MIGRAINE

Ny X (30 thn) datang kedokter mengeluh nyeri kepala, berdenyut unilateral, mual, muntah,
sensitive terhadap cahaya, dinyatakan dokter menderita migraine. Ny X mengalami migraine
setelah menggunakan kontrasepsi oral. Oleh dokter diberi obat Bodrex migra 3x1, bellaphen 3x1,
dan tritagig 1x1.
Pertanyaan :
1. Definisi migraine?
2. Patofisiologi migraine dikaitkan dengan serotonin
3. Gejala
4. Hubungan migraine dengan kontrasepsi oral
5. Mekanisme obat
6. Obat yang tepat
Jawaban :
1. Migren adalah serangan nyeri kepala berulang, dengan karakteristik lokasi unilateral, berdenyut
dan frekuensi, lama serta hebatnya rasa nyeri yang beraneka ragam.
2. Patofisiologi migraine
Pembuluh darah otak dipersarafi oleh serat-serat saraf yang mengandung. substansi P (SP),
neurokinin-A (NKA) dan calcitonin-gene related peptid (CGRP). Semua ini berasal dari ganglion
nervus trigeminus sesisi SP, NKA. dan CGRP menimbulkan pelebaran pembuluh darah arteri otak.
Selain ltu, rangsangan oleh serotonin (5hydroxytryptamine) pada ujung-ujung saraf perivaskular
menyebabkan rasa nyeri dan pelebaran pembuluh darah sesisi.
Seperti diketahui, waktu serangan migren kadar serotonin dalam plasma meningkat. Dulu kita
mengira bahwa serotoninlah yang menyebabkan penyempitan pembuluh darah pada fase aura.
Pemikiran sekarang mengatakan bahwa serotonin bekerja melalut sistem trigemino-vaskular yang
menyebabkan rasa nyeri kepala dan pelebaran pembuluh darah.
Mual dan muntah mungkin disebabkan oleh kerja dopamin atau serotonin pada pusat muntah di
batang otak (chemoreseptor trigger zone/ CTZ). Sedangkan pacuan pada hipotalamus akan
menimbulkan fotofobia.
Serotonin mencakup semua patofisiologi dari migraine. Itu ditunjukkan dari tingkat serotonin yang
meningkat tepat sebelum terjadinya serangan migraine dan jatuh tajam pada saat awal sakit kepala.
Lagipula, cerebral blood flow mengawali pengurangan sepanjang awal dan tahap aura dan
kemudian meningkat sepanjang tahap sakit kepala. Serotonin mempengaruhi vascular tone dan
banyak dari obat yang efektif dalam penatalaksanaan migraine baik dari agonis serotonin maupun
dari antagonis.
3. Gejala migraine :
Klasifikasi migrain menurut International Headache Society (IHS):
1. Migrain tanpa aura (common migraine)
- Nyeri kepala selama 4-72 jam tanpa terapi. Pada anak-anak kurang dari 15 tahun, nyeri kepala
dapat berlangsung 2-48 jam.
- Nyeri kepala minimal mempunyai dua karakteristik berikut ini:
Lokasi unilateral
Kuafitas berdenyut
Intensitas sedang sampai berat yang menghambat aktivitas sehari-hari.
Diperberat dengan naik tangga atau aktivitas fisik rutin.
- Selama nyeri kepala, minimal satu dari gejala berikut muncul:
Mual dan atau muntah
 Fotofobia dan fonofobia
2. Migrain dengan aura (classic migraine)
- Terdiri dari empat fase yaitu: fase prodromal, fase aura, fase nyeri kepala dan fase postdromal.
- Aura dengan minimal 2 serangan sebagai berikut.
Satu gejala aura mengindikasikan disfungsi CNS fokal (mis: vertigo, tinitus, penurunan
pendengaran, ataksia, gejala visual pada hemifield kedua mata, disartria, diplopia, parestesia,
paresis, penurunan kesadaran)
Gejala aura timbul bertahap selama lebih dari 4 menit atau dua atau lebih gejala
- Nyeri kepala
Sama dengan migrain tanpa aura
Aura ialah gejala fokal neurologi yang komplek dan dapat timbul sebelum, pada saat atau setelah
serangan nyeri kepala
4. Hubungan migraine dengan kontrasepsi oral :
Pada saat kepala sakit karena migren, kandungan serotonin yang rendah dalam otak diasosiasikan
dengan depresi klinis, sulit tidur dan nyeri seperti fibromyalgia. Menjelang haid, level hormon
estrogen berubah demikian juga dengan serotonin. Maka apabila kekurangan serotonin akibatnya
terasa kram dan kehilangan nafsu makan. Setengah dari perempuan pemilik migren mengatakan,
haid memicu munculnya sakit kepala sebelah. Disusul oleh penggunaan alat kontrasepsi oral.
Riset menunjukkan angka kejadian pada wanita 3 kali lipat lebih tinggi daripada pria. Hal ini
disebabkan karena migrain berkaitan dengan fluktuasi kadar hormon estrogen dan progesteron.
Makanya penyakit ini banyak diderita wanita wanita yang telah memasuki masa pubertas, dimana
hormon hormon reproduksinya mulai aktif bekerja. Malah sebagian wanita sering
menghubungkan serangan migrain dengan menstruasi. Wajar saja, karena aktivitas hormon
estrogen dan progesteron ini berfluktuasi turun naik seiring dengan siklus menstruasi.
Wanita yang menderita migrain disarankan agar selektif menggunakan alat kontrasepsi. Sedapat
mungkin hindari alat kontrasepsi hormonal, seperti pil KB atau suntik KB.
5. Mekanisme obat :
Bodrex Migra (PCT 350 mg, prophyphenazone 150 mg, caffeine 50 mg)
Mekanisme sebagai analgetik-antipiretik yang membantu mengurangi sakit kepala migraine.
Kombinasi antara asetaminofen dengan aspirin atau OAINS serta penambahan kafein dikatakan
dapat menambah efek analgetik, dan dengan dosis masing-masing obat yang lebih rendah
diharapkan akan mengurangi efek samping obat. Mekanisme kerja OAINS pada umumnya terutama
menghambat enzim siklooksigenase sehingga sintesa prostaglandin dihambat.
Bellaphen ( belladonna total alkaloid 0.1 mg, ergotamine tartrat 0.3 mg, phenobarbital 20 mg)
Mekanisme : alkaloid ergot bermanfaat untuk mengatasi serangan migraine moderate severe.
Mereka adalah non selektif 5HT1 reseptor agonis dan menghambat pengembangan neurogenic di
dalam trigeminovascular sistem. Juga mempunyai aktivitas pada - adrenergic, - adrenergic dan
reseptor dopaminergic.
Tritagig (sumatriptan succinate)
Mekanisme : sumatriptan adalah agonis serotonin yang mengurangi vasodilatasi cerebral yang
dipercaya mengatasi penyebab migraine. Merupakan first line terapi untuk pasien dengan
moderate severe migraine ketika pengobatan non spesifik sudah tidak efektif lagi.
6. Obat yang tepat :
Secara umum dapat dikatakan bahwa terapi memakai analgesia nonspesifik masih dapat
menolong pada migrain dengan intensitas nyeri ringan sampai sedang. Yang termasuk analgesia
nonspesifik adalah asetaminofen (parasetamol), aspirin dan obat anti inflamasi nonsteroid
(OAINS).
Selain obat-obatan di atas, kunci penanganan migren ialah edukasi yang menyeluruh pada pasien
tersebut. Perlu dijelaskan bahwa migren merupakan penyakit kronik berulang yang dapat
menyerang siapa saja, kemungkinan besar faktor genetik berperan dalam transmisi penyakit ini.
Yang perlu ditegaskan ke pasien ialah hal-hal yang dapat mencetuskan migren untuk sebisa
mungkin dihindari.
Kadar estrogen yang berfluktuasi, dapat dilakukan dengan menghentikan pil KB atau obat-obat
pengganti estrogen.

