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SEMINARIO HEMATOLOGA: TRATAMIENTO ONCOLGICO

2. AGENTES ALQUILANTES

a. BUSULFN

Mecanismo de accin

El busulfn es un miembro de los agentes alquilantes con grupos sulfonato. En


soluciones acuosas, busulfn se hidroliza para liberar los grupos
metanosulfate, produciendo iones carbonio reactivos que pueden alquilar el
ADN y otras protenas ocasionando citotoxicidad. El busulfn reacciona ms
fcilmente con los grupos tiol de aminocidos y protenas que las mostazas
nitrogenadas. La reaccin de alquilacin depende de las concentraciones tanto
de busulfn como del compuesto diana. El busulfn se une al ADN en la
posicin N-7 de la guanina.

Indicaciones

El busulfan est indicado en:

Leucemia mieloide crnica.


Trombocitosis.
Policitemia vera.
Tratamiento previo a transplante de mdula sea.
Leucemias.
Mieloma mltiple.
Linfoma no Hodgkin.

Efectos adversos

Hematolgicos: Aplasia medular y pancitopenia refractaria (10-15%) (la


ms grave). Incluyendo neutropenia grave, leucopenia, trombocitopenia
y anemia, por lo cual es el factor limitante de las dosis de busulfn.
La destruccin celular inducida por el busulfn libera grandes cantidades
de cido rico debido al catabolismo de las purinas, lo que resulta en
hiperuricemia. Se han descrito nefropata por cido rico, obstruccin
renal aguda debido insuficiencia tubular y nefrolitiasis. La alcalinizacin
agresiva de la orina y el uso de alopurinol pueden prevenir la nefropata
por cido rico.

b. CLORAMBUCIL:

Mecanismo de accin

Agente electroflico. Acta en la fase S del ciclo celular, forma puentes inter e
intracatenarios en doble hlice de ADN, provocando interferencias en
transcripcin y replicacin.

Indicaciones hematolgicas

En el tratamiento de la leucemia linfoctica crnica, la dosis diaria inicial es de


0,1 a 0.2 mg/kg, una vez al da y se contina por tres a seis semanas.AL
disminuir la cuenta perifrica de leucocitos o hay mejora clnica, se ajusta la
dosis para conservar los neutrfilos y las plaquetas en valores aceptables. Con
frecuencia se requiere tratamiento de sostn, (generalmente 2 mg/da) a fin de
conservar la remisin clnica.

Es un frmaco estndar para LLC y macroglobulinemia primaria (de


Waldestrn) y puede utilizarse para el linfoma folicular.

Efectos adversos

Efectos secundarios comunes incluyen:

Supresin de la mdula sea


Nusea y vmito
Diarea

lceras orales

Efectos secundarios menos comunes incluyen temblores, contracciones


nerviosas, ataques, otras actividades anormales del sistema nervioso, y
tambin cambios en las reacciones alrgicas de la piel.

El clorambucil no debe ser tomado por las pacientes que se encuentran o


piensan volverse embarazadas porque este medicamento podra tener efectos
dainos en el feto. Este medicamento tambin puede tener efectos en la
fertilidad en los aos despus del tratamiento.

La depresin de la mdula sea es la toxicidad ms comn asociada con


clorambucil. El monitoreo de los niveles de clulas sanguneas es importante.

c. CICLOFOSFAMIDA:

Mecanismo de accin

La ciclofosfamida es un profrmaco que necesita ser activado por el sistema de


enzimas microsomales hepticas para ser citotxico. Esta enzimas hepticas
convierten la ciclofosfamida en primer lugar a aldofosfamida y 4-
hidroxiciclofosfamida, y luego a acrolena y fosforamida, dos potentes
sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar con el ADN, los agentes
alquilantes forman unos puentes que impiden la duplicacin del mismo y
provocan la muerte de la clula.

Indicaciones hematolgicas

Como frmaco nico, suele recomendarse una dosis diaria oral de 100 mg/m2
durante 14 das como tratamiento coadyuvante para cncer de mama y en
pacientes con linfomas y leucemia linfoctica crnica.

