas (HEV) presentes en las
mucosas del tejido linfoide (igualmente ocurre en las placas de Peyer en el
intestino). El desarrollo de estas es una consecuencia de la activacin de los
linfocitos T y la produccin de citocinas como el interfern . La principal
caracterstica de esta extravasacin, es la mayor adhesividad del linfocito
circulante al endotelio alto durante varios segundos, a diferencia del aplanado,
al que solo se asocian durante la fraccin de un segundo. La baja afinidad de
adhesin hace que por la fuerza del flujo sanguneo, los linfocitos se separen
del endotelio, aunque una pequea parte pueden adherirse firmemente y a
travs de las clulas endoteliales penetren al estroma del ganglio linftico.
Esta firme adhesin es posible por la interaccin de la L-selectina expresada
en los linfocitos T vrgenes con la molcula CD34, proteoglicano sobre las
clulas endoteliales, y con la molcula MadCAM-1 expresada en la mucosa
intestinal. Si las clulas T no interaccionan con el antgeno especfico en los
ganglios linfticos, estas salen por los vasos linfticos eferentes, continan su
recirculacin linftica y regresan a la sangre a travs del conducto torcico. En
el intestino, el tiempo de unin de las clulas T es ms prolongado, lo que
provoca que el 50 % de estas penetren en la mucosa. 2,16

Cuando por el contrario, el linfocito T interacciona con su antgeno especfico

en el ganglio linftico, se activa, comienza a proliferar y liberar mediadores
solubles que provocan un aumento de la expresin de las molculas de
adhesin LFA-1, VLA-4, VLA-5, VLA-6 y CD44, que median su adhesin a
otras clulas y a la matriz extracelular, aumentando as la afinidad por sus
ligandos y la adherencia de las clulas accesorias a la matriz extracelular. Las
clulas efectoras y de memoria permanecen en el ganglio linftico hasta que,
pasado un tiempo, la avidez de estas molculas de adhesin por sus ligandos,
flucta nuevamente y disminuye, retornando por va eferente a la sangre, pero
ya diferenciadas como clulas efectoras y de memoria circulantes, con una
expresin disminuida de L-selectina y con aumento en la expresin de las
integrinas mencionadas y la molcula CD44.

Posteriormente, se asientan en los sitios de inflamacin y los sitios de entrada

y persistencia del antgeno mediando la fase efectora de la respuesta de las
clulas T mediante las interacciones con sus ligandos LFA-1/ICAM-1, VLA-
4/VCAM-1 y CD44/ hialuronato. En determinados sitios del organismo se
conocen otras interacciones especficas como son: en la mucosa intestinal las
interacciones / MadCAM-1, /VCAM-1 y CD44/hialuronato, y en la
4 7 4 7

piel inflamada la interaccin CLA-1 (antgeno linfocitario cutneo-1) / E-

selectina.
2,16,19

IMPORTANCIA DE LAS MOLCULAS DE ADHESIN EN LA

RESPUESTA INFLAMATORIA

La inflamacin es una compleja serie de reacciones homeostticas que

involucra a los mecanismos inmunolgicos humorales y celulares para
proteger al organismo. Si esta reaccin resulta exagerada o crnica, no cumple
su funcin, y ocurren cambios patolgicos. 2,16

Se caracteriza por una reaccin vascular inicial a un estmulo localizado

(reconocimiento antignico) con liberacin de mediadores vasoactivos, una
reaccin celular de reclutamiento de clulas inflamatorias (leucocitos
inmunocompetentes) que depende de la adhesin leucocitaria, y una reaccin
tisular en la que los leucocitos liberan mediadores inflamatorios, provocando
los efectos deseados (eliminacin del antgeno) o no (destruccin tisular).2,16

El fenmeno inflamatorio se desencadena por diferentes estmulos que

inducen la liberacin de mediadores proinflamatorios endgenos, que a su vez
inducen la activacin endotelial. El endotelio activado expresa de novo o
incrementa la expresin de diferentes molculas de adhesin, que incluyen la
E y P-selectinas, VCAM-1 e ICAM-1. Adems, las clulas endoteliales
activadas liberan factores quimiotcticos con efectos sobre la sntesis de
factores procoagulantes y una mayor susceptibilidad a la apoptosis. Los
factores endgenos que inducen activacin endotelial son sintetizados
principalmente por los macrfagos como el TNF-, la interleucina (IL) -1 y el
interfern (IFN) . El TNF es el principal estmulo que induce la expresin de
las molculas de adhesin en el endotelio activado. Una vez que el endotelio
es activado, la extravasacin de los leucocitos transita por los 4 pasos
conocidos de: adhesin inicial, rodamiento, firme adhesin y migracin
transendotelial. Es importante mencionar que otro elemento clave en el
fenmeno inflamatorio es el estmulo quimiotctico, responsable de la
atraccin de los leucocitos al foco inflamatorio. Diferentes factores solubles
son capaces de inducir quimiotaxis, incluyendo el factor de activacin
plaquetario (FAP), algunos leucotrienos, las prostaglandinas y el fragmento
del complemento C5a. Sin embargo, el principal estmulo de extravasacin
leucocitaria son las quimocinas, polipptidos de bajo peso molecular
sintetizados por una amplia variedad de tipos celulares, como las clulas
endoteliales, las plaquetas y los leucocitos.
1,2,16

Los principales efectos de las quimocinas sobre los leucocitos son la

quimioatraccin, la induccin de activacin celular, la regulacin de la
actividad de integrina leucocitaria y aquellos fenmenos como consecuencia
de las vas de activacin a travs de las protenas G, que incluye el AMPc y
fosfolipasas con activacin de la PKC y un incremento del Ca+ libre
intracelular.1

Reaccin vascular

Las clulas T de memoria reconocen su antgeno especfico en un sitio alejado

(periferia) del sitio de presentacin antignica inicial, lo cual provoca una
alteracin de las clulas endoteliales microvasculares locales, se inicia el
contacto celular entre las clulas endoteliales y los linfocitos T activados
(interaccin entre el CD40 en las clulas endoteliales y el CD40L en los
linfocitos), los cuales liberan citocinas como el TNF que provoca la liberacin
de sustancias vasodilatadoras endoteliales, el IFN que induce la liberacin
de xido ntrico y prostaciclina, factores liberadores de histamina y
quimocinas derivadas de las clulas T, que actan sobre los mastocitos
provocando la liberacin de histamina. Todo esto induce la activacin del
endotelio y vasodilatacin, con incremento del flujo sanguneo local, con
optimizacin de la llegada de los leucocitos al sitio de inflamacin e
incremento del tiempo de permanencia o residencia de los leucocitos en la
superficie vascular.2,16

Reaccin celular
La vasodilatacin, por lo tanto, favorece la adhesin inicial y el rodamiento de
los leucocitos en una fase temprana sobre el endotelio vascular, el cual es
mediado principalmente por las selectinas y sus ligandos, inicialmente los
neutrfilos y despus los linfocitos y monocitos. Entre las 1-2 horas iniciales
de activacin endotelial por citocinas, se expresa la E-selectina, mediante la
cual se unen los neutrfilos y las clulas T CD4 TH1 (del ingls, T helper 1)
al endotelio, por la interaccin CD62E/ ESL-1. Tambin se induce la P-
selectina, ocurriendo la interaccin P-selectina/ PSGL-1; a las 6-12 horas se
expresa el VCAM-1, lo que permite la interaccin VLA-4 / VCAM-1, / 4 7

VCAM-1 y / MadCAM-1, mediante las cuales se unen los linfocitos,

4 7

clulas T de memoria y eosinfilos. Los neutrfilos pueden utilizar la va L-

selectina/CD34 y L-selectina / MadCAM-1. 1,2,16,19

Esta fase de rodamiento va seguida de la firme adhesin y transmigracin

leucocitaria, la cual es desencadenada por la accin de los mediadores
solubles o quimocinas como el MIP (protena inflamatoria del
1

macrfago ), que provocan cambios conformacionales en los receptores de

1

adhesin y la interaccin del receptor CD31 o PECAM-1 (CD31)

(glicoprotena de adhesin celular endotelial/ plaquetaria, que est localizada
tambin en el endotelio y las uniones intercelulares), que facilita la
transmigracin enviando seales a los leucocitos. Tambin participa la
caderina VE presente en las uniones de las clulas endoteliales. Las
1,2,16

quimocinas como la interleucina-8 y la protena quimiotctica del macrfago

(MCP-1), se van a unir con los glicosaminoglicanos-heparn-sulfato de la
superficie de las clulas endoteliales, la molcula de adhesin CD44
y syndecam, y van a favorecer la ptima presentacin de los leucocitos unidos
con las clulas endoteliales promoviendo la extravasacin.

Las citocinas o las seales producto del contacto intercelular de las clulas
endoteliales con las clulas T activadas, provocan cambios en la forma de las
clulas endoteliales y remodelacin de la membrana basal, que favorece el
escape de macromolculas. Durante 24 horas, las clulas endoteliales
organizan sus molculas de adhesin concentrndose en los sitios de unin
intercelular endotelial. La deposicin de fibringeno y fibrina
(macromolculas extravasadas del plasma) en los tejidos, forman un sostn o
armazn (matriz), que facilita la migracin leucocitaria y la subsecuente
retencin de los leucocitos en los tejidos extravasculares por gradientes
quimiotcticos tisulares. La interaccin de las molculas de adhesin y las
quimocinas, han permitido establecer el modelo de multietapas de
reclutamiento leucocitario en la respuesta inflamatoria. Los leucocitos
activados por quimocinas reordenan su citoesqueleto, pasando de su forma
esfrica a achatada, y aumentan su afinidad de interaccin con el endotelio y
su motilidad.
La captura o firme adhesin de los leucocitos al endotelio y su transmigracin
del espacio vascular al extravascular, est mediada por las interacciones LFA-
1/ICAM-1, Mac-1/ICAM-1 y VLA-4/VCAM-1. Este proceso de
transmigracin puede ser secuencial, primero los monocitos y despus las
clulas T de memoria. La va de interaccin utilizada es discutida por
diferentes autores en cuanto a si depende del tipo celular o el tipo de
quimosina liberada. Se conoce que el monocito utiliza la molcula CD18, y
que cuando la IL-1 y el TNF provocan la estimulacin endotelial, la
transmigracin ocurre a travs de la va VLA-4/VCAM-1. 1,2,16

En pocos das, los neutrfilos abandonan los tejidos por la va linftica, y

posteriormente los linfocitos T y monocitos activados. Esta subsecuente
migracin de los leucocitos hacia el foco inflamatorio, es mediada por los
receptores de la matriz extracelular, como son las integrinas. Una
1

proporcin considerable de clulas NK se adhieren al endotelio, y

aproximadamente del 30 al 40 % de las que se adhieren, migran a travs del
mismo, siendo ms eficientes que las clulas T no activadas, y la estimulacin
de estas con IL-2 e IL-12, incrementa su capacidad adhesiva por las vas de
interaccin mediadas por las molculas LFA-1 y VLA-4. 16, 20,21

Una protena endotelial recientemente descrita, homloga a las molculas de

adhesin de unin humanas (JAM, del ingls human junctional adhesion
molecule), y el antgeno A33, es la molcula endotelial vascular VE-
JAM/JAM2 (VE, del ingls vascular endotelial), que interacta con JAM3 en
las clulas T, NK y dendrticas, que puede ser de gran importancia en el
trnsito leucocitario durante el proceso inflamatorio. 22
Las defensinas son pequeos pptidos catinicos, de 29 a 34 aminocidos de
longitud, que contienen regiones catinicas e hidrfobas y tres enlaces disulfuro
intracatenarios. Se distinguen dos familias de defensinas humanas, llamadas a
y P, por la localizacin de estos enlaces. Las defensinas las producen las clulas
epiteliales de las superficies mucosas y leucocitos que contienen grnulos, como
los neutrfilos, los linfocitos citolticos naturales y los linfocitos T citotxicos. El
grupo de molculas de defensinas producidas difiere entre diferentes tipos
celulares. Las clulas de Paneth del interior de las criptas del intestino delgado
son un productor importante de defensinas a. Las defensinas de las clulas de
Paneth se llaman a veces cripticidinas; su funcin es limitar la cantidad de
microbios en la luz. Las defensinas tambin se producen en otros lugares del
intestino, en las clulas mucosas respiratorias y en la piel. Algunas defensinas
se producen de forma constitutiva en algunos tipos celulares, pero su secrecin
puede aumentarse con citocinas o productos microbianos. En otras clulas, las
defensinas se producen solo en respuesta a citocinas y productos microbianos.
Las acciones protectoras de las defensinas son la toxicidad directa sobre los
microbios, incluidos bacterias, hongos y virus encapsulados, y la activacin de
clulas implicadas en la respuesta inflamatoria frente a los microbios. Las
defensinas matan a los microbios mediante diversos mecanismos, muchos de
los cuales dependen de su capacidad para insertarse en las membranas
microbianas y de interrumpir sus funciones.
Las defensinas son molculas efectoras de la inmunidad innata producidas
fundamentalmente por leucocitos y clulas epiteliales que poseen un amplio
rango de accin frente a gran diversidad de microorganismos. Son pptidos
pequeos (3-6 kDa) altamente bsicos, ricos en cistena que poseen actividad
antimicrobiana de amplio espectro que abarca bacterias, hongos y virus, incluido
el VIH, adems de capacidad para neutralizar toxinas. Se trata de molculas muy
conservadas, presentes en todos los vertebrados, existiendo tambin molculas
equivalentes en invertebrados e incluso en plantas.

En humanos se diferencian dos grandes subfamilias de defensinas: alfa-

defensinas y beta-defensinas. Los pptidos maduros de los distintos tipos de
defensinas comparten diversas caractersticas estructurales, y se diferencian
entre s por el apareamiento de sus seis residuos de cistena conservados, entre
los que se forman tres puentes disulfuro intramoleculares. La contribucin de la
estructura de las defensinas a su funcin puede variar dependiendo de cul sea
la funcin considerada.

Todas las defensinas se sintetizan como prepropptidos y son procesados en

distintos grados dependiendo de su lugar de expresin. Los genes que codifican
las defensinas se localizan en el cromosoma 8.
Una caracterstica peculiar muy importante de los genes que codifican para
algunas de las defensinas es la presencia de variaciones en el nmero de copias,
algo no comn para otros genes que codifican importantes efectores de la
inmunidad innata o para otros genes de defensinas, ya que se ha visto que los
genes que codifican para varias beta-defensinas y para la alfa-defensina1-3
poseen variaciones en el nmero de copias, que se heredan de forma desigual,
creando diferencias genticas entre los distintos individuos. El rango en el
nmero de copias de cada gen vara entre 4-11 para DEFA1/3 y entre 1-4 para
DEFB4 y DEFB103A segn distintos artculos. Adems se ha descrito que el gen
DEFA3 puede estar incluso ausente en un 10-37% de la poblacin. Asimismo,
es importante destacar que se observ que la cantidad de alfa-defensinas1-3
encontrada en neutrfilos era proporcional al nmero de copias de DEFA1/3
detectadas.

