TNE Guia Version Final

Gua prctica de
Diagnstico, Tratamiento
y Seguimiento de
Tumores Neuroendocrinos
Versin 1. Abril 2010
2010 IPSEN PHARMA

EDITA: EdikaMed S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona
ISBN: 978-84-7877-615-3
Impreso por:
Depsito legal:
Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorizacin escrita de los titulares del Copyright, la reproduccin parcial o total de esta obra. Cualquier forma de reproduccin, distribucin, comunicacin pblica o
transformacin slo puede ser realizada con la autorizacin de sus titulares, salvo excepcin prevista por la ley. Dirjase a EdikaMed S.L o a CEDRO (Centro Espaol de Derechos Reprogrficos, www.cedro.
org) si necesita fotocopiar, escanear o hacer copias digitales de algn fragmento de esta obra.
Comit cientfico
Capdevila Castilln, Jaume Escudero Emperador, M. Pilar Salazar Soler, Ramn
Daz Prez, Jose ngel Lpez Vivanco, Guillermo Segura Huerta, ngel Agustn
Dorta Delgado, Francisco Javier Navarro Martn, Luis Miguel Sevilla Garca, M. Isabel
Relacin de autores que han participado en esta gua

Acha Prez, Javier Arrivi Garca-Ramos, Antonio
Servicio de Endocrinologa. Hospital Miguel Servet. Zaragoza Servicio de Oncologa. Hospital Son Lltzer. Palma de Mallorca
Alonso lvarez, Beatriz (Mallorca)
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de Canarias. Arrazubi Arrula, Virginia
La Laguna (Tenerife) Servicio de Oncologa. Hospital de Navarra. Pamplona
Alonso Lajara, Juan Domingo Barn Duarte, Francisco Javier
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario.
El Palmar (Murcia) Santiago de Compostela (A Corua)
Alonso Ordua, Vicente Barriuso Feijo, Jorge
Servicio de Oncologa. Hospital Miguel Servet. Zaragoza Servicio de Oncologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid
lvarez Busto, Iaki Batiste-Alentorn Guilln, Eduard
Servicio de Oncologa. Hospital San Jorge. Huesca Servicio de Oncologa. Hospital de Vic. Vic (Barcelona)
lvarez-Escol, Cristina Blanco Carrera, Concepcin
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid Servicio de Endocrinologa. Hospital Prncipe de Asturias. Madrid
Relacin de autores III

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos IV
Blanco Mez, scar Javier Darias Garzn, Ricardo

Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Clnico Universitario. Servicio de Endocrinologa. Hospital de la Candelaria.
Salamanca Santa Cruz de Tenerife
Briceo, Javier Daz Prez, Jose ngel
Servicio de Ciruga. Hospital Universitario Reina Sofia. Crdoba Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario San Carlos.
Madrid
Cabezas Agrcola, Jos Manuel
Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Dorta Delgado, Francisco Javier
Santiago de Compostela (A Corua) Servicio de Oncologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Cabrera Surez, Miguel ngel Escudero Emperador, M. Pilar
Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa.
Servicio de Oncologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Zaragoza
Cacicedo Fernndez-Bobadilla, Jon
Gallego Plazas, Javier
Servicio de Radioterapia. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia) Servicio de Oncologa. Hospital General Universitario. Elche (Alicante)
Capdevila Castilln, Jaume Gallego Snchez, M. Rosa
Servicio de Oncologa. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona Servicio de Oncologa. Hospital Clnic Universitari. Barcelona
Chopitea Ortega, Ana Gallegos Sancho, M. Isabel
Servicio de Oncologa. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona Servicio de Oncologa. Hospital General de Segovia. Segovia
Codes Manuel de Villena, Manuel Galln Castillo, Manuel
Servicio de Oncologa. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla Servicio de Oncologa. Hospital del Mar. Barcelona
Crespo Herrero, Guillermo Garcer Juan, Salvador
Servicio de Oncologa. Hospital General de Asturias. Oviedo Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira (Valencia)
Garca Alfonso, Pilar Llanos Muoz, Marta
Servicio de Oncologa. Hospital Gregorio Maran. Madrid Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de Canarias.
Garca Alonso, Mirta La Laguna (Tenerife)
Servicio de Oncologa. Hospital Insular. Las Palmas de Gran Canaria Lpez Lpez, Carlos
Garca Carbonero, Roco Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla.
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla Santander
Garca Garca, Teresa Lpez Vivanco, Guillermo
Servicio de Oncologa. Hospital Morales Meseguer. Murcia Servicio de Oncologa. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)
Garca Mora, M. Carmen Lorenzo Lorenzo, Ana Isabel
Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario La Fe. Servicio de Oncologa. Hospital de Montecelo.
Valencia Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra
Gmez Reina, M. Jos Losa Gaspa, Fernando
Servicio de Oncologa. Hospital Puerta del Mar. Cdiz Servicio de Oncologa. Hospital de la Creu Roja.
Halperin Rabinovich, Irene LHospitalet de Llobregat (Barcelona)
Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnic Universitari. Barcelona Lozano Barriuso, Ana
Juez Martel, Ignacio Servicio de Oncologa. Hospital de Ja. Jan
Servicio de Oncologa. Hospital de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid) Manzano Mozo, Jos Luis
Landolfi, Stefania Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. Badalona (Barcelona)
Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Universitari Vall dHebron. Marazuela Azpiroz, Mnica
Barcelona Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Relacin de autores V
Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VI
Martn Palanca, Alberto Navarro Gonzlez, Elena

Servicio de Radiologa Vascular. Hospital Clnico Virgen de la Victoria. Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Virgen del Roco.
Mlaga Sevilla
Martn Prez, Elena Navarro Martn, Luis Miguel
Servicio de Ciruga General y del Aparato Digestivo. Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. Salamanca
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Olsina Kissler, Jorge Juan
Servicio de Ciruga. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona
Martn Richard, Marta
Servicio de Oncologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Pac Ferrer, Joaqun
Servicio de Ciruga Torcica. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)
Martnez del Prado, Purificacin
Servicio de Oncologa. Hospital de Basurto. Bilbao Pachn Olmos, Vanesa
Servicio de Oncologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid
Medina Martnez, Javier
Pisa Gatell, Aleydis
Servicio de Oncologa. Hospital de Toledo. Toledo
Servicio de Oncologa. Institut Oncolgic del Valls.
Merino Torres, Juan Francisco Consorci Hospitalari Parc Taul. Sabadell (Barcelona)
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia Real Collado, Jos Toms
Mitjavila Casanovas, Mercedes Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Valencia
Departamento de Imagen (Medicina Nuclear). Hospital de Alcorcn. Reina Zoilo, Juan Jos
Alcorcn (Madrid) Servicio de Oncologa. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva
Muros de Fuentes, M. Angustias Rivera Pomar, Jos M.
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico San Cecilio. Granada Servicio de Anatoma Patolgica. UPV/EHU. Bizkaia
Rodrguez Franco, Carlos Serrano Corredo, M. de la Soledad
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Doctor Negrn. Servicio de Endocrinologa. Hospital General Universitario. Alicante
Las Palmas de Gran Canaria Sevilla Garca, M. Isabel
Rodrguez Jaraiz, M. ngeles Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Virgen de la Victoria. Mlaga
Servicio de Oncologa. Hospital San Pedro de Alcntara. Cceres Soto de Prado Otero, Diego
Ruano Prez, Ricardo Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. Valladolid
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico Universitario. Salamanca Tejero Cebrin, Eloy
Salazar Soler, Ramn Servicio de Ciruga. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. Teul Vega, Alexandre
LHospitalet de Llobregat (Barcelona) Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia.
Snchez Marcos, Ana LHospitalet de Llobregat (Barcelona)
Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Salamanca Villabona Artero, Carles
Sastre Varela, Javier Servicio de Endocrinologa. Hospital de Bellvitge.
Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid LHospitalet de Llobregat (Barcelona)
Segura Huerta, ngel Agustn Yubero Esteban, Alfonso
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia Servicio de Oncologa. Hospital Obispo Polanco. Teruel
Serrano Blanch, Raquel Zorrilla Larraga, Miriam
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Reina Sofia. Crdoba Servicio de Oncologa. Hospital San Pedro. Logroo
Relacin de autores VII

