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CApÍTULO

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Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

L os riñones mantienen la osmolalidad y el volumen de

los líquidos del organismo en un intervalo estrecho,

por medio de la excreción de agua y NaCl, respectiva-

mente. En este capítulo se expone la regulación de la excre-

ción de agua (concentración y dilución urinaria) y de NaCl. La composición y el volumen de de los compartimentos varios de líquido corporal se revisan en el capítulo 2.

CONTROL DE LA OSMOLALIDAD DEL LÍQUIDO CORPORAL: CONCENTRACIÓN Y DILUCIÓN DE LA ORINA

Como se describe en el capítulo 2, el agua constituye aproximadamente el 60% del volumen corporal de un ser humano adulto sano. El agua corporal está dividida en dos compartimentos (líquido intracelular [LIC] y líquido extracelular [LEC]), que se hallan en equilibrio osmótico en condiciones normales. El aporte de agua al organismo se realiza generalmente de forma oral. Sin embargo, en determinadas situaciones clínicas se realiza de forma in- travenosa, y ésta constituye una vía importante. Los riñones son responsables de la regulación del equi- librio hídrico y, en condiciones normales, constituyen la principal vía de eliminación de agua del organismo (ta- bla 34-1). Otras formas de pérdida de agua corporal son a través de las células cutáneas y de la respiración. De forma general, se denomina a estas últimas como pérdidas insen- sibles de agua, porque el individuo no es consciente de que se produzcan. La producción de sudor contribuye a la pér- dida adicional de agua. La pérdida de agua por este meca- nismo puede verse aumentada de forma importante en presencia de ambientes muy calurosos, con el ejercicio y con la fiebre (tabla 34-2). Finalmente, puede existir también pérdida de agua a través del tracto gastrointestinal. La pér- dida de agua con las heces suele ser pequeña (≈100 ml/día) pero puede verse incrementada de forma espectacular en

los casos de diarrea (p. ej., hasta 20 l/día en el cólera). De igual forma, la presencia de vómitos también puede ser cau- sa de pérdidas gastrointestinales de agua. Aunque la pérdida de agua por medio de la sudora- ción, defecación y evaporación pulmonar y cutánea pue- de variar en relación con las condiciones ambientales o en determinadas situaciones patológicas, esta pérdida no puede regularse. En contraste con estos hechos, la excreción renal de agua está estrechamente regulada para mantener el equilibrio de toda el agua corporal. El mantenimiento de este equilibrio requiere que exista un equilibrio preciso entre la ingesta y la pérdida de agua.

Si la ingesta supera a la pérdida, se produce un equilibrio

positivo de agua. Al contrario, si la ingesta es inferior

a la pérdida, existirá un equilibrio negativo de agua.

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Cuando existe una baja ingesta hídrica o una pérdida elevada, los riñones conservan el agua mediante la producción de un volumen pequeño de orina que es hi- perosmolar con respecto al plasma. Por el contrario, cuando la ingesta de agua es elevada, se produce un volumen grande de orina hipoosmolar. En un individuo sano, la osmolalidad urinaria (U osm ) puede variar en un intervalo de 50-1.200 mOsm/kg H 2 O, y el volumen de ori- na correspondiente, de entre 18-0,5 l/día. Es importante saber que las alteraciones en el equilibrio corporal de agua se manifiestan por medio de cambios en la osmolalidad del líquido corporal, los cuales pueden de- terminarse con la medida de la osmolalidad plasmática (P osm ). El mayor determinante de la osmolalidad plasmá- tica es el Na + (junto con los aniones Cl - y bicarbonato). Por tanto, estas alteraciones originarán modificaciones en la concentración plasmática de [Na + ]. Cuando en un indivi- duo se observa una concentración de Na + anormal en plasma, se debe sospechar la existencia de un problema en el equilibrio de Na + . Sin embargo, la mayoría de las veces está en relación con el equilibrio de agua y no con el de Na + estrictamente. Como se describe más adelante, los cambios en el equilibrio de Na + tienen como resultado alte- raciones en el volumen extracelular, no en la osmolalidad. En condiciones normales, los riñones realizan el control de la excreción de agua independientemente de su capaci- dad para controlar la excreción de otras sustancias de im- portancia fisiopatológica, como el Na + , el K + y la urea. En realidad, esta capacidad es necesaria para la supervivencia, ya que permite conseguir el equilibrio de agua sin alterar las restantes funciones homeostáticas de los riñones. En las siguientes secciones se exponen los mecanismos por medio de los cuales los riñones eliminan tanto orina hipoosmolar (diluida) como hiperosmolar (concentrada). También se explica el control de la secreción de vasopresi- na y el importante papel que ejerce ésta en la regulación de la excreción renal de agua (v. también el capítulo 40).

Hormona antidiurética

La hormona antidiurética (ADH) o vasopresina actúa so- bre los riñones para regular el volumen y la osmolalidad de la orina. Cuando los niveles plasmáticos de ADH son bajos, el volumen de orina eliminado es elevado (diure- sis) y la orina es diluida*.Cuando los niveles plasmáticos de ADH son elevados, se elimina un volumen de orina escaso (antidiuresis) y la orina es concentrada.

*La diuresis es, simplemente, una emisión de gran cantidad de orina. Cuando la orina contiene principalmente agua, se denomina diuresis acuosa. Esto con- trasta con la diuresis observada en el tratamiento con diuréticos. En este caso, la emisión de orina es abundante, pero la orina contiene más solutos que agua. En ocasiones se denomina diuresis de soluto.

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

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Tabla 34-1. Vías normales de ganancia y pérdida de agua en los adultos a temperatura ambiente (23 ºC)

Vía

ml/día

Ingesta de agua

Líquido*

1.200

En la comida

1.000

TOTAL

2.500

Insensible

700

Heces

200

TOTAL

2.500

*La ingesta de líquido varía ampliamente tanto por razones sociales como culturales.

ampliamente tanto por razones sociales como culturales. AplicAción clínicA En la clínica, la hipoosmolalidad

AplicAción clínicA

En la clínica, la hipoosmolalidad (reducción de la osmolali- dad plasmática) contribuye al paso del agua al interior de las células haciendo que éstas se hinchen. Los síntomas asociados con la hipoosmolalidad se deben, inicialmente, a la hinchazón de las células cerebrales. Como ejemplo, una reducción rápida en la osmolalidad plasmática (p osm ) puede originar alteraciones en la función neurológica y causar náuseas, malestar, dolor de cabeza, confusión, letargia, convulsiones y coma. Cuando la p osm , está aumentada (hiperosmolalidad) el agua sale de las células. Los síntomas derivados de ello, inicialmente, también son neurológicos e incluyen: letar- gia, debilidad, convulsiones, coma e incluso la muerte. Los síntomas asociados con los cambios de osmolalidad plasmática varían dependiendo de la rapidez de los mismos. Así, los cambios que se producen en un período de horas, son peor tolerados que los que ocurren de forma más gra- dual (días o semanas). Así, los individuos en los que las alte- raciones de la osmolalidad plasmática se han producido en períodos extensos de tiempo, pueden aparecer completa- mente asintomáticos. Este hecho refleja la capacidad de las células de eliminar tanto osmoles intracelulares en caso de hipoosmolalidad como de generar nuevos osmoles intrace- lulares como respuesta a la hiperosmolalidad, con el tiempo, minimizando de este modo los cambios en el volumen celu- lar de las neuronas. Esto tiene implicaciones importantes a la hora de tratar a un paciente con osmolalidad plasmática anormal. por ejemplo, una corrección rápida de la osmolali- dad en un individuo que ha mantenido en un período de tiempo prolongado un estado de hiperosmolalidad puede originar desmielinización, especialmente en el área pontina, de forma irreversible. Dependiendo de la extensión de esta desmielinización el resultado puede ser fatal.

La ADH es un pequeño péptido de nueve aminoácidos. Es sintetizada por las células neuroendocrinas localizadas en el núcleo supraóptico y paraventricular del hipotála- mo*. La hormona sintetizada se acumula en gránulos

*Las neuronas del núcleo supraóptico y paraventricular sintetizan ADH o el péptido oxitocina. Las células secretoras de ADH predominan en el núcleo supraóptico, mientras que las células secretoras de oxitocina predominan en el núcleo paraventricular.

Tabla 34-2. Efecto de la temperatura ambiente y el ejercicio sobre la ingesta y la pérdida de agua (ml/día) en los adultos

Temperatura

Tiempo

normal

caluroso*

Ejercicio

intenso

prolongado*

Pérdida de agua

Pérdidas insensibles

Piel

350

350

350

Sudor

100

1.400

5.000

Orina*

1.500

1.200

500

Ingesta para mantener el equilibrio de agua

2.500

3.400

6.700

*Con tiempo caluroso y durante el ejercicio prolongado, el equilibrio de agua se mantiene por medio de un aumento de la ingesta de agua. El descenso de la excreción renal de agua por los riñones es insuficiente por sí solo para mantener el equilibrio de agua.

por sí solo para mantener el equilibrio de agua. A NIVEL CELULAR El gen para la
A NIVEL CELULAR El gen para la ADH se encuentra en el cromosoma 20. Contiene

A NIVEL CELULAR

El gen para la ADH se encuentra en el cromosoma 20. Contiene aproximadamente 2.000 pares de bases con tres exones y dos intrones. El gen codifica para una pre- hormona que consiste en un péptido señal, la molécula ADH, neurofisina y un glucopéptido (copetina). Como en todos los procesos celulares, la prehormona, el péptido señal, se extrae del retículo endoplasmático rugoso. Una vez almacenada en gránulos neurosecretores, la prehor- mona se incorpora posteriormente a las moléculas neuro- fisina y copeptina en la ADH. Los gránulos neurosecreto- res son transportados a través del axón a la pituitaria posterior y se almacenan en las terminaciones nerviosas hasta que son liberados. Cuando las neuronas se estimu- lan para secretar ADH, los potenciales de acción abren los canales del Ca ++ en la terminación nerviosa, los cuales aumentan la [Ca ++ ] intracelular y originan exocitosis de los gránulos neurosecretores. Los tres péptidos se segregan en este proceso. No se ha identificado una función fisioló- gica de la neurofisina y la copeptina.

que son transportados hacia los axones celulares y alma- cenados en las terminaciones nerviosas localizadas en la neurohipófisis (pituitaria posterior). La anatomía del hipotá- lamo y la glándula pituitaria se muestran en la figura 34-1. La secreción de ADH por la pituitaria posterior puede estar influenciada por múltiples factores. Los dos facto- res fisiológicos primarios en la regulación de la secre- ción de ADH son la osmolalidad plasmática (osmótico) y el volumen y la presión del sistema vascular (hemodi- námicos). Otros factores que pueden alterar la secreción de ADH incluyen las náuseas (estimulan), el péptido na- triurético atrial (la inhibe) y la angiotensina-II (estimula). También un número importante de drogas, tanto de prescripción médica como no, afectan a la secreción de ADH. Por ejemplo, la nicotina estimula su secre- ción, mientras que el etanol la inhibe.

596 Berne y Levy. Fisiología Neuronas Osmorreceptores paraventriculares Neuronas supraópticas Quiasma óptico
596
Berne y Levy. Fisiología
Neuronas
Osmorreceptores
paraventriculares
Neuronas
supraópticas
Quiasma
óptico
Pituitaria
Cerebelo
Centro vasomotor
Lóbulo
Lóbulo
(médula oblongata)
anterior
posterior
Barorreceptor
Nervios
vago y
glosofaríngeo
ADH

Figura 34-1. Anatomía del hi- potálamo y glándula pituitaria (sec- ción medio sagital). También se mues- tran las complicadas vías implicadas en la regulación de la secreción de ADH. Las fibras aferentes desde los barorreceptores llegan a los nervios glosofaríngeo y vago. El cuadro pre- senta una visión extensa del hipotála- mo y de la glándula pituitaria.

Control osmótico de la secreción de ADH

Los cambios en la osmolalidad plasmática desempeñan el papel más importante en la regulación de la secreción de ADH; cambios inferiores al 1% son suficientes para que ésta se altere significativamente. Aunque las neuro- nas de los núcleos supraóptico y paraventricular respon- dan a los cambios en la osmolalidad plasmática por me- dio de la alteración en su secreción de ADH, está claro que existen células aisladas en el hipotálamo anterior que son extremadamente sensibles a los cambios en la osmo- lalidad plasmática y que interpretan un papel importante en la regulación de la secreción de ADH*. Estas células, denominadas osmorreceptores, parecen comportarse como osmómetros detectando cambios en la osmolalidad del líquido corporal bien por contracción como por ex- pansión del mismo. Los osmorreceptores responden sólo a los solutos en plasma que son osmoles efectivos (v. ca- pítulo 1). Por ejemplo, la urea es un osmol inefectivo si se considera la función de los osmorreceptores. Además, la elevación de la concentración de urea en plasma por ella sola tiene poco efecto sobre la secreción de ADH. Cuando la osmolalidad plasmática efectiva aumenta, los osmorreceptores envían señales a las células sinteti- zadoras/secretoras de ADH, localizadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo estimulan- do la síntesis y secreción de ADH. Por el contrario, cuando la osmolalidad efectiva del plasma disminuye, la secre- ción es inhibida. Debido a que la ADH se degrada muy rápidamente en el plasma, los niveles circulantes pueden reducirse a cero tras minutos desde que la secreción se inhibe. Como resultado, el sistema ADH puede responder rápidamente a las fluctuaciones en la osmolalidad del lí- quido corporal.

*Se han identificado varios lugares en los que están localizados los osmorre- ceptores: uno de ellos es el organum vasculosum de la lámina terminal. Ade- más, también el órgano subfornical, situado fuera de la barrera hematoencefá- lica, responde a los niveles circulantes de angiotensina-II.

La figura 34-2, A, ilustra el efecto de los cambios de osmolalidad plasmática sobre los niveles circulantes de ADH. La pendiente de la curva de esta relación es bastante pronunciada, y representa la sensibilidad del sistema. El valor de la osmolalidad plasmática fijada para este sistema es aquel para el cual comienza a aumentar la secreción de ADH. Por debajo de éste, prácticamente no existe liberación de ADH. Este valor varía entre los distintos individuos, y está genética- mente determinado. Como se expondrá más adelante, las alteraciones en el volumen y presión sanguíneos pueden cambiarlo. Además, puede estar disminuido en el embarazo.

Control hemodinámico de la secreción de ADH

El descenso en el volumen o la presión de la sangre tam- bién estimula la secreción de ADH. Los receptores respon- sables de esta respuesta están localizados tanto en los lugares de baja presión del sistema circulatorio (aurícula izquierda y grandes vasos pulmonares), como en los de alta presión (senos aórtico y carotídeo). Debido a que los receptores de baja presión están localizados en la zona de alta complianza del sistema circulatorio (venas) y tenien- do en cuenta que la mayor parte de la sangre se encuentra en el sistema venoso, pueden considerarse como respon- dedores a los cambios de todo el volumen vascular. Los receptores de alta presión responden a la distensión de la pared de la estructura en la que están localizados (pared auricular, pared del arco aórtico), y se denominan baro- rreceptores. Las señales desde estos receptores son trasmitidas por las fibras aferentes de los nervios vago y glosofaríngeo al tronco cerebral (núcleo solitario de la médula oblongata), el cual forma parte del centro regu- lador de la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea (v. también el capítulo 18). Las señales son entonces retrasmitidas desde el tronco del encéfalo a las células secretoras de ADH de los núcleos supraóptico y para- ventricular hipotalámicos. La sensibilidad del sistema ba-

Plasma [ADH]

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

597

Máximo

0

osmolalidad y el volumen del líquido corporal 597 Máximo 0 270 290 310 Osmolalidad plasmática (mOsm/kg
osmolalidad y el volumen del líquido corporal 597 Máximo 0 270 290 310 Osmolalidad plasmática (mOsm/kg

270

290

310

Osmolalidad plasmática (mOsm/kg H 2 O)

A

Máximo 0 –30 –20 –10 0 10 20 Plasma [ADH]
Máximo
0
–30
–20
–10
0
10
20
Plasma [ADH]

% de cambio en la presión sanguínea o en el volumen

B

Máximo Disminución del 10% en volumen/presión Normal Aumento del 10% en volumen/ presión 0 260
Máximo
Disminución
del 10% en
volumen/presión
Normal
Aumento
del 10% en
volumen/
presión
0
260 270
280
290
300
310
Plasma [ADH]

Osmolalidad plasmática (mOsm/kg H 2 O)

C

Figura 34-2. Control osmótico y hemodinámica de la se- creción de ADH. A, Efecto de los cambios en la osmolalidad plas- mática (volumen de sangre y presión constantes) sobre los niveles de ADH. B, Efectos de los cambios de volumen y presión sanguínea (osmolalidad plasmática constante) sobre los niveles plasmáticos de ADH. C, Interacción entre osmolalidad y volumen y presión sanguínea sobre la ADH.

rorreceptor es menor que la del osmorreceptor, y se nece- sita un descenso del 5-10% del volumen o de la presión sanguínea antes de que la secreción de ADH sea estimula- da, tal como se ilustra en la figura 34-2, B. Se conoce la existencia de una serie de sustancias capaces de alterar la secreción de ADH a través de sus efectos sobre la pre- sión sanguínea, como la bradiquinina y la histamina, que al disminuir la presión estimulan la secreción de ADH. Por el contrario la noradrenalina, al aumentar la presión san- guínea, inhibe la secreción de ADH. Las alteraciones en el volumen y la presión sanguínea también afectan a la respuesta a los cambios en la osmo- lalidad del líquido corporal (v. figura 34-2, C). Con el des- censo del volumen o la presión sanguínea, el valor fijado para la osmolalidad disminuye, con lo cual la pendiente de la curva es más pronunciada. En términos relativos a la supervivencia, esto significa que cuando estamos en presencia de un colapso circulatorio, los riñones conti- núan conservando agua aunque para hacerlo reduzcan la osmolalidad de los líquidos corporales. En la situación opuesta, cuando se produce un aumento de volumen o presión sanguínea, se produce lo contrario. El valor fija- do para la osmolalidad aumenta, y la pendiente de la curva desciende.