4.7.4.2 Profilaksis Migren

Jika serangan migren menjadi sering, sebaiknya dicari faktor pemicunya seperti stres, gaya hidup yang
tidak teratur (misalnya kurang istirahat), atau pemicu kimia (seperti alkohol dan nitrat); kontrasepsi oral
kombinasi dapat juga menjadi faktor pemicu.

Pengobatan pencegahan untuk migren sebaiknya dipertimbangkan untuk pasien yang:

- mengalami serangan migren setidaknya dua kali sebulan,
- mengalami peningkatan frekuensi sakit kepala,
- mengalami disabilitas yang bermakna/mengganggu jika migren tidak diatasi,
- tidak dapat menerima pengobatan migren yang sesuai.

Profilaksis juga diperlukan pada subtipe migren yang jarang dan pada mereka yang memiliki risiko
terkena migrainousinfarction.
Beta bloker seperti propanolol, metoprolol, nadolol, dan timolol (bagian 2.4.3) merupakan obat yang
efektif. Propanolol merupakan obat yang paling sering digunakan sebagai terapi dengan dosis awal 40 mg
2 hingga 3 kali sehari secara oral. Sediaan beta bloker kerja panjang juga dapat diberikan sebagai dosis
tunggal.

Pizotifen merupakan antagonis antihistamin dan serotonin yang secara struktur berkaitan dengan
antidepresan trisiklik. Obat ini dapat memberikan efek pencegahan namun dapat menyebabkan kenaikan
berat badan. Untuk mencegah timbulnya rasa kantuk, terapi dapat dimulai dengan dosis 500 g pada
malam hari dan ditingkatkan bertahap hingga 3 mg; biasanya tidak perlu lebih tinggi dari dosis ini.
Topiramat (bagian 4.8.1) efektif untuk profilaksis migren. Terapi diawasi oleh spesialis.

Antidepresan trisiklik (bagian 4.3.1) (contoh: amitriptilin dengan dosis 10 mg pada malam hari,
ditingkatkan hingga dosis pemeliharaan 50-75 mg pada malam hari) juga adalah obat yang efektif untuk
mencegah migren. Siproheptadin (bagian 3.4.1) merupakan antihistamin dengan sifat antagonis
serotonin dan kemampuan penghambat saluran kalsium, dapat pula digunakan pada kasus yang refrakter
(sulit diobati).

Klonidin tidak direkomendasikan dan mungkin dapat memperburuk depresi atau insomnia. Metisergid,
merupakan alkaloid ergot semi sintetik, memiliki efek samping yang berbahaya (fibrosis retroperitoneal
dan fibrosis katup jantung dan pleura). Obat ini hanya boleh diberikan kepada pasien yang dalam
pengawasan rumah sakit.
Monografi:

KLONIDIN HIDROKLORIDA
Indikasi:
Hipertensi; migrain.

