Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
ABSTRAK
Penggunaan long-acting beta-agonis (LABAs) yang aman dan tepat untuk pengobatan asma telah
banyak diperdebatkan. Dalam dua uji klinis besar, peneliti menemukan risiko potensial yang
berhubungan dengan status asmatikus dengan penggunaan LABAs. Penelitian ini dirancang untuk
mengevaluasi risiko LABA (Salmeterol) yang dikombinasikan dengan flutikason propionat
(glukokortikoid inhalasi)
Metode
Dalam multicenter ini, randomized, double-blind trial, dilakukan pada remaja dan pasien
dewasa(Usia, 12 tahun) dengan asma persisten yang diberi flutikason dengan salmeterol atau
flutikason saja selama 26 minggu. Semua pasien memiliki riwayat eksaserbasi asma berat di tahun
sebelumnya tetapi tidak di bulan sebelumnya. Pasien dieksklusi jika memiliki riwayat asma yang
mengancam jiwa atau unstable asma. Safety end pointnya adalah kejadian pertama yang berhubungan
dengan asma (kematian, intubasi endotrakeal, atau rawat inap). Noninferiority dari flutikason-
salmeterol ke flutikason sendiri didefinisikan sebagai batas atas interval kepercayaan 95% untuk
risiko safety end point utama kurang dari 2,0. Titik akhir kemanjuran adalah eksaserbasi asma parah
yang pertama.
Hasil
Dari 11.679 pasien yang terdaftar, 67 memiliki 74 status asmatikus ,dengan 36 peristiwa pada 34
pasien dalam kelompok flutikason-salmeterol dan 38 kejadian di 33 pasien dalam kelompok
flutikason saja. Rasio bahaya untuk kejadian serius yang berhubungan dengan asma pada kelompok
flutikason-salmeterol adalah 1,03 (95% confidence interval [CI], 0,64-1,66), dan noninferiority
dicapai (P = 0,003). Tidak ada kematian terkait asma; 2 pasien dalam kelompok flutikason saja
mengalami asma terkait intubasi. Risiko eksaserbasi asma berat 21% lebih rendah diKelompok
flutikason-salmeterol dibandingkan kelompok flutikason saja (rasio hazard,0,79; 95% CI, 0,70-0,89),
dengan setidaknya satu eksaserbasi asma berat terjadidi 480 dari 5834 pasien (8%) pada kelompok
flutikason-salmeterol, dibandingkan dengan 597 dari 5845 pasien (10%) pada kelompok flutikason
saja (P <0,001).
Kesimpulan
Pasien yang menerima salmeterol dalam kombinasi dosis tetap dengan flutikasone tidak memiliki
risiko lebih tinggi dalam terjadinya kejadian serius yang berhubungan dengan asma dibandingkan
dengan mereka yang menerima flutikason saja. Pasien yang menerima flutikason-salmeterol lebih
sedikit terkena eksaserbasi asma berat dibandingkan dengan mereka yang dalam kelompok flutikason
saja.(AUSTRI ClinicalTrials.gov number, NCT01475721.)