Acciones de la ADH sobre los riñones

La acción primaria de la ADH en los riñones es el aumen- to de la permeabilidad del tubo colector al agua. Ade- más, la ADH aumenta la permeabilidad de la porción me- dular del tubo colector a la urea. Por último, estimula la reabsorción de NaCl por la parte gruesa del asa ascen- dente de Henle, el túbulo distal y el tubo colector. Las acciones de la ADH sobre la permeabilidad del túbulo colector han sido estudiadas de forma extensa. La ADH se fija a un receptor en la membrana basolate- ral de la célula. Este receptor se denomina receptor V 2 (receptor 2 de vasopresina)*. Uniéndose a este recep- tor, que se halla ligado a la adenilciclasa vía una proteí- na G (G 5 ), aumentan los niveles intracelulares de AMPc. El aumento del AMPc intracelular activa la proteincina- sa A (PKA), lo cual resulta finalmente en la inserción de vesículas que contienen canales de acuaporina-2 (AQP2) en la membrana apical de la célula y en la sín- tesis de más AQP2 (fig. 34-3). En ausencia de ADH, estos canales de agua son reinternalizados en la célula, y la membrana apical vuelve a hacerse impermeable al agua. Este tránsito de los canales del agua dentro y fuera de la membrana apical proporciona un rápido me- canismo para el control de la permeabilidad de la mem- brana al agua. La membrana basolateral es totalmente permeable al agua como resultado de la presencia de los canales del agua AQP3 y AQP4. Debido a ello, el agua que penetra en la célula a través de los canales de la membrana apical sale a través de la membrana baso- lateral, dando como resultado la absorción neta de agua en la luz tubular. Aparte de los efectos descritos de la ADH, ésta ade- más regula la expresión de AQP2 (y AQP3). Cuando se ingieren grandes volúmenes de agua durante un período de tiempo prolongado (p. ej., en la polidipsia psicógena),

*Un receptor diferente de ADH (receptor V1), está presente en el músculo liso de la pared vascular. Éste media la respuesta vasoconstrictora de la ADH. Es por esta acción por la que se conoce con el nombre alternativo de vasopresina.

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Berne y Levy. Fisiología

AplicAción clínicA

AplicAción clínicA

La secreción inadecuada de ADH desde la pituitaria pos- terior provoca la eliminación de grandes cantidades de orina diluida (poliuria). para compensar estas pérdidas de agua, el individuo debe ingerir grandes cantidades de agua (polidipsia) para mantener constante la osmolali- dad plasmática. Si se produce una deprivación de agua, los líquidos corporales se vuelven hiperosmóticos. Esta condición se denomina diabetes insípida central. La diabetes insípida central puede ser hereditaria, aunque esto es infrecuente. Lo más habitual es su apari- ción después de un traumatismo craneoencefálico o en tumores o infecciones cerebrales. Los individuos con dia- betes insípida tienen un defecto para concentrar la orina que puede ser corregido con la administración de ADH exógena. En la forma hereditaria autosómica dominante de dia- betes insípida central se han observado múltiples muta- ciones en el gen de la ADH. Se han identificado mutacio- nes en todas las regiones del gen (ADH, copeptina y neurofisina). La mutación más frecuente se ha encontra- do en la porción neurofisina del gen. En todas estas situa- ciones existe un transporte defectuoso del péptido, con acumulación anormal en el retículo endoplásmico. Se cree que esta acumulación anormal causa la muerte de las cé- lulas secretoras de ADH de los núcleos supraóptico y pa- raventricular. El síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) es una entidad clínica caracterizada por presen- tar niveles plasmáticos elevados de ADH por encima del valor que cabría esperar por la osmolalidad plasmática, el volumen y la presión sanguínea, de ahí el término de se- creción inadecuada de ADH. Los individuos con SIADH retienen agua y, progresivamente, presentan hipoosmola- lidad plasmática. El síndrome puede estar causado por múltiples patologías, como infecciones y neoplasias cere- brales, drogas (p. ej., fármacos antineoplásicos), enferme- dades pulmonares y carcinoma de pulmón. Muchas de estas condiciones estimulan la secreción de ADH alteran- do la respuesta de las células secretoras de ADH.

alteran- do la respuesta de las células secretoras de ADH. A NIVEL CELULAR El gen para
A NIVEL CELULAR El gen para el receptor V 2 está localizado en el cromoso-

A NIVEL CELULAR

El gen para el receptor V 2 está localizado en el cromoso- ma X. Codifica una proteína de 371 aminoácidos que per- tenece a la familia de los receptores que tienen 7 dominios en la membrana, y está emparejada con las proteínas G heterotriméricas. Como se observa en la figura 34-3, la unión de la ADH a este receptor en la membrana basolate- ral activa la adenilciclasa. El aumento del AMpc intracelular activa la proteincinasa (pKA) que, a su vez, activa la fosfori- lación de los canales de AQp2 por medio de la activación de elementos respondedores al AMpc (CRE). Las vesículas que contienen AQp2 fosforiladas se desplazan hacia la membrana apical a través de microtúbulos. Una vez cerca de la membrana apical, unas proteínas denominadas SNA- RE interactúan con las vesículas que contienen AQp2 facili- tando su fusión con la membrana. La adición de AQp2 a la membrana permite la entrada de agua a la célula a través del gradiente osmótico (osmolalidad en la luz < osmolali- dad celular). El agua sale entonces de las células a través de la membrana basolateral por medio de los canales del agua AQp3 y AQp4, que son parte constitutiva de la membrana basolateral. Cuando el receptor V 2 no está unido a la ADH, los canales AQp2 son eliminados de la membrana apical mediante endocitosis, haciendo que la membrana apical sea impermeable de nuevo. Las moléculas de AQp2 endocita- das pueden almacenarse en vesículas citoplasmáticas preparadas para la inserción en la membrana apical cuando los niveles de ADH disminuyen o aumentan. Recientemen- te, se han observado individuos con mutaciones en el gen receptor V 2 . El receptor está continuamente activado, inclu- so en ausencia de ADH. En estos individuos, los hallazgos de laboratorio son muy similares a los que se encuentran en el SIADH, incluso con osmolalidad plasmática disminuida, hiponatremia y orina más concentrada de lo se puede esperar con una osmolalidad plasmática disminuida. En el SIADH existen niveles circulantes de ADH elevados, respon- sables de la retención de agua por los riñones y, sin embar- go, en estos individuos hay niveles de ADH plasmáticos in- detectables. Esta nueva entidad clínica se ha denominado síndrome nefrogénico de antidiuresis inapropiada.

la expresión de AQP2 y AQP3 en el tubo colector se re- duce. Como consecuencia, cuando se restringe la inges- ta de agua estos individuos no pueden concentrar su orina al máximo. Al contrario, en los estados en los que existe una restricción de la ingesta de agua, se aumenta la expresión de AQP2 y AQP3 en el tubo colector, lo cual facilita la excreción de orina concentrada al máximo. Está claro que la expresión de AQP2 (y en algunos casos, también de AQP3) varía en condiciones patológi- cas asociadas con alteraciones en la concentración y la dilución de la orina. Por el contrario, en los estados aso- ciados con la retención de agua, como en la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática y el embarazo, la expresión de AQP2 está aumentada. La ADH, además, aumenta la permeabilidad a la urea de la porción terminal de la parte intramedular del tubo colector. Esto da como resultado un aumento de la reab- sorción de urea y de la osmolalidad del líquido intersti- cial medular. La membrana apical de las células del tubo

colector medular contiene dos transportadores diferen- tes de urea (UT-A1 y UT-A3)*. La ADH actúa a través de la cascada AMPc/PKA, aumentando la permeabilidad de la membrana apical a la urea. Este aumento de la permeabilidad se asocia con la fosforilación del UT-A1 y quizás también del UT-A3. El incremento de la osmolali- dad del líquido intersticial en la médula renal también contribuye al aumento de la permeabilidad del tubo co- lector a la urea. Este efecto está mediado por la fosfoli- pasa C e implica la fosforilación de la proteincinasa C. Este efecto es independiente y aditivo al de la ADH. La ADH, además de su efecto agudo sobre la per- meabilidad del tubo colector a la urea, aumenta el nú- mero de UT-A1 en las situaciones de restricción crónica de agua. Por el contrario, con la sobrecarga de agua (ni-

*La localización del UT-A3 es específica de la especie. En algunas, está localiza- do en la membrana apical, mientras que en otras se encuentra en la membrana basolateral.

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Capítulo 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal 599 ● Figura
Capítulo 34
Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal
599
● Figura 34-3.
La acción
de la ADH vía el receptor V 2 en
las células principales de la
parte final del túbulo distal y
tubo colector. Véase el texto
para más detalles. A.C.: adenil
ciclasa; AP2: gen acuaporina-2;
AQp2: acuaporina-2; CRE: AMpc
elementos respondedores; CREB-
Microtúbulo
Protein-
Receptor
cinasa A
ADH
V 2
Dineína
P
Proteína G
P
+
Fosfodiesterasa
AMPc
p: AMpc fosforilado respondedor
Exocitosis
a proteína fijadora; p: proteínas
-
fosforiladas. (Adaptado y modifi-
cado por Brown D, Noelsen S. En
Brenner BM [ed]: The Kidney, 7.ª
ed. Filadelfia Saunders, 2004.)
A.C.
P
AQP2
Reciclaje
CREB-P
AT P
CRE
AP 2
Endocitosis
Síntesis
Luz
Núcleo
Sangre
Degradación

veles suprimidos de ADH), el número de UT-A1 en el tubo colector está disminuido. La ADH también estimula la reabsorción de NaCl por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y por el túbulo distal y el segmento cortical del tubo colector. Este aumento de la reabsorción de Na + está asociado con un aumento de la cantidad de trans- portadores de Na + : cotransportador 1-Na + -1K + - 2 Cl - (parte gruesa del asa ascendente de Henle), cotrans- portador Na + -Cl - (túbulo distal) y del canal epitelial de Na + (ENaC, en el túbulo distal y el tubo colector). A tra- vés de la estimulación del transporte de NaCl por la porción gruesa del asa de Henle se mantiene la hipe- rosmolalidad en el intersticio medular del tubo colec- tor (v. más adelante).

Sed

Además de afectar a la secreción de ADH, los cambios de la osmolalidad plasmática y del volumen o presión san- guínea producen alteraciones en la percepción de la sed. Cuando la osmolalidad está aumentada o existe una dis- minución de volumen o de presión sanguínea, el indivi- duo tiene sensación de sed. La hipertonicidad es el más potente de estos estímulos. Un aumento de la osmolali- dad plasmática de sólo el 2-3% produce un deseo impor- tante de beber, mientras que para que se produzca la misma respuesta es necesario que exista un descenso del volumen sanguíneo o de la presión del 10-15%. Como ya se ha comentado, existe un umbral para la secreción de ADH genéticamente determinado (la os- molalidad del líquido corporal para la cual la secreción de ADH aumenta). De forma similar, existe un umbral genéticamente determinado para desencadenar la sen- sación de sed. Sin embargo, éste es más elevado que el umbral para la secreción de ADH. Por término medio,

el umbral para la secreción de ADH es de 285 mOsm/kg

H 2 O, mientras que para la sed es de 295 mOsm/kg H 2 O,

aproximadamente. Debido a esta diferencia, el estímulo de la sed se produce con una osmolalidad para la cual la secreción de ADH es prácticamente máxima. Los centros neuronales implicados en la regulación de la ingesta de agua (centro de la sed) están localizados en la misma región del hipotálamo que participa en la

regulación de la secreción de ADH. Sin embargo, no es seguro que las mismas células cumplan ambas funcio- nes. Además, tanto la respuesta de la sed como la regu-

lación de la secreción de ADH aparecen sólo en respues- ta a osmoles efectivos (NaCl). Aunque se sabe poco acerca de las rutas implicadas en la respuesta de la sed ante un descenso de volumen

o presión sanguínea, se supone que son los mismos im-

plicados en la regulación de la secreción de ADH ante el descenso de volumen o presión sanguínea. La angioten-

sina-II, actúa sobre las células del centro de la sed (ór- gano subfornical), produciendo también sensación de sed. Dado que los niveles de angiotensina-II están aumentados cuando existe una disminución de volumen

o de presión sanguínea, su efecto contribuye también a

la respuesta homeostática que devuelve y mantiene en su valor normal a los líquidos corporales. La sensación de sed se satisface con el acto de beber, incluso antes de que se haya absorbido en el tracto gas- trointestinal la cantidad de agua suficiente para corregir la osmolalidad plasmática. Parece que en esta respuesta están implicados los receptores orofaríngeos y del trac- to gastrointestinal alto. Sin embargo, la ayuda a la mejo- ra de la sensación de sed a través de estos receptores tiene una duración corta. La sed sólo está completamen-

te satisfecha cuando la osmolalidad plasmática o el vo- lumen y presión sanguínea son corregidos.

600

Berne y Levy. Fisiología

Parece evidente que tanto el sistema de la ADH como el de la sed trabajan de forma conjunta para mantener el equilibrio de agua. El aumento de la os- molalidad plasmática provoca sed, y la ADH por medio de su acción sobre los riñones provoca retención de agua. Al contrario, cuando la osmolalidad plasmática desciende, la sed se suprime y en ausencia de ADH aumenta la eliminación renal de agua. Sin embargo, la ingesta hídrica en la mayoría de los casos está deter- minada por factores culturales y situaciones sociales. Incluso puede darse el caso especial de que la sed no sea estimulada. En esta situación, el mantenimiento de la osmolalidad normal recae únicamente en la capaci- dad de los riñones de eliminar agua. En las siguientes

secciones de este capítulo se expone con detalle cómo lo logra el riñón.