Peringatan:
Penghentian sebaiknya dilakukan bertahap untuk menghindari krisis hipertensif;
sindroma Raynaud atau penyakit penyumbatan vaskular periferal oklusif lainnya; riwayat depresi;
hindari pada porfiria; kehamilan, menyusui.
Interaksi:
lihat lampiran 1 (klonidin). MENGEMUDI. Rasa mengantuk bisa mempengaruhi kinerja tugas yang
memerlukan konsentrasi (misalnya mengemudi); efek alkohol dapat meningkat.

Efek Samping:
mulut kering, sedasi, depresi, retensi cairan, bradikardia, fenomena Raynaud, sakit kepala, pusing,
euforia, tidak bisa tidur, ruam kulit, mual, konstipasi, impotensi (jarang).
Dosis:
oral, 50-100 mcg 3 kali sehari dinaikkan setiap hari kedua atau ketiga; dosis maksimum sehari biasanya
1,2 mgInjeksi intravena lambat perlahan, 150-300 mcg; maksimum 750 mcg dalam 24 jam.

PIZOTIFEN
Indikasi:
pencegahan nyeri kepala vaskuler, termasuk migren klasik, migren biasa, dan cluster headache.

Peringatan:
retensi urin; glaukoma sudut sempit, gangguan fungsi ginjal (lampiran 3), kehamilan (lampiran 4),
menyusui (lampiran 5).

Interaksi:
sedatif, antihistamin, alkohol, depresan SSP. Lampiran 1 (pizotifen).

Kontraindikasi:
glaukoma sudut sempit, retensi urin.

Efek Samping:
efek antimuskarinik, mengantuk, nafsu makan bertambah, berat badan bertambah; kadang mual,
pusing; jarang ansietas, agresi, dan depresi; pada anak mungkin timbul stimulasi SSP.

Dosis:
1,5 mg malam hari atau 500 mcg 3 kali sehari, sesuaikan dengan respon. Dosis tunggal maksimal 3 mg,
dosis maksimal per hari 4,5 mg dengan dosis terbagi. Dosis ANAK di atas 2 tahun sampai 1,5 mg sehari
dalam dosis terbagi. Dosis tunggal maksimal 1 mg malam hari.
 BAB I. PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Serotonin ialah 3-( -aminoetil)-5-hidroksi-indol. Seperti histamin, serotonin terdapat banyak
pada tumbuh-tumbuhan dan hewan. Misalnya pada vertebrata, hewan laut, moluska, antropoda,
coelenterata; pada buah-buahan misalnya nenas, pisang, buah prem dan berbagai buah yang
berkulit kerasseperti kelapa, kemiri dan sebagainya. Juga terdapat pada sengatan lebah dan
kalajengking.
Pada mamalia, serotonin disintesis dari triptopan dalam makanan yang mula-mula
mengalami hidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTP), dan kemudian mengalami
dekarboksilasi menjadi 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin). Dalam keadaan normal, hanya 2
% triptopan yang terdapat dalam diet diubah serotonin. Pada pasien karsinoid, 60% triptofan di
ubah menjadi serotonin. Triptofan -5-hidroksilase merupakan rate-limiting enzyme, teteapi di
otak tidak menjadi jenuh oleh substratnya. Enzim yang mengkatalisis perubahan 5-HTP menjadi
5-HT (aromatic-L-amino acid decarboxylase) tidak spesifik, karena juga berperan dalam sintesis
katekolamin (gambar 18-1)
Banyak senyawa sejenis serotonin, sintetik atau alamiah, dan triptamin dalam dosis tinggi
memperlihatkan aktivitas farmakologik sentral dan perifer. Sehubungan dengan kemungkinan
fungsi fisiologik 5-HT endogen dalam SSP, banyak senyawa sejenis memperlihatkan efek sangat
kuat terhadap otak. Misalnya LSD, yang terkenal sebagai obat psikotomimetik yang sangat kuat.
Kadar normal serotonin dalam darah 0,1-0,3 g/ml, sedangkan pada pasien karsinoid 0,5-2,7 g/ml.
Pengetahuan tentang transmisi serotonergik telah menghasilkan a.i obat muntah, antimigren,
antidepresan, antiansietas.

1.2 Rumusan Masalah

1. Jelaskan fungsi, tempat dan cara kerja 5-HT pada transmisi serotonergik ?
2. Jelaskan farmakokinetik serotonin ?
3. Jelaskan toksisitas dari serotonin ?
4. Apa saja obat serotonergik ?
5. Apa saja obat antiserotonergik ?

1.3 Tujuan penulisan

1. Mengetahui fungsi serta tempat dan cara kerja 5-HT pada transmisi serotonergik ?
2. Mengetahui farmakokinetik dari serotonin
3. Mengetahui toksisitas dari serotonin
4. Mengetahui apa saja obat serotonergik
5. Mengetahui apa saja obat antiserotonergik