Penggunaan yang aman dan tepat dari beta-agonis short acting (Sabas) dan long-acting beta-agonis
(LABAs) untuk pengobatan asma telah banyak diperdebatkan.1 Dalam laporan awal, Sabas dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian terkait asma.2,3 Pada tahun 1990an, analisis menunjukkan bahwa
penggunaan sabas dosis tinggi (> 1,5 sampai 2 tabung per bulan) dapat meningkatkan risiko kematian
atau asthma.4-6 Pada salah satu studi, para penulis mengungkapkan bahwa penggunaan Sabas dosis
tinggi menandakan asma tidak terkontrol"6
Dua uji klinis besar, uji Serevent Nationwide Surveillance (SNS)7 dan Salmeterol Multicenter Asthma
Research Trial (SMART)8, yang dirancang untuk mengetahui penggunaan reguler dari salmeterol
LABA dikaitkan dengan peningkatan risiko status asmatikus. Pada saat itu, glukokortikoid inhalasi
bukan bagian dari perawatan asma rutin. Meskipun percobaan SNS menunjukkan lebih sedikit
penolakan secara signifikan karena memburuknya asma dengan salmeterol dibandingkan dengan
salbutamol, tingkat kematian terkait asma lebih tinggi pada pasien yang diobati salmeterol meskipun
perbedaannya tidak signifikan.7 Dalam SMART, pasien yang menerima salmeterol lebih banyak
meninggal daripada pasien yang menerima placebo. Kedua peristiwa berhubungan dengan
pernafasan (24 vs 11) dan dari peristiwa yang berhubungan dengan asma (13 vs 3). 8 Risiko ini lebih
besar di antara pasien kulit hitam dibandingkan pasien berkulit putih.8 Meskipun 47% dari pasien
menerima glukokortikoid inhalasi pada awal, SMART tidak dirancang untuk mengatasi apakah
penggunaan bersamaan glukokortikoid inhalasi mengubah risiko.8
Pada tahun 2008, Food and Drug Administration (FDA) meminta agar empat produsen obat
mengandung LABA pada pengobatan asma untuk menilai tingkat kematian terkait asma, intubasi, dan
rawat inap dengan menganalisis data di semua studi mereka tentang LABAs. Dalam menanggapinya,
GlaxoSmithKline, produsen salmeterol, membandingkan data mengenai salmeterol dengan data non-
LABA dalam meta-analisis;9 meta-analisis ini menunjukkan tingkat kematian yang lebih tinggi terkait
asma dan rawat inap antara pasien yang menerima salmeterol, dengan glukokortikoid inhalasi dalam
inhaler terpisah (yaitu, glukokortikoid inhalasi bukan bagian dari protokol pengobatan dan mungkin
atau tidak mungkin telah digunakan), dari di antara pasien yang menerima pengobatan non-LABA.9
Tidak ada kematian terkait asma atau ketidakseimbangan dalam tingkat rawat inap terkait asma ketika
salmeterol dalam kombinasi fixeddose dengan flutikason propionat.9,10
Pada tahun 2010, FDA meminta agar masing-masing dari empat produsen melakukan percobaan
prospektif besar untuk mengevaluasi bahwa LABA yang ditambahkan ke glukokortikoid inhalasi
tidak akan lebih buruk dengan penggunaan glukokortikoid inhalasi saja dalam risiko kejadian yang
berhubungan dengan asma yang serius (rawat inap, intubasi endotrakeal, atau kematian).
Dari November 2011 sampai Juni 2015, pasien remaja dan dewasa (usia, 12 tahun)
dengan asma sedang sampai berat di 710 pusat di 33 negara. Semua pasien menghadiri
screening dan randomisasi kunjungan, kemudian diikuti periode pengobatan aktif 26-minggu
dan 1 minggu periode tindak lanjut. Anggota komite pengarah pengawasan bersama umum,
komite penyelesaian bersama (yang bertanggung jawab untuk penentuan keseragaman terkait
asma untuk safety end point penelitian), serta data dan pemantauan keamanan bersama
panitia dipastikan bertanggung jawab pada percobaan dan keselamatan semua pasien. komite
pemantauan keamanan menunjukkan data keamanan percobaan untuk pasien setiap 6 bulan,
dengan satu rencana, analisis statistik dilakukan setelah kira-kira setengah dari data
diharapkan 87 peristiwa yang telah terjadi.
Pengawasan ilmiah dari uji coba ini disediakan oleh karyawan GlaxoSmithKline,
termasuk penulis, yang secara kolektif bertanggung jawab untuk desain dan pelaksanaan
penelitian. Komite pengarah bersama dan FDA memberikan masukan pada penelitian, yang
diselaraskan dengan uji coba yang dilakukan oleh tiga produsen lain dari obat yang
mengandung LABA. Rancangan awal naskah ditulis oleh penulis pertama, dan semua penulis
bekerja sama untuk mempersiapkan konten akhir. Editorial oleh seorang penulis medis
profesional yang dibiayai oleh GlaxoSmithKline. Analisis statistik dilakukan oleh karyawan
dari GlaxoSmithKline dan PAREXEL International. Semua penulis memiliki akses penuh ke
data dan menjamin keakuratan dan kelengkapan dari semua data dan analisis serta setuju
untuk pengajuan naskah untuk publikasi.