La distribucin en los tejidos es distinta segn el tipo de defensina:

a) Alfa-defensinas: Se han descrito seis tipos de alfa-defensinas (1, 2, 3 y 4) que

se encuentran fundamentalmente en los neutrfilos (por lo que tambin se
denominan HNP, human neutrophil peptides). Tambin se ha descrito que otros
subtipos de leucocitos tambin las producen, como monocitos, macrfagos,
clulas NK, clulas B o clulas T gamma/delta. Las alfa-defensinas 5 y 6 (HD5 y
HD6) son producidas fundamentalmente por las clulas de Paneth del intestino,
aunque se han encontrado tambin en otros tejidos como glndulas salivares,
tracto genital femenino o secreciones uretrales asociadas a infeccin por
Neisseria gonorrhoeae o Chlamydia trachomatis.
b) Beta-defensinas: Se han identificado 28 beta-defensinas humanas mediante
bsquedas basadas en genes, aunque solamente seis (HBD1, 2, 3, 4, 5 y 6) se
expresan fundamentalmente en clulas epiteliales. La HBD1 se expresa de
manera constitutiva en clulas epiteliales, mientras que la expresin de las HBD2
y 3 puede ser inducida por virus, bacterias, productos microbianos (como LPS)
y citocinas proinflamatorias. La expresin constitutiva de HBD4 parece estar
restringida a testes y antro gstrico, aunque su expresin puede ser inducida por
PMA en clulas del epitelio respiratorio. HBD5 y HBD6 se expresan
especficamente en epiddimo.
Tanto alfa-defensinas como beta-defensinas se han encontrado adems en la
leche materna, indicando un posible papel en proteger a los recin nacidos frente
a las infecciones.

Tabla 1. Resumen de las clulas productoras, tejidos y espectro antiviral de las

distintas defensinas.
Distribucin Clulas productoras Sntesis y Efecto
Defensinas
tisular regulacin antiviral

alfa- Placenta, Neutrfilos, monocitos, Constitutiva VIH-1 VHS-1,

defensinas mucosa macrfagos, NK, VHS-2, VSV,
1-3 intestinal y clulas B, Clulas T CMV, virus
cervical, gamma/delta influenza,
moco adenovirus,
cervical, papilomavirus.
lquido
amnitico.
Plasma.

alfa - Sin Neutrfilos Constitutiva VIH-1

defensina- determinar
4

HD5 y HD6 Glndulas Clulas de Paneth Constitutiva o papilomavirus

salivares, del intestino. Clulas inducible (por
estmago, epiteliales vaginales infecciones de
intestino, (HD5) transmisin
ojos, tracto sexual)
genital
femenino
(HD5)

HBD1 Mucosa oral Clulas Constitutiva o

y nasal, epiteliales, monocitos, inducible en
pulmones, macrfagos, MDDC, respuesta a
glndulas queratinocitos. IFN-gamma,
salivares, LPS y
estmago, peptidoglicano.
intestino,
piel, ojos,
tracto
urogenital,
riones.
Plasma.
 HBD 2 y 3 Mucosa oral Clulas Inducible en VIH-
y nasal, epiteliales, monocitos, respuesta a 1,adenovirus,
pulmones, macrfagos, MDDC, virus, rhinovirus y
glndulas queratinocitos. bacterias, LPS, virus vaccinia.
salivares, peptidoglicano,
estmago, lipoprotenas,
intestino, citocinas (IL-1
piel, ojos, geta, TNF-alfa)
tracto y factores de
urogenital, crecimiento.
riones.
Plasma.

HBD4 Antro Clulas epiteliales. Constitutivo o

gstrico y inducible en
testculos. respuesta a
PMA y
bacterias.
Hasta el momento, todas las defensinas caracterizadas tienen efecto
antimicrobiano directo. Se ha demostrado su capacidad para matar, in vitro, un
rango amplio de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, virus con y sin
envoltura, hongos y algunos parsitos, especialmente cuando las defensinas se
encuentran en condiciones de baja concentracin de sal y protenas plasmticas.
Este efecto antimicrobiano directo es dependiente de dosis y se observa
normalmente en un rango micromolar.

La interaccin entre las defensinas y los microorganismos diana da lugar a una

desestabilizacin y disrupcin de la membrana, provocando un aumento de la
permeabilidad y salida de pequeas molculas. La topologa polar de las
defensinas, con regiones cargadas e hidrofbicas separadas les permite
insertarse en la membrana microbiana, que contiene mayor cantidad de
fosfolpidos cargados negativamente que la membrana celular de los mamferos.
Esta interaccin se cree que provoca la formacin de mltiples poros en la
membrana microbiana.

La actividad antimicrobiana directa de la mayora de las defensinas puede estar

restringida a ambientes secuestrados donde se encuentren bajas
concentraciones de sal y protenas sricas, como puede ser la superficie de las
mucosas.
Algunas defensinas tienen actividad quimiotctica para leucocitos y son capaces
de inducir la produccin de citocinas en distintos tipos celulares, modulando el
sistema inmune adems de actuar como efectores directos. Las alfa-defensinas-
1-3 pueden incrementar la produccin de TNF-alfa e IL-1 y disminuir la
produccin de IL-10 en monolitos.

Las alfa-defensinas-1-3 y las HBD2 han mostrado la capacidad de inducir

degranulacin de mastocitos y liberacin de histamina y prostaglandina D2.
Adems, las alfa-defensinas-1-3 aumentan la produccin de IL-8 en clulas
epiteliales bronquiales y en monocitos. Dado que IL-8 es un potente agente
quimiotctico para neutrfilos, es muy probable que las defensinas de forma
indirecta atraigan a neutrfilos a los focos inflamatorios mediante la induccin de
IL-8. La degranulacin de neutrfilos genera a su vez ms alfa-defensinas-1-3 y
se producira as un ciclo de retroalimentacin positiva.

Dado que las defensinas se liberan en grandes cantidades en respuesta a

estmulos inflamatorios y microbianos, es muy posible que contribuyan al
reclutamiento de clulas dendrticas inmaduras a los sitios de entrada
microbiana. La capacidad de las defensinas para inducir la maduracin de las
clulas dendriticas ha sido descrita por primera vez en el modelo murino y hace
poco en modelo humano in vitro va TLR1 y TLR2.
Fimbrias. Son apndices que consisten de subunidades de protenas que estn ancladas
ya sea en la membrana externa de las bacterias gramnegativas, o en la pared celular de
las bacterias grampositivas. Las fimbrias pueden ser rgidas o flexibles. La funcin
principal de las fimbrias es servir como soporte de las adhesinas, encargadas de
reconocer a su receptor en la clula hospedera

Adhesinas. Las adhesinas son, por lo general, lectinas (protenas que tienen afinidad por los
azcares) y su funcin es la adherencia. La mayora de las bacterias expresan ms de un tipo
de adhesinas. En algunos casos, la fimbria posee dos o ms adhesinas distintas para dos o ms
receptores diferentes y se les llama adhesinas fimbriales. Las adhesinas que no estn en fimbrias
son denominadas adhesinas afimbriales y algunos ejemplos son: protenas de membrana
externa de las bacterias gramnegativas, cidos lipoteicoicos de bacterias grampositivas,
glucocalix, protenas F y M de Streptococcus sp. y tienen como funcin unirse en forma estrecha
a la clula hospedera.

Las adhesinas fimbriales son parte constitutiva de una fimbria y las molculas encargadas
de asegurar la adhesin de esa estructura a su receptor en la clula hospedera.

FACTORES QUE PROMUEVEN LA COLONIZACIN E INVASIN AL

HOSPEDERO
Factor Comentario
Se encuentra en bacterias gramnegativas y
Adhesinas fimbriales
grampositivas y sirve para la adherencia
En bacterias gramnegativas y grampositivas,
Adhesinas no fimbriales
su funcin es la adherencia
Internalizacin en clulas M Invasividad
Movilidad y quimiotxis Colonizacin y permanencia en el hospedero
IgA proteasa Disminuye la viscosidad del moco
Siderforos Ayuda a sobrevivir a la bacteria
Cpsula Antifagoctica y factor de diseminacin
Variacin antignica Evasin de la respuesta inmune

Adhesina
En microbiologa, se llama adhesina a los mltiples factores que producen
las bacterias para adherirse efectivamente a sus hospedantes. La adherenciaes
usualmente un paso esencial en la patognesis (produccin de enfermedades)
o infecciones bacteriales, requerido para colonizar un nuevo hospedante.1 Por ejemplo,
el Haemophilus influenzae expresa las adhesinas Hia, Hap y Oap, y pili hemaglutinantes.
Las adhesinas son atractivos candidatos a vacunas porque son esenciales para infectar y
se ubican en la superficie, lo que los hace muy accesibles para los anticuerpos.
La efectividad de los anticuerpos anti-adhesina es ilustrada por estudos con FimH, la
adhesina de la Escherichia coli uropatognica (UPEC por sus siglas en ingls). En modelos
animales, la inmunizacin pasiva con anticuerpos anti-FimH y vacunacin con
la protena redujo significativamente la colonizacin por UPEC.2 Incluso, las adhesinas FHA
y pertactina de la Bordetella pertussis son compuestos de 3 de las 4 vacunas contra
pertussis acelular aprobadas para uso en Estados Unidos.
Las bacterias con adhesinas se unen a receptores especficos de la superficie tisular para
evitar su eliminacin
 Adhesina bacteriana
Adhesinas son los componentes de la superficie celular o apndices de bacterias que
facilitan adherencia o la adhesin a otras clulas o a las superficies. Adhesinas son un tipo
de factor de virulencia.
Adherencia es un paso esencial en bacteriana patognesis o infeccin, necesario
para colonizacin un nuevo host.[1]

Contenido

1Fondo
2Estructuras
o 2.1La adhesina FimH estructura
3Adhesinas como factores de virulencia
4Vacunas basadas en adhesinas
5Ejemplos especficos
o 5.1Familia Dr
o 5.2N. gonorroheae
o 5.3E. coli
6Vase tambin
7Referencias
8Enlaces externos

Fondo
Las bacterias suelen encontrarse adheridos a y vive en estrecha asociacin con las
superficies. Durante la vida bacteriana, una bacteria est sometida a
frecuentes cizallamiento. En el sentido del mundo cruel, adhesinas bacterianas sirven
como anclajes permitiendo que las bacterias superar estos ambiental del esquileo fuerzas,
quedando as en su ambiente deseado. Sin embargo, adhesinas bacterianas no sirven
como una especie de Velcro bacteriana universal. Por el contrario, actan como molculas
de reconocimiento superficial especfico, permitiendo la seleccin de una bacteria
particular a una superficie determinada como tejido de raz en las plantas, los tejidos del
conducto lacrimal en mamferos, o incluso el esmalte dental.[2]
Mayora Fimbria de Gram-negativas las bacterias funcionan como adhesinas, pero en
muchos casos es una subunidad menor protena en la punta de las fimbrias es la adhesina
real. En las bacterias Gram-positivas, una protena o polisacrido capa superficial sirve
como la adhesina especfica. Para efectivamente lograr adherencia a las superficies de
host, muchas bacterias producen mltiples factores de adherencia llamados adhesinas.
Adhesinas bacterianas proporcionan especies y tejido tropismo. Adhesinas son
expresadas por ambos bacterias patgenas y bacterias saprofticas. Esta prevalencia los
marca como clave microbiana factores de virulencia Adems capaz de una bacteria de
producir toxinas y resistir las defensas inmunes del husped.

Estructuras
A travs de los mecanismos de la evolucin, diferentes especies de bacterias han
desarrollado diferentes soluciones al problema de la fijacin de protenas especficas del
receptor a la superficie de las bacterias. Hoy en da muchos tipos diferentes y subclases
de adhesinas bacterianas pueden observarse en la literatura.
La estructura tpica de una adherencia bacteriana es la de un Fimbria o Pili.[2] La
adherencia bacteriana se compone principalmente de una protena estructural
intramembranosa que proporciona un andamio sobre el cual se pueden conectar varias
adhesinas extracelulares.[2] Sin embargo, como en el caso de las fimbrias de la CFA1, la
protena estructural se puede a veces actan como una adhesin si una porcin de la
protena se extiende hacia el ECM.
La adhesina FimH estructura
La adhesina bacteriana mejor caracterizada es la adhesina FimH la tipo 1. Este adhesina
es responsable D-Mannosio adherencia sensible.[2] La bacteria sintetiza una protena
precursora que consta de 300 los aminocidos luego lo procesa la protena mediante la
eliminacin de varios pptidos seal dejando en ltima instancia, una protena del
aminocido 279.[2]Maduro FimH aparece en la superficie bacteriana como un componente
de las organelas de la tipo 1.[2]
En 1999, se resolvi mediante la estructura del FimH Cristalografa de rayos x. FimH se
dobla en dos dominios. El dominio adhesivo terminal N desempea el papel principal en el
reconocimiento de la superficie mientras que el dominio c-terminal es responsable de la
integracin del organelo.[3] A lazo Tetra pptido une los dos dominios. Adems, se ha
identificado un bolsillo de unin a carbohidratos en la punta del adhesivo dominio N-
terminal.[3] Esta estructura bsica se conserva a travs de adhesinas la tipo 1, aunque
estudios recientes han demostrado que las mutaciones inducidas in vitro pueden conducir
a la adicin de especificidad de dominio c-terminal resultante en una adherencia
bacteriana con dos doblez sitios y fenotipos relacionados con encuadernacin.[4]

Adhesinas como factores de virulencia

La mayora de los patgenos bacterianos explotar la adherencia especfica a las clulas
del husped como su principal factor de virulencia. "Se han identificado un gran nmero de
adhesinas bacterianas con las especificidades del receptor individual."[2]Muchos patgenos
bacterianos son capaces de expresar una gran variedad de adhesinas diferentes.
Expresin de estas adhesinas en diferentes fases durante infeccin juega el papel ms
importante en la virulencia de adherencia basada.[2]Numerosos estudios han demostrado
que inhibe la adhesina de una sola en este esfuerzo coordinado puede a menudo ser
suficiente para hacer que una bacteria patgena no virulenta. Esto ha llevado a la
exploracin de la interrupcin de la actividad adhesina como un mtodo de tratamiento de
la infeccin bacteriana.