1.4 Manfaat
Karya tulis ini dibuat untuk menambah pengetahuan mengenai serotonin, obat serotonergik dan
obat antiserotonergik, mekanisme kerja obat, farmakokinetik serta toksisitasnya.
 BAB II. PEMBAHASAN
2.1 Fungsi, Tempat dan Cara Kerja 5-HT pada Transmisi Serotonergik
5-HT terutama berfungsi sebgai transmiter saraf triptaminergik di otak. Selain itu, 5-HT juga
brfungsi sebgai prekusor hormon melatonin dari pineal. Pada saluran cerna 5-HT berfungsi
mengatur motilitas saluran cerna dan 5-HT yang dilepaskan dari trombosit diduga berperan
dalam hemostatis atau penyakit vaskular mislnya penyakit Raynaud.
Reseptor 5-HT yang dikenal hingga saat ini adalah 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 dan 5-HT4.
Reseptor 5-HT lainnya yang sedang dalam penelitian adalah 5-HT5 hingga 5-HT7. Berbagai
reseptor 5-HT ini terdapat pada sel yang berbeda. Oleh sebab itu, pemberian 5-HT pada hewan
atau organ terisolasi menimbulkan respon yang bervariasi. Hal ini dirumitkan lagioleh adanya
perbedaan spesies dan fisiologik.
PERNAPASAN. Penyuntikan serotonin IV pada anjing dan manusia biasanya menyebabkan
peninggian selintas volumesemenit disertai perubahan frekuensi pernapasan yang bervariasi.
Pada dosis yang lebih rendah, efek yang terjadi terutama disebabkan oleh stimulan kemoreseptor
karotis dan aorta. Hal tersebut diperkuat dengan kenyaataan bahwa pengangkatan korpus
karotikus pada manusia akan menghilangkan efek serotonin yang diberikan intrakarotis.
Serotonin menyebabkan bronkokonstriksi pada berbagai hewan dan pasien asma. Hal ini
terutama didasarkan langsung otot polos bronkus dan sebgian kecil karena refleks. Serotonin
jarang menyebabkan kematian karena cepat terjadi takifilaksi.
SISTEM KARDIOVASKULAR. Efek 5-HT pada sistem kardiovaskular secara umum serupa
dengan efek histamin atau bradikinin. Efek ini dilangsungkan lewat reseptor 5-HT1 dan 5-HT2.
VASOKONSTRIKSI. Stimulasi reseptor 5-HT menyebabkan kontriksi arteri, vena dan venula.
Efek ini umumnya dilangsungkan lewat reseptor 5-HT2 tetapi pada arteri basilaris dilangsungkan
lewat reseptor 5-HT1 khususnya 5-HT1D. Organ yang terutama terkena ialah alat kelamin, ginjal
paru-paru dan otak. Disampik efek langsung, 5-HT juga memperkuat efek kontraksi oleh
norepinefrin, histamin atau angiotensin II. Efek ini dianggap memperkuat kerja trombosit dalam
proses hemostatis.
VASODILATASI. 5-HT lewat reseptor 5-HT1 menimbulkan vasodilatasi dengan cara
melepaskan EDRF (endotehelium-derived-relaxing factor) dan prostaglandin dari sel endotel
akibat timbulnya relaksasi otot polos pembuluh darah. Efek ini terjadi terutama pada pembuluh
darah kecil misalnya arteriol. Stimulasi reseptor 5-HT1 pada terminal saraf simpatis menghambat
pelepasan norepinefrin, yang juga menurunkan tonus vaskular. 5-HT tidak menimbulkan
perubahan permeabelitas kapiler.
TEKANAN DARAH. 5-HT agaknya tidak mempengaruhi tekanan darah dalam keadaan
normal. Tetapi bila terjadi aktivasi trombosit pada keadaan tertentu tekanan darah dapat
meningkat.
JANTUNG. 5-HT menimbulkan efek inotropik dan kronotropik positif melalui reseptor 5-HT1.
Efek ini berkurang bila reseptor 5-HT3 pada sraf aferenbaroreseptordan kemoreseptor
dirangsang. Perangsangan reseptor 5-HT3 pada ujung saraf vagal yang terdapat pada pembuluh
koroner menimbulkan kemorefleks koroner (Bezold-Jarisch), berupa penghambatan simpatis dan
meningkatnya aktivitas aferen vagus jantung sehingga terjadi bradikardia dan hiptotensi.
VENA. Kontriksi vena biasanya terjadi pada pemberian serotonin secara infus. Kontriksi vena
kecil mungkin merupakan suatu faktorpenyebab sianosis.
OTOT POLOS
Saluran cerna. Penyuntikan serotonin IV merangsang saluran cerna. Usus halus manusia sangat
sensitif; dosis besar akan menyebabkan kolik dan pengeluaran isi usus besar. Efek serotonin
yang dominan terhadap otot polos saluran cerna ialah stimulasi, tetapi dapat juga terjadi
relakssasi, misalnya pada kolon distal manusia. Serotonin membawa ion Ca ke dalam sel-sel otot
yang selanjutnya mengaktifkan kompleks aktomiosin sehingga terjadi kontraksi.
Saluran cerna diransang secara langsung melalui perangsangan sel ganglion dan ujung saraf
intramural. Akibatnya terjadi peningkatan kontraksi dan tonus otot polos, kejang abdomen, mual
dan muntah. Derajat stimulasi ini tergantung dari kadar serotonin, spesies dan bagian saluran
cerna. Penglepasan serotonin dari sel ialah untuk regulasi peristalsis. Pemberian serotonin
eksogen akan menimbulkan peristalsis yang di susul dengan pengeluaran serotonin endogen.
Kadar serotonin meninggi dalam darah manusia pada keadaan hiperperistaltik. Pada karsinoid
maligna, sel argentafin (kromafin) bertambah; sintesis, penyimpanan dan pelepasan serotonin
bertambah pula. Gejala dari tumor ini ialah kolik intermiten, diare, flushing, sianosis, hipertensi,
takikardia, takipnea, bronkokonstriksi,. Penyuntikan serotonin IV akan menyebabkan
meningkatnya kontraksi usus. Awalnya terjadi spasme yang di ikuti oleh peninggian tonus
dengan kontraksi propulsif yang ritmik, kemudian terjadi periode inhibisi. Dua macam reseptor
serotonin ditemukan di usus yaitu D dan M. Peristaltik usus tergantung dari berbagai faktor (1)
sensitilasi reseptor presor intramural;(2) permulaan terjadinya refleks dan (3) peninggian
sensitivitas sel ganglion dari serat otot terhadap asetilkolin.
Otot polos lain. 5-HT dapat secara langsung menyebabkan kontraksi otot polos uterus dan
bronkus.saraf aferen bronkus juga dapat mengalami stimulasisehingga frekuensi nafas
meningkat. Efek ini menjadi lebih hebat pada pasien asma atau karsinoid.
KELENJAR EKSOKRIN. Pemberian serotonin perinfus pada anjing akan mengurangi sekresi
asam lambung tetapi meningkatkan sekresi mukus. Kelenjar eksokrin lain memperlihatkan
respon yangh bervariasi terhadap 5-HT.
METABOLISME KARBOHIDRAT. Pemberian serotonin IV dosis besar pada anjing akan
menyebabkan meningkatnya kadar gula darah, penurunan glikogen hati dan peningkatan
aktivitas fosforilase.efek ini bukan efek langsung, di duga melalui penglepasan epinefrin.
UJUNG SARAF. 5-HT dapat menstimulasi atau menghambat saraftergantung dari tempat dan
jenis reseptor yang ada. Stimulasi reseptor 5-HT1 pada ujung saraf adrenergik menghambat
penglepasan norepinefrin akibat stimulasi susunan saraf simpatis. Stimulasi reseptor 5-HT3 yang
terdapat pada berbagai saraf sensoris menimbulkan depolarisasi dengan manifestasu berupa
nyeri, gatal, perangsangan refleks nafas dan kardiovaskular.
GANGLIA OTONOM. Serotonin dosis tinggi memperlihatkan efek stimulasi pada ganglia
otonom misalnya pada gaanglion sevikalis superior dan ganglion mesenterika inferior ( lihat
efeknya terhadap otot polos saluran cerna). Dosis yang lebih rendah memudahkan atau
menghambat transmisi ganglion, tergantung dari kondisi percobaan.
 MEDULA ADRENAL.bila di sunting dalam arteri yang menuju kelenjar adrenal, serotonin
menyebabkan penglepasan katekolamin. Hasil yang sama akan diperoleh bila diberikan secara
IV dengan dosis yang sangat besar.
TROMBOSIT. Pada daerah cidera vaskular, trombosit melepaskan 5-HT bersama ADP,
metabolit asam arakidonat (mis.tromboksan A2) dan mediator lainnnya. Membran trombosit
mengandung reseptor 5-HT yang bila terangsang mempermudah agregasi.
Aktivasi reseptor ini umumnya menimbulkan respons yang lemah, tetapi bila terdapat agonis
lain seperti kolagen, maka 5-HT dapat menimbulkan aktivasi trombosit secara maksimal. Jadi 5-
HT meningkatkan agregasi dan mempercepat penggumpalan darah sehingga mempercepat
hemostatis.
SUSUNAN SARAF PUSAT. Kadar serotonin relatif tinngi di hipotalamus dan otak tengah,
sedikit pada kortek selebri dan sereblum. Serotonin berfungsi sebgai neuorotransmiter yang di
lepaskan oleh saraf yang tersebar luas dalam otak, yang mungkin merupakan daerah sasaran
(target) berbagai obat psikoaktif (LSD, reserpin, dan sebagainya). Serotonin bersifat sangat polar
sehingga tidak dapat menembus sawar darah otak.