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VIII
Presentacin
Hace tan solo 10 aos, intentar estudiar la naturaleza y el manejo de islotes pancreticos, y que los carcinoides aparecan en cualquier
diagnstico y teraputico de los tumores neuroendocrinos era una zona del tubo digestivo o intestino primitivo, incluso en otras locali-
tarea ardua y difcil, casi heroica. Despus de muchas horas inver- zaciones, como el pulmn o timo, pero con un comportamiento muy
tidas y algunas prdidas en bsquedas bibliogrficas y recopi- heterogneo en funcin de su localizacin. La mayora presentaban
laciones de artculos, era difcil hacerse una idea clara de los nexos un sobrestimado curso indolente o poco agresivo, excepto los mal
comunes y de los rasgos diferenciales de este complejo y sofisticado diferenciados, que eran todo lo contrario. Entonces, uno se adentra-
grupo de tumores. ba en la literatura teraputica y se encontraba muchsimos artculos
que los mezclaban en un cajn de sastre del que era muy difcil
Tampoco era fcil comprender por qu algunos tumores presenta- extraer conclusiones, por no hablar de los bajsimos niveles de evi-
ban sndrome funcional y otros no, a pesar de presentar una morfolo- dencia sobre los que se edificaban las estrategias teraputicas en la
ga y distribucin parecida, ni su relacin con los distintos grados de enfermedad avanzada.
diferenciacin tumoral e incluso de malignidad.
Afortunadamente, nuestros colegas que se aproximen por primera
En medio de una considerable confusin de nomenclaturas y clasi- vez o aquellos que se vuelvan a acercar al fascinante mundo de los
ficaciones, con un poco de suerte uno se poda hacer una idea aproxi- tumores neuroendocrinos, se encontrarn con una literatura que, en
mada del fenmeno y llegaba a la revelacin casi divina de que, por estos ltimos aos, se ha ordenado y que incluso est empezando a
un lado, aparecan los tumores carcinoides y, por otro, los tumores dar recomendaciones basadas en altos niveles de evidencia; y cuan-
do sta falta, al menos se basan en una organizacin racional de la ra vez a los secretos, definitivamente ya revelados, de los tumores
nomenclatura y patologa, y en consensos de calidad elaborados en neuroendocrinos.
largas horas de trabajo en el contexto de sociedades y grupos aca-
dmicos, como la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) o Los autores y coordinadores de la obra han puesto todo su empeo
el Grupo Espaol de Tumores Neuroendocrinos (GETNE), con el apoyo en hacer llegar al lector el mensaje de una manera rpida, sencilla
crucial de la industria farmacutica, compaera incansable de todos y sistemtica, y para ello hemos contado con la inestimable cola-
los avances farmacolgicos relevantes que estamos presenciando en boracin de nuestros compaeros de Ipsen Pharma, promotores de
estos ltimos aos. la obra, que han puesto todos los medios necesarios, con gran pro-
fesionalidad y eficiencia, y sobre todo con un grado de implicacin
En este contexto, la obra que proponemos nace del consenso de un que ha ido mucho ms all de lo habitual y previsible en este tipo de
amplio grupo de facultativos y un enfoque multidisciplinar que ana proyectos, en sintona con la ilusin y el buen hacer de todos y cada
la visin del onclogo, endocrino, cirujano, gastroenterlogo y espe- uno de los autores. A todos, mi ms sincera enhorabuena.
cialista en medicina nuclear y anatoma patolgica, y que pretende
ser una gua rpida que ayude tanto al clnico, en su da a da, como
al compaero o estudiante que se aproxime formalmente por prime- Ramn Salazar Soler
Introduccin IX
Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos X
Abreviaturas
a.a.: aminocidos CNECG: carcinoma neuroendocrino de clulas 5-FU: 5-fluorouracilo
AADC: enzima aminodecarboxilasa grandes GCA: gastritis crnica atrfica
ACTH: hormona adrenocorticotropa CNECP: carcinoma neuroendocrino de clulas GHRH: hormona liberadora de la hormona del
AINE: antiinflamatorio no esteroideo pequeas crecimiento
ASS: anlogos de la somatostatina COOH: carboxilo terminal GRF: factor liberador de hormona de
AUC: rea bajo la curva EBUS: endobronchial ultrasonography crecimiento
(ultrasonografa endobronquial) Hb: hemoglobina
AVM: cido vanidil mandlico
ECL: enterocromafin-like (clulas de tipo HCG: gonadotropina corinica humana
BAS: broncoaspiracin selectiva
enterocromafina) 5-HIAA: cido 5-hidroxindolactico
CB: carcinoide bronquial
EDTA: cido etilendiaminotetractico HPF: high power field (campo microscpico de
CBDCA: carboplatino
EII: enfermedad inflamatoria intestinal alto poder)
CDDP: cisplatino
ENETS: European Neuroendocrine Tumor HPLC: cromatografa lquida de alta presin
CEA: antgeno carcioembrionario Society HTA: hipertensin arterial
CEPD: carcinoma neuroendocrino pobremente ESMO: European Society for Medical IAM: infarto agudo de miocardio
diferenciado Oncology IBP: inhibidores de la bomba de protones
CgA: cromogranina A EUS: ultrasonografa endoscpica ICMA: inmunoquimioluminiscencia
CK19: citoqueratina 19 18
F-DOPA: 18F-dihidroxifenilalanina IFN: interfern
CMT: carcinoma medular de tiroides 18
F-FDG: 18-fluorodesoxiglucosa IFNa: interfern alfa
IGF-1: factor de crecimiento similar a la NSE: neuron specific enolase (enolasa SIADH: sndrome de secrecin inadecuada de
insulina tipo 1 neuronal especfica) hormona antidiurtica (ADH)
IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa NYHA: New York Heart Association SLP: supervicencia libre de progresin
IT: insuficiencia tricuspdea OMS: Organizacin Mundial de la Salud SNC: sistema nervioso central
KIU: unidades inhibidoras de la calicrena PAAF: puncin-aspiracin con aguja fina SPECT: tomografa computarizada por emisin
LAR: long-acting repeatable formulation PET: tomografa por emisin de positrones de fotn simple
(frmula de liberacin prolongada) PHT: hormona paratiroidea intacta T: tumor
LVPD: ligadura de la vena porta derecha
PP: polipptido pancretico TACE: quimioembolizacin arterial
M: metstasis
PTHrp: protena relacionada con la hormona TAE: embolizacin arterial
MEN: multiple endocrine neoplasia (neoplasia
paratiroidea TC: tomografa computarizada
endocrina mltiple)
QT: quimioterapia TNE: tumores neuroendocrinos
MEN-1: neoplasia endocrina mltiple tipo 1
RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid TNEGEP: tumores neuroendocrinos
MEN-2: neoplasia endocrina mltiple tipo 2
MIBG: metilyodobencilguanidina Tumors gastroenteropancreticos
MUI: millones de unidades internacionales RF: radiofrecuencia US: ultrasonografa
NCAM: molcula de adhesin de la clula RM: resonancia magntica VHL: sndrome de Von Hippel-Lindau
neural RT: radioterapia VIP: pptido intestinal vasoactivo
NCCN: National Comprehensive Cancer Rx: radiologa VMA: cido vanilmandlico
Network SEER: Surveillance, Epidemiology, and Results VP16: etopsido
NF1: neurofibromatosis tipo 1 Program ZES: sndrome de Zollinger-Ellison
Abreviaturas XI
Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos XII
ndice
Presentacin.................................................................................................................................................................................................................. VIII
Captulo 1. Generalidades de los tumores neuroendocrinos................................................................................................................................ 1
Luis Miguel Navarro Martn, scar Javier Blanco Mez, M. Isabel Gallegos Sancho, M. ngeles Rodrguez Jaraiz, Ricardo Ruano Prez,
Ana Snchez Marcos, Diego Soto de Prado Otero
Captulo 2. TNE en sndromes endocrinos familiares......................................................................................................................................... 31
Jos ngel Daz Prez, Cristina lvarez-Escol, Concepcin Blanco Carrera, Mnica Marazuela Azpiroz, Elena Martn Prez,
Elena Navarro Gonzlez
Captulo 3. TNE torcicos: pulmn y timo............................................................................................................................................................. 47
Guillermo Lpez Vivanco, Francisco Javier Barn Duarte, Jos Manuel Cabezas Agrcola, Jon Cacicedo Fernndez-Bobadilla, Guillermo Crespo
Herrero, Carlos Lpez Lpez, Ana Isabel Lorenzo Lorenzo, Purificacin Martnez del Prado, Joaqun Pac Ferrer, Jos M. Rivera Pomar
Captulo 4. TNE gstricos........................................................................................................................................................................................ 67
Jose ngel Daz Prez, Jorge Barriuso Feijo, Pilar Garca Alfonso, Ignacio Juez Martel, Elena Martn Prez, Javier Medina Martnez,
Vanesa Pachn Olmos, Javier Sastre Varela
Captulo 5. TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes........................................................................................................................ 77