Mecanismos renales para la dilución y la concentración de la orina

En circunstancias normales, la secreción de agua está re- gulada de forma separada de la excreción de solutos. Para que esto ocurra, los riñones deben ser capaces de eliminar orina que sea tanto hiperosmótica como hipo- osmótica con respecto al plasma. Esta capacidad de ex- cretar orina de osmolalidad variable requiere que los solutos sean separados del agua en algunos puntos a lo largo de la nefrona. Como se expone en el capítulo 33, la reabsorción de solutos en el túbulo proximal ocasiona

AplicAción clínicA

AplicAción clínicA

Los túbulos colectores de algunos individuos no respon- den normalmente a la ADH. Éstos no pueden concentrar al máximo su orina y, como consecuencia, presentan po- liuria y polidipsia. Esta entidad clínica se denomina diabe- tes insípida nefrogénica, para distinguirla de la diabetes insípida central. La diabetes insípida nefrogénica puede aparecer como consecuencia de múltiples desórdenes sis- témicos y, de forma más infrecuente, puede ser debida a trastornos hereditarios. La mayoría de las formas adquiri- das de diabetes insípida nefrogénica se deben a una ex- presión disminuida de AQp2 en el tubo colector. La dismi- nución de la expresión de AQp2 ha sido constatada en defectos de concentración de orina asociados con hipo- potasemia, ingesta de litio (en el 35% de pacientes en tratamiento con litio por trastorno bipolar se desarrolla algún grado de diabetes insípida nefrogénica), obstruc- ción ureteral, dieta pobre en proteínas e hipercalcemia. En las formas hereditarias de diabetes insípida nefrogénica aparecen mutaciones del receptor de ADH (V 2 ) o en la molécula AQp2. De éstas, el 90% son resultado de muta- ciones en el gen del receptor V 2 y sólo el 10% son resul- tado de mutaciones en el gen de AQp2. El gen para el receptor V 2 está localizado en el cromosoma X; por tanto, son formas hereditarias ligadas al cromosoma X. Han sido descritas más de 150 mutaciones en el gen del receptor V 2 . La mayoría tiene como resultado el atrapamiento del receptor en el retículo endoplásmico de la célula, y sólo un pequeño porcentaje expresan en superficie un recep- tor V 2 que no fija la ADH. El gen que codifica AQp2 está localizado en el cromosoma 12, y los defectos se heredan tanto de forma autosómica recesiva como dominante. Como se explicó en el capítulo 1, las acuaporinas exis- ten como homotetrámeros. Esta formación explica la di- ferencia entre estas dos formas de diabetes insípida nefro- génica. En la forma recesiva, los heterocigotos producen tanto moléculas de AQp2 normales como defectuosas. Los monómeros AQp2 defectuosos se retienen en el retícu- lo endoplasmático de la célula y, así, los homotetrámeros formados contienen sólo moléculas normales. Es necesaria la existencia de mutaciones en ambos alelos para que se produzca diabetes insípida nefrogénica. En la forma domi- nante, los monómeros defectuosos pueden formar tetrá- meros como monómeros normales. Sin embargo, estos tetrámeros son incapaces de llegar a la membrana apical.

AplicAción clínicA

AplicAción clínicA

Con un acceso adecuado al agua, el mecanismo de la sed puede prevenir el desarrollo de hiperosmolalidad. En rea- lidad, éste es el mecanismo responsable de la polidipsia que se observa como respuesta a la poliuria, tanto en la diabetes insípida central como en la nefrogénica. La ingesta de agua también está influida por factores sociales y culturales. Así, algunos individuos pueden ingerir agua incluso en ausencia de sensación de sed. Habitual- mente, los riñones son capaces de eliminar este exceso de agua, ya que pueden excretar hasta 18 litros de agua al día. Sin embargo, en algunas situaciones el volumen de agua ingerida excede la capacidad de excreción de los riñones, especialmente en períodos cortos de tiempo. Cuando esto ocurre, el líquido corporal se vuelve hipoosmolar. Un ejem- plo de cómo la ingesta de agua puede exceder la capacidad del riñón para su excreción se observa en las carreras de larga distancia. En un estudio sobre los participantes en el maratón de Boston se encontró que en el 13% de los co- rredores se desarrollaba hiponatremia durante la carrera*. Esto refleja la práctica de algunos corredores de ingerir agua u otras bebidas hipotónicas durante la carrera para mantenerse «bien hidratados». Además, el agua también la produce el metabolismo del glucógeno y de los triglicéri- dos usados como combustible por los músculos para el ejercicio. Debido a que durante la carrera ingieren tanto lí- quido como el que se genera a través del metabolismo, hay más cantidad de agua de la que los riñones son capaces de excretar, o pueda perderse a través del sudor, desarrollán- dose hiponatremia. En algunos corredores, la hiponatremia fue lo suficientemente importante como para desencade- nar los síntomas neurológicos descritos anteriormente. A través de la prensa popular, uno puede encontrar la recomendación de beber 8 vasos de agua al día (reco- mendación 8 × 8). Se dice que beber este volumen de agua aporta innumerables beneficios para la salud. Como resultado, parece que ahora todo el mundo tiene como compañía constante una botella de agua. Aun- que la ingesta de este volumen de agua en un día (aproxi- madamente, 2 litros) puede no perjudicar a la mayoría de individuos, no existe evidencia científica que avale los beneficios para la salud de esta recomendación**. Ade- más, la mayoría de los individuos consigue un aporte sufi- ciente de agua a través de la comida ingerida y de los líqui- dos que se toman con la comida.

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

601

de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal 601 AplicAción clínicA (cont.) La cantidad máxima

AplicAción clínicA (cont.)

La cantidad máxima de agua que puede ser excretada por los riñones depende de la cantidad de soluto excreta- do que, en definitiva, depende a su vez de la ingesta ali- menticia. por ejemplo, con una orina con una máxima dilución (U osm = 50 mOsm/kg H 2 O). El volumen máximo de eliminación de orina de 18 litros sólo podría conseguirse con una excreción de soluto de 900 mmol/día.

Ecuación 34-1

U osm = soluto excretado/volumen excretado 50 mOsm/kg H 2 O = 900 mmol/18 l

Si la excreción de soluto está disminuida, como ocurre ha- bitualmente en los ancianos con escasa ingesta alimenticia, el volumen máximo de eliminación de orina descenderá. por ejemplo, si la excreción de soluto es sólo de 400 mmol al día, sólo se conseguirá un volumen máximo de orina (con V osm = 50 mOsm/kg H 2 O) de 8 l/día. por tanto, los indivi- duos con disminución de la ingesta de alimentos tienen una capacidad reducida para excretar agua.

*Véase Almond CS et al: Hiponatremia entre los corredores del maratón de Boston. N Engl J Med 2005; 352;1150;2005. **Véase Valtin H: «Beber al menos ocho vasos de agua al día» ¿Realmente? ¿Hay evidencias científicas para el 8 3 8? Am J physiol Reg Integr Comp physiol 283:R999, 2002.

la reabsorción de una cantidad proporcional de agua. Por tanto, los solutos y el agua no están separados en esta parte de la nefrona. Por otra parte, esta proporcio- nalidad entre la reabsorción de agua y los solutos perma- nece a pesar de que el riñón excrete orina diluida o con-

centrada. Además, el túbulo proximal reabsorbe una gran cantidad de la carga de agua y solutos filtrada, pero esto no produce un líquido tubular concentrado o diluido.

El asa de Henle, en particular la porción gruesa, es el lugar

donde los solutos son separados del agua. Por tanto,

la excreción de orina diluida o concentrada requiere un

funcionamiento normal del asa de Henle. La excreción de orina hipoosmolar es relativamente fácil de entender. La nefrona debe simplemente reab-

sorber los solutos del líquido tubular, sin permitir la reabsorción de agua, para que esto ocurra. Como se describirá con detalle más adelante, la reabsorción de solutos sin reabsorción concomitante de agua se lleva

a cabo en la rama ascendente del asa de Henle. En

condiciones adecuadas (p. ej., en ausencia de ADH) el túbulo distal y el colector también diluyen el líqui- do tubular. La excreción de orina hiperoosmolar es más com- pleja y, por tanto, más difícil de entender. Este proce- so en esencia conlleva la eliminación de agua del líqui- do tubular sin solutos. Debido a que el transporte de agua es pasivo y se lleva a cabo por gradiente osmó- tico, el riñón debe generar un compartimento hiperos- mótico que facilite la reabsorción por gradiente osmó- tico de agua del líquido tubular. El compartimento renal en el que se realiza esta función es en el inters- ticio de la médula renal. El asa de Henle, en particular la porción gruesa ascendente, es fundamental para generar un intersticio medular hiperosmótico. Este

compartimento hiperosmolar favorece la reabsorción de agua desde el tubo colector y la concentración de la orina. La figura 34-4 resume las características fundamenta- les de los mecanismos por medio de los cuales los riño- nes eliminan orina diluida o concentrada. La tabla 34-3 resume las propiedades de transporte y permeabilidad pasiva de los segmentos de la nefrona implicados en es- tos procesos. En primer lugar, se resume cómo los riñones eliminan orina diluida (diuresis acuosa) cuando los niveles de ADH son cero o están bajos. Los números que siguen hacen referencia a los rodeados por un círculo en la fi- gura 34-4, A:

1. El líquido entrante en la parte delgada del asa de

Henle desde el túbulo proximal es isoosmótico con respecto al plasma. Esto refleja la naturaleza esen- cialmente isoosmótica de la reabsorción de solutos

y agua en el túbulo proximal (v. capítulo 33).

2. La parte delgada del asa descendente de Henle es al- tamente permeable al agua, y mucho menos a solutos como el NaCl y la urea. (Nota: la urea es un osmol inefectivo en muchos tejidos, pero es efectivo en mu- chas partes de la nefrona [tabla 34-3]). Como conse- cuencia de esto, a medida que el líquido del interior de la parte delgada del asa descendente de Henle des- ciende más profundamente hacia la médula hiperos- mótica, el agua es reabsorbida (vía AQP1) como resul- tado del sistema de gradiente osmótico a lo largo de la parte delgada del asa de Henle, debido a la urea y creatinina presentes en altas concentraciones en el

intersticio medular (v. más adelante). Por medio de este proceso, el líquido en la curva del asa tiene una osmolalidad similar a la del líquido intersticial circun- dante. Aunque la osmolalidad del líquido intersticial

y tubular en la curva del asa es similar, su composi-

ción es diferente. La concentración de NaCl en el lí- quido tubular es mayor que en el líquido intersticial circundante. Sin embargo la concentración de urea en

el líquido tubular es menor que en el líquido intersti-

cial (v. más adelante).

3. La parte delgada ascendente del asa de Henle es im- permeable al agua, pero permeable al NaCl. Como consecuencia, a medida que el líquido tubular avanza por esta zona, el NaCl es reabsorbido de forma pasiva, ya que la concentración de NaCl en el líquido tubular es mayor que la de NaCl en el líquido intersticial. En consecuencia, el volumen del líquido tubular perma- nece sin cambios a lo largo de toda la longitud de la parte delgada ascendente, pero la concentración de NaCl disminuye. Además, a medida que el líquido as- ciende a través de la parte delgada ascendente del asa, se transforma en un líquido menos concentrado que el líquido intersticial (comienza la dilución del líquido tubular).

4. La parte gruesa ascendente del asa de Henle es imper- meable al agua y a la urea. Esta parte de la nefrona

reabsorbe de forma activa NaCl del líquido tubular y, por tanto, lo diluye. La dilución se produce en tal gra- do que este segmento con frecuencia se denomina segmento dilutor del riñón. El líquido que sale de la parte gruesa ascendente es hipoosmolar con respecto

al plasma (aproximadamente, 150 mOsm/kg H 2 O).

602

Diuresis acuosa

Berne y Levy. Fisiología

Vasos rectos602 Diuresis acuosa Berne y Levy. Fisiología Nefrona Osmolalidad del líquido intersticial (mOsm/kg H 2 O)

Nefrona
Nefrona
Osmolalidad del líquido intersticial (mOsm/kg H 2 O)
Osmolalidad del
líquido intersticial
(mOsm/kg H 2 O)
300 5 Corteza 1 NaCl 4 NaCl 300 NaCl H 2 O 6 Médula 400
300
5
Corteza
1
NaCl
4
NaCl
300
NaCl
H
2 O
6
Médula
400
2
NaCl
H
2 O
NaCl
3
H
O
500
2
Solut
Solut
NaCl
H
2 O
Urea
600
H
H
7
2 O
2 O
A
Antidiuresis
Vasos rectos
Nefrona
Osmolalidad del
líquido intersticial
(mOsm/kg H 2 O)
H
2 O
300
5
Corteza
1
NaCl
4
NaCl
H
2 O
300
NaCl
H
2 O
6
Médula
2
NaCl
H
2 O
H
2 O
600
NaCl
3
H
O
2
Solut
Solut
NaCl
H
2 O
1.200
H
2 O
Urea
H
H
7
2 O
2 O
B

Figura 34-4. Esquema de los segmentos de la nefrona implicados en la dilución y concentra- ción de la orina. Se muestran las asas de Henle de las nefronas yuxtamedulares. A, Mecanismos de excreción de orina diluida (diuresis acuosa). La ADH está ausente, y el tubo colector es esencialmen- te impermeable al agua. Hay que destacar que durante la diuresis acuosa la osmolalidad del intersti- cio medular está disminuida como resultado del flujo sanguíneo aumentado de los vasos rectos y la entrada de algo de urea al interior del tubo colector medular. B, Mecanismo para la excreción de orina concentrada (antidiuresis). Los niveles de ADH plasmática son máximos, y el tubo colector es altamente permeable al agua. Bajo esta condición, el gradiente intersticial medular es máximo.

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

603

Figura 34-5. proceso de multiplica- ción contracorriente por el asa de Henle. Inicialmente (1), el líquido en el asa de Hen- le y en el intersticio tiene una osmolalidad esencialmente igual a la del plasma (300 mOsm/kg H 2 O). El transporte de soluto del asa ascendente al intersticio representa el efecto simple de la separación del soluto y el agua (2 y 5). El gradiente de presión os- mótica entre el intersticio y el asa descen- dente resulta en un movimiento pasivo de agua fuera del asa descendente (3 y 6). En estado basal con flujo tubular continuo (4), el efecto simple se multiplica a lo largo de la longitud de la nefrona para establecer un gradiente osmótico, con un líquido en la curva con una osmolalidad máxima.

Intersticio Asa Asa descendente ascendente 1 2 3 4 300 300 300 300 400 200
Intersticio
Asa
Asa
descendente
ascendente
1
2
3
4
300
300
300
300
400
200
400
400
200
300
300
200
300
300
300
300
400
200
400
400
200
300
300
200
300
300
300
300
400
200
400
400
200
400
400
400
300
300
300
300
400
300
400
400
200
400
400
400
5 6 300 350 150 350 350 150 300 350 150 350 350 150 400
5
6
300
350
150
350
350
150
300
350
150
350
350
150
400
500
300
500
500
300
400
500
300
500
500
300
7 300 300 100 700 700 500 1.000 1.000 800 1.200 1.200 1.000
7
300
300
100
700
700
500
1.000
1.000
800
1.200
1.200
1.000

Escalones 4-6 repetidos

5. El túbulo distal y la porción cortical del tubo colector reabsorben agua activamente y son impermeables a la urea. En ausencia de ADH, estos segmentos son im- permeables al agua. Además, cuando la ADH está ausente o en niveles bajos (p. ej., baja osmolalidad plasmática), la osmolalidad en el líquido tubular de es- tos segmentos se reduce más, ya que el NaCl se reab- sorbe sin agua. En estas condiciones, el líquido que sale de la porción cortical del tubo colector es hipo- osmótico con respecto al plasma (aproximadamente, 50-100 mOsm/kg H 2 O).

6. La porción medular del tubo colector reabsorbe de forma activa NaCl. Incluso en ausencia de ADH, este segmento es levemente permeable al agua y a la urea. En consecuencia, algo de urea penetra en el tubo co- lector desde el intersticio medular, y un pequeño vo- lumen de agua es reabsorbido.

7. La orina tiene una osmolalidad tan baja como de 50 mOsm/kg H 2 O), y contiene bajas concentraciones de NaCl y urea. El volumen de orina excretado puede ser mucho mayor de 18 l/día o, aproximadamente, el 10% del filtrado glomerular (GFR).

En segundo lugar, los riñones excretan orina concen- trada (antidiuresis) cuando la osmolalidad plasmática y los niveles de ADH están elevados. Los siguientes núme- ros se refieren a los que se hallan dentro de un círculo en la figura 34-4, B:

1-4. Estos segmentos son similares a los que producen orina diluida. Un punto importante para entender cómo se produce orina concentrada es recordar que, aunque la reabsorción de NaCl por las partes gruesa y delgada del asa ascendente de Henle dilu- ye el líquido tubular, el NaCl reabsorbido se acumu- la en el intersticio medular manteniendo la osmola-

lidad en este compartimento. La acumulación de NaCl en el intersticio medular es crucial para la pro- ducción de orina hiperosmolar con respecto al plas- ma, ya que proporciona la fuerza osmótica necesa- ria para que se produzca la reabsorción de agua por la porción medular del tubo colector. El proceso por el cual el asa de Henle, en particular la parte gruesa, genera un gradiente intersticial medular hi- perosmótico, se denomina multiplicación contra- corriente* (fig. 34-5). Como anteriormente se ha mencionado, la ADH estimula la reabsorción de NaCl por la parte ascendente del asa de Henle. Esto permite mantener el gradiente intersticial medular en el momento en el que el agua pasa a este com- partimento desde el tubo colector medular, lo cual tiende a disipar el gradiente.

5. Debido a la reabsorción de NaCl por la parte as- cendente del asa de Henle, el líquido que llega al tubo colector es hipoosmolar con respecto al líqui- do intersticial circundante. Además, se establece un gradiente osmótico a lo largo del tubo colector.