2.2 Farmakokinetik
5-HT endogen atau eksogen mengalami deaminasi oksidatif oleh MAO menjadi 5-hidroksi
indolasetaldehid, yang kemudian akan dioksidasi lagi menjadi asam 5-HIAA oleh enzim aldehid
dehidrognase dan 5-hidroksitriptofol (5-HTOL) oleh enzim alkohol dehigrogenase (lihat gambar
18-2).
5-HIAA sebagai metabolit utama dieksresi ke dalam urin (2-10 mg/hari) pasien karsinoid
maligna mengeksresi 5-HIAA dalam jumlah besar (25 mg-1 g selama 24 jam) yang dipakai
sebagai uji diagnostik penyakit ini. Bila makan buah-buahan dan kacang-kacangan yang kaya
serotonin maka eksresi 5-HIAA akan meningkat.
2.3 Toksisitas
Toksisitas serotonin , yang lebih sering di sebut sebgai sindroma serotonin, yaitu keadaan toksik
yang di sebabkan oleh kelebihan serotonin di SSP, kondisi dapat menyebabkan berbagai
perubahan mental, otonom dan neuromoskular yang tingkat keparahannnya dapat bervariasi.
Mulai dari ringan hingga membahayakan jiwa. Reaksi ini bukan reaksi idiosinkratik.
Sindroma serotonin yang berat hampir selalu disebabkan oleh interaksi dua atau lebih obat
serotonergik/antiserotonergik, salah satunya hampir selalu SSRI (selective seretonin reuptake
inhibitor) atau monoaminoksidase inhibitor. Amfetamin dan MDMA dilaporkan juga dapat
menyebabkan toksisitas serotonin berat karena kemampuannya melepaskan serotonin di sinaps
secra besar-besaran. Namun pada dosis tinggi, amfetamin dan MDMA.
2.4 Obat Serotonergik
TRIPTAN
Farmakologi. Sumatriptan merupakan obat golongan triptan yang pertama dikembangkan sebgai
obat migren. Aktivitas antimigren obat-obat golongan triptan diduga berdasarkan efek
vasokonstriksi pembuluh darah kranial yang mengalami dilatasi sewaktu serangan dan
penghambat inflamasi neurogenik di durameter.
Triptan (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) merupakan agonis reseptor 5-
HT1B/1D. Pada saat serangan migren, triptan menstimulasi reseptor 5-HT1B pada pembuluh
darah kranial yang menyebabkan vasokonstriksi yang relatif selektif pada pembuluh darah
kranial, karena vasokonstiksi pada sirkulasi perifer umumnya diperantai oleh reseptor 5-HT2.
Triptan juga mengaktivasi reseptor 5-HT1D presinaps yang bersifat inhibisi pada ujung aferen
nosiseptif trigeminal, yang secara efektif akan menurunkan penglepasan neuropeptida yang
menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah selebral meningkat serta aktivasi neuron orde kedua
di nukleus kaudalis trigeminal.
Tabel 18-2. OBAT-OBAT SEROTONERGIK
Nama obat Bekerja pada Indikasi klinis
Buspiron 5-HT1A(agonis persial) Depresi, ansietas
Ipsaperon
LSD 5-HT1A(antagonis) -
Dihidroergotamin migren
Bromokriptin Parkinson
Triptan (sumatriptan, 5-HT1D(agonis) Migren
naratriptan, rizatriptan,
zolmitriptan)
Metisergid 5-HT2A/2C(an Migren, depresi,
Trazodon tagonis) skizofrenia
Risperidon
ketanserin
Alosetron 5-HT3(antagonis) Irritable bowel syndrome
Cilansetron (IBS) yang di sertai diare
Ondansetron 5-HT3(antagonis) -mual dan muntah yg
Granisetron disebkan kemotrapi
Dolasetron -mual dan muntah
palonosetron pascaoperasi
-mual danmuntah yang
disebbkan oleh radiasi
Tegaserod 5-HT4(agonis) IBS yg disertai konstipasi
Prukaloprid