Jaume Capdevila Castilln, Eduard Batiste-Alentorn Guilln, M. Rosa Gallego Snchez, Manuel Galln Castillo, Irene Halperin Rabinovich,
Stefania Landolfi, Fernando Losa Gaspa, Jos Luis Manzano Mozo, Marta Martn Richard, Jorge Juan Olsina Kissler, Aleydis Pisa Gatell,
Alexandre Teul Vega, Carles Villabona Artero
Captulo 6. TNE intestinales.................................................................................................................................................................................... 99
M. Pilar Escudero Emperador, Javier Acha Prez, Vicente Alonso Ordua, Iaki lvarez Busto, Virginia Arrazubi Arrula,
Ana Chopitea Ortega, Eloy Tejero Cebrin, Alfonso Yubero Esteban, Miriam Zorrilla Larraga
Captulo 7. Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados............................................................................................................ 125
ngel Agustn Segura Huerta, Juan Domingo Alonso Lajara, Antonio Arrivi Garca-Ramos, Javier Gallego Plazas,
Salvador Garcer Juan, Teresa Garca Garca, M. Carmen Garca Mora, Juan Francisco Merino Torres,
Jos Toms Real Collado, M. de la Soledad Serrano Corredo
Captulo 8. Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional................................................................................................................... 135
M. Isabel Sevilla Garca, Javier Briceo, Manuel Codes Manuel de Villena, Roco Garca Carbonero, M. Jos Gmez Reina, Ana Lozano Barriuso,
Alberto Martn Palanca, M. Angustias Muros de Fuentes, Juan Jos Reina Zoilo, Raquel Serrano Blanch
Captulo 9. Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico........................................................................................................................ 149
Francisco Javier Dorta Delgado, Beatriz Alonso lvarez, Miguel ngel Cabrera Surez, Ricardo Darias Garzn, Mirta Garca Alonso,
Marta Llanos Muoz, Mercedes Mitjavila Casanovas, Carlos Rodrguez Franco, ngel Agustn Segura Huerta
ndice XIII
1 Generalidades de los
tumores neuroendocrinos
Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 2
Generalidades de los tumores neuroendocrinos
Definicin de TNE
Los TNE son un grupo heterogneo de neoplasias
Se originan en clulas neuroendocrinas que pueden derivar de:
Cresta neural: ganglioneuroma, neuroblastoma, paraganglioma
Glndulas endocrinas: adenoma de hipfisis, feocromocitoma
Islotes: CMT, clulas de Merkel (cutneo), pncreas
Sistema endocrino difuso: gastrointestinal, broncopulmonar, tmico, urogenital
Los TNEGEP comprenden los tumores originados a partir del sistema endocrino gastrointestinal junto con los originados en los islotes pancre-
ticos
Los TNEGEP se caracterizan por:
Baja frecuencia
Distintas clasificaciones (origen, funcionalidad, OMS, etc.)
Variabilidad de comportamiento clnico y pronstico desigual
Dificultad y demora en el diagnstico
Amplio abanico de opciones teraputicas
Diagnstico de los TNE1, 2 Presentacin clnica de los TNE
Basado en Dificultades Sintomatologa3
Manifestaciones clnicas Tumores poco frecuentesa Asintomtico Sntomas generales Sntomas especficos
Estudios de laboratorio Variabilidad clnica
Hallazgo incidental: Dolor/malestar Sndrome carcinoide:
Pruebas de imagen Sntomas inespecficos
En pruebas de abdominal Tpico
Historia familiar Diagnstico difcil y tardob
imagen Masa abdominal Atpico
Caractersticas histopatolgicas
En endoscopias Obstruccin intestinal Otros sndromes de
a
Incidencia entre 2-5/100.000 habitantes por ao (1). En ciruga: Prdida de peso produccin hormonal
b
El diagnstico apropiado requiere alto ndice de sospecha, colaboracin de mltiples especialistas
y pruebas diagnsticas. Un diagnstico precoz condiciona una mejor supervivencia.
Apndice Hemorragia digestiva
Ginecolgica Tos
Pancreatitis Hemoptisis
aguda Neumona
Sndromes
paraneoplsicos
Dolor torcico
Sndromes de la vena
cava superior
El diagnstico precoz de estos tumores es difcil y a menudo se retrasa (media 5-7 aos), ya
que la mayora de los TNE son pequeos, asintomticos y frecuentemente diagnosticados como
trastornos alrgicos o funcionales.
Generalidades de los tumores neuroendocrinos 3

Presentacin clnica. Frecuencia de sntomas generales4

> 50% pacientes 10-50% pacientes < 10% pacientes
Estmago Asintomtico (asociado Dolor abdominal Sndrome carcinoide Obstruccin
a sntomas de gastritis Vmitos Estreimiento intestinal
atrfica) Masa palpable Hemorragia
Prdida de peso
Intestino delgado Obstruccin intestinala Asintomtico Sndrome carcinoide Prdida de peso
Dolor/malestar Hemorragia
abdominal Masa palpable
Apndice Asintomtico Dolor abdominal Sndrome carcinoide Vmitos
Estreimiento Hemorragia
Obstruccin Masa palpable
Prdida de peso
Colon/recto Dolor/malestar abdominal Asintomtico Hemorragia Sndrome carcinoide Obstruccin
Prdida de peso Masa palpable (muy raro)
Vmitos (muy raro)
Pncreas Dolor/malestar abdominal Asintomtico Masa palpable Obstruccin
(no funcionantes) Prdida de peso Ictericia obstructiva Hemorragia
Pulmonares Asintomtico Tos Hemoptisis Sndrome carcinoide Dolor torcico
Neumona Disnea
a
En los TNE duodenales la frecuencia de obstruccin intestinal es 1%5. Adaptado de Modlin et al.
Presentacin clnica. Sntomas especficos
Tumor Pptido Clnica
Gastrinoma Gastrina Dolor abdominal, ulcus pptico, enfermedad por reflujo, diarrea
Asociacin a MEN-I
Insulinoma Insulina Hipoglucemia

Trada de Whipple: sntomas caractersticos, glucemia < 40 mg/dl y desaparicin de sntomas
con glucosa
Glucagonoma Glucagn Sndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresin + Deep vein trombosis = trombosis
venosa profunda). Se presenta completo en un porcentaje pequeo de pacientes
Diabetes. Prdida de peso. Queilitis
Eritema necroltico migratorio (80%)
Vipoma Pptido intestinal vasoactivo Diarrea secretora. Sndrome de Verner-Morrison
Somatostatinoma Somatostatina Diabetes (75%), colelitiasis (60%), diarrea (60%), hipoclorhidria, prdida de peso
Paraganglioma/ Catecolaminas HTA

feocromocitoma Metanefrinas Crisis hipertensivas
AVM
Otros ACTH Corticotropinoma: sndrome de Cushing
GHRH GHRHoma: acromegalia

Caractersticas del sndrome carcinoide tpico2, 6

Sntomas secundarios a la produccin tumoral de serotonina, otros El sndrome carcinoide clsico es relativamente infrecuente (20% en
pptidos y aminas bigenas TNE de intestino delgado, < 5% en otras localizaciones)
La serotonina se almacena en plaquetas, su exceso es inactivado por En el 77% de los pacientes con sndrome carcinoide se observa
hgado y pulmn y es transformado en 5-HIAA afectacin cardiaca (segn estudios ecocardiogrficos)
El sndrome carcinoide ocurre cuando las sustancias vasoactivas es-
capan a la degradacin heptica y acceden a la circulacin sistmica
Sntomas Caractersticas
Rubefaccin (90%) Enrojecimiento sbito de cara, cuello, trax superior
Segundos a minutos de duracin
Puede asociarse a disnea-broncoconstriccin, sudoracin profusa
Aparicin espontnea o provocada (alcohol, estrs, alimentos ricos en tiramina, frmacos)
Sustancia implicada: serotonina, histamina, sustancia P, prostaglandinas
Diarrea (70%) Puede ocurrir independientemente de la rubefaccin
Diarrea secretora. Se puede acompaar de dolor abdominal
Sustancia implicada: serotonina, histamina, VIP, prostaglandinas
Cardiopata carcinoide (30%) Complicaciones cardiacas valvulares consistentes en insuficiencia tricuspdea o estenosis pulmonar. Provocan
disnea. Fallo cardiaco derecho
Cutneos Telangiectasias (15%). Causa no conocida
Pelagra (5%): dermatitis por dficit de niacina
Caractersticas del sndrome carcinoide atpico2, 6
Sntomas Caractersticas
Rubefaccin (flushing) Poco comn
Horas de duracin
Coloracin prpura, a diferencia del color enrojecido-rosado tpico del sndrome
Frecuentemente se asocia con telangiectasias e hipertrofia de la piel de cara y cuello
Aparicin espontnea, no provocada
Se asocia a TNE de timo, pulmn, estmago, duodeno y pncreas
Diagnstico diferencial del flushing

