UNIVERSIDAD DE

GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS

BIOQUIMICA II

TEMA: Catabolismo de protenas y de nitrgeno de

aminocidos

INTEGRANTES:
AMORES ANGELO
ANGULO JOSE
ASTUDILLO GONZALO
AUCANCELA CRISTHIAN
BOWEN VALERY

DOCENTE:
DRA. CHUQUII VALLEJO SHIRLEY SONIA

TERCER SEMESTRE - GRUPO 14

SUBGRUPO 2
Catabolismo de protenas y de nitrgeno de aminocidos
Importancia biomdica

En este captulo se describe de qu modo el nitrgeno de aminocidos se convierte en urea y

los raros trastornos metablicos que acompaan a los defectos de la biosntesis de urea. En
adultos normales, la ingestin de nitrgeno es igual al nitrgeno excretado. El balance positivo
de nitrgeno, un exceso de nitrgeno ingerido sobre el que se excreta, acompaa al crecimiento
y al embarazo. El balance negativo de nitrgeno, en el cual el egreso excede el ingreso, puede
observarse despus de intervencin quirrgica, en el cncer avanzado, y en los trastornos
nutricionales kwashiorkor y marasmo. El amoniaco, que es muy txico, se forma en seres
humanos principalmente a partir del nitrgeno amino de aminocidos. En consecuencia, los
tejidos convierten el amoniaco en el nitrgeno amida del aminocido no txico glutamina. La
desaminacin subsiguiente de la glutamina en el hgado libera amoniaco, que luego se convierte
en urea, que es no txica. Si la funcin del hgado est alterada, como en la cirrosis o la hepatitis,
las concentraciones sanguneas altas de amonio generan signos y sntomas clnicos. Cada enzima
del ciclo de la urea proporciona ejemplos de defectos metablicos y sus consecuencias
fisiolgicas, y el ciclo en conjunto sirve como un modelo molecular para el estudio de defectos
metablicos en seres humanos.

El Recambio de protena ocurre en todas las formas de vida

La degradacin y sntesis continuas de protenas celulares (recambio) suceden en todas las

formas de vida. Cada da, hay recambio de 1 a 2% de la protena corporal total de seres humanos,
principalmente protena muscular. Los tejidos que estn pasando por reordenamiento
estructural, por ejemplo, el tejido del tero en el transcurso de la gestacin, el msculo estriado
en la inanicin, y el tejido de la cola del renacuajo durante la metamorfosis, tienen ndices altos
de degradacin de protena. Alrededor de 75% de los aminocidos liberados por degradacin de
protena se vuelve a utilizar; sin embargo, los aminocidos libres excesivos no se almacenan. Los
que no se incorporan de inmediato hacia nueva protena se degradan con rapidez. La principal
porcin de los esqueletos de carbono de los aminocidos se convierte en intermediarios
anfiblicos, mientras que en seres humanos el nitrgeno amino se convierte en urea y se excreta
en la orina.

Proteasas y peptidasas degradan protenas hacia aminocidos

La susceptibilidad relativa de una protena a degradacin se expresa como su vida media (t),
el tiempo necesario para disminuir sus cifras a la mitad del valor inicial. La vida media de
las protenas del hgado vara desde menos de 30 min hasta ms de 150 h. Las enzimas
normalizadoras o caseras (house keep ing) tpicas tienen valores de t de ms de 100 h.
En contraste, las enzimas reguladoras clave pueden tener valores de t de apenas 0.5 a 2 h. Las
secuencias PEST, regiones ricas en prolina (P), glutamato (E), serina (S) y treonina (T), establecen
a algunas protenas como objetivos para degradacin rpida. Las proteasas intracelulares
hidrolizan enlaces peptdicos internos. Los pptidos resultantes a continuacin se degradan
hacia aminocidos por medio de endopeptidasas que dividen enlaces peptdicos internos, y
mediante aminopeptidasas y carboxipeptidasas que eliminan aminocidos de manera
secuencial desde las terminales amino y carboxilo, respectivamente.

Degradacin independiente de ATP

La degradacin de glucoprotenas de la sangre (cap. 47) sigue a la prdida de una porcin cido
silico a partir de los extremos no reductores de sus cadenas de oligosacrido. Las
asialoglucoprotenas a continuacin son internalizadas por receptores de asialoglucoprotena de
clulas hepticas, y degradadas por proteasas lisosomales. Las protenas extracelulares,
asociadas a membrana, e intracelulares de vida prolongada, son degradadas en lisosomas por
medio de procesos independientes de ATP.