Vacunas basadas en adhesinas

El estudio de las adhesinas como un punto de la explotacin de vacunas proviene de los
primeros estudios que indican que un componente importante de la inmunidad protectora
contra ciertas bacterias provena de una habilidad para prevenir el atascamiento de la
adhesina.[5] Adems, las adhesinas son atractivas vacuna los candidatos porque a menudo
son esenciales para la infeccin y se encuentra la superficie, hacindolos accesibles
a anticuerpos.
La efectividad de los anti-adhesina anticuerpos es ilustrado por estudios con FimH, la
adhesina de uropatgenos Escherichia coli (UPEC). Trabajar con e. coli proviene de las
observaciones de inmunidad adquirida humana. Los nios en pases del tercer mundo
pueden sufrir de varios episodios de e. coli asociada diarrea durante los tres primeros aos
de vida. Si el nio sobrevive a este perodo inicial de susceptibilidad, las tasas de infeccin
suele caer sustancialmente. Estudios de campo demuestran que esto inmunidad
adquirida se dirige principalmente contra adhesinas bacterianas.[2]
Estudios recientes de Worchester Polytechnic institute demuestran que el consumo
de coctel de jugo de arndano rojo puede inhibir la accin de la UPEC adhesinas.
Usando Microscopa de fuerza atmica los investigadores han demostrado que las fuerzas
de adhesin disminuyen con la siguiente vez coctel de jugo de arndano
rojo consumo.[6] Este tipo de investigacin ha abierto la puerta a una mayor exploracin de
las vacunas por va oral que explotan las adhesinas bacterianas.
Una serie de problemas crea desafos para el investigador explorar el concepto de
inmunidad anti-adhesina. Primero entre estos problemas es el gran nmero de diferentes
adhesinas bacterianas que tienen como objetivo los mismos tejidos humanos. Otros
problemas surgen cuando se considera la capacidad de una bacteria individual para
producir varios tipos de adhesinas ms de los cuales son producidos en diferentes pocas,
en diferentes lugares y en respuesta a desencadenantes ambientales
diferentes.[2] Finalmente, el problema ms acuciante se hace evidente cuando se considera
que muchos adhesinas presentan como diferentes variedades antigentic
inmunolgicamente distintas, incluso dentro del mismo clon (como es el caso en Neisseria
gonorrhoeae).[7]
A pesar de estos retos, se estn realizando progresos en la creacin de vacunas anti-
adherencia. En modelos animales, inmunizacin pasiva con anti FimH-anticuerpos y
vacunacin con el protena significativamente reducida colonizacin por la UPEC.[8] Por
otra parte, la Tos ferina Bordetella adhesinas FHA y Pertactina son componentes de 3 de
las 4 vacunas contra la tos ferina acelular actualmente con licencia para su uso en los
Estados Unidos adems, anti-adherencia vacunas estn siendo exploradas en una
solucin que infecciones de vas urinarias (UTIs). El uso de pptidos sintticos de
adherencia FimH fue demostrado para prevenir la infeccin de la mucosa urogenital por E.
coli en los ratones

MOLCULAS DE ADHESIN EN LEUCOCITOS Y CLULAS ENDOTELIALES IMPLICADAS EN EL

RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS

La adhesin de leucocitos circulantes a las clulas endoteliales vasculares est mediada por
dos clases de molculas, llamadas selectinas e integrinas, y sus Iigandos. La expresin de estas
molculas vara entre los diferentes tipos de leucocitos

y en los vasos sanguneos en diferentes localizaciones, y estas diferencias influyen en qu tipos

de clulas migran preferentemente a qu tejidos.

Selectinas y Iigandos de selectinas

Las selectinas son molculas de adhesin que se unen a gh- cidos de la membrana plasmtica
y median el paso inicial de la adhesin de afinidad baja de los leucocitos circulantes a las
clulas endoteliales que recubren las vnulas poscapilares (tabla 3-1). Los dominios
extracelulares de las selectinas son similares a las lectinas del tipo C, llamadas as porque se
unen a estructuras glucdicas (la definicin de lectinas) de una manera dependiente del calcio.
Las selectinas y sus Iigandos se expresan en los leucocitos y las clulas endoteliales. Las clulas
endoteliales expresan dos tipos de selectinas, llamadas selectina P (CD62P) y selectina E
(CD62E). La selectina P, denominada as porque se encontr por primera vez en las plaquetas,
se almacena en los grnulos citoplsmicos de las clulas endoteliales y se redistribuye
rpidamente en la superficie luminal en respuesta a la histamina de los mastocitos y la
trombina generada durante la coagulacin de la sangre. La selectina E se sintetiza y expresa en
la superficie de la clula endotelial al cabo de 1 a 2 h de la respuesta a las citocinas interleucina
1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNE), que producen sobre todo los macrfagos tisulares
en respuesta a la infeccin. Los productos microbianos tales como el lipopo- lisacrido (LPS)
tambin estimulan la expresin de selectina E en las clulas endoteliales. Hablaremos de la IL-
1, el TNE y el LPS en nuestra exposicin de la inflamacin en el captulo 4. Los Iigandos situados
en los leucocitos que se unen a la selectina E y la selectina P de las clulas endoteliales son
grupos glucdicos complejos sialilados relacionados con la familia Lewis X o Lewis A. Estas
estructuras qumicas estn presentes en varias glucoprotenas de superficie de los
granulocitos, los monocitos y algunos linfocitos T efectores y memoria previamente activados.
El mejor definido de ellos es el tetrasacrido sialil Lewis X (sLeX). Una glucoprotena de
membrana del leucocito llamada ligando 1 de la glucoprotena selectina P (PSGL-1) tiene una
modificacin posterior a la traduccin del ADN para mostrar los ligandos glucdicos de la
selectina P. Varias molculas diferentes pueden mostrar los ligandos glucdicos para la
selectina E, como las glucoprotenas PSGL-1 y el ligando 1 de la selectina E y algunos
glucolpidos. Una tercera selectina, llamada selectina L (CD62L), se expresa en los leucocitos, y
no en las clulas endoteliales. Los ligandos de la selectina L son sialomucinas situadas en las
clulas endoteliales, cuya expresin aumenta por la activacin de citocinas de las clulas. Un
determinante importante de que la selectina L se una a una de estas sialomucinas es el sialil 6 -
sulfo Lewis X. La selectina L situada en los neutrfilos promueve la adhesin de estas clulas a
las clulas endoteliales que se han activado con IL-1, TNF y otras citocinas producidas en las
zonas de inflamacin. En la inmunidad adaptativa, la selectina L es importante para que los
linfocitos T y B vrgenes se alojen en los ganglios linfticos a travs de vasos sanguneos
especializados llamados vnulas de endotelio alto. Los ligan- dos sialomucina de las vnulas de
endotelio alto que se unen a la selectina L situada en los linfocitos vrgenes se denominan en
conjunto adresina del ganglio perifrico (PNAd, del ingls peripheral node adressin). Los
leucocitos expresan la selectina L o los ligandos glucdicos para la selectina P y la selectina E en
las puntas de sus microvellosidades, lo que facilita las interacciones con molculas situadas en
la superficie de la clula endotelial.

Integrinas y ligandos de integrinas

Las integrinas son protenas heterodimricas de superficie celular compuestas de dos cadenas
polipeptdicas unidas de forma no covalente que median la adhesin de las clulas a otras
clulas o ala matriz extracelular a travs de interacciones de unin especficas con varios
ligandos. Hay ms de 30 integrinas diferentes, todas con la misma estructura bsica, que
contienen una entre ms de 15 tipos de cadenas a y una entre siete tipos de cadenas |3. Las
cabezas globulares extracelulares de las dos cadenas contribuyen a la unin entre las cadenas
y a la unin divalente del ligando dependiente de cationes. Los dominios citoplsmicos de las
integrinas interaccionan con componentes del citoesqueleto (incluidas la vinculina, la talina, la
actina, la actinina ce y la tropomiosina). El nombre integrina para esta familia de protenas
deriva de la idea de que estas protenas coordinan (es decir, integran) las seales
desencadenadas por los ligandos extracelulares con la motilidad dependiente del
citoesqueleto, el cambio de forma y las respuestas fagocticas. En el sistema inmunitario, dos
integrinas importantes se expresan en los leucocitos, LFA-1 (antgeno 1 asociado a la funcin
del leucocito, nombrado de un modo ms preciso aLp2 o CD1 laCD18) y VLA-4 (antgeno muy
tardo 4 o o4|31 o CD49dCD29) (v. tabla 3-1). Un ligando importante de LEA-l es la molcula
de adhesin intercelular 1 (ICAM-1, CD54), una glucoprotena de membrana expresada en las
clulas endoteliales activadas por citocinas y en otros diversos tipos celulares, incluidos los
linfocitos, las clulas dendrticas, los macrfagos, los fibroblastos y los queratinocitos. La
porcin extracelular de la ICAM-1 est compuesta de dominios globulares, llamados dominios
inmunoglobulnicos (Ig), que comparten homologa de secuencia y caractersticas estructurales
con dominios que se encuentran en las molculas de Ig. Muchas protenas del sistema
inmunitario contienen dominios de Ig y pertenecen a la superfamilia de Ig (v. captulo 5). La
unin de LFA-1 a IC AM- les importante para las interacciones entre el leucocito y el endotelio
(que se exponen ms adelante) y las interacciones entre el linfocito T y la clula presentadora
de antgenos (v. captulo 6 ). Otros dos ligandos de la superfamilia de Ig para el LEA-1 son
ICAM-2, que se expresa en las clulas endoteliales, e ICAM-3, que se expresa en los linfocitos.
El VLA-4 se une a la molcula de adhesin celular vascular 1 (VCAM-1, CD106), una protena de
la superfamilia de Ig que se expresa en las clulas endoteliales activadas por citocinas en
algunos tejidos. Otras integrinas tambin intervienen en las respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas. Por ejemplo, Mac-1 (omP2, CD1 lbCD18) en los monocitos circulantes se une a
ICAM-1 y media la adhesin al endotelio. Mac-1 tambin acta como un receptor del
complemento, unindose a partculas opsonizadas con un producto de la activacin del
complemento llamado fragmento de C3b (iC3b) inactivado (v. captulos 4 y 13), y as potencia
la fagocitosis de los microbios. Una caracterstica importante de las integrinas es su capacidad
para responder a seales intracelulares, aumentando rpidamente la afinidad por sus ligandos
(fig. 3-2). Esto se denomina activacin de la integrina y ocurre en todos los leucocitos en
respuesta a la unin de la quimiocina a sus receptores, y en los Iinfodtos T cuando el antgeno
se une a sus receptores. La unin de las quimiocinas y del antgeno a las clulas induce

seales bioqumicas en las que participan protenas ligadoras de GTP (que se describirn con
mayor detalle en el captulo 7), lo que conduce finalmente a la asociacin de molculas de la
familia RAP y protenas de interaccin con el citoesqueleto a las colas citoplsmicas de las
protenas integrina. Esto da lugar a cambios conformacionales de los dominios extracelulares
de las integrinas que aumentan su afinidad. En el estado de baja afinidad, los tallos de los
dominios extracelulares de cada subunidad de integrina estn encorvados, y las cabezas
globulares que se unen al ligando estn cerca de la membrana. En respuesta a las alteraciones
producidas en la cola citoplsmica, los tallos se enderezan y alejan las cabezas globulares de la
membrana hasta una posicin donde interactan de modo ms eficaz con sus ligandos (v. fig.
3-2). El proceso por el cual las seales intrace- lulares, generadas en respuesta a las
quimiocinas o al antgeno, alteran las funciones ligadoras del dominio extracelular de las
integrinas se llama produccin de seales de dentro afuera. Las quimiocinas tambin inducen
el agrupamiento de las integrinas en la membrana. Esto aumenta la concentracin local de
integrinas en la superficie celular, lo que lleva a una mayor avidez de las interacciones de las
integrinas con los ligandos en las clulas endoteliales, y por lo tanto a una unin ms fuerte de
los leucocitos al endotelio.
Semaforina
De Wikipedia, la enciclopedia libre
Semaforinas son una clase de secretadas y de membrana protenas que se identificaron
originalmente como axonal cono de crecimiento molculas de orientacin. Principalmente
actan como seales de inhibicin de corto alcance y seales a travs de
complejos receptores multimricos . [1] [2] Las semaforinas son generalmente seales para
desviar axones de regiones inapropiadas, especialmente importantes en el desarrollo
de sistemas neuronales . La clase principal de protenas que actan como sus receptores
se llaman plexinas , con neuropilinas como sus correceptores en muchos casos. Los
principales receptores de las semaforinas son las plexinas, que tienen roles establecidos
en la regulacin de las GTPasas de la familia Rho. Trabajos recientes muestran que las
plexinas tambin pueden influir en R-Ras , que a su vez puede regular las integrinas. Tal
regulacin es probablemente una caracterstica comn de la sealizacin de semaforina y
contribuye sustancialmente a nuestra comprensin de la biologa de la semaforina.
Cada semaforina se caracteriza por la expresin de una regin especfica de
aproximadamente 500 aminocidos llamada dominio de sema .
Semaphorins fueron nombrados despus de la palabra inglesa Semaphore , que se origin
del griego, significando portador de la seal .

Clases [ editar ]
Los Semaphorins se agrupan en ocho clases principales basadas en anlisis de estructura
y rbol filogentico . [3] Los primeros siete estn ordenados por nmero, de la clase 1 a la
clase 7. El octavo grupo es la clase V, donde V representa el virus . Las clases 1 y 2 se
encuentran solo en invertebrados, mientras que las clases 3, 4, 6 y 7 se encuentran solo
en vertebrados. La clase 5 se encuentra tanto en vertebrados como en invertebrados, y la
clase V es especfica de los virus.
Las clases 1 y 6 se consideran homlogas entre s; cada membrana est unida a
invertebrados y vertebrados, respectivamente. Lo mismo aplica a las clases 2 y 3; ambos
son protenas secretadas especficas de sus respectivos taxones .
Cada clase de Semaphorin tiene muchos subgrupos de diferentes molculas que
comparten caractersticas similares. Por ejemplo, las Semaforinas de Clase 3 van desde
SEMA3A a SEMA3G.
En humanos, los genes son:

SEMA3A , SEMA3B , SEMA3C , SEMA3D , SEMA3E , SEMA3F , SEMA3G

SEMA4A , SEMA4B , SEMA4C ("SEMAF"), SEMA4D , SEMA4F , SEMA4G
SEMA5A , SEMA5B
SEMA6A , SEMA6B , SEMA6C , SEMA6D
SEMA7A

Receptores de semaforina [ editar ]

Diferentes semaforinas usan diferentes tipos de receptores:

La mayora de las Semaforinas usan receptores en el grupo de protenas conocidas

como plexinas .
Semaforinas de clase 3 sealizan a travs de heterocomplejos de neuropilinas ,
plexinas de clase A y molculas de adhesin celular, y la composicin de estos
complejos probablemente proporciona especificidad para la unin y transduccin de
seales de diferentes clases de semaforinas. [4]
Se supone que la Semaforina de Clase 7 usa integrinas como sus receptores.
Funciones [ editar ]

Las semaforinas de clase III regulan mltiples procesos despus de la lesin de la mdula espinal al
influir en las clulas neuronales y no neuronales. Copyright 2014 Mecollari, Nieuwenhuis y
Verhaagen. Una perspectiva sobre el papel de la sealizacin de semaforina clase III en el trauma
del sistema nervioso central. 1-17. doi: 10.3389 / fncel.2014.00328

Semaphorins son muy verstiles. Su descubrimiento fue en lo que respecta a la gua del
axn en los brotes de las extremidades de los saltamontes en 1992, pero desde entonces,
se ha descubierto que las semaforinas tienen un papel en muchos procesos. No solo guan
a los axones en el desarrollo, sino que tambin tienen un papel importante en la funcin
inmune (clases 4, 6 y 7) y en el desarrollo de los huesos. Las semaforinas de clase 3 son
una de las clases de semaforinas ms verstiles, en las que Sema3a es la ms estudiada.
Durante el desarrollo, las semaforinas y sus receptores pueden estar implicados en la
clasificacin de grupos de neuronas motoras y en la modulacin de la identificacin de
caminos para axones aferentes y eferentes desde y hacia estos grupos. [5]Por ejemplo,
Sema3a repele los axones de los ganglios de la raz dorsal, nervios faciales, nervios
vaginales, sensorial olfatorio, nervios corticales, nervios del hipocampo y nervios
cerebelosos.
Las semaforinas de clase 3 tienen una funcin importante despus de las lesiones
traumticas del sistema nervioso central , como la lesin de la mdula espinal . Regulan
las clulas neuronales y no neuronales asociadas con la lesin traumtica debido a su
presencia en el tejido cicatricial. Las semaforinas de clase 3 modulan el rebrote axonal , la
revascularizacin , la reeliminacin y la respuesta inmune despus del trauma del sistema
nervioso central.