La cifra ms baja de neutrfilos de 500-1000 clulas/mm3 sirve para ajustar la


dosis en el tratamiento prolongado. En regmenes que se acompaan de
rescate de mdula sea o de clulas madre perifricas, puede administrarse
ciclofosfamida en dosis totales de 5 a 7 g/m2 durante un periodo de 3 a 5 das.

Su espectro clnico es muy amplio. Es componente esencial de muchas


combinaciones farmacolgicas para linfomas no Hodgkin, cncer de ovario y
tumores slidos en nios. Se han publicado remisiones completas y supuestas
curaciones cuando se administr ciclofosfamida como frmaco nico para el
linfoma de Burkitt.

Efectos adversos
Es posible que ocurran ulceracin gastrointestinal, cistitis (que se contraresta
con mesan y diureses) y menos comnmente toxicidad pulmonar, renal,
heptica o cardiaca (necrosis hemorrgica del miocardio) despus del
trtamiento con dosis altas en dosis totales mayores de 200 mg/kg.

d. DACARBAZINA

La dacarbazina es un agente citosttico alquilante. Se metaboliza en los


microsomas hepticos a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).
MTIC, a su vez, se descompone espontneamente a 5-aminoimidazol-4-
carboxamida (AIC), un precursor purnico, y un catin metildiazonio. MTIC es
un inhibidor de la incorporacin de nuclesidos. El mecanismo de accin
definitivo de DTIC, no bien determinado, pudiera ser multifactorial.

USO CLNICO:

La dacarbazina se emplea en los siguientes usos en edad peditrica. En los


nios no se pueden hacer recomendaciones especiales del uso de frmaco
diferentes de las de adultos, aunque existe experiencia de uso en:

- Melanoma maligno mestastsico (A).


- Linfoma de Hodking (A).
- Sarcomas de partes blandas (E:off-label).

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIN:

Melanoma maligno:

Dosis: 200-250 mg/m2 los da 1-3 y 22-24, repetido cada 6 semanas (rgimen
Dartmouth).

Melanoma metasttico (en combinacin con Cisplatino y Vinblastina).

Dosis 800mg/m2 en una dosis que se repite cada 3 semanas.

Linfoma de Hodgkin:

- Protocolo EuroNet PHL C1, ciclo COPDAC: 250mg/m2.


- Rgimen ABVD: 150mg/m2/da durante 5 das repetido cada 4
semanas o 375mg/m2 el da 1 y cada 15 de un ciclo de 28 das en
combinacin con otros agentes.
Sarcomas de partes blandas (regimen MAID): Dosis: 250mg/m2/da en
infusin contina durante 4 das cada 3 semanas.
Pacientes con insuficiencia heptica/renal: si existe una insuficiencia
heptica o renal aislada, de grado leve a moderado, no suele ser
necesario reducir la dosis. En los pacientes con deterioro combinado de
la funcin heptica y renal, la eliminacin de la dacarbazina se
encuentra prolongada. Sin embargo, en la actualidad no pueden
realizarse recomendaciones validadas en cuanto a pautas de reduccin
de dosis. Algunas reducciones de dosis recomendadas son: Cl creat 46-
60 ml/minuto administrar 80% de la dosis. Cl creat 31-45% ml/minuto
administrar el 75% de la dosis y clcreat <30% administrar el 70% de la
dosis.

ADMINISTRACIN:

Las dosis de hasta 200 mg/m2 pueden administrarse en forma de


inyeccin intravenosa lenta a lo largo de aproximadamente 1 minuto. Las
dosis ms altas (de 200 a 850 mg/m2) deben administrarse en forma de
perfusin intravenosa a lo largo de un intervalo de 15 a 30 minutos.
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a Dacarbazina o alguno de sus componentes.
Pacientes con enfermedad heptica o renal grave.