* El término multiplicación contracorriente deriva tanto de la forma como de la función del asa de Henle. El asa de Henle consiste en dos estructuras paralelas con flujo tubular en direcciones opuestas (flujo contracorriente). El líquido penetra en la médula a través de la parte descendente del asa, y sale a través de la parte ascendente. La parte ascendente es impermeable al agua y reab- sorbe solutos del líquido tubular. Por tanto, este líquido se hace hipoosmolar. Esta separación de solutos y agua por la parte ascendente se denomina efecto simple del proceso de multiplicación contracorriente. El soluto separado del líquido tubular en el asa ascendente se acumula en el líquido intersticial cir- culante aumentando su osmolalidad. Debido a que el asa descendente de Hen- le es altamente permeable al agua, la osmolalidad aumentada del intersticio da lugar a la reabsorción de agua y a que, por tanto, se concentre el líquido tubular en este segmento. El flujo contracorriente entre la parte descendente y la ascendente del asa de Henle magnifica o multiplica el gradiente osmótico entre el líquido tubular de la parte ascendente y la descendente del asa de Henle, de tal forma que un gradiente osmótico en ascenso se genera a través del intersticio medular, como se ilustra en la figura 34-5.

604

Tabla 34-3. Propiedades de transporte y permeabilidad de los segmentos de la nefrona implicados en la concentración y dilución de la orina

Berne y Levy. Fisiología

Transporte

Segmento tubular

activo

Permeabilidad pasiva*

Efecto de ADH

 

NaCl

Urea

H 2 O

Asa de Henle

Asa delgada descendente

0

+

+

+ + +

Asa delgada ascendente

0

+ + +

0

0

Túbulo distal

+ +

+

0

0

Permeabilidad al H 2 O (ultima porción solo)

Corteza

+

+

0

0

Permeabilidad al H 2 O

+ + 0 0 ↑ Permeabilidad al H 2 O *La permeabilidad es proporcional al número

*La permeabilidad es proporcional al número de signos + indicados: +: baja permeabilidad; +++: alta permeabilidad; 0: impermeable.

En presencia de ADH, que aumenta la permeabili- dad de la última mitad del túbulo distal y el tubo colector al agua, el agua se difunde fuera de la luz tubular, aumentando la osmolalidad en el líqui- do tubular. Esta difusión del agua comienza el proceso

de concentración de orina. La osmolalidad máxima que se puede conseguir en el líquido en el tubo distal y la parte cortical del tubo colector es, aproximadamente, de 290 mOsm/kg H 2 O) (la mis- ma que la del plasma), que es la osmolalidad del líquido intersticial y el plasma dentro de la corteza renal. Aunque el líquido en este punto tenga la mis- ma osmolalidad que el que llega a la parte delgada del asa de Henle, su composición ha sido alterada de forma muy importante debido a la reabsorción de NaCl en los segmentos precedentes de la nefrona. El NaCl representa una proporción mucho menor en el total de la osmolalidad del líquido tubular. Además, la osmolalidad del líquido tubular refleja la presencia de urea (urea filtrada, más urea aña- dida de la porción delgada del asa de Henle) y otros solutos (K + , amonio y creatinina).

6. La osmolalidad del líquido intersticial en la médula au- menta progresivamente desde la unión corticomedu- lar, donde es aproximadamente de 300 mOsm/kg H 2 O, hasta la papila, donde es de unos 1.200 mOsm por kg H 2 O. Además, existe un gradiente osmótico en- tre el líquido tubular y el líquido intersticial a lo largo de todo el tubo colector medular. En presen- cia de ADH, que aumenta la permeabilidad del tubo colector medular al agua, la osmolalidad del líqui- do tubular aumenta tanto como sea reabsorbida el agua. Dado que las partes iniciales del tubo colec- tor (cortical y medular externa) son impermeables

a la urea, ésta permanece en el líquido tubular y

su concentración aumenta. Como ya se ha comen- tado, en presencia de ADH la permeabilidad de la última parte del tubo colector (médula interna) para la urea está aumentada. Debido a que la con- centración de urea en el líquido tubular ha sido aumentada por la reabsorción de agua en la corte- za y en la médula externa, su concentración en el líquido tubular es mayor que en el líquido inters-

ticial, y algo de urea se difunde desde la luz tubular

al intersticio medular. La máxima osmolalidad que

puede alcanzar el líquido en el tubo colector me- dular es igual a la del líquido intersticial circun-

dante. Los principales componentes del líquido tubular de los tubos colectores medulares son sus- tancias que no han sido reabsorbidas o que han sido secretadas al líquido tubular. De entre ellos, la urea es el más abundante.

7. La orina producida cuando los niveles de ADH están elevados tiene una osmolalidad de 1.200 mOsm/kg H 2 O

y contiene altas concentraciones de urea y de otros

solutos no reabsorbidos. Debido a que la urea en el líquido tubular está en equilibrio con la urea del inters-

ticio medular, su concentración en la orina es similar a

la del intersticio. El volumen de orina en estas condi-

ciones puede ser tan bajo como de 0,5 l/día.

Como ya se ha descrito, la reabsorción de agua por el túbulo proximal (67% de la cantidad filtrada) y por la parte delgada del asa de Henle (15% de la cantidad fil- trada) es esencialmente la misma, sin reparar en si la orina está diluida o concentrada. Como resultado, llega diariamente un volumen relativamente constante de agua al túbulo distal y al tubo colector. Dependiendo de la concentración plasmática de ADH, una proporción variable de esta agua es reabsorbida (8-17% de la can- tidad filtrada), con una excreción desde menos del 1% hasta el 10% del agua filtrada. Durante la antidiuresis, la mayoría del agua se reab- sorbe en el túbulo distal y en la porción cortical y me- dular externa del tubo colector. Además, un volumen relativamente pequeño de líquido alcanza la porción intramedular del tubo colector, donde es entonces re- absorbido. Esta distribución de la reabsorción de agua

a lo largo de toda la longitud del tubo colector (corteza

> médula externa > médula interna) permite mantener

un entorno intersticial hiperosmolar en la médula inter- na, minimizando la cantidad de agua que llega a este compartimento.

Intersticio medular

Como se ha descrito, el papel del líquido intersticial de la médula renal es fundamental en la concentración de la orina. La presión osmótica del líquido intersticial pro- porciona el estímulo para la reabsorción de agua desde la parte delgada del asa de Henle y el tubo colector. Los principales solutos del líquido intersticial de la médula externa son NaCl y urea, pero la concentración de éstos no es uniforme a lo largo de la médula (existe un gradien- te desde el córtex a la papila). Otros solutos también se

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

605

de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal 605 A NIVEL CELULAR El movimiento del
A NIVEL CELULAR El movimiento del agua a través de los diversos segmentos de la

A NIVEL CELULAR

El movimiento del agua a través de los diversos segmentos de la nefrona se realiza por medio de los canales del agua (acuaporinas). El túbulo proximal y la parte delgada del asa descendente de Henle son altamente permeables al agua y expresan niveles elevados de AQp1 tanto en la membrana apical como en la basolateral. AQp7 y AQp8 se expresan también en el túbulo proximal. Como ya se ha visto, AQp2 es responsable del movimiento de agua regu- lado por ADH a través de la membrana apical de las células principales de la última porción del túbulo distal y del tubo colector, y AQp3 y AQp4 son responsables del movimiento de agua a través de la membrana basolateral. Se han creado ratones con falta del gen AQp1. Estos ratones tienen un defecto de concentración de la orina, con eliminación aumentada de orina. También se han en- contrado individuos que carecen del gen AQp1 normal. Curiosamente, estos individuos no presentan poliuria. Sin embargo, cuando se les somete a deprivación de agua, sólo son capaces de concentrar su orina hasta aproxima- damente la mitad de lo observado en individuos sanos.

acumulan en el intersticio medular (amonio y potasio), pero los más abundantes son NaCl y urea. Para simplifi- car, se asume en esta exposición que el NaCl y la urea son los únicos solutos. En la unión corticomedular, el líquido intersticial tie- ne una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsm/kg H 2 O, atribuyéndose prácticamente en su totalidad a los osmoles de NaCl. Las concentraciones de NaCl y urea aumentan a medida que se profundiza en el interior medular. La osmolalidad del líquido intersticial medu- lar es, aproximadamente, de 1.200 mOsm/kg H 2 O) en la papila, cuando se elimina orina concentrada al máxi- mo (v. fig. 34-4, B). De este valor, aproximadamente 600 mOsm/kg H 2 O es atribuido al NaCl y 600 mOsm/kg H 2 O a la urea. Como se describe más adelante, el NaCl es un osmol efectivo en la médula interna y, por tanto, es responsable de la reabsorción de agua desde los túbu- los colectores medulares. El gradiente medular para el NaCl resulta de la acumu- lación del NaCl reabsorbido por los distintos segmentos de la nefrona durante el proceso de multiplicación con- tracorriente. El segmento más importante a este respec- to es la parte ascendente (la parte gruesa, más que la delgada ) del asa de Henle. El acúmulo de urea en el in- tersticio medular es más complejo, y se produce con mayor efectividad cuando se excreta orina hiperosmolar (antidiuresis). Cuando se produce orina diluida, espe- cialmente durante períodos prolongados, la osmolalidad del intersticio medular disminuye (v. fig. 34-4). Esta dis- minución de la osmolalidad casi siempre está causada por un descenso de la concentración de urea. Este des- censo refleja el lavado por los vasos rectos (v. más ade- lante) y la difusión de la urea desde el intersticio hacia el líquido tubular en la porción medular del tubo colec- tor. Se debe recordar que el tubo colector medular es significativamente permeable a la urea, incluso en ausen- cia de ADH (tabla 34-3).

La urea no se sintetiza en el riñón, pero la genera el hígado como producto del metabolismo proteico, llegan- do al líquido tubular a través de la filtración glomerular. Como se indica en la tabla 34-3, la permeabilidad a la urea de los distintos segmentos de la nefrona implicados en la concentración y dilución de la orina es relativamen- te baja. La excepción más importante es el tubo colector medular, que tiene una permeabilidad relativamente alta para la urea que es aumentada de forma adicional por la ADH. A medida que el líquido atraviesa la nefrona y el agua es reabsorbida en el tubo colector, aumenta la con- centración de urea en el líquido tubular. Cuando este líquido tubular rico en urea alcanza el tubo colector me- dular donde la permeabilidad para la urea es no sólo elevada sino que aumenta por la acción de la ADH, la urea difunde por gradiente de concentración hacia el líquido del intersticio medular, donde se acumula. Cuan- do los niveles de ADH son elevados, la concentración de urea de la luz del tubo colector y del intersticio está equilibrada. La concentración de urea resultante en ori- na es igual a la del intersticio medular, es decir, de aproximadamente 600 mOsm/kg H 2 O. Algo de urea del intersticio penetra en la parte delga- da del asa de Henle por medio del transportador de urea UT-A2. Esta urea es entonces atrapada en la nefrona, an- tes de que alcance el tubo colector medular, desde don- de puede reentrar al intersticio medular. De este modo, la urea se recicla del intersticio a la neurona, y vuelve al intersticio. Este proceso de reciclaje facilita el acúmulo de la urea en el intersticio medular. Como consecuencia, durante la antidiuresis, la concentración de urea puede alcanzar 600 mOsm/kg H 2 O, la cual es aproximadamente la mitad de la concentración total del intersticio medular (fig. 34-4, B). Como se ha descrito, el intersticio medular hiperos- molar, junto con el tubo colector, es esencial para con- centrar el líquido tubular. Debido a que la reabsorción de agua desde el tubo colector se lleva a cabo gracias al gradiente osmótico establecido en el intersticio medular, la orina no podrá nunca estar más concen- trada que en el líquido intersticial en la papila. De este modo, cualquier condición que disminuya la osmola- lidad medular intersticial, perjudica la capacidad de los riñones para concentrar al máximo la orina. La urea del intersticio medular contribuye a la osmolali- dad total de la orina. Sin embargo, debido a que el tubo colector medular interno es altamente permea- ble a la urea, especialmente en presencia de ADH, la urea no puede conducir a la reabsorción de agua a lo largo de la nefrona (la urea es un osmol inefectivo). Además, la urea del intesticio medular y del líquido tubular está equilibrada y sólo se elimina un pequeño volumen de orina con una concentración elevada de urea. Este efecto permite a los riñones eliminar la car- ga diaria de urea en un volumen pequeño de orina con una alta concentración de urea. Si no se pudiera elimi- nar orina con una alta concentración de urea, la nece- sidad de eliminar la carga diaria de urea obligaría a la eli- minación de un volumen mucho mayor de orina. La concentración de NaCl en el intersticio medular es la res- ponsable de la reabsorción de agua desde el tubo co- lector medular y, de este modo, de concentrar en la orina los solutos distintos a la urea (sales de amonio, sales de K + , creatinina).

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Berne y Levy. Fisiología

606 Berne y Levy. Fisiología A NIVEL CELULAR Han sido creados genéticamente ratones que carecen de
A NIVEL CELULAR Han sido creados genéticamente ratones que carecen de los genes para UT-A1

A NIVEL CELULAR

Han sido creados genéticamente ratones que carecen de los genes para UT-A1 y UT-A3. Estos ratones son incapa- ces de generar un intersticio medular hiperosmolar al máximo y, como resultado, pueden concentrar su orina sólo hasta un 35% en comparación con ratones norma- les. Esta capacidad residual de concentración refleja la reabsorción de NaCl en el asa ascendente de Henle y su acumulación en el intersticio medular.

Función de los vasos rectos

Los vasos rectos son la red capilar que suministra san- gre a la médula. Éstos son altamente permeables a los solutos y al agua (agua vía AQP1). Como con el asa de Henle, los vasos rectos forman un grupo paralelo de asa en horquilla en la médula. Los vasos rectos no sólo llevan nutrientes y oxígeno a los segmentos medulares de la nefrona, sino lo que es más importante, también eliminan el exceso de agua y soluto que se añade con- tinuamente al intersticio medular por estos segmentos de la nefrona. La capacidad de los vasos rectos para mantener el gradiente intersticial medular es depen- diente del flujo. Un aumento sustancial del flujo san- guíneo en los vasos rectos disipa el gradiente medular (extrae los osmoles del intersticio medular). Alternati- vamente, un flujo sanguíneo reducido, disminuye el aporte de oxígeno a los segmentos de la nefrona del interior medular. El transporte de sal y solutos necesi- ta oxígeno y ATP, debido a que un flujo sanguíneo me- dular reducido disminuye el transporte de sal y solu- tos por los segmentos medulares de la nefrona. Como resultado, el gradiente osmótico del intersticio medu- lar no puede mantenerse.

Valoración de la capacidad renal de concentración y dilución

La valoración del manejo renal del agua incluye la medi- da de la osmolalidad urinaria y el volumen de orina ex- cretada. El rango de osmolalidad urinaria oscila entre 50-1.200 mOsm/kg H 2 O. El volumen correspondiente a este intervalo oscila entre 18 y 0,5 l/día. Aunque estos valores no son fijos, la variabilidad interindividual, como se ha descrito previamente, depende de la cantidad de soluto eliminado. Como se ha destacado en este capítulo, la capacidad de los riñones para diluir o concentrar la orina requie- re la separación del soluto y el agua (efecto simple del proceso de multiplicación contracorriente). Esta sepa- ración de soluto y agua genera en esencia un volumen de agua «libre de soluto». Cuando la orina es diluida, se elimina del organismo agua libre de soluto. Cuando la orina es concentrada, el agua libre de soluto retorna al cuerpo (se conserva). El concepto de aclaramiento de agua libre proporciona una forma de calcular la canti- dad de agua libre de soluto generada por los riñones tanto cuando se excreta orina diluida como cuando se forma orina concentrada. Como su nombre indica, el aclaramiento de agua libre está directamente derivado del concepto de aclaramiento renal, que se expone en el capítulo 32.

de aclaramiento renal, que se expone en el capítulo 32. A NIVEL CELULAR Los vasos rectos
A NIVEL CELULAR Los vasos rectos expresan el transportador de urea UT-B. Los individuos que

A NIVEL CELULAR

Los vasos rectos expresan el transportador de urea UT-B. Los individuos que carecen de este transportador tienen una capacidad disminuida para concentrar su orina. Además, en ausencia de este receptor existe una captación defec- tuosa de urea en la médula por el vaso recto.