Las semaforinas se definen por la presencia de un dominio amino-terminal. Este se denomina

sema, y es un dominio clave para la sealizacin debido a su conservacin (protenas que
slo contienen el dominio sema son biolgicamente activas). Es una extensin de
aproximadamente 500 aminocidos que contienen 17 cistenas conservada y una secuencia
rica en cistenas denominada Met Related (MRS) que es la que confiere la especificad
biolgica. ( Raper J. 2000, Artigiani S. et al 1999). Adems del dominio sema existen otros
como el PSI (plexina semaforina y integrina), el dominio carboxi-terminal que contiene
aminocidos bsicos con un dominio de inmunoglobulina adyacente ayuda a reafirmar la unin
de la clase III de semaforinas a sus receptores, otro ejemplos pueden ser los de las clases
II,III,IV y VII donde se ha encontrado un dominio IG-like, mientras que la clase V contiene siete
dominios trombospondina. (Kruger R. et al, 2005. Raper J. 2000). Se ha descubierto
recientemente que estas regiones MRS de los dominios extracelulares presentan homologas
con protenas de la familia de las integrinas. (Artigiani S. et al, 1999). Las semaforinas han sido
clasificadas segn sus dominios adicionales en ocho clases y estn localizadas cerca de las
clulas que las originan (RaperJ. 2000): La clase I y II se encuentran en invertebrados. De las
clases III a la VII se encuentran en vertebrados : De la clase IV a la VI son transmembranas, III y
VII son secretadas.sta ltima se ancla a la superficie de la clula por acoplamiento
fosfotidilinositol. La clase VIII est codificada por virus. 5 Fig 1: Representacin esquemtica
de las distintas clases de semaforinas y plexinas, con los dominios que las componen. Las
semaforinas secretadas actan de forma inhibitoria sobre el axn. Lo que hacen es rodear la
trayectoria del axn inhibiendo el que este tenga acceso a las zonas que son inadecuadas.
Estas funciones no slo son cruciales durante el desarrollo del embrin sino tambin en el
adulto, controlando la trayectoria del axn despus de una lesin ( Artigiani S. et al, 1999). Las
semaforinas transmembranas (asociadas a glicoprotenas), pueden tambin lanzar una seal al
dominio extracelular al revs, recibir una seal, funcionando como receptores. Los
experimentos in vitro e in vivo han implicado a las semaforinas en la direccin de alargamiento
de los axones y las dendritas, as como en la ramificacin del axn, acortamiento y
degeneracin del axn (Raper J. 2000). Numerosos estudios han revelado que las semaforinas,
plexinas y otros factores implicados poseen similitudes estructurales y, no solo eso, sino que
tambin muestran similitud en su funcin biolgica (en el guiado de la clula), por lo que se
cree que puedan tener un origen comn (Artigian i S. et al, 1999). 6 COMPLEJOS RECEPTORES
Se han identificado los receptores de alta afinidad de las semaforinas. Entre ellos estn las
plexinas, que son una gran familia de molculas transmembranas que se conservan de
invertebrados a humanos, y las neuropilinas (NP1 y NP2) que se encuentran solamente en
vertebrados. En el lmite de la membrana de vertebrados las semaforinas se unen
directamente a las plexinas, mientras que las semaforinas secretadas (clase 3) tambin
requieren neuropilinas como correceptores obligatorios. Varias evidencias indican que el
dominio citoplsmico de las plexinas es requerido en la sealizacin por semaforinas, mientras
que el lado citoslico de las neuropilinas es prescindible (Tamagnone L. & Comoglio P. 2004).
Fig. 2 Representacin esquemtica de los complejos receptores de membrana de las
semaforinas. La neuropilina-1 une a SEMA-3A, pero no a SEMA-3F, ya que lo hace la
neuropilina-2 con una afinidad ms alta que a SEMA-3A. Algunos estudios concluyeron que las
neuropilinas eran producidas como dmeros, estos son independientes, as la neuropilina-1 y-2
pueden formar heterodmeros cuando son coexpresados. Estas conclusiones sugieren que un
modelo homodimrico confiere respuesta a SEMA-3A, la neuropilina-2 homodimrica
confieren respuesta a SEMA-3F, y una cooperacin de neuropilinas-1 y-2, quizs por la
formacin de un heterodmero, confiera respuesta a SEMA-3C. Las neuropilinas son
importantes en la determinacin de la especificidad en la actividad de la clase III de
semaforinas hasta en el contexto de transformacin de la 7 seal por las plexinas. SEMA-3A
inicia la desestructuracin celular cuando la neuropilina-1 y plexina-A1 son coexpresadas, pero
no cuando neuropilina-2 y plexinaA1 son coexpresadas. A la inversa, SEMA-3F inicia el
desestructurado celular cuando neuropilina-2 y plexina-A1 son coexpresadas, pero no cuando
neuropilina-1 y plexinaA1 son coexpresadas (Raper J. 2000). Las plexinas se pueden agrupar en
4 subfamilias: A, B, C, D y son los receptores especficos de las semaforinas. El dominio
citoplsmico de las plexinas es grande (600 aa) y esta muy conservado en todos los miembro
de la familia (semejanza del 57-97%) y en la evolucin (semejanza mayor del 50% entre
invertebrados y seres humanos). Aunque este dominio de la plexina no tenga homologa con
ninguna otra protena, ni posea actividad tiroxina-kinasa, el hecho de que este muy
conservado sugiere que ser importante para la funcin biolgica (papel crucial en la
transduccin de la seal). Los dominios de las plexinas, tienen alfa hlices, que sirven para la
interaccin protenaprotena y mediar la interaccin con una molcula citoslica. Las Plexinas
estn implicadas en el guiado axonal especfico durante el desarrollo. Hay pruebas evidentes
de que las plexinas transforman las seales de la clase III de semaforinas cuando el complejo
con neuropilinas es muy fuerte (Artigian i S. et al, 1999). Fig. 3 Representacin esquemtica de
las distintas plexinas y semaforinas de vertebrados e invertebrados. Recientemente, dos
molculas que no tienen relacin con las plexinas o con las neuropilinas, CD72 y Tim2, se
encontraron para interactuar funcionalmente (aunque en afinidad baja) con las semaforinas
transmembranas en el sistema inmune. Los receptores en la membrana plasmtica a menudo
se oligomerizan en complejos, lo cul 8 permite escoger entre diversos caminos de
sealizacin. Los complejos receptores de semaforinas parecen ser buenos ejemplos de estos
centros de interaccin. De hecho, as como plexinas y neuropilinas, otras molculas
transmembranas se unen funcionalmente a los receptores de semaforinas, incluyendo la
molcula de adhesin celular L1, el receptor tiroxina-kinasa OTK, y el factor de dispersin Met.
Evidencias indican que las semaforinas pueden inducir diversas respuestas funcionales,
dependiendo de las molculas sealizadoras que se encuentran en el complejo receptor. Por
ejemplo, Sema 4D puede mediar la atraccin a travs de la activacin de Met, mientras que
inhibe la adherencia y migracin de la clula a travs de la sealizacin por plexinas especficas
y Met independientes. Por analoga, en respuesta a su nuevo ligando identificado, la plexina-
A1, Sema 6D puede mediar alternativamente seales atractivas o repulsivas en diversas
poblaciones de clulas, dependiendo de su asociacin con receptores tiroxina-quinasa de los
factores de crecimiento endotelial vascular (VEGFs) o con OTK. Las neuropilinas son
correceptores de VEGF, sin embargo, los mecanismos por los cuales las neuropilinas cambian
entre semaforinas y VEGF en la sealizacin son confusos. Se ha demostrado que Sema3A
compite con VEGF165 para unir a NP1 y que ello inhibe la funcin de VEGF en las clulas
endoteliales (Tamagnone L. & Comoglio P. 2004). IMPLICACIONES TERAPUTICAS DE LAS
SEMAFORNAS Las semaforinas no se expresan exclusivamente en tejido nervioso en
desarrollo, sino tambin en tejidos adultos donde cumplen una variedad de funciones.
Recientes estudios demuestran que SEMA-3A puede inhibir la movilidad de clulas
endoteliales, ramificacin de capilares y la formacin de microvellosidades. Estos resultados in
vitro sugieren que SEMA-3A acte como un repelente. Estudios recientes indican, sin embargo,
que SEMA-3A y otras seales de guiado, pueden actuar como repelente o atrayente
dependiendo de los niveles de cGMP en las neuronas que acten (Raper J. 2000). Se ha visto
que en el sistema nervioso central de mamferos adultos se produce una inhibicin de la
regeneracin de los axones tras una lesin. Recientemente se ha demostrado que Sema 3 A es
un potente inhibidor de la regeneracin axonal. Estos resultados sugieren la posibilidad de
usar a Sema 3 A en las lesiones medulares en humanos. (Kaneco et al, 2007) 9 Se ha
encontrado sobreexpresin de semaforinas asociadas a la invasin y metstasis en la
produccin de tumores. Sema 3C est sobreexpresada en clulas cancerosas resistentes a
radiacin y drogas citostticas, en algunos tipos de cancer, por ejemplo el adenoma de
pulmn. Otras semaforinas secretadas, (sema3E) se encuentran sobreexpresadas en lineas
celulares metastsicas en comparacin con otras lineas celulares emparentdas pero no
metastsicas. La sema 3A tiene una funcin antagnica a sema 3C y sema 3B, (tambin
implicada en la proliferacin del cncer) implicada en la seal apopttica de la clula (Artigian i
S. et al, 1999). Las semaforinas virales son expresadas en las clulas infectadas para impedir la
respuesta inmunolgica, por lo tanto su descubrimiento ha sido de vital importancia en la
funcin de las semaforinas en el sistema inmune. Las semaforinas virales tiene homologa con
semaforinas del sistema inmune endgeno(sema 7A), que es expresada por clulas T. El papel
de sema 7A en el sistema inmune es confuso, pero teniendo en cuenta lo que se conoce sobre
las semaforinas virales, es probable que tenga una funcin importante en la interaccin clulas
T-antgeno ( Kruger R. et al, 2005).

Granzima
Las granzimas son una familia de proteasas de serina altamente homlogas, contenidas
en grnulos citotxicos provenientes de los linfocitos T citotxicos y las clulas asesinas
naturales (natural killer, NK) de la inmunidad innata y adaptativa.1
Su principal funcin es inducir la muerte celular para eliminar clulas infectadas con virus y
clulas tumorales. Tambin parecen cumplir un rol en la regulacin de la respuesta
inmune controlando la supervivencia de los linfocitos T activados y pueden regular
la inflamacin actuando sobre los sustratos extracelulares.

Integrantes[editar]
En humanos han sido descritas, cinco diferentes granzimas: A, B, H, K y M.
En el ratn, se han encontrado diez granzimas, las adicionales (ausentes en el humano)
son: D, E, F, G, L y N.2

Caractersticas[editar]
Las granzimas son proteasas relacionadas entre s por su estructura molecular, y que se
diferencian por presentar accin sobre un sustrato especfico.
Son proteasas especficas de sustrato, ya que rompen enlaces peptdicos en lugares
determinados entre los aminocidos de su protena objetivo.3

Quimiotripsina. Proteasa de serina.

De acuerdo a la especificidad de sustrato las granzimas presentan tres subfamilias:

1) La familia de granzimas que tienen actividad enzimtica similar a la quimiotripsina,
otra proteasa de serina, son codificadas por un clster de genes llamado el
locus chymase (EC 3.4.21.39).
2) Las granzimas con especificidades similares a la tripsina, son codificadas por el locus
triptasa.
3) Una tercera subfamilia que cliva los pptidos detrs de los aminocidos hidrofbicos,
especialmente la Metionina, est codificada por el locus Metasa.3

Genes codificantes[editar]

Granzima B marcada con rojo dentro de un LCT. Inmunofluorescencia.

Los genes que codifican las granzimas en el humano, se encuentran agrupados en

un clster de genes en tres cromosomas diferentes, los cromosomas 5, 14 y 19.
En el cromosoma 5 (humano) se encuentra el clster A, que incluye las granzimas A y K.
En el cromosoma 14 (humano) est el clster de genes B que ncluye las granzimas B y H,
la catepsina G (CG), y la chymasa-1 (CMA1)(EC 3.4.21.39) del mastocito.
En el cromosoma 19 (humano) se encuentra el clster M que consiste de la granzima M y
las proteasas del neutrfilo.4
 oncogen

Un oncogen es un gene que contribuye a convertir clulas normales en clulas

cancerosas. Las clulas cancerosas son clulas que estn en mitosis
descontrolada.

Cualquier gene que produce la estimulacin, para que una clula se divida
descontroladamente, califica como un oncogen. Los oncogenes son versiones
mutadas de los genes (llamados proto-oncogenes) que juegan un papel en la
mitosis normal.

Los sntomas de una mitosis normal

Las clulas normales creciendo en cultivo no se dividen, a menos que

sean estimuladas por factores de crecimiento presentes en un medio de
cultivo.
Las molculas del factor de crecimiento se unen a las molculas de su
receptor, una membrana de protena integral, embebida en la membrana
celular, con el sitio de unin expuesto a la superficie de la clula.
Ligando al factor de crecimiento a su receptor, dispara una cascada de
eventos de sealamiento con el citosol. Muchos de ellos involucran
protenas llamadas quinasas, enzimas que pegan grupos fosfato a los
aminocidos tirosina, serina y treonina de otras protenas.
En muchos casos, la fosforilacin activa a la protena y transfiere la
seal dentro del ncleo.
La fosforilacin de las quinasas dentro del ncleo, produce la activacin
de los factores de transcripcin, que unen a los promotores y
resaltadores en el ADN, cambiando sus genes asociados.
Algunos de los genes se activan por estos factores de transcripcin y
codifican otros factores de transcripcin
Algunos de los genes activados por esta corriente de factores de
transcripcin, codifican ciclinas que preparan a la clula para sufrir la
mitosis.