PRECAUCIONES

- En pacientes con supresin de la mdula sea, puede provocar


leucopenia y trombocitopenia severa.
- Puede provocar dao renal o heptico, pudiendo ser necesario
disminuir dosis en pacientes con insuficiencia renal o heptica debido a
que aumenta la vida media.
- Se ha descrito toxicidad heptica con necrosis hepatocelular y
trombosis de la vena heptica (rara) usualmente en combinacin con
diferentes agentes quimioterpicos, pero puede ocurrir con dacarbazina
sola.
- Puede ser muy vesicante en casos de extravasacin.

EFECTOS SECUNDARIOS:

Se describen slo las frecuentes (1-10%), muy frecuentes (> 10%) y las de
relevancia clnica, para el resto consultar ficha tcnica (no hay datos
especficos en pacientes peditricos).

Aparato gastrointestinal: nauseas, vomitos, anorexia.

Hematolgico: anemia, leucopenia y trombocitopenia. Toxicidad dosis limitante:


mielosupresin (a partir del 5-7 da, nadir a los 7-10 das, recuperacin 21-28
das).

Otros: dolor durante la infusin.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS:

- La dacarbazina se metaboliza a travs del citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2


y CYP2E1). Debe de tenerse en cuenta en caso de administracin
concomitante de otros medicamentos metabolizados por las mismas enzimas
hepticas.

- Su uso concomitante est contraindicado con tacrolimus, pimecrolimus,


natalizaumb, clozapina, BCG y vacunas vivas.

- En caso de un tratamiento previo o concomitante con efectos adversos sobre


la mdula sea (particularmente agentes citostticos, irradiacin), pueden
darse interacciones mielotxicas.

- Puede aumentar los efectos del metoxipsoraleno debido a la


fotosensibilizacin.

e. MECLORETAMINA:

Mecanismo de accin:
Es un agente bifuncional. Este agente forma un intermediario reactivo que
alquila el nitrgeno N-7 de los residuos de guanina en una o ambas estrandas
de la molcula de ADN. Esta alquilacin lleva a las uniones cruzadas entre
los residuos de guaninas en las cadenas de ADN, y/o la depurinacin que
facilita el rompimiento de la cadena del ADN. Aunque la alquilacin puede
ocurrir en ambas clulas restantes y cclicas (el agente se conoce como no
especfico al ciclo celular), las clulas proliferantes son ms sensibles a este
agente (fases G1 y S del ciclo celular).

Indicaciones:
- Linfoma de Hodgkin y linfomas malignos
- Carcinoma de pulmn
- Efusiones malignas (inyeccin intracavitaria)
- Otras aplicaciones: carcinomas broncogenicos, de mama y de ovario,
algunos tipos de leucemia, policitemia vera.

Efectos secundarios:
La toxicidad ms importante limitante de la dosis es la miolosupresion: ocurre
granulocitopenia. La extravasacin produce ulceraciones retrasada y
prolongada (meses) y necrosis.

f. MELPHALAN

Mecanismo de accin:
El melphelan altera qumicamente a travs de la alquilacin del ADN de
nucletidos de guanina , y hace que los vnculos entre hebras de ADN. Esta
alteracin qumica inhibe la sntesis de ADN y la sntesis de ARN, las funciones
necesarias para que las clulas sobrevivan. Estos cambios provocan
citotoxicidad en las clulas tumorales tanto divisorias y no se dividen.

Indicaciones:
Se utiliza para tratar el mieloma mltiple, el cncer de ovario, amiloidosis AL, y
ocasionalmente, el melanoma maligno.
El melfaln se est utilizando actualmente para tratar ocular retinoblastoma , un
tumor slido peditrica. Esto se logra mediante infusin pulsada lenta basada
catter transarterial en la arteria oftlmica.

Efectos secundarios:
- Las nuseas y los vmitos, y ulceracin oral.
- Medula sea supresin, incluyendo.
- Disminucin del recuento de glbulos blancos causando un aumento del
riesgo de infeccin.
- Disminucin del nmero de plaquetas que causa un mayor riesgo de
sangrado

g. PROCARBAZINA

Mecanismo de accin:
La procarbazina produce una inhibicin dbil de la monoaminooxidasa (MAO).
No se conoce el mecanismo exacto de su accin, pero se piensa que es similar
al de los agentes alquilantes y es especfica de la fase S del ciclo de divisin
celular. Inhibe la sntesis de DNA, RNA y protenas. Se absorbe en el tracto
gastrointestinal, atraviesa la barrera hematoenceflica y se metaboliza en el
hgado (a metabolito activo). Su vida media es de 10 minutos y se elimina por
va renal (70%) y por va respiratoria (como metano y dixido de carbono).