Degradacin dependiente de atp y de ubiquitina

La degradacin de protenas reguladoras que tienen vida media breve, y las protenas anormales
o plegadas de modo errneo, ocurre en el citosol, lo cual requiere ATP y ubiquitina. La
ubiquitina, as llamada porque est presente en todas las clulas eucariticas, es un polipptido
pequeo (8.5 kDa, 76 residuos) que establece a muchas protenas intracelulares como blanco
para degradacin. La estructura primaria de la ubiquitina est muy conservada. Slo 3 de 76
residuos difieren entre la ubiquitina de levaduras y la de seres humanos. Las molculas de
ubiquitina estn fijas mediante enlaces no -peptdicos que se forman entre el carboxilo
terminal de la ubiquitina y los grupos amino de residuos lisilo en la protena blanco.

El residuo presente en su amino terminal influye sobre el hecho de si una protena es

ubiquitinada. El amino terminal Met o Ser retarda la ubiquitinacin, mientras que Asp o Arg la
acelera. La fijacin de una molcula de ubiquitina nica a protenas transmembrana altera su
localizacin subcelular y las establece como objetivos para degradacin. Las protenas solubles
pasan por poliubiquitinacin, la fijacin, catalizada por ligasa, de cuatro o ms molculas de
ubiquitina adicionales. La degradacin subsiguiente de protenas marcadas con ubiquitina tiene
lugar en el proteasoma, una macromolcula con mltiples subunidades diferentes que tambin
est omnipresente en clulas eucariticas (ver cap. 46). En 2004, Aaron Ciechanover y Avram
Hershko, de Israel, e Irwin Rose, de EUA, recibieron el premio Nobel en qumica por el
descubrimiento de la degradacin de protena mediada por ubiquitina. Las enfermedades
metablicas relacionadas con defectos de la ubiquitinacin incluyen los sndromes de Angelman
y de von Hippel-Lindau, en el cual hay un defecto en la ubi quitina E3 ligasa. En el captulo 4 y en
el 46 se presentan aspectos adicionales de la degradacin y ubiquitinacin de protena, incluso
su funcin en el ciclo celular.
El intercambio interrgano mantiene las concentraciones
circulantes de aminocidos
El mantenimiento de cifras de estado estable de aminocidos que circulan en el plasma entre las
comidas depende del balance neto entre la liberacin desde reservas de protena endgenas y la
utilizacin por diversos tejidos. El msculo genera ms de la mitad del fondo comn corporal total
de aminocidos libres, y el hgado es el sitio de las enzimas del ciclo de la urea necesarias para la
eliminacin del nitrgeno excesivo. As, el msculo y el
hgado desempean funciones importantes en el
mantenimiento de las concentraciones de aminocidos en la
circulacin. En la figura 28-2 se resume el estado posterior
a la absorcin. Los aminocidos libres, en especial alanina y
glutamina, se liberan desde el msculo hacia la circulacin.
La alanina, que parece ser el vehculo de transporte de
nitrgeno en el plasma, se extrae principalmente en el
hgado. La glutamina se extrae en el intestino y los riones,
y ambos convierten una porcin importante en alanina. La
glutamina tambin sirve como una fuente de amoniaco para
excrecin por los riones. Estos ltimos proporcionan una
fuente importante de serina para captacin por tejidos
perifricos, incluso hgado y msculo. Los aminocidos de cadena ramificada, en particular la valina,
son liberados por el msculo y captados de forma predominante por el cerebro.
La alanina es un aminoacido gluconeogenico clave (figura
28-3). El ndice de gluconeognesis heptica a partir de
alanina es mucho ms alto que el proveniente de todos los
otros aminocidos.
La capacidad del hgado para gluconeognesis desde
alanina no se satura sino hasta que las cifras de alanina
alcanzan 20 a 30 veces su concentracin fisiolgica
normal. Luego de una comida con alto contenido de
protena, los tejidos esplcnicos liberan aminocidos
(figura 28-4), mientras que los msculos perifricos
extraen aminocidos, en ambos casos de manera
predominante aminocidos de cadena ramificada. De ese
modo, stos desempean una funcin especial en el
metabolismo de nitrgeno, tanto en el estado de ayuno,
cuando proporcionan una fuente de energa al cerebro,
como despus de la alimentacin, cuando son extrados predominantemente por los msculos, una
vez que
han sido preservados por el hgado.