Frmacos Intermitente Constante
Vasodilatadores Feocromocitoma Alcoholismo
Calcioantagonistas Menopausia Policitemia
cido nicotnico Carcinoma medular de tiroides Estenosis mitral
Opiceos Mastocitosis sistmica Roscea
Bromocriptina, tamoxifeno, acetato de ciproterona, Sndrome de Cushing

ciclosporina, sildenafilo, ritonavir, triamcinolona

Crisis carcinoidea, 7, 8 Cardiopata por sndrome carcinoide

Sntomas Caractersticas TNE con
Rubefaccin Complicacin grave del sndrome sndrome
Hipotensin/ carcinoide carcinoidea
hipertensin Poco frecuente desde la intro-
Arritmias duccin de los ASS Exploracin
Disnea Situacin de riesgo vital Ecocardiografa ( RM)b
Disfuncin Se observa ms frecuentemente
del SNC en pacientes con:
Niveles elevados de 5-HIAA IT moderada/severa
No IT o IT leve
Tumores de intestino anterior Vlvula pulmonar
Vlvula pulmonar
Puede aparecer espontnea- moderada/severa
normal o alteracin leve
mente; en general puede estar NYHA 2-3
NYHA 0-1
provocada por:
Anestesia
Manipulacin de tumor
Quimioterapia Tratamiento mdico TNE con buen pronstico TNE con mal
Utilidad de ASS en prevencin y a medio-largo plazo: pronstico a corto
tratamiento plantear recambio valvular plazo: tratamiento
mdico
a
Vase tratamiento y profilaxis de la crisis carcinoide en cap. 9 Enfermedad
metatsica: tratamiento sistmico, pg. 163. a
Si no existe sndrome carcinoide, la probabilidad de cardiopata es casi inexistente. b RM slo si la vlvula pulmonar
no se visualiza por ecocardiografa. Seguimiento: ecocardiografa anual.
Algoritmo general de diagnstico de los TNE3
Sospecha de TNE
Sntomas inespecficos Sntomas especficos
+ TC
CgA RM Marcadores generales (CgA)
Octreoscan + y marcadores especficos
PET
Seguimiento Test de estmuloa
+
Estmago Intestino delgado Colon/recto Hgado/corazn Pncreas Pulmn/timo

Endoscopia Cpsula endoscopica Colonoscopia Ecoendoscopia Ecoendoscopia Broncoscopia
Ecoendoscopia Trnsito intestinal Ecoendoscopia Biopsia Biopsia EBUS
Biopsia Enteroclisis Biopsia Ecocardiografa Valorar test de Mediastinoscopia
Ciruga Imamura (insulinoma) Rx de trax
Entero-TC Toracostoma
Adaptado de Gustafsson BI, et al.
a
Slo en algunos casos de gastrinoma e insulinoma

Marcadores tumorales generales

Marcador Rango tumoral Falsos positivos/comentarios
CgA Segn tcnica Insuficiencia renal o heptica; hipergastrinemia (gastritis atrfica, IBP); EII; estrs o
Sospecha si > 100 ng/ml hiperactividad del sistema nervioso simptico; HTA; insuficiencia cardiaca. Otros tumores
Enolasa neuronal < 12,5 ng/ml Aumento de niveles en tumores diseminados, pero tambin con alta tasa de muerte celular
especfica
Polipptido > 100 pmol/l Anemia perniciosa, EII y en ancianos
pancretico Mejora la sensibilidad de la CgA si determinacin conjunta en TNE pancretico y carcinoides
Subunidad alfa > 5 mUI/l Su aumento se ha relacionado con mayor incidencia de carcinoma
HCG > 1,6 mUI/ml (posmenopausia) TNE de recto
CEA No fumadores < 5 ng/ml Algunos TNE pancreticos y CMT
Fumadores < 7 ng/ml
Calcitonina > 19 pg/ml CMT
Ocasionalmente elevado en TNE pancreticos, carcinoide o cncer pulmonar de clulas pequeas
ACTH, PTHrp, Segn laboratorio Cosecrecin ectpica en TNE pancreticos y a veces carcinoides de intestino anterior; tambin
GHRH en carcinoides agresivos. Producen cuadro clnico de sndrome de Cushing, hipercalcemia y
acromegalia, respectivamente
Marcadores tumorales especficos
Marcador Tumor Rango tumoral Falsos positivos/comentarios
Serotonina Carcinoide > 10 ng/ml plasma Dieta (v. tabla pg. 13)
o > 450 ng/ml suero Marcador muy errtico por acumulacin en plaquetas; no
recomendable
5-HIAA Carcinoide > 450 ng/ml orina Dieta (v. tabla pg. 13)
Histamina Carcinoide > 75-450 nmol/orina 24 h Sndrome carcinoide atpico. Marcador no validado; no recomendable
Insulina Insulinoma > 6 UI/ml plasma Con glucemia < 45 mg/dl y pptido C > 0,6 ng/ml
Proinsulina Insulinoma > 25 pmol/l Con glucemia < 45 mg/dl
Glucagn Glucagonoma > 500-1.000 pg/ml Diabetes descompensada, ayuno, hipoglucemia, pancreatitis
aguda, ciruga abdominal, sndrome de Cushing, insuficiencia
renal o heptica, sepsis, traumatismo, IAM, acromegalia
VIP Vipoma > 100 ng/l Secrecin intermitente. Puede dar niveles normales al inicio con
suele > 900 ng/l clnica tpica
Conservante en tubo
Gastrina Gastrinoma > 100 pg/ml Causas no tumorales de hipergastrinemia (v. tabla pg. 12)
suele > 1.000 pg/ml
Somatostatina Somatostatinoma > 160 pg/ml Positivo a veces en microcticos pulmonares, CMT o feocromocitomas

Otras causas de hipergastrinemia. Falsos positivos

Inhibidores de la bomba de protones Suspender 2 semanas antes de la determinacin de gastrina
Frmacos
Antagonistas H2 Suspender 3 das antes de la determinacin de gastrina
Gastritis crnica atrfica
Anemia perniciosa
Aclorhidia
Cncer gstrico
Enfermedades Aclorhidia
digestivas Hiperplasia/hiperfuncin de clulas G antrales
EII
Hipersecrecin cida
Enfermedades digestivas
Helicobacter pylori
Posvagotoma
Ciruga Hipersecrecin cida
Resecciones intestinales
Insuficiencia renal o heptica Hipersecrecin cida
Feocromocitoma Secrecin de cido normal o disminuida
Otras Hipercalcemia
Otras Hipersecrecin cida
Estrs, estado posabsortivo, heridas
Gastrina srica basal: se determina en ayunas. Normal: 4,7-44,9 pmol/l (10-95 pg/ml). Factores de conversin: pmol/l 3 2,114 = pg/ml. pg/ml 3 0,473 = pmol/l.
Interferencias en la determinacin de 5-HIAA urinario
Falsos positivos
Frmacos Acetanilida, cafena, diazepam, efedrina, fenmetracina, fenobarbital, fluoracilo, guaifenesina, L-dopa, maleato de
metisergida, mefensina, melfaln, metanfetamina, metocarbamol, nicotina, paracetamol, reserpina, salicilatos
Alimentos Aguacate, berenjena, caf, chocolate, ciruela roja, kiwi, nuez, pia, pltano, queso, t, tomate, vainilla, vino tinto
Falsos negativos
Clorpromazina, corticotropina, etanol, fenotiazina, heparina, IMAO, imipramina, isoniazida, mandelato de metenamina,
Frmacos
metildopa, p-clorofenilalanina, prometacina, salicilatos
Las restricciones de alimentos deben realizarse al menos los 5 das previos a la recogida de orina de 24 h.
Si el mtodo de medida es la cromatografa lquida de alta presin (HPLC) con deteccin electroqumica no es necesario realizar restricciones alimentarias ni suspender frmacos 24 h previas.
5-HIAA: rango entre 2-8 mg en orina/24 h. Sensibilidad: 73%; especificidad: 99%.
Recomendaciones para la recogida de muestras