Indicaciones:

Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumores cerebrales, carcinoma


broncognico, melanoma maligno, mieloma mltiple, policitemia vera.

Efectos adversos.
Muchos efectos secundarios son inevitables y representan la accin
farmacolgica del medicamento. Excepto por la toxicidad gastrointestinal,
pulmonar y hemtica, los efectos adversos de la procarbazina se parecen a los
de los IMAO que se usan para tratar alteraciones psiquitricas. Confusin,
convulsiones, alucinaciones, tos, fiebre, escalofros, hemorragias o hematomas
no habituales, alopecia, diarrea, inestabilidad o torpeza, cefaleas, calambres
musculares, nuseas, vmitos, sequedad de boca, prdida del apetito,
depresin mental.

3. ANTIMETABOLITOS

a. CLORODEOXIADENOSINA (Cladribina)

Mecanismo de accin:
Como un anlogo de purina, que es un agente anti-cncer sinttico que
tambin suprime el sistema inmune. Qumicamente, que imita el nuclesido
adenosina y por lo tanto inhibe la enzima adenosina desaminasa, que interfiere
con la capacidad de la clula para elaborar el ADN. Se destruye fcilmente por
las clulas normales, excepto para las clulas de la sangre, con el resultado de
que se produce relativamente pocos efectos secundarios y los resultados en
muy poco prdida de clulas no diana.
Indicaciones:
Leucemia de clulas pilosas
Leucemia linfoctica crnica (LLC)
Linfomas no Hodgkin

Efectos adversos:

Disminucin severa de glbulos blancos, plaquetas y Hb durante la primera


semana de tratamiento. Es nefrotxico: elevacin de creatinina, acidosis y
puede presentarse anuria, pero esta toxicidad es reversible. Neurotoxicidad
perifrica tarda despus de 1 mes del tratamiento

b. CITARABINA

Mecanismo de accin: La citarabina es un antimetabolito. Es ciclocelular


especfica para la fase S de la divisin celular. Su actividad es el resultado de
la activacin de la citarabina trifosfato en los tejidos e incluye inhibicin de la
sntesis de ADN con un pequeo efecto sobre la sntesis del ARN y protenas.

Indicaciones:

Tratamiento de leucemia linfoctica aguda y mieloctica aguda.


Tratamiento de leucemia mieloctica crnica.
Tratamiento de linfomas Hodgkin y no-Hodgkin.
Tratamiento de sndrome mielodisplsico.
Profilaxis y tratamiento de leucemia menngea (mediante inyeccin
intratecal)

Efectos adversos:

Frecuentes: mielosupresin, leucopenia, trombocitopenia (el nadir se presenta


en el da 7 con recuperacin por el da 21); anorexia, nuseas, vmito (dosis
dependiente); hiperuricemia o nefropata por cido rico.

Poco frecuentes: neurotoxicidad, afecta al 10% de pacientes, ms


frecuentemente a mayores de 40 aos y pacientes con funcin renal menor del
60% (ataxia, letargo, confusin; la recuperacin de esta toxicidad es incompleta
en un 30% de pacientes); edema pulmonar no cardiognico (a altas dosis,
infiltrados pulmonares difusos, a veces es fatal); lcera gastrointestinal,
estomatitis, diarrea, peritonitis, sepsis y absceso heptico; y sndrome de
citarabina con fiebre, rash, dolor seo y torcico, y malestar (desaparecen con
el uso de corticoides y tambin lo pueden prevenir).