Los animales convierten el nitrgeno -amino En

productos terminales variados
 Dependiendo de su nicho ecolgico y de sus caractersticas
fisiolgicas, diferentes animales excretan el nitrgeno
excesivo como amoniaco, como cido rico, o como urea. El
ambiente acuoso de los peces telesteos, que son
amonotelicos (que excretan amoniaco), les permite excretar
agua continuamente para facilitar la excrecin de amoniaco,
que es muy txico. Si bien este mtodo es apropiado para un
animal acutico, las aves deben conservar agua y mantener el
peso bajo. Las aves que son uricotelicas, abordan ambos
problemas al excretar cido rico rico en nitrgeno (figura
3311) como un guano semislido. Muchos animales terrestres,
incluso los seres humanos, son ureotelicos, y excretan urea no txica, altamente hidrosoluble. Dado
que la urea no es txica para seres humanos, la concentracin alta en sangre en pacientes con
enfermedad renal es una consecuencia de funcin renal alterada, no una causa.

Biosntesis de urea.
Ocurre en cuatro etapas:
1) transaminacin,
2) desaminacin oxidativa de glutamato,
3) transporte de amoniaco y
4) reacciones del ciclo de la urea (figura 28-5).
El uso de sondas de DNA complementarias ha mostrado que la
expresin en el hgado de los RNA que codifican para todas las
enzimas del ciclo de la urea aumenta varias veces durante la
inanicin.
La transaminacin transfiere nitrgeno
-amino a -cetoglutarato, lo que forma
glutamato
Las reacciones de transaminacin
interconvierten pares de aminocidos y
cetoacidos (figura 28-6). Las reacciones de
transaminacin, que son libremente reversibles,
tambin funcionan en la biosntesis de
aminocidos (figura 273).
Todos los aminocidos comunes, excepto la
lisina, treonina, prolina e hidroxiprolina
participan en la transaminacin. La transaminacin no est restringida a grupos amino.
El grupo amino de la ornitina (no as el grupo amino de la lisina) pasa fcilmente por
transaminacin. La alaninapiruvato aminotransferasa (alanina aminotransferasa) y la
glutamatocetoglutarato aminotransferasa (glutamato aminotransferasa) catalizan la transferencia
de grupos amino hacia piruvato (lo que forma alanina) o hacia cetoglutarato (lo que forma
glutamato) (figura 28-7). Cada aminotransferasa es especfica para un par de sustratos, pero
inespecfica para el otro par. Puesto que la alanina tambin es un sustrato para la glutamato
aminotransferasa, todo el nitrgeno amino proveniente de aminocidos que pasan por
transaminacin puede concentrarse en el glutamato. Esto es importante porque el lglutamato es
el nico aminocido que pasa por desaminacin oxidativa a un ndice apreciable en tejidos de
mamfero. De esta manera, la formacin de amoniaco a partir de grupos amino ocurre
principalmente por medio del nitrgeno amino del lglutamato.
La transaminacin ocurre por medio de un mecanismo de pingpong que se caracteriza por adicin
de un sustrato y liberacin de un producto alternadas (figura 287).
Despus de la eliminacin de su nitrgeno amino mediante transaminacin, el esqueleto de
carbono restante de un aminocido es degradado por medio de vas que se comentan en el captulo
29. Como se mencion, ciertas enfermedades se asocian con cifras sricas altas de aminotransferasas
(cuadro 72).
El fosfato de piridoxal (PLP), un derivado de la vitamina B 6 (figura 4412) est presente en el sitio
cataltico de todas las aminotransferasas, y desempea un papel clave en la catlisis. Durante la
transaminacin el PLP sirve como un transportador de grupos amino. Se forma una base de Schiff
 unida a enzima (figura 28-8) entre el grupo oxo
de PLP unido a enzima y el grupo amino de un
aminoacido.
La base de Schiff puede reordenarse de diversas
maneras. En la transaminacin, el
reordenamiento forma un cetocido y un fosfato
de piridoxamina unido a enzima. Como se
mencion, ciertas enfermedades se asocian con
concentracin srica alta de transaminasas
(cuadro 72).