Para determinar el aclaramiento de agua libre, se tiene que calcular el aclaramiento total de soluto por los riño- nes. Este aclaramiento total de soluto (osmoles tanto efectivos como inefectivos) del plasma por los riñones se denomina aclaramiento osmolar (C osm ) y puede cal- cularse de la siguiente manera:

Ecuación 34-2

donde:

C

os m

=

U

os m

¥

V

P os m

U osm = osmolalidad urinaria.

V = velocidad de flujo de orina. P osm = osmolalidad plasmática. C osm se expresa en unidades de volumen/unidad de

tiempo.

El aclaramiento de agua libre (C H 2 O ) se calcula enton- ces como sigue:

Ecuación 34-3

C H 2 O = V

- C osm

Reordenando la ecuación 34-3 sería lógico que:

Ecuación 34-4

V

= C H 2 O - C osm

En otras palabras, es posible la división de la orina eli-

minada (V ) en dos componentes hipotéticos. Un compo-

nente contiene todos los solutos de la orina y tiene una osmolalidad igual a la del plasma (U osm = P osm ). Este vo- lumen está definido por C osm , y representa un volumen en el que no hay separación de soluto y agua. El segun- do componente es un volumen de agua libre de soluto

(C H 2 O ).

Cuando se produce orina diluida, el valor de C H 2 O es positivo, lo cual indica que se está eliminando del orga- nismo agua libre de soluto. Cuando se produce orina concentrada, el valor de C H 2 O es negativo, lo cual indica que el organismo retiene H 2 O libre de soluto. Los valores negativos de C H 2 O se expresan por convención como T c H 2 O (conservación tubular de agua). El cálculo de C H 2 O y T c H 2 O puede proporcionar informa- ción importante acerca de las partes de la nefrona impli- cadas en la producción de orina concentrada o diluida.

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

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El hecho de que los riñones excreten o reabsorban agua libre de soluto depende de la presencia de ADH. Cuando la ADH está ausente o cuando los niveles son bajos, se excreta agua libre de soluto. Cuando los niveles de ADH son altos, el agua libre de soluto se reabsorbe. Los siguientes factores son necesarios para que los riñones excreten una cantidad máxima de agua libre de soluto (C H 2 O ):

1. La ADH debe estar ausente. Sin ADH, el tubo colector no reabsorbe una cantidad significativa de agua.

2. Las estructuras tubulares encargadas de separar el solu- to del agua (diluyen el líquido luminal) deben funcionar normalmente. En ausencia de ADH, los siguientes seg- mentos de la nefrona pueden diluir el líquido luminal:

Parte delgada del asa de Henle. Parte gruesa del asa de Henle. Túbulo distal. Tubo colector.

Debido al alto transporte que realiza la parte gruesa del asa ascendente de Henle es cuantitativamente el seg- mento de la nefrona más importante en la separación de agua y soluto.

3. Una cantidad adecuada de líquido tubular debe llegar

a los lugares de la nefrona para que exista una sepa-

ración máxima de agua y soluto. Los factores que re-

ducen el aporte (filtrado glomerular disminuido [FGR]

o reabsorción aumentada en el túbulo proximal) per- judican la capacidad renal de excreción máxima de agua libre de soluto.

Requerimientos similares son aplicables a la conser- vación de agua por los riñones (T c H 2 O ). Para que los riño- nes conserven agua al máximo deben existir las siguien- tes condiciones:

1. Debe repartirse una cantidad adecuada de líquido tubular a los segmentos de la nefrona que separan

los solutos del agua. El segmento importante en la separación del soluto y el agua es la parte gruesa del asa ascendente de Henle. El aporte de líquido tubular al asa de Henle depende del filtrado glomerular (FG)

y de la reabsorción del túbulo proximal.

2. La reabsorción de NaCl por los distintos segmentos de la nefrona debe ser normal; de nuevo, el segmento más importante es la parte gruesa del asa ascendente de Henle.

3. Debe estar presente un intersticio medular hiperos- molar. La osmolalidad del líquido intersticial se man- tiene vía reabsorción de NaCl por el asa de Henle (condiciones 1 y 2) y por el acúmulo efectivo de urea. Este último depende de una adecuada ingesta de pro- teínas en la dieta.

4. Deben estar presentes niveles máximos de ADH y ha de existir una respuesta normal del tubo colector a la ADH.

CONTROL DEL VOLUMEN DE LÍQUIDO EXTRACELULAR Y REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN RENAL DE NaCl

Los solutos que están en mayor proporción en el líqui- do extracelular son las sales de Na + . De éstas, la más

abundante es el NaCl. Debido a que el NaCl también es el mayor determinante de la osmolalidad del líquido ex- tracelular, las alteraciones en el equilibrio del Na + se asumen habitualmente como alteraciones en la osmola- lidad del líquido extracelular. Sin embargo, en circuns- tancias normales no se da el caso, ya que la ADH y el sistema de la sed mantienen la osmolalidad del líquido corporal en un intervalo muy estrecho (v. previamen- te). Por ejemplo, la adición de NaCl al líquido extracelu- lar (sin agua) aumenta la concentración de Na + y la os- molalidad en este compartimento. También aumenta la osmolalidad del líquido intracelular debido al equili- brio osmótico con el líquido extracelular. Este aumento de la osmolalidad, en definitiva, estimula la sed y libera la ADH de la pituitaria posterior. El aumento de la inges- ta de agua como respuesta a la sed, junto con el descen- so de la excreción renal de agua inducido por la ADH, restaura rápidamente la osmolalidad a su valor normal. Sin embargo, el volumen de líquido extracelular aumen- ta en proporción a la cantidad de agua ingerida que, en definitiva, depende de la cantidad de NaCl añadida al líquido extracelular. De este modo, la adición de NaCl al líquido extracelular es equivalente a añadir una solu- ción isoosmótica, y el volumen de este compartimento aumentará. Al contrario, un descenso en el contenido de NaCl del líquido extracelular disminuye el volumen de este compartimento y es equivalente a eliminar una so- lución isoosmótica. Los riñones son la vía principal de eliminación de NaCl del organismo. Sólo un 10% del NaCl que se pierde

a lo largo del día lo hace a través de vías distintas (trans- piración y heces). Por tanto, los riñones son extremada- mente importantes en la regulación del volumen del lí- quido extracelular. En condiciones normales, los riñones mantienen el volumen del líquido extracelular constante ajustando la excreción de NaCl de acuerdo con la canti- dad ingerida con la dieta. Si la ingesta excede la excre- ción, el volumen de líquido extracelular aumenta por encima de lo normal, mientras que ocurre lo contrario si la excreción supera a la ingesta. La dieta normal contiene aproximadamente 140 mEq al día de Na + (8 g de NaCl), y de este modo la excreción de Na + en la orina también está sobre 140 mEq/día. Sin embargo, los riñones pueden variar la excreción de Na + en un margen amplio. Cuando los individuos se someten

a dietas bajas en sal se pueden encontrar excreciones

tan bajas como de 10 mEq/día. Al contrario, los riñones pueden aumentar la tasa de excreción de 1.000 mEq/día cuando están en presencia de una dieta con alto conte- nido en sal. Estos cambios en la excreción de Na + pueden producirse en presencia de sólo cambios modestos en el volumen del líquido extracelular y del contenido de Na + en el cuerpo. La respuesta de los riñones a cambios bruscos en la ingesta de NaCl generalmente oscila desde varias horas

a varios días, dependiendo de la magnitud del cambio.

Durante este período de transición, la ingesta y la ex- creción de Na + no se corresponden con las de los pe- ríodos basales. De este modo, se produce tanto un equilibrio positivo de Na + (ingesta > excreción) como un equilibrio negativo de Na + (ingesta < excreción). Sin embargo, al finalizar el período de transición se esta- blece un nuevo estado basal y la ingesta se iguala de nuevo a la excreción. Si los sistemas de la ADH están

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Berne y Levy. Fisiología

intactos y son normales, las alteraciones en el equili- brio del Na + cambiarán el volumen pero no la concen- tración de Na + del líquido extracelular. Los cambios en el volumen de líquido extracelular pueden monitorizar- se midiendo el peso corporal, ya que 1 l de líquido ex- tracelular es igual a 1 kg de peso corporal. En esta sección se revisa la fisiología de los receptores que monitorizan el volumen del líquido extracelular y se explican las señales que actúan sobre el riñón para re- gular la excreción de NaCl y, por tanto, el volumen del líquido extracelular. Además, se consideran las respues- tas de varios segmentos de la nefrona a estas señales.

Concepto de volumen circulante efectivo

Como se describe en el capítulo 2, el líquido extracelular está repartido en dos compartimentos: el plasma sanguí- neo y el líquido intersticial. El volumen plasmático es un determinante del volumen vascular y, por tanto, de la pre- sión sanguínea y del gasto cardíaco. El mantenimiento del equilibrio de Na + y, por tanto, el volumen del líquido extra- celular, implica un sistema complejo de sensores y seña- les efectoras que actúan inicialmente sobre los riñones para regular la excreción de NaCl. Como puede verse, dada la dependencia del líquido extracelular de la presión sanguínea, volumen vascular y gasto cardíaco, este com- plejo sistema está diseñado para asegurar una adecuada perfusión tisular. Debido a que los sensores iniciales de este sistema están localizados en los grandes vasos del sistema vascular, los cambios en el volumen vascular, la presión sanguínea y el gasto cardíaco son los principales

A NIVEL CELULAR

A NIVEL CELULAR

Las células neuroendocrinas del intestino (sobre todo del yeyuno) producen una hormona peptídica denominada uroguanilina como respuesta a la ingesta de NaCl. Un péptido relacionado, la guanilina, también lo produce el intestino (sobre todo, en el colon). Se ha observado que estas hormonas originan un aumento de la excreción de NaCl y agua por los riñones. Es interesante saber que am- bas, guanilina y uroguanilina, se producen por la nefrona (la guanilina principalmente en el túbulo proximal, y la uroguanilina en el tubo colector), lo cual sugiere un papel paracrino de estos péptidos en la regulación intrarrenal del transporte de agua y NaCl. Las acciones de ambas están mediadas por la activación de la guanidil ciclasa (y también por la fosforilasa A 2 ). En el túbulo proximal, la guanilina y la uroguanilina disminuyen la expresión de la Na + -K + ATpasa e inhiben la actividad del cotransporta- dor Na + -H + de la membrana apical. En el tubo colector, estos péptidos inhiben los canales del K + (ROMK) en la membrana apical de las células principales, lo que indirec- tamente inhibe la reabsorción de Na + por medio del cam- bio de la fuerza conductora para la entrada de Na + a tra- vés de la membrana apical. Es interesante destacar que en los ratones que carecen del gen uroguanilina se ha encon- trado una respuesta natriurética directa a la carga oral con NaCl. Estos ratones también tienen aumentada la presión sanguínea. por tanto, la uroguanilina (y la guanilina) pue- den ser hormonas importantes en la regulación de la ex- creción renal de NaCl como respuesta a los cambios en la ingesta de NaCl.

factores que regulan la excreción renal de NaCl (v. más adelante). En un individuo sano, los cambios de volumen del líquido extracelular resultan en cambios, de forma pa- ralela, en el volumen vascular, la presión sanguínea y el gasto cardíaco. Por tanto, un descenso del volumen (LEC), situación que se denomina contracción de volumen, oca- siona una reducción del volumen vascular, presión san- guínea y gasto cardíaco. Al contrario, un aumento del vo- lumen (LEC), denominado expansión de volumen, origina un aumento del volumen vascular, la presión sanguínea y el gasto cardíaco. El cambio de estos parámetros cardio- vasculares depende del grado de contracción o expansión de volumen y de efectividad de los mecanismos cardio- vasculares reflejos (v. capítulos 18 y 19). Cuando una per- sona tiene un equilibrio negativo de Na + el volumen (LEC) disminuye, y se reduce la excreción renal de NaCl. Al con- trario, con un equilibrio positivo de Na + existe un aumento del volumen (LEC) que ocasiona un aumento de la excre- ción renal de NaCl (natriuresis). Sin embargo, en algunas situaciones patológicas (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva y cirrosis hepática) la excreción renal de NaCl no refleja el volumen del líquido extracelular. En ambas situaciones éste está aumentado. Sin embargo, en vez de existir un aumento en la excreción renal de Na + como sería de esperar, hay una reducción en la excreción renal de NaCl. Para explicar la retención renal de Na + es necesario entender el concepto de volumen efectivo circulante (VEC). A diferencia del líquido extra- celular, el volumen efectivo circulante no es un líquido corporal medible y diferenciable en compartimentos. El VEC hace referencia a la proporción del líquido extrace- lular que está en el sistema vascular y perfunde eficaz- mente a los tejidos (otros términos habitualmente utiliza- dos son volumen sanguíneo efectivo y volumen arterial efectivo). De forma más específica, el volumen efectivo circulante refleja la actividad de los sensores de volumen localizados en el sistema vascular (v. más adelante). En los individuos sanos, el volumen efectivo circulante varía directamente con el volumen del líquido extracelu- lar y, en particular, con el volumen del sistema vascular (arterial y venoso), presión arterial y gasto cardíaco. Sin embargo, como se ha mencionado, éste no es el caso en ciertas condiciones patológicas. Las secciones restantes de este capítulo examinan la relación del volumen del LEC y la excreción renal de NaCl en los adultos en los que los cambios en el volumen circulante efectivo y en el volumen LEC se producen de forma paralela.

Sistemas sensibles al volumen

El volumen del líquido extracelular (o volumen circulan- te efectivo), está monitorizado por múltiples sensores (tabla 34-4). Varios de estos sensores están localizados

Tabla 34-4.

Sensores de Na + y volumen

I. Vasculares

A. Baja presión

de Na + y volumen I. Vasculares A. Baja presión 2. Vasos pulmonares 1. Seno carotídeo

2. Vasos pulmonares

y volumen I. Vasculares A. Baja presión 2. Vasos pulmonares 1. Seno carotídeo 3. Aparato yuxtaglomerular

1. Seno carotídeo

I. Vasculares A. Baja presión 2. Vasos pulmonares 1. Seno carotídeo 3. Aparato yuxtaglomerular renal III.

3. Aparato yuxtaglomerular renal

I. Vasculares A. Baja presión 2. Vasos pulmonares 1. Seno carotídeo 3. Aparato yuxtaglomerular renal III.

III. Hepáticos

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

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de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal 609 AplicAción clínicA Los pacientes con fallo

AplicAción clínicA

Los pacientes con fallo cardíaco congestivo presentan con frecuencia un volumen extracelular aumentado, que se manifiesta con un aumento del volumen plasmático y acu- mulación del líquido intersticial en los pulmones (edema pulmonar) y en los tejidos periféricos (edema generaliza- do). Este exceso de líquido es el resultado de la retención de agua y NaCl por los riñones. La respuesta renal (reten- ción de agua y NaCl) es paradójica, ya que el volumen de líquido extracelular está aumentado. Sin embargo, este lí- quido no se halla en el sistema vascular, sino en el compar- timento intersticial. Además, la presión sanguínea y el gas- to cardíaco pueden estar disminuidos por el fallo cardíaco. Entonces, los sensores localizados en el sistema vascular responden como lo harían en presencia de una contracción de volumen del líquido extracelular, causando retención de NaCl y agua por los riñones. En esta situación, el volumen circulante eficaz está disminuido. En los pacientes con cirrosis hepática avanzada, se acu- mulan grandes cantidades de líquido en la cavidad perito- neal. Este líquido, denominado ascitis, es un componen- te del líquido extracelular, y resulta de la retención de NaCl y agua por los riñones. De nuevo, la respuesta de los riñones en esta situación parece paradójica si sólo se con- sidera el volumen del líquido extracelular. En la cirrosis hepática avanzada existe una retención de sangre en la circulación esplénica (el hígado lesionado impide el drena- je de la sangre desde la circulación esplénica a través de la vena porta). Además, el volumen y la presión sanguínea están disminuidos en la zona del sistema vascular en la que están localizados los sensores, pero la presión venosa en el sistema portal está aumentada, lo cual favorece el trasudado de líquido al interior de la cavidad peritoneal. por tanto, los riñones responden como lo harían en pre- sencia de una contracción de volumen del líquido extrace- lular, reteniendo agua y NaCl con acúmulo de líquido as- cítico. Como en el caso de fallo cardíaco congestivo, el volumen eficaz está disminuido.

en el sistema vascular monitorizando su llenado y pre- sión. Estos receptores clásicamente se denominan re- ceptores de volumen, y debido a que responden a la resistencia inducida por la presión en la pared del recep- tor (p. ej., vasos sanguíneos, aurículas) se denominan barorreceptores (v. anteriormente). Los sensores en el hígado y en el SNC se conocen peor, y no parecen tan importantes como los sensores vasculares para monito- rizar el volumen del líquido extracelular.

