Nr.

3 (327), 2012

Imunodeficienele primare la copii: etape de diagnostic

*L. Cerempei, S. Ghinda, V. Cobiteva, L. Grico, N. Romanova, A. Enachi
Department of Pediatrics, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University
93, Burebista Street, Chisinau, Republic of Moldova
*Corresponding author: +37369724507. E-mail: lcerempei@rambler.ru
Manuscript received March 02, 2012; revised April 30, 2012

Children primary immunodeficiency: diagnostic steps

Primary immunodeficiency (PID) is a genetically heterogeneous group of diseases that cause serious damage to one or more components of the
immune system. The diagnosis is established on the bases of clinical signs of alarm for PID (OMS), on biological, immunological, genetic exploration
and instrumental genetic tests. Doctors and patients vigilance (attention) in the world is very low and most patients with recurrent infections remain
undiagnosed or hipodiagnosed. Prevalence of primary immunodeficiency is much higher than expected. Early diagnosis and appropriate therapy for
PID help to achieve stable general condition of patients in most cases of PID.
Key words: primary immunodeficiency, immunogramma, genetic testing, immunoassay, children.

:
() ,
.
(), , , .

. , .
.
: , , , , .

Introducere fa de infecii. Unele forme de IDP se asociaz cu morbiditatea

Imunologia este o tiin tnr, istoricul creia ii ia ncepu-
tul din 1792, cnd Edvard Djenner a descoperit vaccinul contra
variolei. n sec. XIX Robert Koch a confirmat rolul microorga-
nismelor n evoluia bolilor infecioase. n 1880, Louis Pasteur a
elaborat vaccinul contra rabiei i holerei la pui. n 1890, Emil fon
Bering i Sibazaburo Ketasato au determinat n serul subiectelor
vaccinate anticorpi, care acioneaz specific la agenii patogeni
(imunitatea adaptiv). Ilia Mecinicov a descoperit imunitatea
natural fagocitoza [1, 3].
n 1952 a fost descris boala Bruton (Agaloglobulinemia X-
lincat) i numai n 1993 s-a identificat gena, mutaia creia con-
tribuie la evoluia AXL. Infeciile bacteriene virale i cele micoti-
ce reprezint manifestri tipice ale IDP. Aplicarea antibioticelor
i imunoglobulinelor la copiii cu IDP, la nceputul anilor 50, a
contribuit la supravieuirea lor [4].
Urmtoarea etap de perfecionare a terapiei IDP la copii
const n descoperirea complexului major de histocompatibili-
tate (Major Histocompatibility Complex) n anul 1968, fapt care
a contribuit la elaborarea metodei radicale de corecie a formelor
cele mai grave ale bolii transplantare de mduv osoas [6, 11].
n anul 1999, experii ESID (European Society for Immuno-
deficiency Diseases) i PACID (Pan-American Group for Immu-
nodeficiency) au sistematizat cunotinele i experiena clinicie-
nilor cu referire la cele mai comune IDP i au elaborat Protocoale
de diagnostic [2, 3, 6].
Imunodeficienele primare (IDP) reprezint un grup hetero-
gen al maladiilor grave genetic determinate, care afecteaz unul
sau mai multe dintre componentele sistemului imun. Majorita-
tea din IDP debuteaz n copilrie, cu susceptibilitate crescut
crescut la boli autoimune i maligne (cel mai des procese limfo-
proliferative), (Condino-Neto A., 2011; . , 2007; Joshi
A, 2008). Dup ce, n 1970 a fost convocat grupul de experi de
ctre OMS, studierea IDP a marcat un progres semnificativ. n
ultimii 15 ani a fost elucidat baza molecular a mai mult de 100
de forme IDP (Notarangelo L., 2004) [6, 14].
Studierea acestor maladii a asigurat un progres esenial n n-
elegerea corect a funcionrii sistemului imun (Geha R., 2007).
Actualmente, se disting mai mult de 200 de forme diferite de IDP
i sunt identificate mutaii n mai mult de 150 de gene respon-
sabile de afeciune. (Fischer A., 2011; Condino-Neto A., 2011).
Conform datelor JMF (Jeffrey Modell Foundation organizaie
nonprofitabil, global dedicat problemelor IDP), n 2011 sunt
raportate 60 364 de cazuri de IDP n lume (n studiu au participat
64 de ri de pe 5 continente), dintre care 68,84% sunt copii n
vrst de 0-19 ani [8, 10, 16, 19].
Incidena real a imunodeficienelor primare nu este bine
cunoscut datorit rspndirii neuniforme a diferitor forme de
IDP n lume i dificultilor diagnostice (De Vries E. et al., 2005;
Al-Herz W, 2011; Yksek M., 2010). Incidena IDP variaz foarte
mult, de la 1:250 pentru formele comune i de la 1:1 000 000 de
indivizi pentru formele foarte rare (Condino-Neto A., 2011).
Cifra medie de prevalen a IDP, cel mai des ntlnit n literatu-
ra de specialitate constituie 1-10:100 000 indivizi (Joshi A, 2008;
Fischer A., 2011; Garthman B., 2009; ., 2006). Unii
autori noteaz prevalena mult mai mare a IDP. De exemplu, con-
form datelor lui F. Bonilla (2005), un caz de IDP se ntlnete
aproximativ la 2 000 de nou-nscui vii, dar grupul de experi la-
tino-americani (Condino-Neto A., 2011) descriu prevalena IDP