LA L-GLUTAMATO DESHIDROGENASA OCUPA UNA POSICION FUNDAMENTAL EN EL

METABOLISMO DE NITROGENO

La transferencia de nitrgeno amino hacia cetoglutarato forma L-glutamato. La l-glutamato

deshidrogenasa hepatica (GDH), que puede usar NAD+ o NADP+, libera este nitrgeno como
amoniaco (figura 28-9). La conversin de nitrgeno amino en amoniaco por la accin
concertada de la glutamato aminotransferasa y la GDH suele denominarse transdesaminacin.
La actividad de GDH en el hgado es inhibida de modo alostrico por ATP, GTP y NADH, y activada
por ADP. La reaccin de GDH es libremente reversible, y funciona tambin en la biosntesis de
aminocidos (figura 27-1).

Las aminocido oxidasas tambin eliminan nitrgeno como amoniaco

Aun cuando su importancia fisiolgica es incierta, las L-aminocido oxidasas del hgado y los
riones convierten un aminocido en un iminocido que se descompone hacia un cetocido
con liberacin de ion amonio (figura 28-10). El oxgeno molecular reoxida a la flavina reducida,
lo que forma perxido de hidrgeno (H2O2), al cual luego la catalasa divide hacia O2 y H2O.

La intoxicacin por amoniaco pone en peligro la vida

El amoniaco producido por las bacterias entricas y que se absorbe hacia la sangre venosa porta,
y el amoniaco producido por los tejidos, se eliminan
con rapidez de la circulacin por medio del hgado, y
se convierten en urea. As, en circunstancias normales
nicamente hay cantidades traza (10 a 20 g/dl) en la
sangre perifrica. Esto es esencial, dado que el
amoniaco es txico para el sistema nervioso central.
Cuando la sangre porta no pasa por el hgado, las
cifras sanguneas de amoniaco pueden alcanzar
concentraciones txicas. Esto sucede en presencia de funcin heptica gravemente alterada, o
cuando se forman enlaces colaterales entre las venas porta y sistmicas en la cirrosis.
Los sntomas de intoxicacion por amoniaco son
temblor, lenguaje cercenado, visin borrosa, coma
y finalmente la muerte. El amoniaco puede ser
txico para el cerebro debido en parte a que
reacciona con cetoglutarato para formar
glutamato. El decremento resultante de las cifras
de cetoglutarato despus altera la funcin del
ciclo del cido tricarboxlico (TCA) en neuronas.

La glutamina sintetasa fija el amoniaco como

glutamina
La glutamina sintetasa mitocondrial cataliza la
formacin de glutamina (figura 28-11). Puesto que la sntesis de enlace amida est acoplada a
la hidrlisis de ATP hacia ADP y Pi, la reaccin favorece fuertemente la sntesis de glutamina.
Durante la catlisis, el glutamato ataca el grupo
-fosforilo del ATP, lo que forma -glutamil
fosfato y ADP. Despus de la desprotonacin de
NH4 +, el NH3 ataca el -glutamil fosfato, y se
liberan glutamina y Pi. Adems de proporcionar
glutamina para que sirva como un
transportador de nitrgeno, carbono y energa
entre rganos (figura 28-2), la glutamina
sintetasa desempea una funcin importante
en la destoxificacin de amoniaco y la
homeostasis acidobsica. Una rara deficiencia
de glutamina sintetasa en recin nacidos da
lugar a dao cerebral grave, insuficiencia
multiorgnica y muerte.

Glutaminasa y asparaginasa desamidato glutamina y asparagina

Hay dos isoformas de glutaminasa mitocondrial en seres humanos, llamadas glutaminasas tipo
heptico y tipo renal. Las glutaminasas, que son productos de diferentes genes, difieren respecto
a su estructura, cintica y regulacin. La concentracin de glutaminasa heptica aumenta en
respuesta a ingestin alta de protena, mientras que la glutaminasa tipo renal aumenta en los
riones en la acidosis metablica. La liberacin hidroltica del nitrgeno amida de la glutamina
como amoniaco, catalizada por la glutaminasa (figura 28-12), favorece con fuerza la formacin
de glutamato. La lasparaginasa cataliza una reaccin anloga. De esta manera, la accin
concertada de la glutamina sintetasa y de la glutaminasa cataliza la interconversin de ion
amonio libre y glutamina.