Sensores vasculares de baja presión y volumen

Los receptores de volumen (barorreceptores) están lo- calizados en las paredes de las aurículas, ventrículo de- recho y grandes vasos pulmonares, respondiendo a la distensión de estas estructuras (v. también capítulos 18 y 19). Debido a que las zonas de baja presión del sistema circulatorio tienen una zona de alta complianza, estos sensores responden principalmente al llenado del siste- ma vascular. Estos barorreceptores, envían señales al tronco cerebral vía fibras aferentes de los nervios gloso- faríngeo y vago. La actividad de estos sensores modula tanto la respuesta simpática de los nervios como la se-

creción de ADH. Por ejemplo, un descenso en el llenado de los vasos pulmonares y de la aurícula estimula la se- creción de ADH y aumenta la actividad simpática. Por el contrario, la distensión de estas estructuras disminuye

la actividad nerviosa simpática. En general, es necesario

un cambio en el volumen sanguíneo y la presión de un 5-10% para provocar una respuesta. Las aurículas poseen un mecanismo adicional relacio-

nado con el control de la excreción renal de NaCl. Los miocitos de la aurícula sintetizan y almacenan una hor- mona peptídica. Esta hormona, denominada péptido na- triurético atrial (PNA), se libera cuando se distiende la aurícula, reduciendo la presión sanguínea y aumentando

la excreción de NaCl y agua por los riñones, por medio de

mecanismos que se expondrán más adelante en este ca- pítulo. Los ventrículos cardíacos también producen un péptido natriurético, denominado péptido natriurético cerebral, llamado así porque se aisló inicialmente en el cerebro. Al igual que el péptido natriurético atrial, es libe- rado por los monolitos del ventrículo cuando éste se dis- tiende. Esta acción es similar a la del PNA.

Sensores vasculares de alta presión y volumen

Los barorreceptores también están presentes en la parte arterial del sistema circulatorio. Se localizan en las pare- des del seno carotídeo, del arco aórtico y arteriolas afe- rentes de los riñones. Los barorreceptores del arco aór- tico y carotídeos envían impulsos al tronco cerebral vía fibras afrentes de los nervios glosofaríngeo y vago. La respuesta a estos estímulos altera la actividad simpática

y la secreción de ADH. Un aumento de presión tiende a

reducir la actividad simpática (y a activar la actividad nerviosa parasimpática). La sensibilidad de los barorre- ceptores de alta presión es similar a la de los de baja presión del sistema vascular; son necesarios cambios del 5-10% en la presión para provocar una respuesta. El aparato yuxtaglomerular de los riñones (v. capí- tulo 32), particularmente la arteriola aferente, responde directamente a los cambios de presión. Si la presión de perfusión en la arteriola aferente está disminuida, la re- nina se libera de los miocitos. La secreción de renina está suprimida cuando la presión de perfusión es eleva- da. Como se describe más adelante en ese capítulo, la renina determina los niveles sanguíneos de angiotensi- na-II y aldosterona, los cuales desempeñan un importan- te papel en la regulación de la excreción renal de NaCl. De los dos tipos de barorreceptores, parece que son más importantes los situados en la zona de alta presión del sistema vascular en cuanto a su influencia sobre el tono simpático y la secreción de ADH. Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva a me- nudo tienen un volumen vascular aumentado, con dila- tación auricular y ventricular. Por tanto, cabría esperar que existiera un descenso del tono simpático y se inhi- biera la secreción de ADH a través de los barorrecep- tores de baja presión. Sin embargo, el tono simpático está a menudo aumentado, y la secreción de ADH está estimulada en estos pacientes (y el sistema renina-an- giotensina-aldosterona también está activado). Esto refleja la actividad de los barorreceptores de alta pre- sión como respuesta a la disminución de la presión sanguínea y el gasto cardíaco secundarios a fallo car- díaco (los barorreceptores detectan un volumen efecti- vo circulante disminuido).

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Berne y Levy. Fisiología

AplicAción clínicA

AplicAción clínicA

La constricción de la arteria renal por una placa ateroescle- rótica, por ejemplo, disminuye la presión de perfusión a ese riñón. La arteriola aferente del aparato yuxtaglomerular detecta esta disminución en la presión de perfusión y origi- na un aumento de secreción de renina. Los niveles altos de renina aumentan la producción de angiotensina-II, la cual, en definitiva, aumenta la presión sanguínea sistémica por medio de su efecto vasoconstrictor sobre las arteriolas a través del sistema vascular. El aumento de la presión san- guínea sistémica es registrado por el aparato yuxtaglo- merular del riñón contralateral (el riñón sin estenosis de la arteria renal), suprimiendo la secreción de renina en este riñón. Además, los altos niveles de angiotensina-II actúan inhibiendo la secreción de renina por el riñón contralateral (retroalimentación negativa). El tratamiento de los pacien- tes con estenosis de las arterias renales incluye la repara- ción quirúrgica de la arteria estenótica, la administración de bloqueadores del receptor de angiotensina-II o de fármacos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA). Los inhibidores de la ECA bloquean la conversión de la angiotensina-I en angiotensina-II.

Tabla 34-5. Señales implicadas en el control de excreción renal de agua y NaCl

Nervios simpáticos renales (actividad: excreción de NaCl)

FG

Reabsorción de Na + a lo largo de la nefrona

Angiotensina-II: estimula reabsorción de Na + a lo largo de la nefrona

Angiotensina-II: estimula la secreción de ADH

FG

Secreción de aldosterona (indirectamente vía de angiotensina-II

y

directamente sobre la glándula suprarrenal)

Secreción de ADH e inhibición de la acción de ADH sobre el túbulo distal

y

el tubo colector

Reabsorción de H 2 O por el túbulo distal y el tubo colector

Sensores hepáticos

El hígado contiene sensores de volumen que, aunque no de forma tan importante como los sensores vasculares, pueden regular la excreción renal de NaCl. Un tipo de sensor hepático responde a la presión de la vasculariza- ción hepática como los barorreceptores de baja presión. Parece existir un segundo tipo de sensor en el hígado que responde a la concentración de Na + en la sangre por- tal que entra en el hígado. Las señales aferentes proce- dentes de ambos tipos de receptores se envían a la mis- ma área del tronco cerebral en la que convergen las fibras aferentes de los receptores de alta y baja presión. El aumento de presión en los vasos hepáticos o un aumento en la concentración de Na + en la sangre portal originan un descenso en la actividad simpática nerviosa eferente*. Como se describe más adelante, este des- censo en la actividad nerviosa simpática ocasiona un aumento de la excreción renal de NaCl.

Sensores de Na + del sistema nervioso central

Al igual que los sensores hepáticos, los sensores del SNC no parecen ser tan importantes como los senso- res vasculares en el control del volumen del líquido extracelular y en el control de la excreción renal de NaCl. Sin embargo, las alteraciones en la concentra- ción de [Na + ] de la sangre que llega al cerebro a través de las arterias carótidas o en la [Na + ] del líquido cere- broespinal (FCS) modulan la excreción renal de NaCl. Parece que estos sensores están localizados en el hi- potálamo. La angiotensina-II y el péptido natriurético son generados en el hipotálamo. Estas señales gene- radas localmente, junto con la angiotensina-II y el pép- tido natriurético generados sistémicamente, parecen

*Los sensores hepáticos también parecen estar implicados en la regulación de la absorción gastrointestinal de NaCl. Por ejemplo, cuando la concentración de Na + en la sangre de la vena porta está aumentada, se observa una disminu- ción refleja de la absorción de NaCl en el yeyuno.

desempeñar un papel en la modulación del sistema sensor de Na + del SNC. De los sensores de volumen y Na + ya descritos, los que están localizados en el sistema vascular se conocen me- jor. Por tanto, el resto del capítulo se centrará en los sensores de volumen vascular (barorreceptores) y su papel en la regulación de la excreción renal de NaCl.

Señales de los sensores de volumen

Cuando los sensores de volumen vascular detectan un cambio en el volumen de líquido extracelular, envían se- ñales a los riñones que causan un ajuste apropiado de la excreción de NaCl y agua. De esta forma, cuando el volu- men del líquido extracelular se expande, aumenta la ex- creción de NaCl y agua. Por el contrario, si existe una contracción de volumen, la excreción renal de NaCl y agua disminuye. Las señales que participan en el acopla- miento de los sensores de volumen y los riñones son tan- to neurales como hormonales. Estas señales se resumen en la tabla 34-5, así como sus efectos sobre la excreción renal de NaCl y agua.

Nervios simpáticos renales

Como se describe en el capítulo 33, las fibras nerviosas simpáticas inervan tanto las arteriolas aferente y efe- rente del glomérulo como a las células de la nefrona. Con la contracción de volumen, la activación de los re- ceptores vasculares de baja y alta presión origina la es- timulación de la actividad nerviosa simpática, incluyen- do las de las fibras que inervan a los riñones. Esto tiene los siguientes efectos:

1. Las arteriolas aferente y eferente se contraen (acción mediada por receptores a-adrenérgicos). Esta vasocons- tricción (el efecto es mayor en la arteriola aferente) disminuye la presión hidrostática en la luz del capilar glomerular, lo cual tiene como resultado un descenso en el filtrado glomerular, que conlleva una disminución de la carga de Na + filtrada por las nefronas.

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

611

2. La secreción de renina es estimulada por las células de la arteriola aferente (mediada por receptores b-adrenérgicos). Como se describe más adelante, la renina aumenta los niveles circulantes de angiotensi- na-II y aldosterona, que estimulan la reabsorción de Na + por la nefrona.

3. La reabsorción de NaCl a lo largo de la nefrona es esti- mulada directamente mediante los receptores a-adre- nérgicos de las células de la nefrona. Debido a la gran cantidad de Na + reabsorbido por el túbulo proximal, el efecto del aumento de la actividad nerviosa simpática es cuantitativamente más importante a este nivel.

Como resultado de estas acciones, la actividad simpá- tica aumentada disminuye la excreción de NaCl, como respuesta adaptativa para intentar restaurar el volumen del líquido extracelular a la normalidad, estado conoci- do como euvolemia. Con la expansión del volumen del líquido extracelular, la actividad simpática en el riñón disminuye. Esto generalmente revierte el efecto anterior- mente descrito.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Las células de las arteriolas aferentes (células yuxtaglo- merulares), son el lugar de síntesis, almacenamiento y libe- ración de la enzima proteolítica renina. En la estimulación de la secreción de renina hay tres factores importantes:

1. Presión de perfusión. La arteriola aferente se comporta como un barorreceptor de alta presión. Cuando la pre- sión de perfusión renal disminuye, se estimula la se- creción de renina. Al contrario, un aumento en la presión de perfusión inhibe la liberación de renina.

2. Actividad nerviosa simpática. La activación de las fi- bras nerviosas simpáticas que inervan las arteriolas aferentes aumentan la secreción de renina (mediada por receptores b-adrenérgicos). La secreción de reni- na disminuye a medida que desciende la actividad nerviosa simpática renal.

3. Aporte de NaCl a la mácula densa. El aporte de NaCl a la mácula regula el filtrado glomerular por un pro- ceso denominado regeneración tubuloglomerular

A NIVEL CELULAR

A NIVEL CELULAR

Recientemente, se ha descubierto una nueva «hormona renal», un dinucleótido flavina-adenina amino-oxidasa de- pendiente, denominada renalasa. La renalasa es similar en su estructura a la monoamino-oxidasa, y metaboliza cate- colaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina). Otros tejidos también expresan renalasa (músculo es- quelético, corazón, intestino delgado), pero los riñones la segregan a la circulación. Los individuos con insuficiencia renal crónica tienen niveles plasmáticos muy bajos de re- nalasa; por tanto, el riñón es la fuente principal de enzima circulante. En animales de experimentación, la infusión de renalasa disminuye la presión sanguínea y la contractili- dad cardíaca. Aunque el papel preciso de la renalasa en la regulación de la función cardiovascular y la presión san- guínea no se conoce, puede ser importante en la modula- ción de la respuesta del sistema nervioso simpático, espe- cialmente a nivel renal.

(v. capítulo 32). Además, la mácula densa desempeña un papel en la secreción de renina. Cuando el aporte de NaCl a la mácula densa está disminuido, la secreción de renina se potencia. Al contrario, un aumento en el aporte de NaCl inhibe la secreción de renina. De este modo, la mácula densa, mediante la secreción de renina, ayuda a mantener la presión arterial sistémica cuando el volumen vascular está disminuido. En este caso, dis- minuye la perfusión de los tejidos corporales (incluidos

A NIVEL CELULAR

A NIVEL CELULAR

Aunque muchos tejidos expresan renina (p. ej., el cerebro,

el

corazón, las glándulas suprarrenales), la principal fuen-

te de renina circulante es el riñón. La renina es segregada por las células del aparato yuxtaglomerular localizado en

la

arteriola aferente. A nivel celular, la secreción de renina

está mediada por la fusión de glándulas que contienen renina con la membrana luminal de la célula. Este proceso es estimulado por el descenso en la concentración intra- celular de Ca ++ de forma opuesta a la mayoría de las célu- las secretoras en las que la secreción es estimulada por un aumento en la concentración de Ca ++ intracelular. Tam- bién es estimulada por un aumento del AMpc. Además, cualquier cosa que aumente la [Ca ++ ], inhibirá la secreción de renina. Esto incluye la estenosis de la arteriola eferente

(control miogénico de la secreción de renina), la angioten- sina-II (inhibición retrógrada) y la endotelina. Al contrario, cualquier cosa que aumente el AMpc intracelular estimu- lará la secreción de renina. Esto incluye la acción de la noradrenalina vía receptores b-adrenérgicos y la prosta- glandina E 2 . El aumento en el GMpc intracelular estimula

la

secreción de renina en algunas situaciones, e inhibe su

secreción en otras. Dos sustancias importantes que au- mentan el GMpc son el pNA y el óxido nítrico. Ambas in- hiben la secreción de renina. El control de la secreción de renina por la mácula densa es completo y parece involucrar algunos factores paracri- nos. por ejemplo, cuando el aporte de NaCl a la mácula densa está aumentado, el ATp (y quizás también la adeno- sina) se libera a través de la membrana basolateral. La unión del ATp a los receptores de las células mesangiales extraglo- merulares resulta en un aumento de la concentración intra- celular de Ca ++ . Debido a que las células mesangiales están unidas a las células yuxtaglomerulares por uniones gap, el Ca ++ intracelular de las células yuxtaglomerulares también aumenta, y la secreción de renina es suprimida. Este aumento en la concentración intracelular de Ca ++ de las células mesangiales también hace aumentar la Ca ++ intra-

celular en las células del músculo liso de la arteriola aferen- te (de nuevo, vía unión gap), dando como resultado vaso- constricción y, por tanto, disminución del FG (v. también el capítulo 32). Cuando el aporte de NaCl a la mácula densa está disminuido, la liberación de ATp y adenosina está su- primida, y la concentración de Ca ++ intracelular de las célu- las mesangiales y del músculo liso disminuye. Esto estimula

la

secreción de renina por las células yuxtaglomerulares,

y

la arteriola aferente se dilata. Además, con el descenso

del aporte de NaCl, las células de la mácula densa liberan prostaglandina E 2 , la cual también estimula la secreción de renina y origina la dilatación de la arteriola aferente.

612

Berne y Levy. Fisiología

Cerebro
Cerebro

ADH

Angiotensina-II

Pulmón Angiotensina-II Glándula suprarrenal Aldosterona Hígado Renina Riñón
Pulmón
Angiotensina-II
Glándula
suprarrenal
Aldosterona
Hígado
Renina
Riñón

Angiotensina-I

Angiotensinógeno

Excreción de Na +

Excreción de H 2 O

Figura 34-6. Representación esquemática de los componentes esenciales del sistema renina-angiotensi- na-aldosterona. La activación de este sistema resulta en un descenso de la excreción de Na + y agua por los riño- nes. Nota: La angiotensina-I es convertida en angioten- sina-II por la ECA, la cual está presente en todas las cé- lulas vasculares endoteliales. Como se muestra, las células endoteliales del pulmón desempeñan un papel significativo en este proceso de conversión.

los riñones). Esto, al final, origina un descenso del FG y de la carga de NaCl filtrada. La disminución de apor- te de NaCl a la mácula densa estimula entonces la secreción de renina, la cual actúa a través de la angios- tensina-II (potente vasoconstrictor) para aumentar la presión sanguínea y mantener así la perfusión tisular.