Los genes que participan en cualquiera de los pasos citados arriba, puede
convertirse en oncogenes, s:

si se convierten en gene mutados, as que su producto se transforma en

activo (esto es, activo todo el tiempo, an en ausencia de una seal
positiva), o
si produce su producto en exceso (por ejemplo su promotor tuvo una
mutacin).

Todos los oncogenes actan como dominantes, si la clula tiene un gene

normal (proto-oncogen) y uno mutado (el oncogen), el producto anormal toma
el control.
Un solo oncogen puede, por el mismo, producir cncer. Puede, sin embargo,
incrementar la proporcin de la mitosis en la clula donde se encuentra. Las
que se dividen, tienen un incremento de riesgo de adquirir mutaciones, de esta
manera, un clon de las clulas en divisin, puede producir subclones con un
segundo, tercero, oncogen. Cuando un clon ha acumulado varios oncogenes
activos, pierde todo control sobre la mitosis y el clon donde se desarrolla, se
convierte en cncer.

Otras clases de oncogenes

Las mutaciones convierten a proto-oncogenes en oncogenes. Las mutaciones

provienen de un error no reparado en el ADN. Probablemente cualquier gene,
afectado por una reparacin de ADN, puede actuar como oncogen cuando
tiene la mutacin.

Genes supresores de tumores

Los productos de algunos genes inhiben a la mitosis. Estos genes son
llamados genes supresores de tumores.

Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de la mutacin de un alelo de un

gen normal llamado protooncogn.1 Los oncogenes son los responsables de la
transformacin de una clula normal en una maligna que desarrollar un determinado tipo
de cncer. En el ser humano se han identificado y secuenciado ms de 60 oncogenes en
los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogneo de genes.
En un individuo humano sano, existen ms de 30 billones de clulas que viven en un
condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferacin, para asegurar
que el tamao de los diferentes rganos est coordinado y de acuerdo a la talla del
individuo. Por ello, las clulas slo proliferan cuando reciben seales muy especficas que
provienen de otras clulas vecinas. Las clulas cancerosas, sin embargo, violan este
esquema: ignoran todas las seales que reciben del exterior, y siguen sus propios
esquemas de proliferacin, invadiendo no slo los espacios adyacentes, sino tambin
sitios alejados del lugar de origen, a travs del proceso de metstasis.2 Desde este punto
de vista, las clulas cancerosas pueden considerarse como clulas "asociales", que no
siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su supervivencia.
Todas las clulas de un tumor proceden de una nica clula (pertenecen a un mismo clon),
un ancestro comn que en un momento dado (puede que dcadas antes de la deteccin
del tumor) inici un programa inadecuado de proliferacin. Esta transformacin maligna se
produce por acumulacin de mutaciones en un conjunto de genes muy especfico. Existen
dos clases de genes, que en conjunto representan una proporcin muy pequea del
conjunto del genoma, que juegan un papel fundamental en el inicio de la progresin
tumoral. En condiciones normales, estos genes participan en la regulacin del ciclo vital de
la clula: el conjunto de sucesos que definen cundo una clula debe crecer y proliferar.
Los genes reguladores pueden realizar dos tipos de funciones:

activar los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferacin -- estos genes se

denominan protooncogenes; contribuyen a la progresin tumoral cuando sufren
mutaciones que los activande forma permanente o constitutiva, es decir, cuando se
produce una ganancia de funcin; este tipo de mutacin tiene un efecto dominante:
basta que uno de los dos alelos de la clula est mutado para que aparezca la
actividad;
inhibir dichos procesos -- son los denominados genes supresores de tumores; en
este caso, intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es
decir, si se produce una prdida de funcin; este tipo de mutacin tiene un
 efecto recesivo: para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos (ver
tambin Hiptesis de Knudson).
Para que un cncer pueda progresar y desarrollarse, deben producirse al menos media
docena de mutaciones que afecten a varios genes reguladores.2 Sin embargo, otros tipos
de genes tambin pueden participar en la malignidad, facilitando la capacidad invasiva del
tumor (por ejemplo, mutaciones en las protenas del citoesqueleto que favorecen la
motilidad celular).

Concepto de oncogn[editar]
Los oncogenes proceden de genes reguladores, los protooncogenes. Muchos
protooncogenes participan en cascadas de sealizacin que reciben, integran y transmiten
seales de proliferacin provenientes del exterior, ejecutando programas especficos
mediante la expresin de genes concretos que ponen en marcha la maquinaria celular de
crecimiento y entrada en el ciclo celular. Esta sealizacin se transmite de una clula a
otra en un tejido, y normalmente se inicia debido a la secrecin de factores de
crecimiento a partir de diferentes tipos celulares (por ejemplo, los fibroblastosdurante
la cicatrizacin). Estos factores de crecimiento pasan a travs de los espacios
intercelulares, y son reconocidos por receptores de membrana especficos para esa
molcula. Los receptores de membrana son protenas que presentan un extremo hacia el
exterior celular y otro hacia el interior. Cuando un factor de crecimiento se asocia a su
receptor, ste transmite una seal hacia el citoplasma, produciendo un cambio en la
conformacin de una o varias protenas, que se transmite en forma de cascada, hasta
activar en el ncleo la expresin de los genes adecuados para responder a la seal
emitida. Cuando se producen mutaciones que desregulan algunos de estos procesos, de
manera que se mantienen activados cuando deberan permanecer detenidos, el
crecimiento celular deviene anrquico.
Los protooncogenes son por tanto genes normales responsables de la codificacin de
protenas nucleares, citoplasmticas y de membrana, que intervienen en
la homeostasis celular, es decir, en el mantenimiento del equilibrio de las funciones
celulares, por lo que su nivel de expresin est estrictamente regulado. Muchos
protooncogenes estn muy expresados durante ciertas etapas del ciclo celular y/o muy
relacionadas con determinadas fases del desarrollo embrionario.
En todas las clulas del organismo existen muchos protooncogenes y cuando un grupo de
ellos se altera, puede precipitarse la transformacin maligna de la clula o el desarrollo de
un cncer. Los protooncogenes existen en muchas especies de organismos pluricelulares,
estando bien conservados entre diferentes especies, mientras que distintos
protooncogenes pueden no ser parecidos dentro de una especie en concreto.
En algunos casos, los oncogenes virales proceden de genes celulares que en algn
momento fueron secuestrados por el virus, y mutaron, dando como resultado un oncogn.
Por lo tanto, a los oncogenes no mutados que se encuentran en las clulas normales, se
les llama protooncogenes, y a los mutados, oncogenes. Los oncogenes se designan con
tres letras, por ejemplo src por el virus del sarcoma de Rous. A la forma viral o maligna del
oncogn se le antepone una v (v-src) y a la forma benigna, normal o celular se le antepone
una c (c-src). Un gran nmero de oncogenes identificados en retrovirus entra dentro de
este grupo, por ejemplo los oncogenes abl, erb-B, fes, fms, fos/jun, kit, raf, myc, H-ras, K-
ras, rel y sis, adems de src.
El descubrimiento y conocimiento de los oncogenes confirma que el cncer es
una enfermedad gentica con las siguientes salvedades:

El desarrollo del cncer no es debido a la expresin de un solo oncogn. Es preciso la

acumulacin de varios oncogenes en una sola clula (teora clonal) o un nmero
determinado de oncogenes iguales en varias clulas para que se manifieste el cncer.
 Los oncogenes no son la nica causa del cncer. El sistema inmune tambin es uno
de los factores reguladores al eliminar clulas cancerosas (que manifiestan
oncogenes) o por el contrario no reconocer a las clulas malignas y permitir su
supervivencia y proliferacin. El cncer es un conjunto de enfermedades
multifactoriales, por lo cual, los oncogenes no son la nica causa.

Clasificacin de los oncogenes[editar]

Segn el lugar de accin[editar]
Los oncogenes pueden codificar protenas que actan a diferentes niveles de la cascada
de sealizacin que activa la proliferacin celular:2
Extracelular: exceso de produccin de factores de crecimiento[editar]
En este caso, los oncogenes fuerzan a la clula a producir un exceso de factores de
crecimiento; estos factores influyen no slo sobre las clulas vecinas, sino que adems
pueden activar la proliferacin de las clulas que los produjeron:

sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de clulas de cerebro no

neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad de PDGF;
otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa;
los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferacin celular;
Membrana: receptores modificados[editar]
Se producen versiones oncognicas de receptores celulares para factores de crecimiento,
que transmiten una seal de proliferacin hacia el interior celular en ausencia de factores
de crecimiento en el exterior:

las clulas tumorales de mama a menudo expresan receptores Erb-B2 que funcionan
de este modo;
otros ejemplos son los oncogenes src o fms.
Citoplasma: cascadas de sealizacin constitutivas[editar]
Se generan versiones oncognicas de protenas citoplsmicas de la cascada de
sealizacin que se mantienen activas siempre:

el caso mejor estudiado es el de la familia de protenas Ras; los productos de la familia

Ras unen GTP, se asocian a GTPasas y actan como transductores de seales para
receptores de factores de crecimiento en la superficie celular; el oncogn Ras mutado
acta constitutivamente, uniendo siempre GTP; formas de Ras hiperactivo se
encuentran presentes en un cuarto de todos los tumores humanos, incluyendo
carcinomas (tumores epiteliales) de colon, pncreas y pulmn;
protenas citoplasmticas con actividad kinasa:
por ejemplo la protena c-Raf puede ir al ncleo para ejercer la funcin recibida en
la membrana activada, actuando como segundo mensajero; la forma oncognica
de Raf ha perdido las secuencias reguladoras del extremo amino y est
constitutivamente activa;
otro tipo, c-Crk, es una protena citoplasmtica que estabiliza las tirosina kinasas;
Ncleo: factores de transcripcin o secuencias asociadas constitutivas[editar]
Se producen versiones oncognicas de factores de transcripcin o secuencias asociadas
que funcionan en todo momento:

la alteracin oncognica de los factores de transcripcin los convierte en protenas

oncognicas con prdida de sus elementos negativos o prdida de su dominio activo
(mutacin dominante negativa):
 es el caso de la familia de factores de transcripcin myc); normalmente, las clulas
slo producen Myc cuando son estimuladas mediante factores de crecimiento, y
una vez producidos estimulan la transcripcin de genes que activan la proliferacin
celular; sin embargo, en muchos tipos de cncer (sobre todo en los asociados con
los tejidos hematopoyticos), los niveles de Myc permanecen elevados an en
ausencia de factores de crecimiento;
otros oncogenes que codifican para factores de transcripcin constitutivos son
myb, fos, jun, erb-A y rel.
modificacin de secuencias reguladoras que estn prximas a genes codificantes,
compuestos por segmentos cortos de ADN que sirven como diana para los
factores de transcripcin que activan los genes codificantes; muchas de estas
secuencias reguladoras se localizan fuera de las secuencias codificadoras de
protenas, en la zona del ADN no codificante o ADN basura, que puede
representar el 97% del genoma humano.
Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferacin celular, no tienen
capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad tumorognica es
preciso la activacin de un segundo oncogn, generalmente citoplasmtico, por lo que
para que aparezca un tumor maligno es necesario la activacin de varios oncogenes.

Segn la funcin de la protena codificada[editar]

Oncogenes que codifican protenas G: el ms comn es el Ras. Este gen codifica
una protena G monomrica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza
el GTP a GDP, desactivando la proliferacin celular. El oncogen, en cambio, la
mantiene en su forma activada. As, no puede hidrolizar el GTP y la proliferacin
celular contina.
Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: el oncogen
sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimiento PDGF, cuya
produccin excesiva estimula la proliferacin celular. El erb-B (eritroblastosis aviar)
rige la formacin de un receptor para el factor de crecimiento EGF, que al estar
alterado acta como si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la
proliferacin celular.
Oncogenes que codifican protenas quinasas de serina-treonina y de
tirosina: Raf es una quinasa de serina-treonina que acta en el inicio de la cascada
del AMP cclico, que es la va primaria del control de la proliferacin celular. El
oncogen mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se desactive la proliferacin.
El gen Src es una quinasa de tirosina que produce seales intracelulares, muchas de
ellas relacionadas con la proliferacin celular.
Oncogenes que codifican factores de transcripcin nuclear: el gen Myc causa el
paso de G0 a G1 en una proliferacin celular que no debera ocurrir.
Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis: el gen Bcl-2, al
estar sobreexpresado, suprime la apoptosis.

Activacin de los oncogenes[editar]

La activacin de un protooncogn y su transformacin a un oncogn se produce por
mutaciones ocasionadas por causas fsicas como las radicaciones ionizantes, causas
qumicas como los carcingenos, causas biolgicas como los virus oncognicos o causas
hereditarias, por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno
de los mecanismos de reparacin del ADN.
Los mecanismos por los que un protooncogn puede ser transformado en un oncogn son
cuantitativos y cualitativos.