La formacin y secrecin de amoniaco mantienen el equilibrio acidobasico

La excrecin hacia la orina del amoniaco producido por las clulas de los tbulos renales facilita
la conservacin de catin y la regulacin del equilibrio acidobsico. La acidosis metablica
incrementa la produccin de amoniaco a partir de aminocidos renales intracelulares, en
especial glutamina, en tanto que la alcalosis metablica la aminora.

LA UREA ES EL PRINCIPAL PRODUCTO TERMINAL DEL CATABOLISMO DE NITRGENO EN SERES

HUMANOS
La sntesis de 1 mol de urea necesita 3 moles de atp, 1 mol, cada uno, de ion amonio y de
aspartato, y emplea cinco enzimas (fi-gura 28-13). De los seis aminocidos que participan, el
n-acetil-glutamato funciona slo como un activador de enzima. Los otros funcionan como
acarreadores de tomos que, por ltimo, se convierten en urea. El principal papel metablico
de la orni-tina, citrulina y argininosuccinato en mamferos es la sntesis de urea, que es un
proceso cclico. Mientras que se consumen ion amonio, co2, atp y aspartato, la ornitina
consumida en la reac-cin 2 es regenerada en la reaccin 5. As, no hay prdida o ga-nancia neta
de ornitina, citrulina, argininosuccinato o arginina. Algunas reacciones de la sntesis de urea
ocurren en la matriz de la mitocondria, y otras reacciones en el citosol (figura 28-13).

LA CARBAMOIL FOSFATO SINTETASA I INICIA LA BIOSNTESIS DE UREA

La carbamoil fosfato sintetasa i mitocondrial cataliza la con-densacin de co2, amoniaco y

atp para formar carbamoil fos-fato. una forma citoslica de esta enzima, la carbamoil fosfato
sintetasa ii, usa glutamina en lugar de amoniaco como el do-nador de nitrgeno, y
funciona en la biosntesis de pirimidina (figura 33-9). as, la accin concertada de la
glutamato deshi-drogenasa y de la carbamoil fosfato sintetasa i, transporta nitr-geno amino
hacia el carbamoil fosfato, un compuesto con un alto potencial de transferencia de grupo.
La carbamoil fosfato sintetasa i, la enzima limitante del ciclo de la urea, slo es activa en
presencia de n-acetil glutamato, un activador alostrico que aumenta la afinidad de la sintetasa
por atp. la sntesis de 1 mol de carbamoil fosfato requiere 2 mol de atp. Un atp sirve como
donador del fosforilo para la forma-cin del enlace anhdrido cido mixto del carbamoil fosfato.
El segundo atp proporciona la fuerza impulsora para la sntesis del enlace amida del
carbamoil fosfato. Los otros productos son 2 mol de adp y 1 mol de pi (reaccin 1, figura 28-13).
La reaccin procede por pasos. La reaccin de bicarbonato con atp forma carbonil fosfato y
adp. A continuacin el amoniaco desplaza al adp, lo que forma carbamato y ortofosfato. La
fosforilacin de car-bamato por el segundo atp forma entonces carbamoil fos fato.

EL CARBAMOIL FOSFATO MS ORNITINA FORMA CITRULINA

la l-ornitina transcarbamoilasa cataliza la transferencia del grupo carbamoilo del carbamoil

fosfato hacia ornitina, lo que forma citrulina y ortofosfato (reaccin 2, figura 28-13). Si bien la
reaccin sucede en la matriz mitocondrial, tanto la formacin de ornitina como el
metabolismo subsiguiente de citrulina tie-nen lugar en el citosol. Por ende, la entrada de ornitina
hacia las mitocondrias, y el xodo de citrulina desde estas ltimas, com-prenden permeasas de
membrana interna mitocondrial (figura 28-13).