96
 Materialele Congresului III al Medicilor de Familie
ntre 1:10 000 i 1:1 200 de indivizi. Autorii din Turcia susin c
prevalena IDP este mai mare n regiunile cu frecven nalt a
cstoriilor consangvine (Yksek M., 2010). Datele despre preva-
lena IDP sunt mult mai precise n rile, unde sunt implementate
n practic Registrele Naionale ale sindroamelor de IDP (Garth-
man B., 2009) [15, 18, 19].
Conform datelor Registrului European al Imunodeficienelor
Primare din septembrie 2011, prevalena documentat a IDP pe
anul 2011 (numrul pacienilor vii cu diagnosticul, confirmat de
IDP pe 100 000 populaie), constituie n Frana 5,13, n Spania
4,13, n Olanda 2,93, n Italia 1,95, n Germania 1,46. n
Europa de Est prevalena IDP este mult mai joas i variaz ntre
0-2,5 pacieni la 100 000 populaie. Excepie face Ungaria, unde
sunt nregistrai 342 de pacieni cu IDP i prevalena constituie
3,43 de pacieni la 100 000 populaie. (ESID Registry, 2011). Cu o
mare probabilitate, nivelul att de nalt de pacieni diagnosticai
cu IDP n Ungaria este direct legat cu deschiderea n 2008 n De-
brecen (Ungaria) a Centrului Diagnostic pentru Imunodeficien-
ele Primare Jeffrey Modell. Evident c numrul cazurilor de IDP,
identificate n ar, ntr-o mare msur depinde de posibilitile
diagnostice i nivelul vigilenei fa de IDP din partea medicilor
[11, 17, 19].
n Moldova, date statistice de prevalen a formelor de IDP
nu exist. Un studiu patomorfologic, efectuat n Moldova pe un
eantion de 2 348 cazuri de deces infantil (1990-2000), s-au de-
pistat 37 de cazuri de imunodeficiene primare, constituind 1,6%
din numrul total de decese. (Sinina L., 2007). Avnd n vedere
prevalena medie de IDP n Europa (1-5:100 000), n Moldova ar
putea fi 35-175 de bolnavi cu diagnosticul confirmat de IDP, din-
tre care 23-119 pacieni (68%) se refer la populaia pediatric.
n opinia fondatorului JMF V. Modell (2011), vigilena medi-
cilor i pacienilor fa de IDP n lume este foarte joas i o mare
parte dintre pacienii cu infecii recurente rmn nediagnosticai
sau hipodiagnosticai. Prevalena imunodeficienelor primare
este mult mai mare dect cea estimat. Conform relatrilor In-
stitutului Naional de Sntate din SUA (The U.S. National In-
stitutes of Health) cel puin 500 000 de pacieni cu IDP rmn
nediagnosticai (V. Modell, 2007).
n Rusia diagnosticul de IDP este confirmat numai la cteva
sute de pacieni, adic de diagnosticul corect se bucur numai
1-2 pacieni dintr-o mie de bolnavi. Conform datelor calculate,
n Rusia trebuie s fie aproximativ 15 000 de bolnavi cu IDP, dar
se nregistreaz numai 1-2% din numrul estimat de bolnavi.
( ., 2001).
V. Modell (2011) confirm faptul c calitatea vieii pacienilor
diagnosticai cu IDP este semnificativ mai bun, comparativ cu
pacienii nediagnosticai. n acelai timp, costul managementu-
lui medical a unui caz diagnosticat cu IDP este mult mai mic,
comparativ cu cel nediagnosticat, chiar dac pacientul necesit
tratament cu imunoglobulin intravenoas.
Mai mult de jumtate din toate IDP diagnosticate fac parte
din grupul imunodeficienelor care afecteaz predominant pro-
ducia anticorpilor. n acest grup, cel mai des se ntlnete imu-
nodeficiena variabil comun (total 7 613 cazuri, ceea ce consti-
tuie 12% din toate IDP), urmat de imunodeficiena IgA selectiv
(7 061 cazuri, 11,7%) [1, 4].