Kontraindikasi. Obat-obat golongan triptan dikontraindikasikan pada pasien yang memilki

sejarah penyakit arteri koroner vasospastik, penyakit vaskular perifer aatau penyakit
serebrovaskular atau penyakit kardiovaskular berat lainnya. Karena triptan juga dpat
menyebabkan peningkatan tekanan darah secara akut, maka triptan juga dikontraindikasikan
pada pasien hipertensi yang tidak terkontrol. Naratriptan dikontraindikasikan pada pasien gagal
ginjal dan penyakit hati berat, sedangkan pada penggunaan rizatriptan tidak dikontraindikasikan,
namun pada pemberiannya harus dengan kehati-hatian. Sumatriptan, rizatriptan dan zolmitriptan
dikontraindikasikan pada pasien yang mendapatkan monoamin oksidasse inhibitor (MAOI).
Efek samping. Triptan per oral sering menyebabkan parestesia, astenia, fatigue, flushing, nyeri
didada, leher dan rahang; perasaan mengantuk, pusing, mual dan berkeringat. Efek samping
jantung serius namun jarang dilaporkan, yaitu vasospasme arteri koroner, iskemia miokard
sementara, aritmia atrial dan ventrikular, yang terutama terjadi pada pasien dengan riwayat
penyakit arteri koroner. Efek samping yang tersering dengan sumatriptan sub kutan adalah nyeri
pada tempat injeksi serta sensasi terbakar. Efek samping tersering sumatriptan nasal spray adalah
rasa pahit.
TEGASEROD
Farmakologi. Tegaserod merupakan senyawa indol aminoguandinin. Tegaserod merupakan
agonis reseptor 5-HT4 dan tidak memiliki afinitas yang berarti pada reseptor 5-HT3 atau
dopamin. Tegaserod, dengan bekerja sebagai agonis pada reseptor 5-HT4 neuronal, memicu
penglepasan neurotransmiterseperti calcitonin gene-related peptide dari neuron sensoris. Aktivasi
reseptor 5-HT4 di saluran cerna menstimulasi refleks peristaltik dan sekresi usus, juga
menghambat sensitivitas viseral. Studi in vivo menunjukan bahwa tegaserod meningkatkan
aktivitas motorik basal dan menormalkan motilitas saluran cerna.
Farmakokinetik
Absorpsi cepat diabsorbsi, Cmax: 1 jam setelah pemberian, Bioavailabilitas (puasa)10%.
Distribusi- fraksi yang terikat protein plasma 98%, distribusi pada steady state: 368+223L
Metabolisme- mengalami metabolisme presistemik (proses hidrolisis oleh asam di lambung ),
mengalami proses oksidasi dan konjunggasi metabolit utma adalah glukuronid.
Eliminasi- dieksresi melalui empedu dalam bentuk N-glukuronid, 11,5 jam, klirens kreatinin
setelah pemberian i.v: 48L/jam, 2/3 dari dosis yang diberikan per oral dieksresi dalam bentuk
utuh difeses dan 1/3 diurin dalam bentuk metabolit.
Pada pertengahan 2007, produsen tegaserod dari pasaran, penarikan ini disebabkan oleh
adanya analisis keamanan yang baru, yang menunjukan bahwa penggunaan tegaserod
meningkatkan risiko serangan jantung, stroke dan memperparah sakit dada, jika dibandingkan
dengan plasebo.