LA CITRULINA MS ASPARTATO FORMAN ARGININOSUCCINATO

La argininosuccinato sintetasa enlaza aspartato y citrulina me-diante el grupo amino del

aspartato (reaccin 3, figura 28-13), y proporciona el segundo nitrgeno de la urea. La reaccin
nece-sita atp e incluye la formacin intermedia de citrulil-amp. El desplazamiento subsiguiente
de amp por aspartato a continua-cin forma argininosuccinato

LA DIVISIN DE ARGININOSUCCINATO FORMA ARGININA Y FUMARATO

La divisin del argininosuccinato es catalizada por la arginino-succinato liasa. la reaccin

procede con retencin de los tres ni trgenos en la arginina, y liberacin del esqueleto
aspartato como fumarato (reaccin 4, figura 28-13). la adicin subsi-guiente de agua a
fumarato forma l-malato, cuya oxidacin de-pendiente de nad+ subsiguiente lo convierte en
oxaloacetato. Estas dos reacciones son anlogas a las reacciones del ciclo del cido ctrico (figura
17-3), pero son catalizadas por la fumarasa y la malato deshidrogenasa citoslicas. La
transaminacin de oxaloacetato por la glutamato aminotransferasa a continuacin vuelve a
formar aspartato. De esta manera, el esqueleto de car-bono del aspartato-fumarato acta como
un acarreador del ni-trgeno de glutamato hacia un precursor de urea

LA DIVISIN DE ARGININA LIBERA UREA Y VUELVE A FORMAR ORNITINA

La divisin hidroltica del grupo guanidino de la arginina, cata-lizada por la arginasa heptica,
libera urea (reaccin 5, figura 28-13). El otro producto, la ornitina, vuelve a entrar a las
mito-condrias hepticas, y participa en rondas adicionales de sntesis de urea. la ornitina y la
lisina son potentes inhibidores de la arginasa, y compiten con la arginina. esta ltima tambin
fun-ciona como un precursor del potente relajante muscular xido ntrico (no) en una reaccin
dependiente de ca2+ catalizada por la no sintetasa (figura 49-15).la carbamoil fosfato sintetasa
i es la enzima marcapasos del ciclo de la urea la actividad de la carbamoil fosfato sintetasa i
est determina-da por el n-acetilglutamato, cuya concentracin de estado es-table est
dictada por el equilibrio entre su ndice de sntesis a partir de acetil-coa y glutamato, y
su ndice de hidrlisis ha-cia acetato y glutamato. Estas reacciones son catalizadas por la
n-acetilglutamato sintetasa (nags) y la n-acetilglutamato hi-drolasa, respectivamente. Acetil-
coa + l-glutamato n-acetil-l-glutamato + coashn-acetil-l-glutamato + h2o l-glutamato +
acetato los cambios importantes en la dieta pueden incrementar 10 a 20 veces las cifras de
enzimas individuales del ciclo de la urea. Por ejemplo, la inanicin aumenta las concentraciones
de enzimas, probablemente para afrontar el incremento de la produccin de amoniaco que
acompaa a la degradacin aumentada de prote-na inducida por inanicin.

Caractersticas generales de los trastornos metablicos los trastornos metablicos

comparativamente raros, pero bien caracterizados y devastadores desde el punto de vista
mdico, relacionados con las enzimas de la biosntesis de la urea, ilustran los siguientes
principios generales de las enfermedades metab-licas hereditarias:

1. Signos y sntomas clnicos similares o idnticos pueden ca-racterizar diversas mutaciones

genticas en un gen que co-difica para una enzima dada, o en enzimas que catalizan
reacciones sucesivas en una va metablica.

2. La terapia racional debe basarse en un entendimiento de las reacciones catalizadas por

enzimas bioqumicas importan-tes en sujetos tanto normales como alterados.

3. La identificacin de intermediarios y de productos auxilia-res que se acumulan antes de un

bloqueo metablico pro-porciona la base para las pruebas para detectar trastornos
metablicos, y pueden indicar la reaccin que est alterada.

4. El diagnstico preciso requiere evaluacin cuantitativa de la actividad de la enzima que se

sospecha que es defectuosa.

5. La secuencia de DNA del gen que codifica para una enzima mutante dada se compara con la
del gen tipo natural para identificar la o las mutaciones especficas que originan en la -fermedad.