Din grupul sindroamelor de imunodeficien bine definite
fac parte: sindromul Di George, care este cel mai rspndit n
lume (4 310 cazuri, 7,1%), urmat de sindromul de ataxie-telena-
giectazie (2 190 cazuri, 3,6%), al treilea loc n acest grup l ocup
sindromul Wiskott-Aldrich (1 000 de cazuri, 1,7%).
Dintre deficienele de complement, cel mai des se ntlnete
deficitul de C1-inhibitor, care se manifest clinic cu edem angi-
oneurotic recurent, rezistent la terapia clasic (2 046 de cazuri,
3,4%).
Imunodeficienele combinate severe sunt maladii destul de
rare, 1-1,5:100 000 de indivizi. Pentru majoritatea dintre ei este
caracteristic debutul precoce n primele luni de via i evoluia
foarte grav, dac aceti bolnavi nu sunt supui urgent terapiei
etiologice (transplantarea celulelor stem, terapia genic) ei, de re-
gul, decedeaz n primele luni (ani) de via (Fischer A., 2011).
Cea mai bine cunoscut form de IDP din grupul defectelor
fagocitozei este boala granulomatoas cronic (forma autoso-
mal-recesiv 964 de cazuri, forma X-lincat 1 029 de cazuri,
total 3,3%).
Maladiile de disreglare imun, dereglrile autoinflamatoare
i defectele imunitii nnscute se nregistreaz foarte rar, toate
mpreun constituind mai puin de 10% din toate IDP [5, 12].
Este tot mai recunoscut faptul c diferite mutaii n una i
aceeai gen pot rezulta n fenotipuri diferite i pot fi asociate cu
diferite modele congenitale. Astfel, lund n consideraie faptul
c IDP sunt maladii rare, detectarea cazurilor noi cu investigarea
minuioas a manifestrilor clinice, dereglrilor imunologice i
stabilirea defectului genetic rmne foarte actual, cu importan
deosebit pentru determinarea corelaiei genotip-fenotip, att te-
oretic ct i practic (Al-Herz et al., 2011; Gilad S, 1998) [7, 9, 13].
Identificarea genelor responsabile de apariia diferitor for-
me IDP a permis:
1. precizarea manifestrilor clinice i modificrilor de labora-
tor ce sunt legate de gena specific;
2. determinarea spectrului i gravitii manifestrilor clinice
ale formelor stabilite IDP;
3. demonstrarea faptului c la pacienii cu semne clinice i de
laborator asamntoare poate fi apreciat mutaia diferitor gene.
Criteriile diagnostice n IDP se repartizeaz n 3 categorii:
1. Veridice (exacte); 2. Probabile; 3. Posibile. Diagnosticul
considerat veridic se bazeaz pe datele clinice, imunologice i
molecular-genetice (exactitatea 98%). Diagnosticul probabil se
bazeaz pe indicii clinici i imunologici (exactitatea diagnosti-
cului 85%). La pacienii cu diagnosticul posibil se determin
unele semne clinice i de laborator ale bolii, dar nu toate.
Conform OMS exist 10 semne clinice de alarm pentru
determinarea IDP:
1. Inciden nalt de otite (de 6-8 ori pe an).
2. Cteva sinusite confirmate (4-6 ori pe an).
3. Mai mult de 2 pneumonii pe an.
4. Abcese recurente profunde ale pielii i ale organelor interne.
5. Necesitatea terapiei antibacteriene ndelungate pentru
combaterea infeciei (2 i mai multe luni).
6. Necesitatea terapiei antibacteriene intravenoase pentru
combaterea infeciei.
7. Nu mai puin de 2 infecii severe (meningit, osteomielit,
celulit, sepsis).
8. Retard n dezvoltarea fizic (masa i talia) a copilului sugar,
diaree persistent, malabsorbie.
9. Mrgritar persistent sau afectarea micotic a pielii la co-
pilul mai mare de 1 an.
97