La figura 34-6 resume los componentes esenciales del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La renina ex- clusivamente no tiene una función fisiológica; sólo fun- ciona como una enzima proteolítica. Su sustrato es una proteína circulante, el angiotensinógeno, que es produ- cido por el hígado. Éste, a través de la renina, se con- vierte en un péptido de 10 aminoácidos, la angiotensi- na-I. Ésta tampoco tiene una función fisiológica conocida. La angiotensina-I se convierte en un péptido de ocho aminoácidos, la angiotensina-II, por medio de una enzi- ma conversora (ECA) que se encuentra en la superficie de las células endoteliales vasculares (las células endo- teliales pulmonares y renales son lugares importantes para la conversión de angiotensina-I en angiotensina-II). La ECA también degrada la bradiquinina, un potente va- sodilatador*. La angiotensina-II tiene varias funciones fisiológicas importantes que incluyen:

1. Estimulación de la secreción de aldosterona por la corteza adrenal.

2. Vasoconstricción arteriolar, que aumenta la presión sanguínea.

3. Estimulación de la secreción de ADH y de la sed.

*Las células endoteliales expresan otra enzima conversora de la angiotensina (ECA2). Ésta se escinde en un solo aminoácido de la angiotensina-I. Lo más importante es que degrada la angiotensina-II, pero no la bradiquinina. Además, la ECA2 puede servir como contrarregulador del efecto de la ECA, la cual gene- ra un potente vasoconstrictor, la angiotensina-II, y degrada el vasodilatador bradiquinina.

4. Aumento de la reabsorción de NaCl por el túbulo proximal, la parte gruesa del asa ascendente de Henle, el túbulo distal y el tubo colector. El efecto sobre el túbulo proximal es el mayor de todos.

La angiotensina-II es un importante segretagogo para la aldosterona. El aumento de [K + ] es otro estímulo importan- te para la secreción de aldosterona (v. capítulo 35). La al- dosterona es una hormona esteroidea producida por las células glomerulosas de la corteza adrenal. Actúa de dis- tintas formas sobre el riñón (v. también los capítulos 35 y 36). Con respecto a la regulación del volumen del líquido extracelular, la aldosterona reduce la excreción renal de NaCl, estimulando su reabsorción por la parte gruesa del

asa ascendente de Henle, el túbulo distal y el tubo colector.

El efecto de la aldosterona sobre la excreción renal de NaCl

depende principalmente de su capacidad para estimular la reabsorción de Na + tanto en el túbulo distal como en el tubo colector. (Nota: estos segmentos con frecuencia se denomi- nan nefrona distal, aldosterona sensible.) La aldosterona realiza muchas acciones sobre las cé- lulas respondedoras (v. también el capítulo 33). Es im- portante su acción de aumento de la cantidad de co- transportadores Na + -Cl - en la membrana apical de las células de la porción proximal del túbulo distal y de la cantidad de canales del Na + (ENa) en la membrana apical de las células principales de la última porción del túbulo distal y del tubo colector (la actividad de los canales del Na + también está aumentada). Estas acciones de la aldos- terona aumentan la entrada de Na + al interior de las cé- lulas a través de la membrana apical. La salida de Na + de las células a través de la membrana basolateral se debe

a la acción de la Na + -K + -ATPasa, cuya cantidad aumenta

también por la aldosterona. Además, la aldosterona au- menta la reabsorción de Na + desde el líquido tubular por

los segmentos distales de la nefrona, mientras que los

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

613

A NIVEL CELULAR

A NIVEL CELULAR

La respuesta a la aldosterona tiene dos fases. En la fase inicial, que se produce en minutos, la reabsorción de Na + en la nefrona distal aldosterona-sensible aumenta, sin que se produzcan cambios en la cantidad de transportadores. Esta fase refleja tanto la activación de los transportadores exis- tentes como la inhibición del proceso celular normal de eliminación y reciclaje de las proteínas trasportadoras de membrana (v. capítulo 1). por medio del enlentecimien- to de este proceso de recuperación se retienen más recep- tores en la membrana, lo cual aumenta la entrada de Na + en las células a través de la membrana apical (v. capítulo 33 para más detalles). En la segunda fase, que se produce con un retraso de varias horas, hay una síntesis aumentada de proteínas transportadoras de Na + , incluyendo el cotrans- portador Na + -Cl - (NCC/TSC) en la parte inicial del túbulo distal, de la subunidad a del canal del Na (ENaC)* en la parte final del túbulo distal y tubo colector y de la subuni- dad a de Na + -K + -ATpasa en los mismos segmentos.

*ENaC está compuesto por tres subunidades (a, b y γ). La subunidad a es la que limita el total. por tanto, es la cantidad de esta subunidad la que determina la cantidad de ENaC en la membrana plasmática.

determina la cantidad de ENaC en la membrana plasmática. AplicAción clínicA Las enfermedades de la corteza

AplicAción clínicA

Las enfermedades de la corteza suprarenal pueden alterar los niveles de aldosterona y, además, perjudicar la capaci- dad renal de mantener el equilibrio de Na + y la euvolemia. Con la secreción disminuida de aldosterona (hipoaldos- teronismo), la reabsorción de Na + , principalmente por la nefrona distal aldosterona sensible, está disminuido, y el NaCl se pierde por la orina. Debido a que la cantidad de NaCl que se pierde por la orina puede exceder la cantidad del que se ingiere en la dieta, se origina un equilibrio ne- gativo de Na + y el volumen extracelular disminuye. Como respuesta a esta contracción de volumen, aumenta el tono simpático, y los niveles de renina, angiotensina-II y ADH están elevados. Con el aumento de la secreción de aldosterona (hipe- raldosteronismo), los efectos son los opuestos. La reab- sorción de Na + por la nefrona distal aldosterona sensible, está aumentada, y la excreción de NaCl está disminuida. Como consecuencia, el volumen extracelular está aumen- tado, el tono simpático está disminuido y los niveles de renina, angiotensina-II y ADH están disminuidos. Como se describe más adelante, en este proceso de ajus- te los niveles de pNA y BNp también están aumentados.

Como se resume en la tabla 34-5, la activación del sis- tema renina-angiotensina-aldosterona, como ocurre en la depleción de volumen del líquido extracelular, dismi- nuye la excreción de NaCl por los riñones. Este sistema se suprime con la expansión de volumen extracelular y entonces aumenta la excreción renal de NaCl.

Péptidos natriuréticos

El organismo produce diversas sustancias que actúan sobre los riñones aumentando la excreción de Na + *. De ellos, los péptidos natriuréticos producidos por el cora- zón y los riñones son los que se conocen mejor, y se tra- tarán de forma preferente a continuación. El corazón produce dos péptidos natriuréticos. Los mio- citos auriculares producen y almacenan la hormona peptí- dica PNA, y los miocitos ventriculares producen y almace- nan BNP. Ambos péptidos son secretados cuando el corazón se dilata (durante la expansión de volumen y con el fallo cardíaco) y actúan relajando el músculo liso y promovien- do la excreción de NaCl y agua por los riñones. Los riñones también producen un péptido natriurético denominado urodilatina. Sus acciones se limitan a favorecer la excreción renal de NaCl. En general, las acciones de estos péptidos natriuréticos están relacionadas con la excreción renal de NaCl y agua, antagonizan las del sistema renina-angiotensi- na-aldosterona. Estas acciones incluyen:

1. Vasodilatación de la arteriola aferente y vasoconstric- ción de la arteriola eferente del glomérulo. Esto aumen- ta el filtrado glomerular y la carga filtrada de Na + .

2. Inhibición de la secreción de renina por las arteriolas aferentes.

3. Inhibición de la secreción de aldosterona por las cé- lulas glomerulosas de la corteza adrenal. Esto se pro- duce por dos mecanismos: a) inhibición de la secre- ción de renina por las células yuxtaglomerulares y, como consecuencia, reducción de la angiotensina-II, inductora de la secreción de aldosterona, y b) inhibi- ción directa de la secreción de aldosterona por las células glomerulosas de la corteza adrenal.

4. Inhibición de la reabsorción de NaCl por el tubo colec- tor, la cual en parte también está causada por los bajos niveles de aldosterona. Sin embargo, los péptidos natriu- réticos también actúan directamente en las células de los tubos colectores. A través del segundo mensajero GMPc, los péptidos natriuréticos inhiben los canales de cationes en la membrana apical y, por tanto, desciende la absorción de Na + . Este efecto tiene lugar predominan- temente en la porción medular del tubo colector.

5. Inhibición de la secreción de ADH por la pituitaria posterior y de la acción de la ADH en el tubo colector y, además, aumenta la excreción de agua en orina.

niveles reducidos de aldosterona disminuyen la canti- dad de Na + reabsorbido por estos segmentos. Como se ha destacado, la aldosterona también aumen- ta la reabsorción de Na + por las células en la parte gruesa del asa ascendente de Henle, aunque en menor grado que en la nefrona distal sensible a la aldosterona. Esta acción probablemente refleja la entrada aumentada de Na + al interior de las células a través de la membrana apical (más probablemente por el cotransportador de la membrana apical I Na + -1K + -2Cl ) y la salida aumentada de Na + -K + -ATPasa a través de la membrana basolateral.

Los anteriores efectos de los péptidos natriuréticos aumentan la excreción de NaCl y agua por los riñones.

*La uroguanilina y la adrenomedulina son dos ejemplos de estas sustancias. Como se expondrá más tarde, la uroguanilina aumenta la excreción renal de NaCl y puede servir para regular ésta, así como la ingesta de NaCl. La adreno- medulina se produce por muchos tejidos, incluyendo el corazón, los riñones y la médula adrenal (de la que deriva su nombre). Se segrega como respuesta a varios factores, como: citocinas, angiotensina-II, endotelina y aumento del es- trés de las células endoteliales. Aunque existen diferencias estructurales entre PNA y BNP, sus acciones son similares en tanto que disminuyen la presión sanguínea, aumentan el FG, suprimen la angiotensina-II, y originan un aumento de la excreción de NaCl.

614

Berne y Levy. Fisiología

Hipotéticamente, ante una reducción de los niveles cir- culantes de estos péptidos cabría esperar que descen- diera la excreción de NaCl y agua, pero no ha sido publi- cada ninguna evidencia convincente de ello.

Hormona antidiurética

Como se ha indicado previamente, un descenso en el vo- lumen extracelular estimula la secreción de ADH por la pituitaria posterior. Los niveles elevados de ADH dismi- nuyen la excreción de agua por los riñones, lo cual sirve para restablecer la euvolemia.

Control de la excreción de NaCl durante la euvolemia

El mantenimiento del equilibrio de Na + y, por tanto, de la euvolemia, requiere que exista una correspondencia precisa entre la cantidad de Na + ingerido y el excreta- do. Como se ha indicado anteriormente, los riñones son la vía principal para la excreción de NaCl. De acuerdo con esto, en un individuo euvolémico se pue- de comparar la cantidad diaria de NaCl excretado en orina con la ingerida. La cantidad de NaCl excretada por los riñones puede variar extensamente. En condiciones de restricción sali- na (p. ej., dieta baja en Na + ), prácticamente no aparece Na + en orina. Al contrario, en los individuos que ingieren grandes cantidades de NaCl la excreción renal de éste puede exceder los 1.000 mEq/día. Los riñones requieren algunos días para responder al máximo a las variaciones en la ingesta de NaCl con la dieta. Durante el período de transición, la excreción no se equilibra con la ingesta, y el individuo tiene tanto un equilibrio positivo de Na + (in- gesta > excreción) como negativo (excreción < ingesta). Cuando el equilibrio de Na + está alterado durante estos períodos de transición, el volumen de líquido extracelu- lar se modifica de forma paralela. La excreción de agua regulada por el sistema de la ADH se ajusta para mante- ner una osmolalidad plasmática constante. El resultado es un cambio isoosmótico en el líquido extracelular. Así, con un equilibrio positivo de Na + , el volumen extracelu- lar se expande (detectado por un aumento agudo del peso corporal), mientras que con un equilibrio negativo se contrae (descenso agudo del peso corporal). Final- mente, la excreción renal de NaCl se estabiliza y de nue- vo se equilibra con la ingesta. El tiempo para que esto se produzca varía (horas a días), y depende de la mag- nitud del cambio en la ingesta de NaCl. La adaptación a grandes cambios en la ingesta requiere más tiempo que la adaptación a pequeños cambios. Los rasgos generales de manejo del Na + a lo largo de la nefrona deben ser entendidos para comprender cómo se regula la excreción renal de Na + (v. capítulo 33: mecanismos celulares de transporte de Na + a lo largo de la nefrona). La mayor parte de la carga de Na + filtrada (67%) se reabsorbe en el túbulo proximal. El 25% adicional se reabsorbe en la parte gruesa del asa ascendente de Henle y el resto por el túbulo distal y el tubo colector (fig. 34-7). En un adulto sano, la carga filtrada de Na + es de aproxi- madamente 25.000 mEq/día.

Ecuación 34-5

Con una dieta normal, menos del 1% de esta carga

filtrada se excreta por la orina (aproximadamente,

140 mEq/día)*. Debido a la gran cantidad de la carga de

Na + filtrada, pequeños cambios en la reabsorción de Na + pueden afectar de forma muy importante al equilibrio de Na + y, así, al volumen extracelular. Por ejemplo, un aumento en la excreción de Na + del 1 al 3% de la carga filtrada representa una pérdida diaria adicional de

500 mEq/día de Na + . Debido a que la [Na + ] en el líquido

extracelular es de 140 mEq/día, tal pérdida de Na + podría disminuir el volumen del líquido extracelular en más de 3 l (la excreción de agua se mantiene proporcional a la pérdida de Na + para mantener la osmolalidad corporal constante: 500 mEq/día/140 mEq/l = 3,6 l/día de pérdida de líquido). Esta pérdida de líquido en un individuo adul- to podría representar un descenso del 26% en el volu- men del líquido extracelular. En los sujetos euvolémicos, los segmentos distales de el asa de Henle (túbulo distal y tubo colector) son los principales segmentos de la nefrona donde se reajusta la reabsorción de Na + para mantener la excreción ade-

cuada a la ingesta en la dieta. Sin embargo, esto no sig- nifica que el resto de porciones de la nefrona no estén implicadas en este proceso. Debido a que la capacidad de reabsorción del túbulo distal y del tubo colector es limitada, otras porciones de la nefrona (túbulo proximal y asa de Henle) deben reabsorber el grueso de la carga filtrada de Na + . Así, durante la euvolemia el manejo del Na + por la nefrona puede explicarse por dos procesos:

1. La reabsorción de Na + por el túbulo proximal y el asa de Henle está regulada de tal forma que una cantidad relativamente constante de la carga filtrada de Na + llega al túbulo distal. La acción combinada del túbulo proximal y el asa de Henle permite reabsorber aproxi- madamente el 92% del Na + filtrado y, así, el 8% llega al túbulo distal.

2. La reabsorción de esta porción remanente de la carga filtrada de Na + por el túbulo distal y el tubo colector está regulada de tal forma que la cantidad de Na + eli- minada por la orina se equipara a la cantidad ingerida en la dieta. Así, estos últimos segmentos de la nefrona realizan los ajustes finales en la excreción de Na + para mantener un estado de euvolemia.

Mecanismos para mantener un aporte constante de NaCl al túbulo distal

Varios mecanismos mantienen un aporte constante de Na + al túbulo distal. Estos procesos son: la autorregulación del FG (y, así, de la cantidad de Na + filtrado), el equilibrio tubuloglomerular y la dependencia de la cantidad de Na + reabsorbido por el asa de Henle de la carga filtrada. La autorregulación del FG (v. capítulo 32) permite mantener una fracción de filtración relativamente cons- tante sobre un amplio intervalo de presión de perfusión. Debido a que la fracción de filtración es constante, la carga filtrada de Na + también es constante. A pesar del control autorregulador del FG, se producen pequeñas variaciones. Si estos cambios no son compensa- dos con un ajuste apropiado de la reabsorción de Na + por

Carga filtrada de Na + = FG × Na plasmático

= (180 l/día) × (140 mEq/l)

= 25.200 mEq/día

*El porcentaje de la carga filtrada eliminada por la orina se denomina fracción

de excreción. En este ejemplo, la fracción de excreción de Na + es de 140 mEq

al día ÷ 25.200 mEq/día 5 0,005 o 0,5%.