6. Con el aumento exponencial de la secuenciacin de DNA de genes del ser humano se

han identificado docenas de mutaciones de un gen afectado que son benignas o se aso-cian
con sntomas de gravedad variable de un trastorno metablico dado

HAY TRASTORNOS METABLICOS RELACIONADOS

CON CADA REACCIN DEL CICLO DE LA UREA

Se han descrito defectos en cada enzima del ciclo de la urea. Muchas de las mutaciones causales
han sido mapeadas y se han identificado defectos especficos en las enzimas codificadas. Cinco
enfermedades bien documentadas representan defectos de la biosntesis de enzimas del ciclo
de la urea. El anlisis gentico molecular ha identificado con exactitud los loci de mutaciones
relacionadas con cada deficiencia, cada uno de los cuales muestra considerable variabilidad
gentica y fenotpica.
 Los
trastornos del ciclo de la urea se caracterizan por hiperamonemia, encefalopata y alcalosis
respiratoria. Cuatro de las cinco enfermedades metablicas, deficiencias de carbamoil fosfato
sintetasa, ornitina carbamoil transferasa, argininosuccinato sintetasa y argininosuccinato liasa,
suscitan la acumulacin de pre cursores de urea, en especial amoniaco y glutamina. La
intoxicacin por amoniaco es ms grave cuando el bloqueo metablico ocurre en las reacciones
1 o 2, porque si puede sintetizarse citrulina, algo de amoniaco ya se ha eliminado al en lazarse
de modo covalente a un metabolito orgnico.

Los sntomas clnicos comunes a todos los trastornos del ciclo de la urea comprenden vmitos,
evitacin de alimentos con alto contenido de protena, ataxia intermitente, irritabilidad, letargo
y retraso mental grave. La presentacin clnica ms notoria sucede en lactantes a trmino que
en un inicio parecen normales pero luego muestran letargo progresivo, hipotermia y apnea
debido a las cifras plasmticas altas de amoniaco.

Los datos clnicos y el tratamiento de los cinco trastornos son similares. Una dieta hipoprotenica
ingerida como comidas frecuentes pequeas con el fin de evitar incrementos repentinos de las
concentraciones sanguneas de amoniaco puede ir acompaada de mejora y minimizacin del
dao cerebral significativas

CARBAMOIL FOSFATO SINTETASA I

El N-acetilglutamato es esencial para la

actividad de la carbamoil fosfato sintetasa
I (reaccin 1) Los defectos de esta enzima
producen la enfermedad metablica
relativamente rara (frecuencia estimada,
1:62 000) denominada hiperamonemia
tipo 1.

N-ACETILGLUTAMATO SINTETASA (NAGS)

Cataliza la formacin, a partir de acetilCoA

y glutamato, del Nacetilglutamato esencial
para la actividad de la carbamoil fosfato sintetasa I.
ORNITINA PERMEASA

La hiperornitinemia, la hiperamonemia y el sndrome de homocitrulinuria (sndrome HHH) se

producen por mutacin del gen ORNT1 que codifica para la permeasa de ornitina de la
membrana mitocondrial. El fracaso para importar ornitina citoslica hacia la matriz mitocondrial
hace inoperable al ciclo de la urea, con hiperamonemia consiguiente, e hiperornitinemia debida
a la acumulacin acompaante de ornitina citoslica.

ORNITINA TRANSCARBAMOILASA

La deficiencia enlazada al cromosoma X llamada hiperamonemia tipo 2 refleja un defecto de

la ornitina transcarbamoilasa (reaccin 2) Las madres tambin muestran hiperamonemia, y
aversin a los alimentos hiperprotenicos. Las cifras de glutamina estn altas en la sangre, el
lquido cefalorraqudeo y la orina, probablemente como resultado de aumento de la sntesis de
glutamina.

ARGININOSUCCINATO SINTETASA

Adems de los enfermos que carecen de actividad detectable de esta enzima (reaccin 3) se ha
informado un incremento de 25 veces de la Km para citrulina. En la citrulinemia resultante, las
cifras de citrulina en el plasma y el lquido cefa lorraqudeo estn altas, y se excretan 1 a 2 g de
citrulina a diario.

ARGININOSUCCINATO LIASA

La argininosuccinicaciduria, acompaada de concentraciones altas de argininosuccinato en la

sangre, el lquido cefalorraqudeo y la orina, se relaciona con pelo friable y deshilachado en el
extremo (tricorrexis nodosa). Se conocen tipos de inicio tanto temprano como tardo. El defecto
metablico yace en la argininosuccinato liasa (reaccin 4)

Arginino succinicaciduria
ARGINASA

La hiperargininemia es un defecto autosmico recesivo en el gen que codifica para la arginasa

(reaccin 5). Al contrario de otros trastornos del ciclo de la urea, los primeros sntomas de
hiperargininemia tpicamente no aparecen sino hasta los 2 a 4 aos de edad. Las cifras de
arginina en la sangre y el lquido cefalorraqudeo estn altas.