Raras: toxicidad corneal, conjuntivitis hemorrgica (la citarabina se excreta por


las lgrimas, puede prevenirse con la aplicacin tpica de dexametasona al
0,1%); necrosis intestinal, colitis necrotizante; reaccin anafilctica y celulitis o
tromboflebitis.

c. FLUDARABINA

Mecanismo de accin:

El fosfato de fludarabina se desfosforila rpidamente a 2-fluoro-ara-A, que es


captado por las clulas, e cuyo interior se fosforila por la accin de la
desoxicitidinquinasa, transformndose en el trifosfato activo, 2 fluoro-ara-ATP.
Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ADN-polimerasa , la
ribonucletido reductasa y la ADN-primasa, inhibiendo de este modo la sntesis
de ADN.

Indicaciones:

Est indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoctica


crnica de clulas B (LLC) que no hayan respondido, o hayan empeorado,
durante o despus de como mnimo un tratamiento que contenga un agente
alquilante.

Efectos adversos:

Las ms comunes incluyen mielosupresin (neutropenia, trombocitopenia y


anemia), fiebre y escalofros e infeccin. Otros efectos referidos
frecuentemente son edema, malestar, fatiga, debilidad, neuropata perifrica,
trastornos visuales, anorexia, nuseas, vmitos, diarreas, estomatitis y rash
cutneos. Se ha registrado infecciones oportunistas serias.

d. HIDROXIUREA

MECANISMO DE ACCIN

La hidroxiurea inhibe la ribonucletido reductasa, la enzima que convierte los


difosfatos de ribonucletidos en deoxirribonucletidos, provocando un bloqueo
en la fase S. Aparece resistencia a la hidroxiurea en tumores experimentales
como consecuencia de un incremento en la actividad ribonucletido reductasa,
o a travs de mutaciones que producen una enzima que se une con menor
afinidad al frmaco. Aparece resistencia a la hidroxiurea en tumores
experimentales como consecuencia de un incremento de la actividad
ribonucletido reductasa, o a travs de mutaciones que producen una enzima
que se une con menor afinidad al frmaco.

INDICACIONES

Se usa habitualmente en el tratamiento de la policitemia vera y la fase crnica


de la LMC y para reducir rpidamente el nmero de leucocitos durante las crisis
blsticas de la LMC
Leucemia mieloide crnica

Es menos txica, puede mantener la fase crnica de la LMC durante un mayor


tiempo y puede permitir mayor xito con el trasplante de clulas troncales.
Puede usarse hidroxiurea 1 g a 6 g al da, por va oral, dependiendo de la
elevacin del recuento de leucocitos, para comenzar el tratamiento electivo. El
tratamiento urgente de los recuentos de leucocitos totales extraordinarios
puede precisar mayores dosis. La dosis de hidroxiurea debe reducirse a
medida que el recuento total de leucocitos disminuye y suele darse a dosis de 1
g a 2 g al da cuando el recuento total de leucocitos alcanza 20.000/l (20 x
109/ litro). Posteriormente, la posologa debe ajustarse individualmente para
mantener el recuento de leucocitos entre 5.000/l y 15.000/l (5-15 x 109/ litro).
Los pacientes precisan la administracin crnica de hidroxiurea para controlar
la fase crnica de la LMC, habitualmente a una dosis de unos 0.5 g a 2.0 g al
da, por va oral. El frmaco debe suspenderse temporalmente si el recuento de
leucocitos cae por debajo de 5.000/l (5 x 10 9/ litro). El principal efecto
secundario de la hidroxiurea es una extensin de su efecto farmacolgico, esto
es, una supresin reversible de la hematopoyesis, a menudo con eritropoyesis
megaloblstica. La mediana de supervivencia de los pacientes con LMC
tratados con hidroxiurea sola es de unos 5 aos. Los estudios con hidroxiurea a
dosis altas indican que las clulas en metafase de la mdula en algunos
pacientes pierden el cromosoma Ph. ya sea parcial o completamente despus
de dicho tratamiento.