Persetujuan etis diperoleh dari komite etik yang relevan atau dewan peninjau kelembagaan di
setiap situs. Percobaan telah dilakukan sesuai dengan pedoman Good Clinical Practice dan
ketentuan Declaration of Helsinki.
Populasi Penelitian
pasien yang memenuhi syarat adalah yang memiliki setidaknya riwayat 1 tahun
12,13
asma, membutuhkan obat setiap hari untuk mengontrol asma, dan telah menerima
pengobatan glukokortikoid sistemik untuk eksaserbasi asma atau dirawat di rumah sakit
untuk eksaserbasi asma selama 12 bulan sebelumnya, dengan eksklusi 30 hari sebelum
randomisasi.
Pasien tereksklusi dari penelitian jika mereka memiliki riwayat asma yang
mengancam jiwa, merokok selama lebih dari 10 tahun, atau asma yang tidak stabil. Semua
pasien atau wali hukum mereka diberikan informed consent tertulis.
Randomisasi Penelitian dan Pengobatan
Pasien secara acak dalam rasio 1: 1 dalam kelompok stratifikasi untuk menerima
kombinasi fluticasone propionate dan salmeterol (dengan dosis masing-masing 100 g
fluticasone dan 50 g dari salmeterol, 250 g dan 50 g, atau masing-masing 500 g dan 50
g) atau flutikason propionat saja (dengan dosis 100 g, 250 g, atau 500 g), diberikan dua
kali sehari dalam dry-powder inhaler (GlaxoSmithKline). Penelitian ini double-blinded
terhadap fluticasone-salmeterol dibandingkan flutikason saja tapi tidak pada dosis
glukokortikoid inhalasi. Semua pengobatan disajikan dalam kemasan identik. Label terbuka
albuterol atau salbutamol diberikan melalui inhaler metered dose dipasok ke semua pasien.
Keamanan
Ukuran keamanan yang utama adalah kejadian serius yang berhubungan dengan asma
pertama, poin akhir yang mencakup kematian, intubasi endotrakeal, dan rawat inap. Kejadian
ditinjau oleh anggota komite ajudikasi yang mengetahui tugas studi kelompok. Semua rawat
inap menjalani screening awal oleh anggota komite ajudikasi bersama, dan jika kondisi
pasien dianggap berpotensi kejadian terkait asma, ajudikasi lengkap diikuti. Semua intubasi
dan kematian sepenuhnya diajudikasi (diputuskan).
Semua efek samping tidak serius akan dihilangkan dari penelitian dan semua efek
samping serius didokumentasikan. Tanda vital dan kematian dari semua pasien yang
menerima setidaknya satu dosis obat penelitian dinilai setelah masa percobaan 6 bulan.
Efikasi
Ukuran keberhasilan primer yang pertama eksaserbasi asma berat, yang didefinisikan
sebagai penurunan kejadian asma yang menyebabkan penggunaan glukokortikoid sistemik
untuk setidaknya 3 hari atau rawat inap terkait asma atau kunjungan gawat darurat
penggunaan glukokortikoid sistemik.15 Ukuran keberhasilan sekunder adalah penggunaan
albuterol atau salbutamol.
Analisis statistik
Outcome yang serius terkait asma, dengan istilah untuk pengobatan acak (fluticasone-
salmeterol atau fluticasone saja) dan dengan stratifikasi random berdasarkan pengobatan
asma yang diterima dan tingkat kontrol asma awal sebagai faktor stratifikasi. Noninferioritas
fluticasone-salmeterol terhadap flutikason saja didefinisikan sebagai batas atas dari 95%
confidence interval untuk resiko safety end point utama kurang dari 2,0. Pada dua kelompok
perlakuan, data dari tiga dosis strata dikombinasikan.