Mecanismos cuantitativos[editar]
 1. Insercin de un promotor viral: Algunos retrovirus contienen una secuencia
promotora llamada LTR (Long Terminal Repeat, en ingls), que cuando es
incorporado al ADN de la clula infectada adyacente a las secuencias reguladoras
de un protooncogn, se produce un aumento en la expresin de ese gen que
queda bajo el control del promotor viral LTR, producindose alteraciones en el
crecimiento y diferenciacin celular.
2. Translocacin o reordenacin cromosmica: Es el cambio de localizacin de
una porcin cromosmica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicacin
distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden afectar a la expresin
o funcin bioqumica de un protooncogn. Las translocaciones ocurren
frecuentemente en los tumores hematolgicos como los linfomas y leucemias. Por
ejemplo el protooncogn c-myc est situado en el cromosoma 8 y puede
trasladarse al cromosoma 14. Esta nueva posicin produce una sobreexpresin de
la protena que codifica, dando lugar al linfoma de Burkitt. Tambin la leucemia
mieloide crnica se produce por la translocacin recproca entre el cromosoma 9 y
22, producindose un oncogn hbrido entre el gen c-abl del cromosoma 9 y la
regin bcr del cromosoma 22, dando lugar al cromosoma Philadelphia.
3. Amplificacin: Es el aumento del nmero de copias del mismo protooncogn del
genoma, incluso varias miles de veces. Los cromosomas de los tumores con
oncogenes amplificados poseen trastornos estructurales que se visualizan
fcilmente en el cariotipo como regiones con bandas anmalas, regiones teidas
homogneamente (Homogeneously Staining Regions, HSR en ingls) o diminutos
dobles (double minutes, DM en ingls) que son pequeos fragmentos
extracromosmicos de tamao variable que se replican automticamente. En
varios tumores se ha detectado amplificacin oncognica y el grado de
amplificacin est muy relacionado en el estadio y pronstico del tumor. La
sobreexpresin por amplificacin del oncogn n-myc produce el neuroblastoma,
aunque tambin se encuentra en otros tumores. El aumento del nmero de copias
de un oncogn adems de producir un aumento de la protena que codifica y que
acta como factor de crecimiento, tambin produce un mayor aumento de
receptores al factor de crecimiento. Los protooncogenes amplificados en los
tumores humanos pertenecen sobre todo a una de estas tres familias: erb B, ras o
myc. Se desconoce todava si la amplificacin protooncognica es causa o
produce malignidad en un tumor, por ejemplo para que adquiera la capacidad
de metastatizar o es un efecto de la transformacin maligna de un tumor ya que
ocurre en tumores grandes, poco diferenciados y que tienen metstasis,
cualidades que aumentan la probabilidad de transformacin maligna de la
amplificacin.
4. Hipometilacin: Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en
el ADN estn metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en
secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciacin de la transcripcin se
encuentra mecnicamente interferida, siendo el grado de transcripcin
inversamente proporcional a la metilacin. La disminucin de grupos metilo en las
bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogn, activa su
transcripcin y la posible transformacin maligna a un oncogn.
Mecanismos cualitativos[editar]
1. Mutacin puntual: La sustitucin de una base nitrogenada en el ADN de un gen,
puede producir un cambio en el aminocido identificado por el codn que presenta
la mutacin, que provoca un cambio estructural en la protena sintetizada por ese
gen, alterndose su funcin, por lo que la sustitucin de una sola base nitrogenada
en la cadena de ADN puede transformar un protooncogn en un oncogn. Por
ejemplo el oncogn ras modifica un codn de lectura que convierte
la glicina en valina. Oncogenes homlogos como el H-RAS, K-RAS Y N-RAS
tambin poseen mutaciones puntuales en otras localizaciones. Los puntos donde
se producen dichas mutaciones son crticos para el control del crecimiento celular
 normal, ya que en el caso del oncogn ras, las mutaciones impiden la conversin
de la forma activa a inactiva, con la consiguiente alteracin en el control de la
proliferacin celular.
2. Delecin del material gentico: La prdida de material gentico de un
cromosoma puede activar a un oncogn por medio de tres mecanismos:

1. La prdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogn,

que provoca la sobreexpresin del producto del oncogn.
2. La prdida puede provocar que el oncogn quede ms cerca de una
secuencia promotora, produciendo tambin una sobreexpresin.
3. La prdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el
mecanismo probablemente ms importante por el que una prdida
cromosmica puede activar un oncogn.

Protenas codificadas por los oncogenes[editar]

Los protooncogenes codifican las protenas necesarias que intervienen en el control de
la mayor parte de los mecanismos por los que se regula la proliferacin celular como:

Factores de crecimiento.
Receptores de factores de crecimiento.
Receptores hormonales.
Factores de transmisin intracelular o segundos mensajeros como:

Protenas con actividad tirosinquinasa.

Protenas de unin a guanosina trifosfato.
Factores de transcripcin nuclear.

Tipos de oncogenes[editar]
Oncogenes

Nomb Funcin del

Tumor
re protooncogn

leucemia mieloide
abl tirosina kinasa
crnica

receptor EGF (tir carcinoma

erb-B
osina kinasa) espinocelular

fes tirosina kinasa sarcoma

receptor de M-
fms CSF, tirosina sarcoma
kinasa
 los productos se
fos, ju asocian para osteosarcoma, sar
n formar una prot. coma
reg. de AP-1

receptor factor
kit Steel, tirosina sarcoma
kinasa

serina/treonina
raf kinasa, activada sarcoma
por Ras

factor de
L-myc cncer de pulmn
transcripcin

N- factor de
neuroblastoma
myc transcripcin

neuroblastoma, c
Neu
ncer de mama

cncer de
protena que
H-Ras vejiga y cncer de
une GTP
rin

proten
cncer de N- Melanomas, tum
protena que a que
K-Ras pncreas, cncer Ra ores malignos
une GTP une G
de colon s hematolgicos
TP

protena
reguladora reticuloendoteliosi
rel
relacionada con s
NFkappa

ret cncer de tiroides

cadena B
sis sarcoma
del PDGF
 sarcoma, cncer
src protena kinasa
de colon

Historia de los oncogenes[editar]

El inicio del descubrimiento de los oncogenes fue a travs de los estudios del
patlogo Francis Peyton Rous que trabajaba en el Instituto Rockefeller de Nueva
York en 1910. Rous transmiti el sarcoma de pollo, mediante la inyeccin a
docenas de gallinas de un extracto de cultivo celular tumoral, que no contena
clulas vivas. Con este procedimiento consigui reproducir el tumor y sospech
que el agente causal debera ser de menor tamao que las clulas y que las
bacterias, por lo que podra corresponder a un virus, aunque no lo llam as, sino
agente carcingeno. Ms tarde descubri que era un virus y por sus
descubrimientos le concedieron el premio Nobel de Medicina en 1966.
El virus del sarcoma de Rous (src) es el prototipo de los retrovirus, demostrando
que la informacin gentica no se transfiere solamente de forma unidireccional de
ADN a ARN y de ste a protenas, sino que los retrovirus mediante la
enzima transcriptasa inversa, son capaces de sintetizar ADN a partir de ARN.
Adems de descubrir que el src era carcinognico, se descubri que estaba
formado por cuatro genes, tres de los cuales imprescindibles para la multiplicacin
del virus y el cuarto gen, el v-src, que no realiza ninguna funcin en el virus, pero
que en las clulas produce la transformacin maligna cuando se infectan por el
virus. En 1975 el trabajo de los Dres Ferrer-Roca O. y Egozcue Cuixart J. sobre la
importancia de los virus ubicuos desarrollaba la teora de la correlacin cariotipo
tumoral dentro de la teora somatico-viral del cncer en la que se estipulaba que la
insercin de los virus oncogenos provocaban las anomalas cromosmicas de los
tumores y luego sufran un proceso de seleccin clonal. En 1989 John Michael
Bishop, que tambin recibi el premio Nobel de Medicina en 1989, descubri
mediante tcnicas de ingeniera gentica que las secuencias homlogas del v-src
tambin se encuentran en el ADN de las clulas normales, tanto de aves como de
muchos vertebrados e incluso en el ser humano, demostrando as que el oncogn
src procede de un gen normal animal, un protooncogn, por lo que la
transformacin cancerosa se produce en genes normales, los protooncogenes que
realizan funciones muy importantes en la proliferacin y diferenciacin celular. El
estudio de la secuencia de nucletidos del v-src, al poseer intrones y exones, que
son secuencias exclusivas de ADN animales y no virales, se dedujo que este gen
no pertenece al virus, sino que debi ser arrastrado por el virus despus de unirse
y desprenderse del ADN de alguna clula animal infectada durante la evolucin. El
protooncogn c-src, de las clulas normales codifica una protena llamada por
Bishop pp60c-src que est muy unida a la superficie interior de la membrana
celular, capaz de fosforilar las tirosinas. Se sabe que las clulas cancerosas que
contienen el oncogn v-src activo, presentan una protena pp60c-src anormal, a la
que le falta un residuo de tirosina en un lugar concreto de su conformacin y que
en la versin normal de la protena est fosforilada para bloquear la fosforilacin
de otras protenas en la transmisin de seales. Por eso la pp60c-src mutada est
continuamente funcionando, aadiendo grupos fosfato en estas protenas de
transmisin de seales en las clulas cancerosas.
La demostracin final de que el cncer es una enfermedad gentica se remonta a
principio de los aos ochenta, gracias a Robert A.Weinberg, Geofrey M.
Cooper, Michael Wigler y Mariano Barbacid pertenecientes a equipos
de investigacin diferentes. Estos cuatro cientficos aislaron muestras de ADN de
diferentes tumores humanos y lo aadieron a cultivos celulares de fibroblastosno
tumorales de ratn. Las clulas fibroblsticas normales dejan de multiplicarse
cuando entran en contacto unas con otras, fenmeno denominado inhibicin por
 contacto, mientras que grupos celulares de los cultivos de fibroblastos que
contenan ADN tumoral se multiplicaban sin control, perdiendo la inhibicin por
contacto y adems formaban ndulos tumorales al inocularlos en ratones
inmunodeprimidos, fenmeno que no ocurra al inyectar fibroblastos normales. Se
volvieron a aislar las clulas fibroblsticas transformadas en tumorales,
fragmentando su ADN mediante enzimas de restriccin, y los fragmentos
obtenidos de ADN se inyectaron de nuevo en fibroblastos normales, volvindose
unos cancerosos y otros no. El proceso de aislar a las clulas tumorales,
fragmentar su ADN e inocularlo a clulas normales se repiti varias veces, hasta
aislar cada vez ms fragmentos de ADN humano que provoca cncer, es decir los
oncogenes.

Oncogene
De Wikipedia, la enciclopedia libre
Para la revista, vea Oncogene (revista) .

Ilustracin de cmo una clula normal se convierte en una clula cancerosa, cuando se activa un
oncogen

Un oncogen es un gen que tiene el potencial de

causar cncer . [1] En las clulas tumorales , a menudo estn mutadas y / o se expresan en
niveles altos. [2]
La mayora de las clulas normales sufrirn una forma programada de muerte celular
rpida ( apoptosis ) cuando las funciones crticas se alteran y funcionan mal. Los
oncogenes activados pueden causar que las clulas designadas para la apoptosis
sobrevivan y proliferen en su lugar. [3] La mayora de los oncogenes comenzaron como
protooncogenes, genes normales implicados en el crecimiento y la proliferacin celular o la
inhibicin de la apoptosis. Si los genes normales que promueven el crecimiento celular, a
travs de la mutacin, estn regulados positivamente (ganancia de la funcin de
mutacin), predisponen a la clula al cncer y, por lo tanto, se denominan oncogenes. Por
lo general, mltiples oncogenes, junto con genes supresores de apoptosis y / o mutantes
mutados, actuarn todos juntos para causar cncer. Desde la dcada de 1970, se han
identificado docenas de oncogenes en el cncer humano. Muchos medicamentos contra el
cncer se dirigen aprotenas codificadas por oncogenes. [2] [4] [5] [6]

Proto-oncogene [ editar ]
Un proto-oncogen es un gen normal que podra convertirse en un oncogen debido a
mutaciones o expresin aumentada . Los proto-oncogenes codifican las protenas que
ayudan a regular el crecimiento y la diferenciacin celular . Los protooncogenes a menudo
participan en la transduccin de seales y la ejecucin de seales mitognicas ,
generalmente a travs de sus productos proteicos . Al adquirir una mutacin activadora, un
protooncogn se convierte en un agente inductor de tumores, un oncogen. [12] Ejemplos de
proto-oncogenes incluyen RAS , WNT , MYC , ERK yTRK . El gen MYC est implicado
en el linfoma de Burkitt , que comienza cuando una translocacin cromosmica mueve
una secuencia potenciadora dentro de las proximidades del gen MYC. El gen MYC codifica
los factores de transcripcin ampliamente utilizados. Cuando la secuencia potenciadora se
coloca errneamente, estos factores de transcripcin se producen a velocidades mucho
ms altas. Otro ejemplo de un oncogen es el gen Bcr-Abl que se encuentra en
el cromosoma Filadelfia, una pieza de material gentico visto en la Leucemia Mieloide
Crnica causada por la translocacin de piezas de los cromosomas 9 y 22. Bcr-Abl codifica
una tirosina quinasa, que es constitutivamente activa, lo que lleva a la proliferacin celular
incontrolada. (Ms informacin sobre el Cromosoma Filadelfia a continuacin)
Activacin [ editar ]

Del proto-oncogen al oncogen

El proto-oncogen puede convertirse en un oncogen mediante una modificacin

relativamente pequea de su funcin original. Hay tres mtodos bsicos de activacin:

1. Una mutacin dentro de un protooncogn, o dentro de una regin reguladora (por

ejemplo, la regin promotora), puede causar un cambio en la estructura de la
protena, causando
un aumento en la actividad de la protena ( enzima )
una prdida de regulacin
2. Un aumento en la cantidad de cierta protena (concentracin de protena), causada
por
un aumento de la expresin de protenas (a travs de una mala regulacin)
un aumento de la estabilidad de la protena (ARNm), prolongando su
existencia y, por lo tanto, su actividad en la clula
duplicacin de genes (un tipo de anormalidad cromosmica ), lo que resulta en
una mayor cantidad de protena en la clula
3. Una translocacin cromosmica (otro tipo de anormalidad cromosmica )
Hay 2 tipos diferentes de translocaciones cromosmicas que pueden ocurrir:
2. eventos de translocacin que reubican un protooncogn a un nuevo
sitio cromosmico que conduce a una expresin ms alta
3. eventos de translocacin que conducen a una fusin entre un
protooncogn y un segundo gen (esto crea una protena de fusin con una
mayor actividad cancerosa / oncognica)
la expresin de una protena hbrida constitutivamente activa . Este
tipo de mutacin en una clula madre en divisin en la mdula
sea conduce a la leucemia adulta
Philadelphia Chromosome es un ejemplo de este tipo de evento de
translocacin. Este cromosoma fue descubierto en 1960 por Peter
Nowell y David Hungerford, y es una fusin de partes del ADN del
cromosoma 22 y el cromosoma 9. El extremo roto del cromosoma 22
contiene el gen "BCR", que se fusiona con un fragmento del
cromosoma 9 que contiene el " ABL1 ""gen. Cuando estos dos
fragmentos de cromosomas se fusionan, los genes tambin se
fusionan creando un nuevo gen:" BCR-ABL ". Este gen fusionado
codifica una protena que muestra alta actividad de protena tirosina
 cinasa (esta actividad se debe a la mitad" ABL1 " la protena). La
expresin no regulada de esta protena activa otras protenas que
estn involucradas en el ciclo celular y la divisin celular que pueden
hacer que una clula crezca y se divida sin control (la clula se vuelve
cancerosa). Como resultado, el cromosoma Filadelfia se asocia con
Crnica Leucemia mielgena (como se mencion anteriormente), as
como otras formas de leucemia. [13]
La expresin de oncogenes puede estar regulada por microARN (miARN), pequeos ARN
de 21-25 nucletidos de longitud que controlan la expresin gnica al disminuirlos . [14] Las
mutaciones en tales microRNAs (conocidos como oncomirs ) pueden conducir a la
activacin de oncogenes. [15] Los ARN mensajeros antisentido podran usarse tericamente
para bloquear los efectos de los oncogenes.