Mielofibrosis

La hidroxiurea se ha convertido en el frmaco ms empleado y preferido. La


hidroxiurea puede disminuir el tamao del bazo y del hgado, disminuir o
eliminar los sntomas constitucionales, los sudores nocturnos o la prdida de
peso y producir un incremento de la concentracin de hemoglobina, un
descenso de la cifra de plaquetas, y ocasionalmente un descenso de la fibrosis
medular. Los pacientes con mielofibrosis a menudo no presentan la respuesta
medular de otras enfermedades crnicas mieloproliferativas. La hidroxiurea se
puede administrar en dosis de 0.5 a 1.0 g al da o 1.0 a 2.0 g dos o tres veces a
la semana, por va oral, dependiendo del nivel de los recuentos antes del
tratamiento. Los pacientes deben ser controlados semanalmente, durante un
mes, para ajustar el tratamiento, y se puede retrasar a cada dos semanas
durante dos meses. A partir de ah un ajuste mensual es suficiente.

Policitemia vera

La hidroxiurea es probablemente el agente mielosupresor ms habitualmente


utilizado en el tratamiento de la policitemia vera. Su efecto supresor es de corta
duracin. As. Se requiere ms el tratamiento continuo que el intermitente.
Como la hidroxiurea es de corta accin, es relativamente segura de utilizar:
cuando se da una supresin medular excesiva, los recuentos sanguneos se
elevan en unos pocos das o semanas tras suspender el frmaco. Adems,
como no es un agente alquilante, se cree que tiene mucho menor potencial
para causar transformacin leucmica que otros agentes mielosupresores.
Cuando se utiliza en combinacin con flebotoma, la incidencia de
complicaciones trombticas parece disminuir. y despus de alrededor de 7
aos de seguimiento mximo la incidencia de leucemia fue ligeramente
superior que la de pacientes tratados con flebotoma sola, pero no
suficientemente significativa. La experiencia en la utilizacin de hidroxiurea en
el tratamiento de la trombocitemia esencial ha sugerido un riesgo leucemgeno
de alrededor del 3,5%.

Trombocitosis

La hidroxiurea es muy efectiva como tratamiento inicial de Id trombocitopenia


idioptica. Las dosis necesarias para controlar la trombocitosis son
generalmente de 10 a 30 mg/kg al da. Debera realizarse un recuento
hemtico a los 7 das de haber iniciado el tratamiento y hacerse un seguimiento
frecuente, ya que la hidroxiurea puede producir una mielosupresin rpida. La
dosis de mantenimiento deber ajustarse individualmente en funcin de los
recuentos sanguneos. El tratamiento diario continuo con este frmaco
administrado por va oral reduce el recuento plaquetario a menos de 500.000/l
en 8 semanas en el 80% de los pacientes y proporciona un control a largo
plazo sin una toxicidad medular grave o efectos secundarios serios. Con el
tratamiento a largo plazo con hidroxiurea puede aparecer una ulceracin en la
pierna, dolorosa pero reversible. La hidroxiurea inicialmente no fue considerada
leucemgena, aunque una tendencia estadsticamente no significativa al
aumento en la incidencia de leucemia aguda con su uso fue observada por el
Grupo de Estudio de la Policitemia Vera. El potencial leucemgeno de la
hidroxiurea, aunque no tan grande como el del fsforo radiactivo o el de los
agentes alquilantes, ha sido confirmado en estudios ms recientes. Esta es una
consideracin importante para decidir el uso a largo plazo de este frmaco en
los pacientes ms jvenes con trombocitopenia idioptica.

EFECTOS ADVERSOS

Los principales efectos adversos de la hidroxiurea son leucopenia e induccin


de cambios megaloblsticos. Excepto por las nuseas, se ha observado poca
toxicidad con este frmaco, aun cuando se administre a dosis altas. La
hidroxiurea, como la citosina arabinsido, es un agente especfico de la fase S.
De acuerdo con esto, dosis nicas elevadas tienen poca toxicidad distinta de la
mielosupresin. El nadir de la cifra del recuento leucocitario tiene lugar a los
seis o siete das despus una sola dosis del frmaco, y el recuento leucocitario
se recupera rpidamente. Cuando se utiliza hidroxiurea en el tratamiento de la
trombocitopenia esencial, puede haber un aumento en la incidencia de
leucemia mieloide aguda.

e. MERCAPTOPURINAS

Mecanismo de accin

Antineoplsico antimetabolito no nucleosdico de las bases pricas. Acta


como falso sustrato en el proceso de sntesis (fase S del ciclo celular) de los
constituyentes esenciales de los cidos nucleicos, provocando la sntesis de un
ADN anmalo o incluso la detencin del proceso de sntesis de los cidos
nucleicos.