En general, determinaciones plasmticas en tubo teja de suero con 5-HIAA en orina de 24 h: conservante en frasco de recogida 25 ml al
gel sin condiciones especiales de conservacin salvo las excepciones cido actico 50% para acidificar la muestra a pH < 3
Serotonina: plasma libre de plaquetas o tambin suero, ambos sin Catecolaminas, metanefrinas y AVM en orina de 24 h: conservante en
estasis venosa para venopuncin frasco de recogida 25 ml cido clorhdrico para acidificar la muestra
PTHrp, PTHi y ACTH: tubo malva con EDTA y conservacin en fro a pH < 3
(4 oC) durante el procesamiento de la muestra (aunque esto es reco- Glucagn, somatostatina, VIP: tubo malva con EDTA con 250 KIU
mendable para todas las hormonas proteicas en general) de Trasylol (conservante aprotinina)

Pruebas de imagen
Ante la sospecha de un TNE, fundamentalmente por la clnica, y la de posibles metstasis, as como de otros tumores asociados en ca-
presencia de unos marcadores tumorales generales y/ o especficos, sos de sndromes endocrinos familiares. Para ello, las tcnicas de
se debe proceder al diagnstico de localizacin del tumor primario, imagen son una herramienta fundamental
Utilidad de las tcnicas radiolgicas

Ecografa Tcnica muy til para visualizar metstasis hepticas, menos til para lesiones pancreticas, salvo lesiones grandes
abdominal
Ecografa Presenta una sensibilidad muy alta (80-95%) para detectar lesiones pancreticas y hepticas durante el acto quirrgico, incluso
intraoperatoria siendo de pequeo tamao, en torno a 3 mm
Ecografa Es la tcnica de mayor sensibilidad (85-95%) para TNE de pncreas, fundamentalmente los localizados en la cabeza. Presenta la
endoscpica ventaja de poder realizar PAAF y obtener material histolgico. En el caso de tumores gstricos o rectales orienta sobre la profun-
didad que alcanzan las lesiones
Ecocardiograma Detecta la afectacin cardiaca, fundamentalmente a nivel de la vlvula tricspide y pulmonar secundaria al sndrome carcinoide
TC Actualmente se utiliza la TC helicoidal, con obtencin rpida de imgenes, reduce los artefactos por movimientos y presenta una
captacin muy precisa de las imgenes en fase arterial. Esto es importante, porque la mayora de los tumores neuroendocrinos
son pequeos y muy vascularizados, y se localizan mejor en fase arterial, aunque se aconsejan las imgenes en 3 fases: arterial,
parenquimatosa y venosa, sobre todo en tumores abdominales. La sensibilidad con estos mtodos puede alcanzar hasta un 90%,
aunque depender del tamao y la localizacin (mejor a mayor tamao y ms sensible los localizados en la cabeza del pncreas,
las metstasis hepticas y pulmonares). Las lesiones realzan tras contraste.
(Contina)
(Continuacin)
RM Sensibilidad levemente superior al TC, mejor para la deteccin de metstasis seas y hepticas. Deben incluirse secuencias
T1 y T2. Emiten hiperseal en T2 y STIR
Entero-TC TC con doble contraste intestinal, helicoidal y de alta resolucin, que permite visualizar tumores carcinoides intestinales pe-
queos, no visibles por TC, RM ni trnsito intestinal
Arteriografa Tcnica de radiologa vascular actualmente muy poco utilizada. Es una tcnica compleja no accesible en muchos centros, que
se basa en la alta vascularizacin de estos tumores para su localizacin
Enteroclisis Trnsito intestinal completo mediante radiologa convencional
Utilidad de las tcnicas endoscpicas

Broncoscopia Deteccin de tumores carcinoides bronquiales
Gastroscopia Diagnstico y reseccin de algunos tumores carcinoides gstricos. En estos casos tambin es til la ecoendoscopia para deter-
minar la afectacin local/locorregional, as como en tumores pancreticos
Colonoscopia Deteccin de tumores carcinoides rectales y de colon, junto a la ileoscopia se utiliza en los localizados en el leon terminal.
Igualmente es til la ecoendoscopia para el grado de extensin del tumor rectal
Cpsula Mediante la ingesta de una cpsula se permite el registro de imgenes, llegando a zonas del intestino delgado que no son
endoscpica accesibles por otros mtodos endoscpicos
Enteroscopia de Mediante un fino enteroscopio se explora el intestino delgado, presenta la ventaja aadida de que permite tomar material
doble baln para biopsia
EBUS Ecoendoscopia bronquial por ultrasonidos

Tcnicas de medicina nuclear

Octreoscan (111In-DTPA-D-Phe-octretido)9
Indicaciones Localizacin de tumores primarios y enfermedad metastsica
Seguimiento (progresin de la enfermedad)
Monitorizacin de la ciruga, RT o QT
Prediccin de la respuesta teraputica
Seleccin de pacientes candidatos a terapia con ASS y radionclidos
Preparacin Suspender tratamiento con ASS o realizar antes de la siguiente dosis. Hidratacin adecuada
Adquisicin a las 3-4 h y 24 h de la inyeccin
Imagen Captacin en hgado, bazo, riones y vejiga; en ocasiones en la glndula pituitaria, tiroides, y vescula
Es interesante la fusin con imgenes TC o estudio SPECT-TC
PET con 18F-FDG (18F-fluorodesoxi-D-glucosa)

Indicaciones Seguimiento y monitorizacin de la respuesta al tratamiento en TNE metastsicos
Se correlaciona con una progresin precoz de la enfermedad y menor supervivencia por existir una mayor desdiferenciacin celular
Mecanismo La 18F-FDG entra en la clula de la misma manera que la glucosa y queda atrapada tras la fosforilacin. Refleja el metabolismo
intracelular de la glucosa, que est muy aumentado en una gran variedad de clulas tumorales de alto ndice proliferativo
Preparacin Ayuno previo de 6 h y control de glucemia antes de la administracin. Inyeccin intravenosa de forma lenta; adquisicin de las
imgenes 60 min posadministracin
Imagen Captacin en crtex cerebral, miocardio, hgado, riones y aparato urinario
PET con 18F-DOPA (6-18F-fluoro-L-dihidroxifenilalanina)10, 11
Indicaciones Localizacin de tumores carcinoides, CMT, feocromocitomas, tumores derivados de los islotes pancreticos e hiperinsulinismo congnito
Mecanismo La alta afinidad de los TNE por la 18F-DOPA se debe a:
1. La existencia de un transporte transmembrana de aminocidos muy activo
2. Posiblemente de mayor relevancia, por la existencia de una marcada actividad de la enzima AADC
Preparacin Ayuno de 6 horas. Evitar glucagn
Inyeccin intravenosa de forma lenta, adquisicin de las imgenes de 30-90 minutos posadministracin
Imagen Captacin en estriado, miocardio, hgado, rea pancretica, msculos y aparato urinario
La utilizacin de carbidopa est en duda. Por un lado, incrementa la sensibilidad de la 18F-DOPA en feocromocitomas adrenales o
parangliomas abdominales, porque potencia la captacin tumoral mediante el incremento de la concentracin en plasma, bloquea la
captacin fisiolgica que pueda existir en pncreas y disminuye la excrecin renal. Sin embargo, puede disminuir la sensibilidad en
tumores derivados de los islotes pancreticos
Sensibilidad en la estadificacion del tumor carcinoide11

Sensibilidad PET-TC(18F-DOPA) Octreoscan* TC Octreoscan + TC
Por paciente 100% (IC 95% 93-100) 92% (IC 95% 93-100) 87% (IC 95% 93-100) 96% (IC 95% 93-100)
Por regin 95%** (IC 95% 90-98) 66% (IC 95% 57-74) 57% (IC 95% 48-66) 79% (IC 95% 70-86)
Por lesin 79% (IC 95% 70-86) 46% (IC 95% 43-50) 54% (IC 95% 51-58) 65% (IC 95% 62-69)
*Sensibilidades publicadas por tipo de tumor9: sensibilidad global (81-89%); carcinoide (87%); gastrinoma (73%); pancretico no funcionante (82%), glucagonoma (100%), vipoma (88%), insulinoma
(50%). **Existen diferencias significativas entre la PET-DOPA y la combinacin de Octreoscan+ TC tanto en el anlisis por regin (p = 0,0001) como en el anlisis por lesin (p < 0,0001); no se aprecia
en el anlisis por paciente (p = 0,45).