Clasificacin [ editar ]
Existen varios sistemas para clasificar oncogenes, [16] [17] pero an no existe un estndar
ampliamente aceptado. A veces se agrupan tanto espacialmente (movindose desde fuera
de la clula hacia adentro) como cronolgicamente (paralelamente al proceso "normal" de
transduccin de seales). Hay varias categoras que se usan comnmente:

Funciones
Categora Ejemplos Cnceres
genticas

Factores de glioblastomas , fibrosarcomas ,osteosarco induce la

crecimiento o c-Sis mas , carcinomas de proliferaci
mitgenos mama ymelanomas [18] n celular.

receptor del factor de

crecimiento
epidrmico (EGFR),
transduce
receptor del factor de
seales
crecimiento derivado Cncer de mama, tumores del estroma
Receptor para el
de gastrointestinal, cncer de pulmn de
tirosina crecimient
plaquetas(PDGFR) clulas no pequeas y cncer de
quinasas o y la
y receptor del factor pncreas [19]
diferenciac
de crecimiento
in celular.
endotelial
vascular (VEGFR),H
ER2 / neu

mediar las
respuestas
Familia Src , a, y los
familia Syk-ZAP- cnceres colorrectales y de mama, receptores
Tirosina 70 y familiaBTK de melanomas, cnceres de ovario, cnceres de
quinasascitopl tirosina quinasas, el gstricos, cncer de cabeza y cuello, activacin
smicas gen Abl en CML cncer de pncreas, cncer de pulmn, de la
- cromosoma cnceres cerebrales y cnceres de sangre[20] proliferaci
Filadelfia n celular,
migracin,
diferenciac
in y
 superviven
cia[21]

Participa
en el
desarrollo
del
organismo,
la
regulacin
CitoplasmicSeri Raf del ciclo
ne / threonine quinasa y quinasas melanoma maligno, cncer papilar de celular, la
quinasas y sus dependientes de tiroides, cncer colorrectal y cncer de proliferaci
subunidades ciclina (a travs de ovario [22] n celular,
reguladoras la sobreexpresin ). la
diferenciac
in, la
superviven
cia de las
clulas y la
apoptosis [2
3]

involucrad
o en la
sealizaci
n de una
va
GTPasesregula adenocarcinomas de pncreas y colon, principal
Protena Ras
dores tumores de tiroides y leucemia mieloide[24] que
conduce a
la
proliferaci
n
celular. [25]

-Regulan la
linfomas malignos de clulas T y transcripci
leucemias mitolticas agudas, cncer de n de
Factores de
gen myc mama, cncer de pncreas, retinoblastoma genes que
transcripcin
y cncer de pulmn de clulas inducen la
pequeas [26] proliferaci
n celular.

Informacin ms detallada para la Tabla anterior :

Los factores de crecimiento generalmente son secretados por clulas

especializadas o no especializadas para inducir la proliferacin celular en s
mismas, clulas cercanas o clulas distantes. Un oncogen puede causar que
una clula secrete factores de crecimiento, aunque normalmente no lo
hace. Por lo tanto, inducir su propia proliferacin incontrolada ( ciclo
 autocrino ) y la proliferacin de clulas vecinas. Tambin puede causar la
produccin de hormonas de crecimiento en otras partes del cuerpo.
Los receptores tirosina quinasas agregan grupos fosfato a otras protenas para
activarlas o desactivarlas. Las quinasas receptoras aaden grupos de fosfato a
las protenas receptoras en la superficie de la clula (que reciben seales de
protenas del exterior de la clula y las transmiten al interior de la clula). Las
tirosina quinasas agregan grupos fosfato al aminocido tirosina en la protena
diana. Pueden causar cncer al activar el receptor permanentemente
(constitutivamente), incluso sin seales desde el exterior de la clula.
Ras es una pequea GTPasa que hidroliza GTP en GDP y fosfato. Ras se
activa mediante la sealizacin del factor de crecimiento (es decir, EGF,
TGFbeta) y acta como un interruptor binario (on / off) en las vas de
sealizacin de crecimiento. Los efectores aguas abajo de Ras incluyen tres
protena quinasas activadas por mitgenos Raf a MAP quinasa quinasa
quinasa (MAPKKK), MEK a MAP quinasa quinasa (MAPKK) y ERK a MAP
quinasa (MAPK), que a su vez regulan genes que median la proliferacin
celular.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una clula en un
organismo multicelular se transforme en una clula cancergena.
Los genes supresores de tumores se encuentran en las clulas normales y generalmente
inhiben la proliferacin celular excesiva. Una mutacin o una delecin de un gen supresor
tumoral, aumentar la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su funcin. De
esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogn.
En las clulas normales, las protenas codificadas por los genes supresores de tumores
detienen la progresin del ciclo celular en respuesta a un dao en el ADN o a seales de
supresin del crecimiento provenientes del medio extracelular. Cuando los genes
supresores de tumores estn mutados o son inactivos, las clulas no pueden responder
normalmente a los puntos de control del ciclo celular, o son incapaces de realizar muerte
celular programada si el dao del ADN es demasiado importante. Esto conduce a un
incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la clula de dejar el ciclo celular cuando
debera convertirse en quiescente. Cuando los dos alelos de un gen supresor de tumores
son inactivos, y hay otros cambios en la clula que la mantienen creciendo y dividindose,
las clulas pueden convertirse en tumorignicas.2 En muchos tumores, estos genes estn
ausentes o inactivados, por lo que no intervienen reguladores negativos de la proliferacin
celular, lo que contribuye a la proliferacin anormal de las clulas tumorales.
A diferencia de los oncogenes (que producen tumores por activacin de los protooncogenes
normales presentes en la clula), los genes supresores de tumores intervienen en el proceso
tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una prdida de
funcin; este tipo de mutacin tiene un efecto recesivo, ya que para eliminar la actividad,
tienen que estar mutados los dos alelos (ver tambin Hiptesis de Knudson). Por esta razn,
los genes supresores de tumores se denominan a veces genes tumorales recesivos.

Identificacin de los genes de supresin de

tumores[editar]
Los primeros datos acerca de estos genes se obtuvieron a partir de experimentos de
hibridacin de clulas somticas. La fusin de clulas normales con clulas tumorales dio
como resultado clulas hbridas, que contenan los cromosomas de ambos progenitores. En
muchos casos, las clulas hbridas no eran capaces de formar tumores en animales. Por lo
tanto, pareca que haba genes procedentes del progenitor celular normal que supriman el
desarrollo del tumor, pero la caracterizacin bioqumica de genes a nivel molecular se hizo
a partir del anlisis de formas hereditarias poco frecuentes de cncer en humanos.
El modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores fue propuesto en primer
lugar por Alfred Knudson en la dcada de 1970, para explicar el mecanismo hereditario
del retinoblastoma, una enfermedad autosmica dominante.34 Knudson propuso que, en las
familias afectadas por la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento
(primer hit) en la lnea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1. Como el otro
alelo permanecera activo, esto slo producira una disminucin del 50% en la cantidad de
protena activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe
producirse la prdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido somtico para que
se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una paradoja: aunque la transmisin de
la predisposicin a desarrollar un tumor es dominante (porque basta un alelo mutado parta
transmitir la predisposicin), el desarrollo del tumor en s mismo es recesivo (porque hacen
falta dos alelos mutados para producir el tumor). El gen RB1 (que se encuentra localizado
en 13q14.1-q14.2) fue clonado en 1986, uno de los primeros xitos del mtodo de clonaje
posicional.4 Como predeca la hiptesis de Knudson, cuando se analizaron tumores de
retinoblastoma utilizando cDNA como sonda en Northern blots, se observ que haba
tumores en los que el ARN mensajero estaba completamente ausente, mientras que en
otros se observaba un ARNm de tamao anormal. En otros casos, el tamao del ARNm
apareca normal, pero la secuenciacin del mismo revel la presencia de mutaciones
puntuales que afectaban a la funcin de la protena. En ningn caso se observaron ARNm
normales de RB1 en tumores de retinoblastoma.

Funciones de los productos de los genes supresores

de tumores[editar]
Las protenas codificadas por la mayora de los genes supresores de tumores inhiben la
proliferacin o la supervivencia de la clula. Por lo tanto, la inactivacin de los genes
supresores de tumores conduce al desarrollo del tumor eliminando protenas de regulacin
negativa. En varios casos las protenas supresoras de tumores inhiben las mismas vas
reguladoras que se activan por los productos de los oncogenes. Varios genes supresores
de tumores codifican protenas reguladoras de transcripcin. Otros de los productos de estos
genes regulan la progresin del ciclo celular siendo capaces de actuar como oncogenes.
Los productos de los genes supresores de tumor inhiben la proliferacin celular, por lo que
su prdida funcional da lugar a que la clula prolifere con ms facilidad.
Los productos de estos genes actan a travs de mecanismos muy diversos:

Inhibiendo la progresin de las clulas a travs del ciclo celular.

Haciendo que las clulas entren en apoptosis.
Manteniendo la estabilidad del genoma (replicacin, reparacin y segregacin).
A diferencia de los protooncogenes, en los genes de supresin tumoral es necesario que los
dos alelos estn inactivados para que se altere el comportamiento celular. Los genes
supresores de tumores pertenecen a distintos tipos de protenas, como factores de
crecimiento, de adhesin celular, control del ciclo celular, factores de
transcripcin, reparacin del ADN
Actualmente se conocen tres formas de inactivacin de estos genes:

Por mutaciones puntuales; las ms frecuentes son las que conducen a cambios en el
marco de lectura del gen, mutaciones que conducen a codones de parada (codones
STOP) y mutaciones de cambio de aminocido.
Por delecin; con frecuencia, la delecin incluye adems a genes vecinos del gen
supresor de tumor.
Por metilacin. La citosina del ADN puede metilarse si se encuentra en una posicin
anterior a una guanina. Esta secuencia CpG (p=fsforo) se repite en unas regiones
llamadas islas CpG, que se encuentran en las regiones promotoras de los genes
llamados housekeepers o genes que se expresan en todas las clulas. Si estas regiones
se metilan, no permiten la expresin del gen por lo que en la prctica el resultado es el
mismo que si no estuviese el gen o estuviese mutado.
La contribucin de estos genes a la supresin de tumores se realiza bsicamente de tres
maneras:

1. Represin de los genes que son esenciales en la continuacin del ciclo celular. Si
estos genes no se expresan, el ciclo de la clula se detendr, y efectivamente se
inhibir la divisin de la clula.
2. Relacin entre el ciclo celular y el dao en el ADN. Cuantas ms lesiones existan en
el ADN menos se dividir la clula, ya que las alteraciones en el ADN se detectan
por los puntos de control del ciclo celular, que producen una parada en la progresin
del ciclo. Si el dao puede ser reparado, la clula puede continuar su progresin a
travs del ciclo celular y dividirse.
3. Si el dao no puede ser reparado, la clula debe iniciar la apoptosis, la muerte celular
programada, para eliminar la amenaza que representa para la mayor parte del
organismo: si adquiere mutaciones tumorignicas y se divide, pasar las nuevas
caractersticas a las clulas hijas, aumentando la poblacin de clulas peligrosas.
Como los oncogenes, los genes supresores de tumores tienen funciones diversas en la
regulacin del crecimiento, la diferenciacin celular y la muerte celular programada
(apoptosis).

Papel de los oncogenes y de los genes supresores en

el desarrollo de un tumor[editar]
El desarrollo del cncer es un proceso con numerosas etapas en el que las clulas sanas
progresan de forma gradual hasta convertirse en clulas cancerosas. En estas etapas, tanto
la activacin de los oncogenes como la inactivacin de los genes supresores de tumores
son pasos crticos en la iniciacin y progresin del tumor.2Con el paso del tiempo, el dao
acumulado en varios genes es el responsable del incremento de la capacidad de proliferar,
de invadir otros tejidos y de generar metstasis, caracterstico de clulas cancerosas. Donde
mejor se entiende el papel que desempean las numerosas alteraciones genticas es en
los carcinomas del colon. Estos tumores implican mutaciones de oncogenes o genes
supresores de tumores con cuatro actividades distintas:

Oncogenes ras o raf que afectan a la va ERK.

Protenas supresoras de tumores implicadas en la sealizacin de TGF-.
Componentes supresores de tumores de la va Wnt.
p53.
Con las diversas lesiones que se han visto en muestras quirrgicas del desarrollo del cncer
de colon, se pueden relacionar las alteraciones genticas con los distintos estadios de la
progresin tumoral.

Tipos de genes supresores segn su funcin[editar]

Genes supresores de tumores guardianes
(gatekeepers)[editar]
Se encuentran en los sndromes de cncer hereditario autosmico dominantes. Su funcin
es regular directamente el crecimiento celular. Bloquean el desarrollo de tumores al regular
la transicin de las clulas a travs de los puntos de control existentes en el ciclo celular o
mediante la estimulacin de la muerte celular programada, con control de la divisin y la
supervivencia celulares. Las mutaciones con prdida de funcin en los genes guardianes
dan lugar a una mutacin celular incontrolada.
Los genes supresores de tumores guardianes codifican:

Los reguladores de diversos puntos de control del ciclo celular.

Los mediadores de la muerte celular programada.
Retinoblastoma: RB1[editar]
Artculo principal: Protena del retinoblastoma

El retinoblastoma es el prototipo de las enfermedades debidas a la mutacin en un gen de

supresin tumoral; es un tumor infrecuente que se origina en la retina de los lactantes y que
tiene una incidencia de aproximadamente 1/20.000 recin nacidos.
Puede ser hereditario en el 40% de los casos; estos nios heredan un alelo mutante (primer
evento o hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a travs de las clulas germinales. Una
mutacin somtica o cualquier otra alteracin en una nica clula de la retina da lugar a la
prdida de la funcin del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. Este
trastorno se hereda de manera dominante debido a la presencia de un elevado nmero de
retinoblastos primordiales y su rpida tasa de proliferacin, lo cual hace que sea muy
probable que se produzca una mutacin somtica (segundo hit) en uno o ms de los
retinoblastos existentes. Dado que las posibilidades del segundo evento en la en la forma
hereditaria son tan elevadas, este evento ocurre con frecuencia en ms de una clula, de
manera que los heterocigotos para esta enfermedad sufren a menudo tumores mltiples que
afectan a ambos ojos. Por otro lado, la aparicin del segundo evento es un fenmeno de
tipo casual y no ocurre en todos los casos; por lo tanto, la penetrancia del gel del
retinoblastoma es elevada aunque incompleta.
El 60% restante de los casos es de carcter espordico (no hereditario), en este caso ambos
alelos RB1 de una clula han sido inactivados de forma independiente. Generalmente, el
retinoblastoma slo se localiza en un ojo. Una diferencia entre los tumores hereditarios y
espordicos es el hecho de que la edad promedio de los pacientes cuando se inicia la forma
espordica pertenece a la primera niez, es decir, ms tarde que la de los lactantes con la
forma hereditaria.
Por otro lado, aunque Rb se identific en un cncer infantil poco comn, tambin interviene
en algunos tumores ms comunes de los adultos. El gen Rb es inactivo en carcinomas de
vejiga, mama y pulmn. As, mutaciones del gen Rb contribuyen al desarrollo de una parte
importante de los cnceres humanos ms comunes. Adems, la protena Rb es una diana
importante de las protenas oncognicas de varios virus tumorales de ADN, como el virus
del papiloma humano.
Es una protena supresora de tumores que controla el punto de control G1/S del ciclo celular.
Este gen se localiza en el cromosoma 13. El producto del gen RB1, es una fosfoprotena
denomina p110 Rb1 que presenta hipofosforilacin y despus hiperfosforilacin en las
diferentes etapas del ciclo celular. En su estado hipofosfatado bloquea la progresin del ciclo
celular en el lmite entre las fases G1 y S, inhibiendo el inicio de la fase S mediante su unin
a factores de transcripcin que estimulan la sntesis de DNA, con inactivacin de los mismos.
A medida que la protena se va fosforilando, libera sus elementos de unin a protenas
facilitando el inicio de la fase S en la clula; despus sufre una desfosforilacin progresiva
durante el curso del ciclo celular, lo que hace que vuelva a bloquear el inicio de la fase S en
el ciclo celular siguiente. La prdida de este gen priva a las clulas de un punto de control
mittico importante y permite la proliferacin incontrolada. As, el gen RB1 es un gen
supresor de tumor guardin prototpico.
Al hacer investigaciones sobre los polimorfismos del ADN en la regin cercana al locus RB1
se vio que los nios con retinoblastoma que son heterocigotos en loci polimrficos cercanos
al gen RB1en los tejidos normales, presentaban tumores que contenan alelos
correspondientes a slo uno de sus dos cromosomas 13 homlogos, lo que revela
una prdida de heterocigosis. Este es el fenmeno de mutacin tumoral del segundo alelo,
el silvestre. Es un paso esencial para la expresin de los cnceres hereditarios. La prdida
de heterocigosidad es el mecanismo mutacional ms habitual a travs del cual se altera en
los heterocigotos la funcin del alelo RB1 normal restante. La prdida de heterocigosidad
puede ser debida a delecin completa del cromosoma 13 o delecin intersticial, aunque
tambin hay otros mecanismos como la recombinacin mittica o la no disyuncin.
Sndrome de Li-Fraumeni: TP53[editar]
Artculo principal: P53