Indicaciones

Leucemia linftica aguda.


Leucemia no linftica aguda.
Leucemia no linftica crnica.
Policitemia vera.

Efectos adversos
Frecuentes: mielosupresin (dosis limitante, con anemia, leucopenia y
trombocitopenia); hepatotoxicidad (en el 30% de pacientes, usualmente
con dosis mayores a 2,5mg/Kg./da, ictericia colestsica y elevacin de
transaminasas casi siempre reversible).
Poco frecuente: toxicidad gastrointestinal (anorexia, nusea, vmito,
diarrea y estomatitis); hiperuricemia o nefropata por cido rico;
hiperpigmentacin, enronchamiento, urticaria; debilidad.
Raras: cristaluria en nios con altas dosis; pancreatitis.

f. METOTREXATE

Mecanismo de accin

Antineoplsico e inmunosupresor antagonista del c. flico. Interfiere en


procesos de sntesis de ADN, reparacin y replicacin celular; puede disminuir
el desarrollo de los tejidos malignos sin dao irreversible en tejidos normales.

Indicaciones

Leucemia linfoctica aguda


Leucemia mieloctica aguda
Leucemia menngea: profilaxis y tratamiento.

Reacciones adversas

Frecuentes: mielosupresin (como reaccin adversa inevitable, con


marcada leucopenia y trombocitopenia que son parmetros para
individualizacin de dosis; el nadir se presenta entre los das 4 y 7,
seguido de recuperacin parcial, despus del cual se presenta un
segundo nadir entre los das 12 y 21 con recuperacin alrededor del da
28); hepatotoxicidad (con altas dosis, con dao hepatocelular agudo y
reversible con elevacin de las enzimas sricas o crnica por
prolongado uso o dosis altas que lleva a la fibrosis heptica y cirrosis);
nusea, vmito, diarrea, sangrado digestivo, estomatitis ulcerativa,
gingivitis y enteritis (dosis dependiente y dosis limitante); infecciones
asociadas a leucopenia; con altas dosis puede producir neurotoxicidad
(insuficiencia renal, azotemia, hiperuricemia, la alcalizacin de la orina
previene esta complicacin); septicemia; vasculitis cutnea.

Poco frecuente: neurotoxicidad por dosis relacionada con cefalea,


paresia, hemiparesia y convulsiones, encefalopata con altas dosis,
aracnoiditis qumica, desmielinizacin, leucoencefalopatia con
tratamiento intratecal, toxicidad pulmonar (puede presentarse neumonitis
dentro de las 96 horas de su aplicacin; se trata con corticoides).

Raras: perforacin intestinal, reaccin anafilctica.

g. THIOGUANINA:

4. PRODUCTOS NATURALES

a. ASPARAGINASA:

b. DAUNORUBICINA:

c. DOXORUBICINA:

Mecanismo de accin:
Inhibe la sntesis de ADN y ARN por intercalacin entre pares de bases de
ADN por inhibicin de la topoisomerasa II y por la obstruccin estrica.
Doxorrubicina se intercala en los puntos de desenrollado de la doble hlice.
Aunque el mecanismo exacto no est claro, parece que la unin directa al ADN
(intercalacin) y la inhibicin de la reparacin del ADN (inhibicin de la
topoisomerasa II) dan como resultado el bloqueo de la sntesis de ADN y ARN
y la fragmentacin de ADN. Doxorrubicina es tambin un potente quelante de
hierro.