2.5 Obat Antiserotonergik

KETANSERIN
Ketanserin merupakan prototip golongan antagonis serotonin, dengan rumus molekul
sebagai berikut :

Kentanserin merupakan penghambat reseptor 5-HT2 dan 5-HT1c. Tetapi kentan serin
juga mempunyai afinitas yang berarti terhadap reseptor 1- adrenergik dan reseptor H1
(histamin). Obat ini juga menghambat secara ringan reseptor dopamin. Kentanserin
mengantagonisasi efek vasokonstriksi 5-HT pada berbagai sedian vaskular, sehingga mungkin
bermanffaat untuk pengobatan hipertensi, klaudikasio intermiten dan fenomena Raynaud.
Ketanserin menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi, tetapi ritanserin, suatu antagonis
5-HT2A tidak mempunyai efek antihipertensi pada dosis ekuivalen dengan ketanserin sebgai
antagonis 5-HT2. Mekanisme ketanserin sebgai antihipertensi diduga merupakan gabungan
efeknya terhadap reseptor 5-HT1 dan 1-adrenergik. Efek penurunan tekanan darah ini agaknya
terjadi karena menurunnya tonus pembuluh kapasitans (capacitance vessel). Potensi
antihipertensi ketanserin kira-kira sebanding dengan penghambat adrenergik atau diuretik.
Efek samping yang dapat terjadi umumnya ringan seperti mengantuk mulut kering, pusing dan
mual. Ketanserin juga menghambat respon kontraksi otot trakea dan efek agregasi trombosit
akibat 5-HT1 sedangkan agregasi trombosit sebab agonis lain tidak begitu dipengaruhi.
Ketanserin tidak mempengaruhi sistem renin angiostensin, sekresi hormon hipofifis,
aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomelurus.
METISERGID
Kimia. Struktur kimia metisergid ialah seperti terlihat dibawah ini

Farmakologi. Metisergid tidak hanya memilki efek antagonis terhadap reseptor 5-HT2A dan 5-
HT2C diberbagai organ dan di SSP, tetapi juga memilki aktivitas agonis parsial dipembuluh
darah dan di SSP. Efek teurapetik serotonin nampaknya terutama karena hambatan pada reseptor
5-HT2. Metisergid menghambat efek vasokonstriksi dan presor serotonin pada otot polos
vaskular. Efek terhadap susunan saraf sangat kecil. Walaupun obat ini suatu derivat ergot, sifat
vasokonstriksi dan oksitoksinnya jauh lebiuh lemah daripada alkaloid ergot. Obat ini dapat
digunakan untuk mencegah serangan migren dari sakit kepala vaskular lannya, termasuk sindrom
horton. Penggunaan profilaksis mengurangi frekuensi dan intensitas serangan sakit kepala.
Rebound headache sering terjadi bila obat ini dihentikan. Metisergid tidak bermanfaat pada
migren akut, bahkan merupakan kontraindikasi. Cara kerja metisergid dalam mengatasi sakit
kepala vaskular tidak diketahui, hubungannya dengan serotonin masih diragukan.
Metisergid berguna untuk pengobatan diare dan malabsorbsi pada pasien karsinoid dan
dumping syndrome pasca gastrektomi. Tetapi obat ini tidak efektif pada pengobatan tumor
karsinoid (mis.kinin) sehingga untuk pengobatan tumor karsinoid lebih baik digunakan
oktreotida asetat (suatu analog somatostatin) yang menghambat sekresi semua mediator pada
mediator.
Efek samping. Yang paling sering ialah gangguan saluran cerna berupa hearburt, diare, kejang
perut, mual dan muntah. Efek samping lain ialah: insomia, kegelisahan, euforia, halusinasi,
bingung, kelemahan badan dan nafsu makan hilang. Pada penggunaan lama mungkin timbul
suatu kelainan yang agak jarang ditemukan tetapi dapat fatal, yaitu fibrosis inflamator (fibrosis
retroperitoneal, kardial). Biasanya fibrosis ini menghilang bila obat dihentikan, tetapi lesi pada
jantung dapat menetap.
SIPROHEPTADIN
Kimia. Struktur kimia siproheptadin ialah sebagai berikut:
Farmakologi. Siproheptadin merupakan antagonis histamin (H1) dan serotonin yang kuat. Sipro-
heptadin melawan efek bronkokonstriksi akibat pemberian histamin pada marmot, dengan
potensi yang menyamai atau melampaui antihistamin yang paling kuat. Obat ini juga
menghambat efek bronkonstrikstor, stimulasi rahim dan edema oleh serotonin pada hewan coba
dengan aktivas yang sebanding atau melebihi LSD. Selain itu siproheptadin mempunyai aktivitas
antikolinergik dan efek depresi SSP yang lemah.
Siproheptadin bermanfaat untuk pengobatan alergi kulit seperti dermatosis pruritik yang
tidak teratasi dengan antihistamin. Berdasarkan efek antiserotoninnya, obat ini digunakan pada
dumping syndrome pasca gastrektomi dan hipermotilitas usus pada karsiod. Penggunaannya
pada karsiod lambung berdasarkan kedua efek tersebut. Akan tetapi saat ini okreotida lebih
disukai dalam pengobatan sukresi gejala karsiod.
Efek samping. Yang paling ,menonjol ialah perasaan mengantuk. Efek samping lain yang jarang
terjadi ialah: mulut kering, anoreksia, mual, pusing dan pada dosis tinggi dapat menyebabkan
ataksia. Yang menarik perhatian, siproheptadin sering menyebabkan berat badan bertambah,
yang pada anak-anak diseratai dengan percepatan pertumbuhan . mekanisme mungkin melalui
pengaturan perubahan sekresi hormon pertumbuhan. Penggunaannya dalam klinik sebgai
penambah nafsu makan tidak dianjurkan.
ONDANSETRON