Kami menggunakan model regresi untuk menguji titik akhir efikasi utama. Penelitian
ini tidak dimungkinkan untuk perbandingan statistic formal atau evaluasi subkelompok
fluticasone-salmeterol dengan fluticason saja.Namun, untuk subkelompok usia dan
ras,analisis deskriptif dilakukan, dan hasil dinyatakan sebagai rasio hazard dan 95%
confidence interval. Dalam menghitung ukuran sampel untuk titik akhir keselamatan utama,
kami mengasumsikan bahwa nilai subkelompok fluticasone saja sebesar 0,0075 pasien
dengan lama penelitian 26 minggu.
analisis statistik ketika sekitar setengah perkiraan jumlah dari titik akhir komposit
telah dicapai. Kami menggunakan metode Haybittle-Peto untukm mengelola alpha spending
function atas analisis interim dan analisis akhir.16,17 Kami menetapkan ukuran sampel
sebanyak 11.664 subjek akan memungkinkan observasi 87 pasien dengan titik akhir
komposit, yang akan memberikan kekuatan 90% pada penelitian untuk menunjukkan
noninferioritas fluticasone-salmeterol terhadap fluticasone saja, dengan menggunakan uji log-
rank, dengan nilaialpha satu sisi 0,025, dan untuk menolak hipotesis nol bahwa risiko terkait
fluticasone-salmeterol, dibandingkan dengan fluticasone saja,akan lebih besar dibanding
margin noninferioritas.
Analisis primer dilakukan dipopulasi yang potensial untuk diobati, mencakup semua
pasien yang diacak dan menerima setidaknya satu dosis fluticasone-salmeterol atau
fluticasone saja. Untuk analisis primer, data termasuk peristiwa komposit yang terjadi dalam
waktu 6 bulan setelah dosis pertama atau 7 hari setelah dosis terakhir dari obat yang
digunakan untuk penelitian, interval manapun dari pengacakan yang lebih besar. Analisis
intention-to-treat modifikasi hanya memasukkan data yang dikumpulkan hingga 7 hari
setelah setiap pasien menghentikan konsumsi obat. Empat subkelompok efikasi yang
diklasifikasikan menurut tingkat kontrol asma saat awal (terkontrol atau tidak terkontrol) dan
terapi asma sebelumnya (glukokortikoid inhalasi atau glukokortikoid inhalasi disertai LABA)
yang ditetapkan sebelumnya untuk analisis (TabelS2 dalam Lampiran Tambahan).
HASIL
Populasi Penelitian
Sebanyak 11.751 subjek diacak di 694 dari 710 sentra yang berpartisipasi dalam
penelitian. Dari sejumlah subjek ini, 72 (0,6%) tidak menerima dosis obat penelitian,
sehingga 11.679 pasien dimasukkan dalam populasi intention-to-trea t(5834 dalam kelompok
fluticasone-salmeterol dan5845 pada kelompok fluticasone saja) (Gambar. 1, danTabel S3
dalam Lampiran Tambahan). Karakteristik demografi pasien serupa pada kedua kelompok
(Tabel 1).Median tingkat kepatuhan terhadap obat (seperti yang ditentukan oleh konter dosis
dalam perangkat DISKUS) masing-masing sebesar 95,1% pada kedua kelompok.
KEAMANAN
EpisodeAsma Serius
Tidak ada kematian terkait asma pada kedua kelompok. Satu atau lebih episode rawat
inap terkait asma dilaporkan pada 34 pasien di kelompok fluticasone-salmeterol dan di 33
pasien dikelompok fluticasone saja (dengan total 36 episode rawat inap terkait asma pada
masing-masing kelompok)(Tabel 2). Tidak ada perbedaan yang signifikan pada tingkat rawat
inap terkait asma menurut kelompok umur (12-17 tahun, 18-64tahun, dan> 64 tahun) atau ras
(putih, hitam, ataulainnya), meskipun percobaan ini tidak didukung untuk mendeteksi
noninferioritas di sub-kelompok (Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan).Intubasi endotrakeal
dilaporkan pada 2 pasien di kelompok fluticasone saja dan tidak ada pasien yang dilaporkan
di kelompok fluticasone-salmeterol.