Indicaciones hematolgicas:

El tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda, leucemia mieloide aguda,


tumor de Wilms, neuroblastoma, los tejidos blandos y los sarcomas seos,
cncer de mama, cncer de ovario, el carcinoma de clulas transicionales de
vejiga, carcinoma de tiroides, carcinoma gstrico, linfoma de Hodgkin, no
linfoma de Hodgkin y carcinoma broncognico en el que el tipo histolgico de
clulas pequeas es el ms sensible en comparacin con otros tipos de clulas

Efectos adversos ms frecuentes:


Cardiovascular: Cardiotoxicidad aguda: Bloqueo auriculoventricular,
bradicardia, bloqueo de rama, alteraciones del ECG, extrasstoles (auriculares
o ventriculares), taquicardia sinusal, ST-T cambios de ondas, taquicardia
supraventricular, taquiarritmias, taquicardia ventricular

Sistema nervioso central: Malestar

Dermatolgicas: Alopecia, prurito, fotosensibilidad, hipersensibilidad a la


radiacin, sarpullido; decoloracin de la saliva, sudor o lgrimas

Endocrina y metablica: amenorrea, la deshidratacin, la infertilidad (puede ser


temporal), hiperuricemia

Gastrointestinal: Dolor abdominal, anorexia, necrosis de colon, diarrea,


ulceracin GI, mucositis, nuseas, vmitos

Genitourinario: La decoloracin de la orina

Hematolgicas: leucopenia / neutropenia (75%; nadir: 10-14 das; la


recuperacin: el da 21); trombocitopenia y anemia

Neuromuscular y esqueltico: Debilidad

d. VINBLASTINA

Mecanismo de accin

La vinblastina se une a la tubulina e inhibe la formacin de microtbulos, por lo


tanto, detener la clula en metafase mediante la interrupcin de la formacin
del huso mittico; que es especfico para las fases M y S. La vinblastina
tambin puede interferir con el cido nucleico y la sntesis de protenas
mediante el bloqueo de la utilizacin de cido glutmico.
Indicaciones hematolgicas

Tratamiento del linfoma de Hodgkin; linfoma linfoctica; linfoma histioctico;


micosis fungoide; cncer testicular; Sarcoma de Kaposi; La histiocitosis X
(enfermedad de Letterer-Siwe); tambin se ha utilizado para el tratamiento de
cncer resistente / refractario de mama y coriocarcinoma

Efectos adversos ms frecuentes

Cardiovascular: Hipertensin

Sistema nervioso central: Malestar

Dermatolgicas: Alopecia

Gastrointestinales: Estreimiento

Hematolgicas: La mielosupresin, leucopenia / granulocitopenia (nadir: 5-10


das; recuperacin: 7-14 das; la toxicidad limitante de dosis)

Neuromuscular y esqueltico: Dolor de huesos, dolor en la mandbula, dolor


tumoral
e. VINCRISTINA

Mecanismo de accin

La vincristina entra a la clula a travs de un mecanismo de transporte y se


enlaza a protenas tubulares. Durante la fase de metafase de la mitosis, el
frmaco inhibe la polimerizacin de la tubulina a microtbulos. En virtud de la
presencia de la vincristina en el interior de la clula durante el ciclo completo
celular se ve posible la aparicin de citotoxicidad en la fase S. No se han visto
estos efectos antes de iniciar la mitosis.

Indicaciones

Leucemia aguda.
En combinacin con otros oncolticos en: enf. de Hodgkin, linfomas
malignos no hodgkinianos, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumor de
Wilms, sarcoma osteognico, micosis fungoides, sarcoma de Ewing,
cncer de mama, melanoma maligno, carcinoma pulmonar de clulas
pequeas y tumores ginecolgicos de la infancia.
Trombocitopenia idioptica verdadera, refractaria a la esplenectoma y a
tto. a corto plazo con esteroides adrenocorticales.

Efectos adversos

El efecto secundario ms importante de la vincristina es la


neurotoxicidad dependiente de la dosis. Los sntomas estn
relacionados a la alteracin del sistema nervioso central y perifrico
(perdida sensorial, parestesias, dificultad para caminar, marcha atxica,
arreflexia tendinosa profunda atrofia muscular).
Puede causar leucopenia y anemia, adems de trombocitosis temporal.
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