PET con 68Galio-DOTATOC (68Ga-DOTA- D-Phe1-Tyr3-octreotide), DOTATATE (68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-

octreotide) y ms recientemente con 68Ga-DOTANOC
Indicaciones Localizacin y diagnstico de extensin de tumores carcinoides, feocromocitomas, tumores derivados de los islotes pan-
creticos y paragangliomas
Monitorizacin de tratamiento con radionclidos
Mecanismo Los ASS marcados con 68Ga permiten realizar imgenes PET basados en la emisin de positrones del 68Ga, cuya vida media es
de 68 min y que se obtiene de un generador 68Ge/68Ga, obvindose la necesidad de un ciclotrn
Preparacin No requiere preparacin previa. Adquisicin de las imgenes de 30-90 min posadministracin
Imagen Captacin en glndula hipofisaria, hgado, bazo y tracto urinario
Escintigrafa con 123I-metayodobencilguanidina (123I-MIBG) (anlogo de la noradrenalina)14, 15
Indicaciones Indicaciones oncolgicas
Deteccin, localizacin, estadiaje y seguimiento de tumores neuroendocrinos y sus metstasis. En particular feocromoci-
tomas y neuroblastomas; es menos sensible que el Octreoscan en paragangliomas, tumor carcinoide, CMT y tumor de
clulas de Merkel
Estudio de la captacin tumoral para decidir tratamiento con altas dosis de 131I-MIBG
Evaluacin de la respuesta al tratamiento
Otras indicaciones (no oncolgicas)
Estudios funcionales de la mdula adrenal, inervacin simptica del miocardio
Preparacin Bloqueo tiroideo: yoduro potsico, perclorato potsico o solucin de Lugol
Retirar los siguientes frmacos (v. tabla siguienteb)

Frmacos que se deben retirar antes de realizar prueba con 123I-MIBG

Frmacos Mecanismo de interferencia Tiempo de retirada
Opioides, cocana, tramadol Inhibicin de la captacin 7-14 das
Antidepresivos tricclicos:
Amitriptilina y derivados, imipramina y derivados, amoxapina, Inhibicin de la captacin 7-21 das
loxapina, doxepina
Simpaticomimticos:
Fenilpropanolamina, pseudoefedrina, fenilefrina, anfetamina,
Depleccin de los grnulos 7-14 das
dopamina, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, fenoterol,
xilometazolina
Agentes antihipertensivos:
Labetalol, metoprolol, amiodarona Inhibicin de la captacin y deplecin de los grnulos 21 das
Reserpina Deplecin de los grnulos e inhibicin de la captacin 14 das
Bretilium, guanetidina Deplecin de los grnulos e inhibicin de la captacin 14 das
Bloqueantes del calcio (nifedipino, amlodipino, nicardipino) Incrementan la captacin y retencin 14 das
IECA: captopril, enalapril Incrementan la captacin y retencin 14 das
Antipsicticos:
Fenotiazidas (clorpromazina), tioxantinas (maprotilina, Inhibicin de la captacin 21-28 das
trazodona), butirofenonas (droperidol, haloperidol)
Tcnicas de medicina nuclear. Sensibilidad de las diferentes tcnicas9-13
Tipo de tumor Octreoscan PET 18F-FDG PET 18F-DOPA PET 68Ga-DOTATOC 11
C-5-triptfano
TNE gastrointestinal 78% 87-97% > 80% 87%

Carcinoma tumores 41% 67%
67% > 70%
islotes pncreas (80% PET + TC) (96% PET + TC)
Insulinoma 50% 90%
CMT 48% 66-90% 58-75%
Carcinoide bronquial 71% > 90%
CNECP 56% 95%

TNE bien diferenciado
> 70% 56% > 80%
metastsico
TNE oculto 53%
En el PET, el nico trazador ampliamente disponible en Espaa es el 18F-FDG. El 18F-DOPA y la PET 68Ga-DOTATOC nicamente est disponible en algn centro.

Algoritmo diagnstico de metstasis de tumor primario de origen desconocido

Metstasis de tumor
Biopsia con aguja gruesa (tru-cut)
primario desconocido
Exresis completa si est localizado y accesible
Morfologa. Tincin hematoxilina-eosina Historia clnica detalladaa e historia familiara

Panel inmunohistoqumico: Analtica completa (incluir Ca, P, Mg, Cl)
Cromogranina CgA
Sinaptofisina Marcadores especficos en funcin de sntomas
CD56 (NCAM) TC trax, abdomen, pelvis/RMb
Tinciones especficas Octreoscanc
Ki-67 e ndice mittico Considerar ecoendoscopiad
Estudios genticos moleculares, casos seleccionadosf Valorar FDG-PETe
Gammagrafa sea y estudios endoscpicos,
a
Metstasis frecuentes en ganglios linfticos, hgado y hueso. Generalmente tu- si presenta sntomas
mores no funcionantes. Registrar familiares afectados y posible MEN-1 o MEN-2.
b
TC helicoidal y multicorte especialmente tiles. RM de valor en metstasis
seas. c Octreoscan: estudio de utilidad en TNE enteropancreticos, en feocro- Metstasis de tumor
Bajo grado Alto grado
mocitoma y paraganglioma si TC negativo o mltiples localizaciones tumorales. primario desconocido (g)
d
Ecoendoscopia: marcada sensibilidad en TNE pancreticos. e TNE muy indiferen-
ciados con alto grado de proliferacin celular. En localizacin metastsica nica Tratamiento como Combinaciones de platino-etopsido
cuando se planifica tratamiento curativo local. f Establecer diagnsticos diferen- TNE metastsico de Planteable ciruga-radioterapia si est localizado
ciales con otros tumores y estudio de sndromes de predisposicin hereditaria.
g
Si se establece un tumor primario conocido, continuar evaluacin diagnstica y
tumor primario conocido y dentro de tratamiento multimodal
tratamiento especfico. bien diferenciado (v. cap. 7 CEPD)
Clasificacin de los TNE
Se han empleado mltiples maneras de clasificar los TNE:

Por produccin de sntomas (funcionantes frente a no funcionantes) partir algunas manifestaciones funcionales, inmunohistoqumicas y
Clasificacin de la OMS (basada en su potencial malignidad) productos de secrecin
Por su origen embrionario, esta clasificacin tradicional, sigue sien- Clasificacin TNM y Grados especfica para TNE: consultar la TNM
do muy usada, pero tiene poca correlacin con la evaluacin clnica. Classification of Malignant Tumours, 7. ed. de la UICC y la propues-
Los TNEGEP con similar lugar de origen, con frecuencia pueden com- ta de clasificacin TNM de la ENET Society.
Clasificacin embrionaria 4, 16
Origen Localizacin y caractersticas
Foregut o intestino anterior Estmago, duodeno, pncreas, timo, bronquios
Sndrome carcinoide: poco frecuente
Midgut o intestino medio Yeyuno, leon, apndice, colon ascendente y colon transverso (primer y segundo tercio)
Sndrome carcinoide: frecuente
Hindgut o intestino posterior Colon transverso (ltimo tercio), colon descendente y recto
Sndrome carcinoide: raro

Clasificacin anatomopatolgica de los TNE

Tipo I (epitelial) 1. TNEGEPa
2. Tumores pulmonaresa
3. Adenoma/carcinoma pituitario
4. Carcinoma medular de tiroides
5. Adenoma/carcinoma paratiroideo
6. Carcinoma de clulas de Merkel
Tipo II (neural) 1. Neuroblastoma clsico
2. Neuroblastoma olfatorio
3. Feocromocitoma
4. Paraganglioma
5. Tumores neuroectodrmicos primitivos:
Meduloblastoma
Retinoblastoma
Pineoblastoma
Tumor neuroectodrmico primitivo perifrico
a
Vase clasificacin especfica de la OMS y TNM especfico en los captulos correspondientes.
TNE bien diferenciado
Comportamiento benigno: grado I
Comportamiento incierto: grado II
TNEGEP Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado TNE puros
(categoras generales Potencial maligno bajo: grado III
segn la clasificacin Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado
de la OMS) Potencial maligno alto: grado IV
Tumores mixtos endocrinos/exocrinos b
Anficrinosc Tumores mixtos
Colisind
Tipo I: slido/nidos/insular
Tipo II: trabecular/giriforme/en cintas, anastomosantes
Patrn histolgico Tipo III: glandular/ tubuloacinar/rosetoide
Tipo IV: pobremente diferenciado (clula pequea y clula grande y patrones atpicos)
Tipo V: tumores mixtos
Los criterios de gradacin dependen en cada caso de la localizacin del tumor, basndose el pronstico, de modo general, en la diferenciacin, tamao, proliferacin, necrosis, capacidad invasora,
invasin vascular y perineural, funcin hormonal y metstasis.
b
Elementos exocrino y endocrino ntimamente entremezclados.
c
Diferenciacin dual en clulas individuales.
d
Los dos componentes crecen uno junto a otro, pero sin entremezclarse.