12.857 Pasien disaring, termasuk
192 yang penyaringan ulang dan menjalani
randomisasi
947 keluar dari pengobatan penelitian 1066 keluar dari pengobatan penelitian
102 efek samping 96 efek samping
66 eksaserbasi asma 84 eksaserbasi asma
21 kurangnya efikasi 50 kurangnya efikasi
48 tidak dapat di-follow up 37 tidak dapat di-follow up
130 Memiliki protokol deviasi 147 Memiliki protokol deviasi
580 Mengundurkan diri 652 Mengundurkan diri
Efek samping yang mengarah untuk pengeluaran dari perlakuan pengobatan pada penelitian
dilaporkan pada 165 dari 5834pasien (3%) di kelompok fluticasone-salmeterol dan pada 180 dari
5845 (3%) di kelompok fluticasone saja. Insiden efek samping yang serius masing-masing sebesar 2%
di dua kelompok (Tabel S5 pada Lampiran Tambahan).Efek samping pernapasan yang serius diamati
pada 33 pasien (<1%) di kelompok fluticasone-salmeterol dan 38 pasien(<1%) pada kelompok
fluticasone saja.
Setidaknya satu eksaserbasi asma berat dilaporkan pada 480 dari 5834 pasien (8%) di
kelompok flutikasone-salmeterol dan pada 597 dari 5845 pasien(10%) di kelompok
flutikasone saja. Rasio hazard untuk eksaserbasi asma berat di kelompok fluticasone-
salmeterol adalah sebesar 0,79(95% CI, 0,70-0,89; P <0.001) saat usia sudah dimasukkan
sebagai kovariat. Untuk empat subkelompok efikasi prespesifikasi (Tabel S2 di Lampiran
Tambahan), risiko eksaserbasi asma16-32% lebih rendah pada kelompok fluticasone-
salmeterol dibandingkan pada kelompok fluticasone saja (Tabel 3). Di antara empat sub
kelompok, perbedaan antar kelompok secara signifikan hanya pada satu kelompok asma
terkontrol dengan baik yaitu dengan rejimen glukokortikoid inhalasi disertai LABA di awal.
Dalam subkelompok itu, risiko eksaserbasi asma berat lebih rendah 24% pada kelompok
fluticasone-salmeterol dibandingpada kelompok fluticasone saja.
Pada semua kelompok umur, risiko eksaserbasi asma berat secara konsisten lebih
rendah pada kelompok fluticasone-salmeterol dibandingkan dengan kelompok fluticasone
saja (Tabel 3),dengan perbedaan terbesar (risiko 35% lebih rendah) ditemukan di kelompok
usia remaja. Sebanyak 79 pasien kulit hitamdi masing-masing kelompok mengalami
eksaserbasi (rasio hazarduntuk fluticasone-salmeterol vs flutikason saja,0,96; 95% CI, 0,70-
1,31). Mean dan median jumlah puff obat darurat perhari sedikit lebih rendah pada kelompok
fluticasone-salmeteroldibandingkan pada kelompok fluticasone saja. (Tabel S6 dalam
Lampiran Tambahan).
DISKUSI
Kami menemukan bahwa di antara pasien dengan asma sedang-berat dan riwayat
eksaserbasi pada tahun sebelumnya, risiko episode asma serius tidak lebih besar ketika
salmeterol diberikan melalui inhaler dalam dosis tetap dikombinasikan dengan fluticason
propionat dibandingkan ketika diberikan fluticasone saja.Temuan ini konsisten dengan hasil
percobaan sebelumnya dan meta-analisis dari fluticasone-salmeterol, 9,10,18yang menunjukkan
tidak ada risiko yang lebih besar dari episode asma serius pada pasien yang menerima
fluticasone-salmeterol dibandingkan dengan yang menerima fluticasone saja.
Gambar 2. Titik akhir keselamatan utama (populasi yang potensial untuk diobati).