Farmakologi. Ondansetron ialah suatu antagonis 5-HT3 yang sangat selektif yang dapat menekan
mual dan muntah karena sitostatika misalnya cisplatin dan radiasi. Mekanisme kerjanya diduga
dilangsungkan dengan mengantagonisasi reseptor 5-HT yang terdapat pada chemoreceptor
trigger zone di area postrema otakdan mungkin juga pada aferen vagal saluran cerna.
Ondansetron juga mempercepat pengosongan lambung, bila kecepatan pengosongan
basal rendah. Tetapi waktu transit saluran cerna memanjang sehingga dapat terjadi konstipasi.
Ondansetron tidak efektif untuk pengobatan motion sickness.
Pada pemberian oral, obat ini diabsorbsi secara cepat. Kadar maksimum tercapai setelah
1-1.5 jam, terikat protein plasma sebanyak 70-76%, dan waktu paruh 3 jam. Ondansetron
dieleminasi dengan cepat dari tubuh. Metabolisme obat ini terutama secara hidroksilasi dan
konjugasi dengan glukuronida atau sulfat dalam hati.
Indikasi. Ondansetron digunakan untuk pencegahan mual dan muntah yang berhubungan dengan
operasi dan pengobatan kanker dengan radiotrapi dan sitostatika. Dosis 0,1-0,2 mg/kg IV.
Efek samping. Ondansetron biasanya ditoleransi secara baik. Keluhan yang umum ditemukan
ialah konstipasi. Gejala lain dapat berupa sakit kepala, flushing, mengantuk, gangguan saluran
cerna, dsb. Belum diketahui adanya interaksi dengan obat SSP lainnya seperti diazepam, alkohol,
morfin atau antiemetik lainnya.
Kontraindikasi. Keadaan hipersensitivitas merupakan kontraindikasi penggunaan ondanstreon.
Obat ini dapat digunakan pada anak-anak. Obat ini sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan
dan ibu masa menyusui karena kemungkinan disekresi dalam ASI. Pasien dengan penyakit hati
mudah mengalami intoksikasi, tetapi pada insufisiensi ginjal agaknya dapat digunakan dengan
aman.
Karena obat ini sangat mahal, maka penggunaannya harus dipertimbangkan dengan baik,
mengingat obat dengan indikasi sejenis tersedia cukup banyak.

BAB III. PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Serotonin ialah 3-( -aminoetil)-5-hidroksi-indol. Seperti histamin, serotonin terdapat banyak
pada tumbuh-tumbuhan dan hewan. Pada mamalia, serotonin disintesis dari triptopan dalam
makanan yang mula-mula mengalami hidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTP), dan
kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin). Dalam
keadaan normal, hanya 2 % triptopan yang terdapat dalam diet diubah serotonin. Obat
serotonergik ialah golongan triptan, buspiron, trazodon, metisergid, LSD, tegaserod dan lainnya.
Adapun obat serotonergik ialah kentanserin, siproheptadin, ondansetron.
3.2 Saran
Mudah-mudahan apa yang telah penulis sajikan bisa dapat bermanfaat dan menjadi referensi
bagi pembaca.jika ada kekurangan didalam penulisan maupun penjelasan-penjelasan tersebut
mohon dimaafkan.

DAFTAR PUSTAKA
Berardi RR. Safety and tolerability of tegaserod in irritable bowel syndrome management. J Am
Pharm Assoc 2004;44:41-51.
Cash BD , Chey WD. The role of serotonergic agents in the treatment of patients with primary
chronic constipation. Ailment Pharmacol Ther 2005;22:1047-60.
Gliman PK. A review of serotonin toxicity data: implications for the mechanisms of
antidepressant drug action. Biol Psychiatry 2006;59:1046-51.
Gladstrone JP, Dodick DW. Acute migraine:which triptan? Practical Neurology 2004: 4:6-19
Hall M, Buchkley N. Serotonin syndrome. Aust prescr 2003:26(3):62-3.
Kalant H. The pharmacology and toxicology of ecstasy (MDMA) and related drugs. CMAJ
2001;165(7):917-28.
Sanders-Brush E, Mayer SE. 5-Hydroxytryptamine (serotonin): receptor agonist and antagonists.
In: Brunton LL, Lajo JS, parker KL, eds. Goodman and Gilmans the pharmacological Basis of
Therapeutics. 11 th ed. United States of America: McGraw-Hill;2006.p.297-315.