10. n familie: prezena cazurilor de IDP, cazurilor de deces
al copiilor de vrst fraged dup infecii severe sau vaccinri.
IDP se suspecteaz la copil dac sunt prezente el puin 2
din 10 semne enumerate.
Din istoricul bolii este necesar de luat n consideraie:
Durata infeciilor:
virale > 7 zile;
bacteriene > 21 de zile.
Semne fizice:
Ulceraii ale mucoasei bucale.
Absena ganglionilor i a amigdalelor.
Deficit de cretere.
Leziuni cutanate tip lupus-like sau dermatomicoz.
Leziuni conjunctivale tip telangiectatic.
Ageni infecioi implicai:
Bacterii Gram pozitive i Gram negative: stafilococ, pneumo-
coc, streptococ.
Hemophilus influenzae, Neisseria, Pseudomonas, Kleb-siella.
Fungi i parazii:
Giardia lamblia.
Candida, Aspergillus, Nocardia, Cryptosporidium.
Virusuri:
Rotavirusul i ali virui intestinali.
Virus sinciial respirator i ali virui respiratori; citomegalo-
virus, virus Epstein-Barr . a.
Ageni oportuni (Pneumocystis carrini sau b Guerin din
BCG), micobacterii atipice.
Clasificarea IDP este supus revizuirii de ctre Comisia
de experi a Uniunii Internaionale a Societilor Imunologice
(IUIS), la fiecare 2-3 ani. Ultima revizuire a avut loc n mai 2011 i
a inclus 15 noi entiti nosologice. Conform clasificrii actualizate
se disting 8 grupuri majore de IDP (fig. 1).
Prevalena major le revine imunodeficienelor umorale
(51,62%), urmate de sindroame de imunodeficiene bine defini-
te (15,62%), al treilea loc le aparine imunodeficienelor severe
combinate.
Fig. 1. Frecvena de nregistrare a difertor grupuri de IDP
(Global, JMF, 2011).
Deficienele care afecteaz predominant producia de an-
ticorpi:
Deficien sever a tuturor subclaselor imunoglobulinelor cu
nivel redus sau absen a limfocitelor B.
Nr. 3 (327), 2012
Deficien sever de cel puin 2 izotipuri ale imunoglobuline-
lor serice cu nivel sczut sau normal al limfocitelor B.
Deficien sever de IgG i IgA cu cu nivel normal/majorat al
IgM i numrul normal al limfocitelor.
Sindroame de imunodeficien bine definite:
Sindromul Wiskott-Aldrich (OMIM301000).
Defectele de reparare ale ADN-lui.
Defectele timusului.
Anomalia DiGeorge (sindromul deleiei 22q11.2) (OMIM
188400).
Displaziile imuno-osoase.
Sindromul Comel-Netherton (OMIM).
Ataxia-teleangiectazia (OMIM208900).
Sindromul de rupere Nijmegen (OMIM 251260).
Sindromul hiper-IgE.
AD-HIES (sindromul Job).
AR-HIES.
Deficiena DOCK8 (OMIM 611432).
De origine neidentificat.
Maladii de disreglare imun:
Imunodeficiene cu hipopigmentaie.
Sindroame de limfohistiocitoz hemofagocitic familial.
Defecte congenitale cantitative i/sau funcionale ale fagoci-
tozei.
Defecte de difereniere a neutrofilelor.
Defecte de motilitate.
Defecte ale imunitii congenitale.
Displazie ectodermal anhidrotic cu imunodeficien
(EDA-ID).
Maladii autoinflamatoare:
Defecte dependente de inflamasom.
Stri independente de inflamasom.
Deficiene ale sistemului de complement
Deficiena C1q (OMIM 120550, 601269, 120575).
Deficiena C1r (OMIM 216950).
Situaii clinice evocatoare de imunodeficien:
1. Infecii: infecii persistente n pofida tratamentului standard,
corect efectuat; infecii recurente (preponderent cu sediu pulmo-
nar, intestinal, cutanat, periodentar); infecii severe, cu risc mare
de letalitate; infecii politope; infecii cu germeni patogeni oportu-
niti; istoric familial de deces la vrsta de sugar prin infecie.
2. Boli determinate prin mecanism imun: trombocitopenie;
anemie hemolitic; anemie aplastic; colagenoze; artrit reuma-
toid juvenil; diabet zaharat; tiroidit; altele.
3. Boala pulmonar obstructiv cronic (astm bronic, bron-
iectazie).
4. Neoplazii.
5. Absena timusului la examenul radiologic sau hipoplazia
organelor limfoide.
6. Retard de cretere.
7. Reacii infecioase postvaccinale severe (dup BCG, vacci-
nare antipolio).
8. Reacia grefei contra gazdei la limfocitele materne sau la
transfuziile neiradiate.
9. Sugari din familii cu antecedente de IDP.
10. Sugari cu sindroame sau alte boli care se asociaz cu IDP.
11. Nou-nscui sau sugari cu limfopenie.
Evaluarea copiilor cu suspecie la IDP se efectueaz conform
algoritmului diagnostic (fig. 2).
98
 Materialele Congresului III al Medicilor de Familie