Rasgos citolgicos Clulas: redondas/ovoides

Citoplasma: granular eosinfilo
Ncleo: con patrn cromatnico disperso (sal y pimienta); amoldamiento nuclear; nuclolo discernible; glbulos
hialinos intracitoplasmticos; seudoinclusiones nucleares; calcificaciones
Variantes citolgicas: oncoctica/oxiflica; fusocelular; clulas claras; pleomrfica; rabdoide
Inmunohistoqumica Marcadores de diferenciacin neuroendocrinae de uso habitual: sinaptofisina; cromogranina; enolasa
neuronal especfica (NSE); CD56; CD57; PGP 9.5
Marcadores hormonales especficosf
Otros marcadores expresados en tumores neuroendocrinos: citoqueratinas de bajo peso molecular
(CK8,CK18,CK19); ghrelina; receptores de SST; TTF-1g; CD99; Ki-67 (ndice proliferativo)
Microscopia electrnica Grnulos secretores de ncleo denso y tamao variable
e
Se recomienda el empleo simultneo de diferentes marcadores neuroendocrinos, dado que un tumor concreto puede no expresar uno o varios de ellos. La sinaptofisina y la cromogranina ofrecen mayor
especificidad. f Sirven para determinar el tipo celular, pero el carcter de tumor funcional es un rasgo clnico. g Un porcentaje significativo de TNE extrapulmonares expresa TTF-1, por lo que no se puede
utilizar por s solo para discriminar el origen de una metstasis de carcinoma neuroendocrino.
Clasificacin TNM, estadios y grados

La clasificacin TNM es una clasificacin anatmica que define el tu- Recientemente, la International Union Against Cancer ha publicado la
mor primario (T), la extensin a ndulos (N) y la ausencia o presencia 7. edicin de la TNM Classification of Malignant Tumours, que inclu-
de metstasis (M) sirviendo de factor pronstico importante de su- ye una clasificacin especfica para TNE. Asimismo, la ENET Society
pervivencia propone una clasificacin TNM (y por estadios) as como una clasifi-
cacin en grados (G1 a G3) basada en el ki-67 e ndice mittico
Clasificacin TNM general para los TNEGEP Clasificacin en estadios para
En la presente gua se definen las 5 categoras de acuerdo con la localizacin del tumor TNEGEP
T primario: estmago, intestino delgado, pncreas, apndice y colon-recto (clasificacin en Estadio T N M
captulos correspondientes). 0 a
Tis N0 M0
Ndulos linfticos regionales I T1 b
N0 M0
NX: no puede valorarse la afectacin de ndulos linfticos regionales
N IIa T2 N0 M0
N0: ausencia de metstasis en ndulos linfticos regionales
N1: presencia de metstasis en ndulos linfticos regionales IIb T3 N0 M0
Metstasis a distancia IIIa T4 N0 M0
M M0: ausencia de metstasis a distancia
M1: presencia de metstasis a distancia IIIb cualquier N1 M0
T
N y M son constantes independientemente de la localizacin del tumor primario.
IV cualquier cualquier cualquier
T N M1
Clasificacin general en grados para TNEGEP* A diferencia de otras clasificaciones TNM, el TX y T0 no se
incluyen en esta clasificacin, ya que no es posible la esta-
Grado ndice mittico (10 HPF)a ndice Ki-67 (%)b dificacin de la enfermedad en ausencia de tumor primario
G1 <2 2 reconocible.
a
Slo se aplica a tumores gstricos por ser la nica regin
G2 2-20 3-20 anatmica donde se ha definido, a da de hoy, el tumor en-
docrino in situ.
G3 > 20 > 20 b
Vase especificaciones en colon-recto.
* Clasificacin en 3 categoras que hace referencia al grado de proliferacin. a 10HPF: high power field = 2mm2, recuerto de, al menos, 40 campos
(3 40 aumentos) evaluado en las reas de mayor densidad mittica. b Ki-67: % en 2.000 clulas tumorales con mayor densidad tumoral.

Bibliografa
1. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine ging, and restaging of neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2009;16:255-
tumors. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 65.
2. Pinchot SN, Holen K, Sippel RS, Chen H. Carcinoid tumors. Oncologist. 2008;13: 11. Koopmans KP, de Vries EG, Kema IP, et al. Staging of carcinoid tumours with
1255-69. 18F-DOPA PET: a prospective, diagnostic accuracy study. Lancet Oncol. 2006;7:
3. Gustafsson BI, Kidd M, Modlin M. Neuroendocrine tumors of the diffuse neu- 728-34.
roendocrine system. Curr Opin Oncol. 2008;20;1-12. 12. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, et al. Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neu-
4. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Current status of gastro- roendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT.
intestinal carcinoids. Gastroenterology. 2005;128:1717-51. J Nucl Med. 2007;48:508-18.
5. ENETS Guidelines: Well-differentiated Duodenal Tumors. Neuroendocrinology. 13. Haug A, Auernhammer CJ, Wngler B, et al. Intraindividual comparison
2006;84:165-72. of 68Ga-DOTA-TATE and 18F-DOPA PET in patients with well-differentiated
6. Soga J, Yakuwa Y, Osaka M. Carcinoid sndrome: a satistical evaluation of 748 metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36:
reported cases. J Exp Clin Cancer Res. 1999;18;133-41. 765-70.
7. Kvols LK, Martin JK, Marsh HM, Moertel CG. Rapid reversal of carcinoid crisis 14. Bombardieri E, Aktolun C, Baum RP, et al. 131l/123I-metaiodobenzylguanidine
with a somatostatin analogue. New England J Med. 1985;313:1229-30. (MIBG) scintigraphy: procedure guidelines for tumour imaging. Eur J Nucl Med
8. Sinha V, Dyer P, Shuvro RC, Geh JI, Karandikar S. Case of carcinoid crisis fo- Mol Imaging. 2003;30:BP132-9.
llowing a fine-neddle biopsy of hepatic metastasis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 15. Olivier P, Colarinha P, Fettich J, et al. Gudelines for radioiodinated MIBG scinti-
2009;21:101-3. graphy in children. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30: B45-50.
9. Bombardieri E, Aktolun C, Baum RP, et al. 111In-pentetreotide scintigraphy: pro- 16. Williams E, Sanders M. The classification of carcinoid tumors. Lancet. 1963;1:
cedure guidelines for tumour imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30: 238-9.
BP140-7.
10. Kauhanen S, Seppnen M, Ovaska J, et al. The clinical value of [18F]fluoro-di- Bibliografa recomendada
hydroxyphenylalanine positron emission tomography in primary diagnosis, sta- Bhattacharyya S. Carcinoid heart disease.Circulation. 2007;116:2860-5.
Daz Prez JA. Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreticos. Endocrinologa y Moller JE. Factors associated with progression of carcinoid heart disease. NEJM.
Nutricin. 2007;Vol. 54. Monogrfico 1. 2003;348:1005-15.
Daz Prez JA. Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreticos. Endocrinologa y Rindi G, Klppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, De Herder WW, et al.; and
Nutricin. 2009;Vol. 56. Monogrfico 2. all other Frascati Consensus Conference participants; European Neuroendocrine
Fox D. Carcinoid heart disease. Heart. 2004;90:1224-8. Tumor Society (ENETS). TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a con-
Garin E, Le Jeune F, Devillers A, et al. Predictive value of 18F-FDG PET and somatos- sensus proposal including a grading system. Virchows Arch. 2006;449(4):395-
tatin receptor scintigraphy in patients with metastatic endocrine tumors. J Nucl 401.
Med. 2009;50:858-64. Salazar R, Daz JA, Halperin I, Sevilla I. Diagnstico y tratamiento de los tumores
Koopmans KP, de Vries EG, Kema IP, et al. Staging of carcinoid tumours with 18F- neuroendocrinos del tubo digestivo. Barcelona: GETNE; 2007.
DOPA PET: a prospective, diagnostic accuracy study. Lancet Oncol. 2006;7:728-34. UICC (International Union Against Cancer). TNM Classification of malignant tumours.
Koukouraki S, Strauss LG, Georgoulias V, Eisenhut M, Haberkorn U, Dimitrakopoulou- 7th edition. Wiley-Blackwell, 2009.
Strauss A. Comparison of the pharmacokinetics of 68Ga-DOTATOC and [18F]FDG Young WF Jr. Endocrine hypertension. En: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS,
in patients with metastatic neuroendocrine tumours scheduled for 90Y-DOTATOC Larsen PR. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders-
therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33:1115-22. Elsevier. 2008; cap. 15, p. 505-37.