Titik akhir keselamatan utama adalah kejadian serius yang berhubungan dengan asma yang
pertama, komposit yang mencakup kematian, intubasi endotrakeal, dan rawat inap.
Titik akhir dinilai dalam populasi yang potensial untuk diobati, yang mencakup semua pasien
yang telah menjalani randomisasi dan menerima setidaknya satu dosis fluticasone-
salmeterol atau flutikason saja. Lampiran menunjukkan data yang sama pada perluasan
sumbu y. Palang I menunjukkan kesalahan standar.
Dalam percobaan kami, risiko rawat inap terkait asma rendah, sekitar 1 per 100 pasien
per tahun,dan sesuai dengan insiden rendah dalam penelitian lain yang melibatkan populasi
serupa.9,18,21,22Karena pasien pada percobaan kami berada pada risiko tinggi untuk episode
terkait asma, insiden episode asma serius menunjukkan bahwa kepatuhan pengobatan
mungkin menjadi kunci untuk mengendalikan asma. Hubungan antara episode-episode ini
dan fluticasone-salmeterolyang kami amati konsisten dengan analisis kasus-kontrol dari
glukokortikoid inhalasi bersama LABAs, dibandingkan dengan glukokortikoid inhalasi saja,
dimana tingkat rasio untuk rawat inap terkait asma antara pasien yang menerima
glukokortikoid inhalasi bersama LABAs, dibandingkan dengan mereka yang menerima
glukokortikoid inhalasi saja, adalah sebesar 1,14 (95% CI,0,93-1,41) 23
Studi dan ulasan yang telah dievaluasi mengenai keamanan SABAs dan LABAs telah
menyertakan pembahasan kemungkinan penyebab dari peningkatan risiko kematian terkait
asma yang diamati dan telah memberi perhatian khusus mengenai apakah risiko lebih besar
pada kelompok usia atau .1Data dari percobaan kami tidak mendukung hipotesis bahwa
kelompok usia atau ras tertentu berisiko lebih besar ketika beta-agonis digunakan bersamaan
dengan glukokortikoid inhalasi.Temuan penting lain dalam percobaan kami adalah
bahwarisiko eksaserbasi asma berat adalah 21%lebih rendah di antara pasien yang diobati
denganfluticasone-salmeterol dibandingkan dengan mereka yang menerima dengan
fluticasone saja. Perbedaan yang palingmenonjol diamati di antara kelompok remaja, yang
memiliki risiko 35% lebih rendah.
Di antara pasien yang memiliki asma terkontrol dengan penggunaan rejimen
sebelumnya berupa glukokortikoid inhalasi disertai LABAs, risikoeksaserbasi asma berat
24% lebih rendah pada kelompok flutikason-salmeterol dibandingkan kelompok fluticasone
saja. Parameter efek ini konsisten dengan meta-analisis sebelumnya yang membandingkan
fluticasone-salmeterol dengan fluticasone saja18 dan dengan percobaan lain dimana
pasienhanya dimasukkan jika mereka memiliki riwayateksaserbasi yang parahdalam 12 bulan
sebelum pengacakan.24,27
Keterbatasan penelitian ini meliputi durasi penelitian yang relative pendek yaitu 26
minggu dan jarangnya terjadi episode asma yang serius.Juga,kami memasukkan pasien
dengan asma moderat sampai berat, dan hasilnya mungkin tidak berlaku untuk semua pasien
dengan asma.Misalnya, karena pasien dengan riwayat asma yang mengancam jiwa atau tidak
stabil dikeluarkan dari penelitian, hasil kami tidak dapat diekstrapolasi untuk pasien
tersebut.Penelitian ini dirancang dengan bimbingan FDA, dan kami menilai titik akhir
komposit dari episode asma serius untuk membantu mengatasi jarangnya terjadi kematian
dan intubasi terkait asma. Selain itu, meskipun kami merancang percobaan sebagai analisis
"dunia nyata", kepatuhan tinggi, yang mungkin tidak selalu terjadi dalam praktek klinis
sehari-hari. Luasnya inflamasi yang mendasari penyakit pada setiap pasien tidak
diukur,faktor yang mungkin mempengaruhi hasil; subkelompok efikasi prespesifikasi
dimasukkan untuk mengimbangi sebagian keterbatasan ini.