Algoritm diagnostic al IDP

Cel puin 2
din 10 semne Risc de IDP
Excludere din
de alert JMF studiu

DA
Evaluare iniial Suspecia la
(anamnez, fomular ID
secundar,
112-e, examen fizic) alt maladie

NU

Examen fizic Evoluia Agregarea

sugestiv NU caracteristic
NU
familial
IDP a sindromului
infecios

DA DA

Caz suspect de IDP

Suspecia la
Examen imunologic Examinare paraclinic ID
secundar,
orientativ alt maladie

Diagnostic posibil de IDP

Deficiena T- Deficiena B- Deficiena Deficiena

limfocitar limfocitar fagocitelor complementului

Teste adiionale imunologice

Diagnostic probabil de IDP nedifereniat, alt

IDP maladie
Diagnostic
confirmat de Supraveghere
Analiz genetico- Tratament
molecular IDP

Fig. 2. Algoritm de diagnostic al IDP.

99

Etapele de investigaie includ evaluarea testelor de labo-
rator: hemoleucograma; sumarul urinei; HIV (SIDA); analiza
bacteriologic a coninutului din focarele de infecie cu antibio-
ticograma; proteina general cu fraciile sale; ionograma (Na, K,
Ca, P, Fe, Mg); probele hepatice (ALAT, ASAT, GGTP, bilirubina
i fraciile ei); proteina C-reactiv.
Investigaii instrumentale: radiografia cutiei toracice; radi-
ografia sinusurilor paranazale; pirografia ECG ; USG organelor
interne.
Investigaii suplimentare: tomografie computerizat; bron-
hoscopie; testul sudorii, consultaiile specialitilor; ORL; pul-
monolog; endocrinolog; oftalmolog, oncolog; hematolog. Pro-
gramul investigaiilor poate fi extins n funcie de manifestrile
clinice prezente la pacient.
Teste imunologice: concentraia n ser a subclaselor Ig (IgG,
IgA, IgM, IgE), determinat prin imunoturbodimetrie. Evaluarea
rezultatelor n conformitate cu vrsta pacientului.
Teste imunologice adiionale:
Teste pentru aprecierea funciei imunitii celulare: imuno-
fenotiparea limfocitelor cu utilizarea anticorpilor monoclonali
(limfocitele T totale (CD3+).
Teste pentru aprecierea funciei fagocitelor.
Fagotest pentru evaluarea cantitativ a fagocitozei prin m-
surarea procentului de fagocite, care au ingerat bacterii, i a acti-
vitii acestora (numrul de bacterii/celul). Metoda de determi-
nare citometrie n flux.
Burstest pentru evaluarea cantitativa a exploziei oxidative de
neutrofile i monocite. Metoda de determinare citometrie n
flux.
Teste pentru aprecierea funciei imunitii umorale: imuno-
fenotiparea limfocitelor; determinarea subclaselor IgG (1-4) prin
metoda nefelometric.
Teste pentru aprecierea funciei sistemului de complement:
Determinarea fraciei complementului C1q n ser prin meto-
da de radiodifuzie radial.
Determinarea concentraiei de mannose-binding-lectin n
ser prin metoda ELISA.
Lund n consideraie faptul c IDP sunt boli rare, depistarea
cazurilor noi de IDP pentru determinarea ulterioar a corelaiei
genotip-fenotip este problema actual a imunologiei contempo-
rane.
Concluzii
1. Incidena real a imunodeficienelor primare nu este bine
cunoscut datorit rspndirii neuniforme a diferitor forme de
IDP n lume i dificultilor diagnostice.
2. n structura IPD I loc l dein imunodeficienele care afec-
teaz predominant producerea de anticorpi, dup care urmea-
z sindroamele de imunodeficien bine definite (sindromul Di