Hay cnceres familiares infrecuentes en los que existe una historia de muchas formas
diferentes de cncer, con afectacin de diversos familiares a edades tempranas, y con
transmisin hereditaria mediante un patrn autosmico dominante. Este fenotipo de gran
variabilidad recibe el nombre de sndrome de Li-Fraumeni (LFS, Li-Fraumeni syndrome). Se
ha comprobado que los miembros afectados de las familias con LFS son portadores de una
forma mutante del gen TP53 en forma de una mutacin en las clulas germinales. Dado que
el gen TP53 queda inactivado en las formas espordicas de muchos de los cnceres que
aparecen en el LFS, se considera que es un candidato al gen defectuoso causante del LFS.
Este gen codifica la protena p53 que es una protena de unin al ADN y es un componente
importante de la respuesta celular frente a la lesin del propio ADN. Adems es un factor de
transcripcin que activa la trascripcin de genes que interrumpen la divisin celular y que
facilitan la reparacin de las alteraciones del ADN. La p53 tambin est implicada en la
induccin de la apoptosis en clulas que han sufrido una lesin irreparable del ADN. Por
tanto, la prdida de la funcin de esta protena permite la supervivencia de las clulas con
ADN alterado, lo que da lugar a una posible propagacin de mutaciones oncognicas. Por
ello, el gen TP53 se conoce como el "guardin del genoma".5
Neurofibromatosis tipo 1: NF1[editar]
La NF1 es una enfermedad autosmica bastante frecuente que afecta al sistema nervioso
perifrico y se caracteriza por la aparicin de un elevado nmero de neurofibromas
benignos. Tambin hay algunos tumores malignos poco frecuentes que presentan una
mayor incidencia en una minora de pacientes con NF1. Entre los tumores malignos se
pueden destacar: el neurofibrosarcoma, el astrocitoma, los tumores malignos originados en
las clulas de Schwann y la leucemia mieloide crnica infantil; estos tumores son
infrecuentes en los pacientes sin NF1. El crecimiento celular anmalo observado en la NF1
sugiere que el gen normal puede actuar en la regulacin de la divisin celular en el tejido
neural.
El gen NF1 se localiza en el cromosoma 17. El producto normal producido por este gen
interacciona con un miembro desconocido de la familia de genes RAS para la regulacin de
la actividad proliferativa en las clulas normales. El gen NF1 mutante puede ser incapaz de
regular el crecimiento en las clulas normales de las que derivan los neurofibromas, lo que
produce un crecimiento excesivo con formacin de tumores. Por tanto, el gen NF1 es un gen
supresor de tumores.

Genes cuidadores o de mantenimiento (caretakers)[editar]

Se encuentran en los sndromes de cncer autosmico dominante. Estn implicados en la
reparacin de las alteraciones del ADN y en el mantenimiento de la integridad del genoma.
La prdida de funcin de los genes cuidadores permite la acumulacin de mutaciones en los
oncogenes y en los genes guardianes, lo que da lugar, en conjunto, a la iniciacin y la
promocin del cncer.
Los genes supresores de tumores cuidadores codifican:

Las protenas responsables de la deteccin y la reparacin de las mutaciones.

Las protenas implicadas en las disyunciones cromosmicas normales durante la
mitosis.
Los componentes del dispositivo de muerte celular programada.

Cncer de mama familiar: BRCA1 y BRCA2[editar]

El cncer de mama tiene un fuerte componente gentico; el riesgo de cncer de mama en
una mujer aumenta hasta 3 veces si se tiene un familiar afectado en primer grado y hasta
10 veces si se tiene ms de un familiar en primer grado afectado por esta enfermedad.
Estudios de ligamiento gentico efectuados en familias con cncer de mama familiar y de
inicio en edades tempranas dieron lugar al descubrimiento de mutaciones en dos genes que
incrementan la susceptibilidad frente al cncer de mama, BRCA1 en el cromosoma 17
y BRCA2 en el cromosoma 13.6 En conjunto, ambos loci explican aproximadamente la mitad
y la tercer parte de los casos de cncer de mama familiar con transmisin dominante. Las
mutaciones en estos genes tambin se asocian a un incremento en el riesgo de cncer
ovrico en los heterocigotos de sexo femenino.
Los productos de estos genes son protenas nucleares contenidas en el mismo complejo
multiproteico. Este complejo est implicado en la respuesta celular frente a las
fragmentaciones del ADN bicatenario. El tejido tumoral de los heterocigotos para las
mutaciones BRCA1 y BRCA2 muestran prdida de heterocigosidad con prdida del alelo
normal.

Cncer de colon familiar: APC, MLH, MSH2 y MSH6[editar]

1. Poliposis de colon familiar: el cncer colorrectal es un tumor maligno

del epitelio del colon y del recto, y constituye una de las formas ms frecuentes de
cncer. Una pequea proporcin de casos de cncer de colon se debe al trastorno
autosmico dominante denominado poliposis adenomatosa familiar (FAP, familial
adenomatous polyposis) y a una variante del mismo, el sndrome de Gardner. El
gen responsable es el APC, que se localiza en el cromosoma 5. Este gen codifica
una protena citoplasmtica que regula la protena bifuncional denominada -
catenina. Esta protena acta como enlace entre la porcin citoplsmica de las
 molculas de adhesin celular transmembrana y el esqueleto de [actina], y tambin
es un activador de la transcripcin. En condiciones normales, cuando el epitelio
colnico permanece intacto y no es necesaria la proliferacin celular, la mayor parte
de la -catenina se encuentra formando un complejo proteico de gran tamao. El
gen APC induce la fosforilacin y la degradacin de la -catenina no ligada al
complejo, lo que hace que las concentraciones de esta protena libre en la clula
sean bajas. La prdida del gen APC provoca la acumulacin de -catenina
citoplasmtica libre que sufre translocacin hacia el ncleo, donde activa la
transcripcin de genes de proliferacin celular. Por tanto el APC es un gen supresor
de tumores guardin.
2. Cncer de colon hereditario no asociado a poliposis (HNPCC): se caracteriza
por la transmisin autosmica dominante del cncer de colon, que se inicia durante
la etapa adulta aunque a una edad joven y sin asociacin con los plipos
adenomatosos que se observan en la FAP. El HNPCC es un grupo de cinco
sndromes cancerosos familiares causados por mutaciones en uno de cinco genes
especficos de reparacin del ADN responsables de la reconstitucin de los
segmentos de ADN en los que se ha producido una alteracin en el emparejamiento
de bases. Los genes MLH, MSH2 y MSH6 son responsables en conjunto de la
mayor parte de los HNPCC. Los genes HNPCC son genes supresores de tumores
prototpicos. El patrn hereditario autosmico dominante del HNPCC tiene lugar a
travs de la herencia de un alelo mutante seguido de la mutacin o inactivacin del
alelo normal restante en una clula somtica. A nivel celular, el fenotipo ms
llamativo de las clulas que carecen de ambos alelos en uno de estos genes causa
un aumento el nmero de mutaciones puntuales y en la inestabilidad de los
segmentos de ADN que contienen secuencias repetitivas nicas, como los
polimorfismos microsatlite. Se considera que el ADN microsatlite es muy
vulnerable a la incorreccin en el emparejamiento de las bases debido a que cuando
se sintetizan secuencias de repeticin de ADN cortas en tndem es ms fcil que
se produzca una deslizamiento de la cadena molde.
Genes cuidadores en los sndromes de inestabilidad
cromosmica autosmico recesivos[editar]
Estos trastornos autosmicos recesivos, como la xerodermia pigmentosa, la anemia de
Fanconi se deben a la prdida de funcin de protenas necesarias para la reparacin o
replicacin normales del ADN. Por tanto, los genes alterados en los sndromes de
inestabilidad cromosmica pueden ser contemplados como genes supresores de tumores
cuidadores.
Aunque los sndromes de inestabilidad cromosmica son trastornos autosmicos recesivos
infrecuentes, los heterocigotos para estos defectos genticos son ms habituales y parecen
presentar un incremento en el riesgo de tumores malignos.

Ejemplos de genes supresores de tumores[editar]

GEN TIPO DE CNCER

Retinoblastoma, carcinoma microctico pulmonar, carcinoma

RB1
mamario

TP53 Sndrome de Li Fraumeni

DCC Cncer colorrectal

MLH1, MSH2, MSH6 HNPCC

CDKN2A Melanoma familiar

Ataxia telangiectasia; prueba de implicacin directa en el cncer

ATM de mama.Department of Dermatology, University of Utah School of Medicine, 30 N. 1900 E,
Salt Lake City, UT 84132-2101, USA. 1

CHK2 Cncer pulmonar, cncer de mama

DPC4 Poliposis juvenil

APC Carcinoma de colon/recto

BRCA1 Carcinomas de mama y ovario

BRCA2 Carcinoma de mama

Melanoma, carcinoma de pulmn, tumores

INK4
cerebrales, leucemias, linfomas

NF1 Neurofibromatosis-1

NF2 Neurofibromatosis-2

PTCH Carcinoma de las clulas basales

Tumores cerebrales, melanoma, carcinomas de vejiga, pulmn y

PTEN
mama

Smad2 Carcinoma de colon/recto

 Smad4 Carcinoma de colon/recto, carcinoma pancretico

TRII Carcinoma de colon/recto, carcinoma gstrico

VHL Carcinoma de clulas renales

WT1 Tumor de Wilms

GENES SUPRESORES DE TUMORES

EL CNCERLos genes implicados en procesos tumorales Genes supresores de
tumores
[<] A diferencia de los proto-oncogenes descritos anteriormente, en los que la alteracin
de uno solo de sus alelos es suficiente para producir la activacin oncognica (de ah el
calificativo de dominantes), existe un segundo tipo de genes involucrados en cncer
en los que es necesaria la inactivacin de sus dos copias genmicas para que se
manifieste un fenotipo tumoral.

La primera nocin de la posible existencia en clulas eucaritas de genes capaces de

suprimir el crecimiento tumoral se obtuvo en 1969 al observarse que, tras las fusin de
clulas cancerosas con clulas normales, los hbridos celulares resultantes perdan las
propiedades tumorales. De ello se dedujo que las clulas normales deban poseer
factores de control, que estaban ausentes en las clulas malignas, y que, por revertir el
fenotipo tumoral de estos hbridos, fueron bautizados como supresores de tumores. El
aislamiento del primero de estos supresores se realiz durante la segunda mitad de la
dcada de los 80 a partir del retinoblastoma, un tumor ocular infantil. Muchos aos
antes, Alfred Knudson, estudiando la historia natural y frecuencia de esta enfermedad,
propuso que sta se produca por la presencia de un primer hit, transmitido a travs
de la lnea germinal y que una posterior alteracin somtica segundo hit sera la
responsable del desarrollo final de la enfermedad.

El anlisis gentico y molecular llevado a cabo en los aos 80 ha confirmado totalmente

la hiptesis de los dos hits de Knudson, al identificar esos hits con mutaciones
inactivantes en un gen supresor de tumores denominado Rb. El anlisis citogentico de
pacientes con esta patologa permiti observar deleciones en el cromosoma 13 de estos
pacientes y anlisis posteriores confirmaron la hiptesis de Knudson, demostrando la
necesidad de la mutacin o prdida de ambos alelos del gen del retinoblastoma en las
dos copias de dicho cromosoma para que la enfermedad se desarrolle. El aislamiento
del gen del retinoblastoma, llevado a cabo en 1986 por los grupos de Robert Weinberg,
Wen-Hwa Lee y William Benedict, permiti estudiar su funcin en clulas normales, en
las que es un regulador de la progresin del ciclo celular. Con estos estudios se
demostr la existencia de genes cuya inactivacin es suficiente para el desarrollo
tumoral.
Rb es solamente el primer representante de una larga lista de supresores tumorales
identificados posteriormente en muchos laboratorios de distintos pases. Muchos de
estos genes estn asociados a tipos poco frecuentes de cncer, con carcter
hereditario, (Tabla 3a), en los que las clulas de la lnea germinal transmiten una copia
mutada del gen, condicionando que la posibilidad de que ambas copias resulten
inactivadas por mutacin en adultos sea mucho ms elevada. Este tipo de tumores
hereditarios incluyen entre otros: el retinoblastoma (rb-1), el tumor de Wilms (wt-1), la
poliposis adenomatosa familiar (apc) o la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).
Otros genes supresores han sido aislados a partir de tumores espordicos de adultos
en los que se ha visto que sufren deleciones o mutaciones somticas, aunque en este
caso su inactivacin no suele constituir la causa primaria del tumor, sino que surgen
como consecuencia de la acumulacin de mutaciones tras la activacin del crecimiento
descontrolado por un oncogn. Algunos genes supresores representantes de este tipo
son: p53, ink-4 o cdh-1 (cadherina E). La funcin de las protenas productos de estos
genes es muy variada, pudiendo actuar en regulacin de la progresin del ciclo celular,
control de la transmisin de seales, induccin de apoptosis, modulacin de la
transcripcin o promocin de la adhesin celular. La Tabla 4 resume las principales
diferencias y semejanzas funcionales entre los oncogenes dominantes y los genes
supresores de tumores.[>]