References
1. Cates CJ, Cates MJ. Regular treatment with salmeterol for chronic asthma: seriousadverse events.
Cochrane Database Syst Rev 2008; 3: CD006363.
2. Speizer FE, Doll R, Heaf P. Observations on recent increase in mortality from asthma. Br Med J
1968; 1: 335-9.
3. Crane J, Pearce N, Flatt A, et al. Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand,
1981-83: case-control study. Lancet 1989; 1: 917-22.
4. Ernst P, Habbick B, Suissa S, et al. Is the association between inhaled betaagonist use and life-
threatening asthma because of confounding by severity? Am Rev Respir Dis 1993; 148: 75-9.
5. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death
from asthma. N Engl J Med 1992; 326: 501-6.
6. Suissa S, Ernst P, Boivin JF, et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of
inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 604-10.
8. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol Multicenter
Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy
plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26.
9. Long-acting beta-agonists and adverse asthma events meta-analysis: statistical briefing package.
Silver Spring, MD: Food and Drug Administration, November 12, 2008 (http://www .fda .gov/
ohrms/dockets/ ac/ 08/ briefing/ 2008-4398b1-01-FDA .pdf).
11. Chowdhury BA, Dal Pan G. The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of
asthma. N Engl J Med 2010; 362: 1169-71.
12. National Institutes of Health. Guidelines for the diagnosis and management of asthma: Expert
Panel Report 3. July 2007 (http://www .nhlbi .nih .gov/ health-pro/ guidelines/ current/ asthma-
guidelines).
13. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention,
2007 (http://www.ginasthma .org/ documents/ 5/ documents_variants/ 34).
14. Juniper EF, OByrne PM, Guyatt GH, Ferrie PJ, King DR. Development and validation of a
questionnaire to measure asthma control. Eur Respir J 1999; 14: 902-7.
15. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, et al. An official American Thoracic Society/ European
Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical
asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 59-99.
18. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled
corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008; 149: 33-42.
19. Salpeter SR. An update on the safety of long-acting beta-agonists in asthma patients using inhaled
corticosteroids. Expert Opin Drug Saf 2010; 9: 407-19.
20. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-
agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006; 144: 904-
12.
21. Moorman JE, Akinbami LJ, Bailey CM, et al. National surveillance of asthma: United States,
2001-2010. Vital Health Stat 3 2012; 1-58.
22. Schatz M, Meckley LM, Kim M, Stockwell BT, Castro M. Asthma exacerbation rates in adults are
unchanged over a 5-year period despite high-intensity therapy. J Allergy Clin Immunol Pract
2014;2(5): 570-4.e1.
23. Sadatsafavi M, Lynd LD, Marra CA, FitzGerald JM. Dispensation of long-acting agonists with
or without inhaled corticosteroids, and risk of asthma-related hospitalisation: a population-based
study. Thorax 2014; 69: 328-34.
24. Bateman ED, OByrne PM, Busse WW, et al. Once-daily fluticasone furoate (FF)/vilanterol
reduces risk of severe exacerbations in asthma versus FF alone. Thorax 2014; 69: 312-9.
25. Nelson H, Bonuccelli C, Radner F, et al. Safety of formoterol in patients with asthma: combined
analysis of data from double-blind, randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol 2010;
125(2): 390-6.e8.
26. McMahon AW, Levenson MS, McEvoy BW, Mosholder AD, Murphy D. Age and risks of FDA-
approved long-acting 2- adrenergic receptor agonists. Pediatrics 2011; 128(5): e1147-54.
27. Kuna P, Peters MJ, Manjra AI, et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever
therapy on asthma exacerbations. Int J Clin Pract 2007; 61: 725-36.
28. Mcivor RA, Pizzichini E, Turner MO, Hussack P, Hargreave FE, Sears MR. Potential masking
effects of salmeterol on airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 924-
30.