George, sindromul de ataxie-telenagiectazie, sindromul Wiskott-
Aldrich. Dintre deficienele de complement, cel mai des se ntl-
100
Nr. 3 (327), 2012
nete deficitul de C1-inhibitor care se manifest clinic cu edem
angioneurotic recurent, rezistent la terapia clasic.
2. Diagnosticul se stabilete n baza semnelor clinice de aler-
t pentru IDP (OMS), investigaiilor biologice, imunologice, in-
strumentale i testelor genetice. Determinarea precoce i terapia
adecvat a pacienilor cu IDP ajut la obinerea strii generale
stabile n majoritatea cazurilor.
Bibliografie
1. Abonia JP, Castells MC. Common variable immunodeficiency. Allergy
Asthma Proc. 2002.
2. Berger M. Subcutaneous immunoglobulin replacement in primary im-
munodeficiencies. Clin Immunol. 2004.
3. Bonilla FA, Geha RS. Primary immunodeficie ncies diseases. J. Allergy
Clin. Immunol. 2003.
4. Bukley RN. Primary cellular immunodeficiencies. J. Allergy Clin. Im-
munol. 2002.
5. Bukley RN. Pulmonary complications of primary immunodeficiencies.
Pediatr. Respir. Rev. 2004.
6. Cunningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency. J. Clin.
Immunol. 2001.
7. Carvalho Neves Forte W, Ferreira De Carvalho Junior F, Damaceno N, et
al. Evaluation of IgA deficiency to IgE subclass deficiency and common
variable immunodeficiency. Allergol. Immunopathol. 2000.
8. Conley ME, Howard V. Clinical findings leading to the diagnosis of
X-linked agammaglobulinemia. J. Pediatr. 2002.
9. Cooper MA, Pommering TL, Kordnyi K. Primary immunodeficiencies.
Am Fam Physician. 2011.
10. Darabi K, Abdel-Wahab O, Dzik WH. Current usage of intravenous
immune globulin and the rationale behind it: The Massachusetts General
Hospital data and a review of the literature. Transfusion. 2006.
11. Eijkhout HW, van den Broek PJ, van der Meer JWM. Substitution therapy
in immunodeficient patients with anti-IgA antibodies or severe adverse
reactions to previous immunoglobulin therapy. Neth J Med. 2003.
12. Immune Deficiency Foundation. Treatment Experiences and Preferences
of Patients with Primary Immune Deficiency Diseases: National Survey,
June 20, 2003. Accessed March 6, 2006.
13. Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and
inflammatory diseases with intravenous immunoglobulin. N Engl J
Med. 2001.
14. Lee WI, Torgerson TR, Schumacher MJ, et al. Molecular Analysis of a
Large Cohort of the Patients with the Hiper IgM Syndrome (HIGM).
Blood. 2004.
15. Ochs HD, Nicolay U, Peters C. Home-based subcutaneous immunoglo-
bulin replacement therapy in North American patients with primary
immunodeficiencies. Poster, Federation of Clinical Immunology Societies
(FOCIS), annual meeting. Montreal, 2004.
16. Orange JS, Hossny EM, Weiler CR, et al. Use of intravenous immunoglo-
bulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary
Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy,
Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2006.
17. Privigen (Immune Globulin Intravenous (Human) 10% liquid) (package
insert). Bern, Switzerland; CSL Behring. 2007.
18. Schroeder HW, Schroeder HW Jr., Sheikh SM. The complex genetics of
common variable immunodeficiency. J. Investig. Med. 2004.
19. , . .
.
, 2005. . 2006.