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

615

la nefrona, la excreción de Na + puede cambiar de forma acusada. Afortunadamente, la reabsorción de Na + en esta- do de euvolemia, especialmente por el túbulo proximal, cambia de forma proporcional a los cambios en el FG. Este fenómeno se denomina equilibrio glomerulotubular. Así, si el FG aumenta, la cantidad de Na + reabsorbida por el túbulo proximal también aumenta. Ocurre lo contrario si el FG disminuye (v. capítulo 33 para una descripción más detallada del equilibrio tubuloglomerular). El mecanismo final que ayuda a mantener el aporte cons- tante de Na + al túbulo colector implica la capacidad del asa de Henle para aumentar su porcentaje de reabsorción como respuesta al aumento del aporte de Na + que recibe.

Regulación de la reabsorción de NaCl por el túbulo distal y el tubo colector

Cuando el aporte de Na + es constante, pequeños ajustes en la reabsorción de Na + por el túbulo distal y, en menor grado, por tubo colector son suficientes para equilibrar la excreción con la ingesta. Como se ha puesto de mani- fiesto, un cambio tan pequeño como del 2% en la frac- ción de excreción de Na + produce un cambio de más de 3 l en el volumen del líquido extracelular. La aldosterona es el regulador fundamental de la reabsorción de Na + por el túbulo distal y el tubo colector y, por tanto, el princi- pal regulador de la excreción de Na + en esta situación. Cuando los niveles de aldosterona son elevados, la reab- sorción de Na + por estos segmentos está aumentada (ex- creción disminuida). Cuando los niveles de aldosterona están disminuidos, la reabsorción de Na + está disminui- da (excreción aumentada). Además de la aldosterona, otros factores, incluyendo los péptidos natriuréticos atriales, prostaglandinas, uro- guanilina, adrenomedulina e inervación simpática, alte- ran la reabsorción de Na + por el túbulo distal y el tubo colector. Sin embargo, los efectos de estos factores so- bre la regulación de la reabsorción de Na + por estos seg- mentos durante la euvolemia no está claro. Mientras las variaciones de la ingesta en la dieta de NaCl sean pequeñas, los mecanismos anteriormente des- critos pueden regular la excreción renal de Na + de forma apropiada y mantener la euvolemia. Sin embargo, estos mecanismos no pueden manejar eficazmente cambios significativos en la ingesta de NaCl. Cuando la ingesta de NaCl se modifica de forma significativa, se produce la expansión o la contracción del volumen extracelular. En estos casos, los factores adicionales actúan sobre los riñones para ajustar la excreción de Na + y así restablecer el estado euvolemico.

Control de la excreción de NaCl con expansión de volumen

Durante la expansión de volumen del líquido extracelu- lar, los sensores vasculares de alta y baja presión envían señales a los riñones que resultan en un aumento de la excreción de NaCl y agua. Estas señales que actúan so- bre los riñones incluyen:

1. Descenso de la actividad de los nervios simpáticos renales.

2. Liberación de PNA y BNP desde el corazón y urodila- tina desde los riñones.

3. Inhibición de la secreción de ADH desde la pituitaria posterior y descenso de la acción de la ADH sobre el tubo colector.

4. Descenso de la secreción de renina y, por tanto, des- censo de la producción de angiotensina-II.

5. Descenso de la secreción de aldosterona, lo cual está originado por la existencia de niveles reducidos de an- giotensina-II y niveles elevados de péptido natriurético.

La respuesta integral de la nefrona a estas señales se ilustra en la figura 34-8. Se producen tres respuestas ge- nerales a la expansión de volumen de líquido extracelu- lar (los números que les corresponden están rodeados por un círculo):

1. El FG aumenta. El FG aumenta principalmente como

resultado del descenso de la actividad nerviosa sim- pática. Las fibras nerviosas simpáticas inervan las arteriolas aferente y eferente del glomérulo y contro- lan su diámetro. Un descenso de la actividad simpáti- ca redunda en una dilatación arteriolar. Debido a que

el

efecto parece ser mayor en las arteriolas aferentes,

la

presión hidrostática en el capilar glomerular estará

aumentada y, por tanto, aumentará el FG. Debido a

que el flujo plasmático renal aumenta en mayor grado

al que lo hace el FG, la fracción de filtración disminu-

ye. Los péptidos natriuréticos también aumentan el

FG por medio de la dilatación de la arteriola aferente

y la constricción de la aferente. Los altos niveles de

péptido natriurético que aparecen durante la expan- sión de volumen contribuyen a esta respuesta. Con el aumento de FG aumenta la carga de Na + filtrada.

2. La reabsorción de Na + disminuye en el túbulo proximal y en el asa de Henle. Muchos mecanismos pueden ac- tuar para disminuir la reabsorción de Na + por el túbu-

lo proximal, pero el papel preciso de cada uno de ellos

permanece controvertido. Debido a que la activación de las fibras nerviosas simpáticas que inervan estos segmentos de la nefrona estimulan la reabsorción de Na + , el descenso de la actividad nerviosa simpática

que resulta de la expansión de volumen del líquido

TD TP 5% 67% TC ADA 25% <1%
TD
TP
5%
67%
TC
ADA
25%
<1%

3%

Reabsorción segmentaria de Na + . El porcen-

taje de la carga de Na + reabsorbido por cada segmento de la ne- frona está indicado. TC: tubo colector cortical; TD: túbulo distal; Tp: túbulo proximal; ADA: asa delgada ascendente.

Figura 34-7.

616

Berne y Levy. Fisiología

Expansión de volumen

↓ Actividad simpática ↓ Renina 1 ↓ Angiotensina-I ↑ Urodi- latina Corazón Pulmón 3 ↑
↓ Actividad simpática
↓ Renina
1
↓ Angiotensina-I
↑ Urodi-
latina
Corazón
Pulmón
3
↑ PNA y BNP
↓ Angiotensina II
Glándula
Cerebro
suprarrenal
↓ ADH
↓ Aldosterona
↑ Excreción
de Na + , H 2 O
↓ ADH ↓ Aldosterona ↑ Excreción de Na + , H 2 O U N a

U Na +V = FGX × P Na + R

Figura 34-8. Respuesta

integrada a la expansión de vo- lumen LEC. Los números hacen referencia a la descripción de la respuesta en el texto. p Na+ [Na + ]; R: reabsorción tubular de Na + ; U Na+ V: porcentaje de excreción de Na + .

extracelular, disminuye la reabsorción de Na + . Ade- más, la angiotensina-II estimula de forma directa la re- absorción de Na + por el túbulo proximal. Debido a que en esta situación los niveles de angiotensina-II también están disminuidos, la reabsorción de Na + por el tubo proximal también disminuye. La presión hidrostática aumentada en los capilares glomerulares tiende a au- mentar la presión hidrostática en los capilares peritu- bulares. Además, el descenso en la fracción de filtra- ción disminuye la presión oncótica peritubular. Estas alteraciones en las fuerzas de Starling capilares dismi- nuyen la reabsorción de solutos (p. ej., NaCl) y agua desde el espacio lateral intercelular y, así, originan una disminución de la reabsorción tubular (v. capítulo 33 para la descripción completa de este mecanismo). Tan- to el aumento en la carga filtrada de Na + como el des- censo de la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal producen como resultado la llegada de más NaCl al asa de Henle. La activación de la inervación simpática y la aldosterona estimulan la reabsorción de NaCl. La acti- vidad simpática y los niveles bajos de aldosterona, como ocurre en la expansión de volumen, sirven para disminuir la reabsorción de NaCl por este segmento de la nefrona. Así, la fracción de la carga filtrada que llega al túbulo distal está aumentada. 3. La reabsorción de Na + disminuye en el túbulo distal y en el tubo colector. Como se ha mencionado, la canti- dad de Na + que llega al tubo distal excede la que se observa en estado de euvolemia (la cantidad de Na + que llega la túbulo distal varía en proporción al grado

de expansión del volumen del líquido extracelular). Esta carga aumentada de Na + sobrepasa la capacidad de reabsorción del túbulo distal y el tubo colector que está todavía más perjudicada por la acción de los pép- tidos natriuréticos y por el descenso de niveles de aldosterona en la circulación.

El resultado final como respuesta a la expansión de

volumen del líquido extracelular es la excreción de agua.

A medida que aumenta la excreción de Na + , la osmolali-

dad plasmática comienza a descender. Este proceso hace descender la secreción de ADH, que también dis- minuye como respuesta a los elevados niveles de pépti- dos natriuréticos. Además, estos últimos inhiben la ac- ción de la ADH sobre el tubo colector. Estos efectos juntos disminuyen la reabsorción de agua por los riño-

nes. Así, la excreción de Na + y agua se produce a la par,

la euvolemia queda restaurada y la osmolalidad del líqui-

do corporal permanece constante. El tiempo para que se

produzca esta respuesta (horas o días) depende de la magnitud de la expansión de volumen. Así, si el grado de expansión es pequeño, los mecanis- mos que se acaban de describir, generalmente restauran

la euvolemia en 24 horas. Sin embargo, con grandes gra-

dos de expansión del volumen extracelular, la respuesta puede llevar varios días. En definitiva, la respuesta renal a la expansión de vo- lumen extracelular implica la acción integrada de to- das las partes de la nefrona: a) la carga filtrada de Na + aumenta; b) la reabsorción en el túbulo proximal y en el

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Capítulo 34

Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal

617

asa de Henle está disminuida (el FG está aumentado, mientras que la reabsorción proximal está disminuida; en esta situación no existe equilibrio tubuloglomerular), y c) el aporte de Na + al túbulo distal está aumentado. Este aumento del aporte, junto con la inhibición de la reab- sorción en el túbulo distal y el tubo colector, tiene como resultado la excreción de una gran parte de la carga fil- trada de Na + y, así, se restaura la euvolemia.

Control de la excreción de NaCl con la contracción de volumen

Durante la contracción de volumen del LEC, los sensores vasculares de volumen de alta y baja presión envían seña- les a los riñones que reducen la excreción de NaCl y agua. Las señales que actúan sobre los riñones incluyen:

1. Aumento de la actividad nerviosa simpática.

2. Aumento de la secreción de renina, que resulta en un aumento de los niveles de angiotensina-II y en un aumento de la secreción de aldosterona por la corte- za adrenal.

3. Inhibición de la secreción de PNA y BNP por el cora- zón y de la urodilatina por los riñones.

4. Estimulación de la secreción de ADH por la pituitaria posterior.

La respuesta integral de la nefrona a estas señales se ilustra en la figura 34-9 (los números correlativos a la misma están rodeados por un círculo):

1. El filtrado glomerular disminuye. La constricción de la arteriola aferente aparece como resultado de la acti- vidad nerviosa simpática aumentada. El efecto parece ser mayor sobre la arteriola aferente que sobre la efe- rente. Esto origina una caída de la presión hidrostáti- ca en el capilar glomerular y, por tanto, un descenso de FG. Debido a que el flujo plasmático renal disminu- ye más que el FG, la fracción de filtración aumenta. El descenso de FG, disminuye la carga filtrada de Na + . 2. La reabsorción de Na + por el túbulo proximal y el asa de Henle está aumentada. Muchos mecanismos aumentan la reabsorción de Na + en el túbulo proximal. Por ejemplo, el aumento de la actividad nerviosa sim- pática y de los niveles de angiotensina-II estimulan directamente la reabsorción de Na + . El descenso de la presión hidrostática en los capilares glomerulares también ocasiona un descenso en la presión hidrostá- tica de los capilares peritubulares. Además, el aumen- to de la fracción de filtración tiene como resultado un aumento en la presión oncótica peritubular. Estas al- teraciones en las fuerzas de Starling capilares facilitan el movimiento del líquido desde el espacio lateral in- tercelular al interior del capilar y, además, estimulan la reabsorción de solutos, NaCl y agua por el túbulo proximal (v. capítulo 33 para una descripción mas de- tallada). La carga filtrada reducida y la disminución de la reabsorción del túbulo proximal disminuyen el aporte de Na + al asa de Henle. La actividad simpática nerviosa aumentada, así como los altos niveles de

Figura 34-9. Respuesta in-

tegrada a la contracción de volu- men LEC. Los números hacen refe- rencia a la descripción de la respuesta en el texto. p Na + [Na + ]; R:

reabsorción tubular de Na + ; U Na + V:

porcentaje de excreción de Na + .

Contracción de volumen

↑ Actividad simpática ↑ Renina 1 ↑ Angiotensina-I Corazón Pulmón 3 ↓ PNA y BNP
↑ Actividad simpática
↑ Renina
1
↑ Angiotensina-I
Corazón
Pulmón
3
↓ PNA y BNP
↑ Angiotensina-II
Glándula
Cerebro
suprarrenal
↑ ADH
↑ Aldosterona
↓ Excreción
de Na + , H 2 O
U Na +V = ↓ FGX × P Na + – ↑ R

618

Berne y Levy. Fisiología

angiotensina-II y aldosterona, estimulan la reabsor- ción de Na + por la parte gruesa del asa ascendente de Henle. Debido a que la actividad nerviosa simpática está aumentada y los niveles de angiotensina-II y aldosterona están elevados durante la contracción de volumen, cabe esperar un aumento de la reabsorción de Na + por este segmento. Así, llega menor cantidad de Na + al túbulo distal. 3. La reabsorción de Na + por el túbulo distal y el tubo co- lector está mejorada. La pequeña cantidad de Na + que llega al túbulo distal es casi completamente reabsor- bida debido a que el transporte en este segmento y en el tubo colector está mejorado. El estímulo para la reabsorción de Na + por el túbulo distal y el tubo co- lector está inducido principalmente por los niveles aumentados de aldosterona. Además, los niveles plas- máticos de péptido natriurético que inhiben la reab- sorción en el tubo colector están disminuidos.

Finalmente, la reabsorción de agua por la última porción del túbulo distal y colector se ve favorecida por la ADH, cuyos niveles están elevados a través de la activación de los sensores vasculares de alta y baja presión, así como por los niveles elevados de angio- tensina-II. Como resultado, la excreción de agua está disminuida. Debido a que tanto el Na + como el agua son retenidos por los riñones en la misma proporción, la euvolemia se restablece y la osmolalidad corporal se mantiene constante. El tiempo para que se produzca esta expansión de volumen (horas a días) y el grado de recuperación de la euvolemia dependen de la magnitud de la contracción de volumen, así como de la ingesta de Na + en la dieta. En definitiva, la respuesta de la nefrona a la contrac- ción de volumen implica la acción integrada de todos

estos hechos: a) la carga filtrada de Na + está disminuida; b) la reabsorción por el túbulo proximal y el asa de Hen- le está favorecida (el FG está disminuido, mientras que

la absorción proximal está aumentada; así, el equilibrio

tubuloglomerular no tiene lugar en estas condiciones),

y c) el aporte de Na + al túbulo distal está disminuido.

Esto, junto al aumento de la capacidad de reabsorción

de Na + del túbulo distal y el tubo colector, prácticamen- te elimina el Na + de la orina.

CONCEPTOS fUNDAMENTALES

1. La regulación de la osmolalidad del líquido corporal (en estado basal), requiere que la cantidad de agua aportada al organismo se relacione exactamente con la cantidad perdida. El agua se pierde por varias vías (durante la respiración, con el sudor y con las heces). Los riñones son la única vía que regula la excreción de agua. Esta excreción renal de agua está regulada por la ADH segregada por la pituitaria posterior. Cuan- do los niveles de ADH están elevados, los riñones eli- minan un pequeño volumen de orina hiperosmótica. Cando los niveles de ADH son bajos, se elimina un gran volumen de orina hipoosmótica.

2. Los desórdenes en el equilibrio de agua alteran la os- molalidad corporal. Debido a que el sodio, entre otros aniones, es el principal determinante de la osmolali- dad del LEC, las alteraciones en el equilibrio de agua se manifiestan como cambios en la concentración de Na + en el líquido extracelular. El equilibrio positivo de agua (ingesta < excreción) resulta en un aumento de la osmolalidad plasmática e hipernatremia.

3. El volumen del líquido extracelular está determinado por la cantidad de Na + en este compartimento. Para mantener el volumen del líquido extracelular constan- te (euvolemia), la excreción de Na + debe ir pareja a su ingesta. Los riñones son la ruta principal para la regu- lación de la excreción de Na + del organismo. Los sen- sores de volumen localizados en el sistema vascular monitorizan el volumen y la presión. Cuando existe expansión de volumen del líquido extracelular, se en- vían señales neurales y hormonales a los riñones que aumentan la excreción de NaCl y agua y, así, restauran la euvolemia. El sistema nervioso simpático, el siste- ma renina-angiotensina-aldosterona y los péptidos natriuréticos son componentes importantes del siste- ma, necesarios para mantener un estado de equilibrio de Na + .