2
TNE en
sndromes
endocrinos
familiares
GENTICA: INDICACIONES
Sndromes endocrinos familiares asociados a TNE gastroenteropancreticos

Neoplasia endocrina mltiple tipo 1 (MEN-1) Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
Sndrome de Von Hippel Lindau (VHL) Esclerosis tuberosa
Anomalas genticas descritas

Todos estos sndromes tienen unas caractersticas generales comunes, que son las siguientes:
Herencia autosmica dominante Expresividad variable
Penetrancia incompleta Gen supresor tumoral
MEN-1 VHL NF tipo 1 E tuberosa
Localizacin del gen Cromosoma 11 (11q13). Cromosoma 3 (3p25-26). Cromosoma 17 (17q11.2). Gen TSC1: en cromosoma 9 (9q34),
Codifica la protena Codifica la protena VHL Codifica la protena neu- codifica la protena hamartina
menina de 610 a.a de 232 a.a rofibromina de 2485 a.a Gen TSC2: en cromosoma 16 (16p13.3)
codifica la protena tuberina
(Contina)
(Continuacin)
Tipos de mutaciones 1.336 mutaciones descri- > 150 mutaciones > 200 mutaciones La mayora de las mutaciones tanto en
tas (ao 2008) a lo largo descritas: descritas: gen TSC1 como en gen TSC2 determi-
de todo el gen: 20-37% deleciones 82% nonsense nan una protena truncada:
Que causan una protena parciales 10% deleciones/ TSC1:
truncada: 30-38% missense inserciones 5% grandes deleciones
41% frameshift 23-27% nonsense o 10% splice site, 50% deleciones/inserciones
23% nonsense frameshift sustituciones de a.a. y 35% nonsense
9% splice site deleciones de todo el 5% splice site
Que no causan protena gen No se han descrito misense
truncada: La mayora de las TSC2:
20% missense mutaciones determinan 15% grandes deleciones
6% deleciones/inser- protena truncada 35% deleciones/inserciones
ciones 20% nonsense
1% delecin parcial del
gen
Presencia de 78-93% de afectados Casi 100% de afectados 95% de pacientes 60-80% de pacientes con criterios
mutacin con criterios clnicos clnicos diagnsticos
diagnsticos
(Contina)
TNE en sndromes endocrinos familiares 33

(Continuacin)
MEN-1 VHL NF1 E tuberosa

Correlacin No fenotipo caracterstico para En VHL tipo 1: deleciones No correlacin entre Mutaciones en TSC1 de-
genotipo-fenotipo mutacin particular totales o parciales, non- pequeas mutaciones terminan fenotipo menos
Se sugiere que las mutaciones sense y frameshift. Ms (< 20 pares de bases) severo, particularmente en
que determinan protenas riesgo de carcinoma renal En el 5% de casos delecin lo referido a dficit mental
truncadas en la regin amino- En VHL tipo 2 (A, B y C): de todo o casi todo el Mutaciones en TSC2
terminal o COOH-terminal se mutaciones missense. gen, que se asocia a un determinan un fenotipo
asocian con ms frecuencia a Mutacin missense en el fenotipo ms severo en ms severo en todas las
TNE malignos codn 167 se asocia a alto todas las manifestaciones manifestaciones de la
riesgo de feocromocitoma clnicas y mayor riesgo de enfermedad
tumores neurales malignos
Indicaciones de estudio gentico

El estudio gentico mediante test de ADN en todos estos sndromes tiene caractersticas comunes:
Se ha de hacer el screening de todo el gen, pues no hay zonas calientes de mutacin
La ausencia de mutacin no excluye el diagnstico
Es un test que no es fcil, ni perfecto
Existen mutaciones de novo
Estudio gentico de MEN-1 Estudio gentico de VHL
En caso ndice: En caso ndice:
Claros criterios de MEN-1: al menos 2 de los 3 tumores ms fre- Ms de 2 lesiones asociadas a VHL (hemangioblastoma, carcinoma
cuentes (paratiroides, enteropancretico e hipofisario) renal de clulas claras, feocromocitoma, tumor de saco endolinftico
Sin criterios claros de MEN-1, pero sospechoso/atpico MEN-1: medio, cistoadenoma papilar epididimal, cistoadenoma seroso pancre-
2 o ms tumores relacionados (paratiroides, enteropancreti- tico, TNE pancretico
co, hipfisis, adrenales, lipomas, carcinoides, angiofibromas, 1 lesin asociada a VHL e historia familiar de lesiones asociadas a VHL
colagenomas) Hemangioblastoma diagnosticado en < 30 aos
Tumores de paratiroides en < 30 aos > 2 hemangioblastomas diagnosticados a cualquier edad
Hiperparatiroidismo recurrente Carcinoma de clulas claras renal diagnosticado en < 40 aos
Gastrinoma a cualquier edad Carcinoma de clulas claras renal bilateral o mltiple
Mltiples tumores de islotes a cualquier edad Feocromocitoma en < 40 aos
Hiperparatiroidismo familiar aislado Feocromocitoma bilateral o mltiple
> 1 cistoadenoma seroso pancretico
> 1 tumor neuroendocrino pancretico
Mltiples quistes pancreticos en cualquier lesin asociada a VHL
Cistoadenoma papilar epididimal a cualquier edad
Quistes epididimales bilaterales
En familiares: En familiares:
Familiares en 1.er grado de caso con mutacin MEN-1 conocida Familiares en 1.er grado de caso con mutacin VHL conocida

Neurofibromatosis tipo 1 Esclerosis tuberosa

Para confirmar el diagnstico en los casos de diagnstico no claro o Para confirmar el diagnstico en nios con probable/posible enfermedad
con slo uno de los criterios de diagnstico clnico (que no cumplen los criterios clnicos precisos)
En hermanos de caso ndice
Centros en los que se realiza estudio gentico

Centro/Unidad Gen MEN-1 Gen VHL Gen NF1 Gen ET
Hospital de Cruces. Universidad de Investigacin. Baracaldo (Vizcaya) X
Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO). Madrid X X
Hospital Clnic. Laboratorio Hormonal. Barcelona X X
Hospital Marqus de Valdecilla. Gentica Molecular. Santander X X
Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia X
Hospital Virgen de las Nieves. Granada X X
Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona (Navarra) X X
Centro de Anlisis Gentico. Zaragoza X X X
Hospital Virgen del Roco. Gentica. Sevilla X X
RO Gentica. LHospitalet de Llobregat (Barcelona) X
Hospital Ramon y Cajal. Gentica Molecular. Madrid X
(Contina)
(Continuacin)
Hospital Sant Joan de Du. Gentica Molecular. Barcelona X

Laboratorio Dr. Echevarne. Barcelona X
Hospital La Fe. Gentica. Valencia X
Fundacin INGO. Santiago de Compostela X
Universidad de Salamanca X X X X
Segn datos de www.aegh.org
DESCRIPCIN TNEGEP EN SNDROMES HEREDITARIOS

Tipo Glndulas afectas Tumor Penetrancia (%)
Paratiroides Hiperplasia 95-100
Islotes pancreticos Islotes pancreticos 30-80a
MEN-1a Hipfisis Adenoma 20-25

Adrenal Adenoma suprarrenal 40
Tiroides Adenoma < 10
(Contina)

(Continuacin)

Mltiple Carcinoides de pulmn y timo < 10
MEN-1a Tejido subcutneo Lipomas subcutneos 30
Piel Colagenomas cutneos
Tiroides CMT 80-100
Adrenal Feocromocitoma 40-50
MEN-2Ab Paratiroides Hiperplasia 20
Piel Amiloidosis de liquen plano
Intestino Enfermedad de Hirschsprung
Tiroides CMT 100
Adrenal Feocromocitoma 50
MEN-2Bb Neuromas mucosos 100
Neuromas
Ganglioneuromatosis intestinal > 40
Hbito Hbito marfanoide 75
(Contina)
(Continuacin)

Hemangioblastomas retinianos 25-60
Hemangioblastomas cerebelosos 44-72
SNC
Hemangioblastomas de tronco 10-25
Hemangioblastomas de mdula 13-50
Odo medio Tumores de saco endolinftico 10
VHL
Rin Carcinoma de clulas claras o quistes 25-60
Adrenal Feocromocitoma 10-20
Pncreas Tumor pancratico o quiste 35-70
Epiddimo Cistadenoma 25-60
Ligamento ancho Cistadenoma Desconocido
a
MEN-1: tumor pancretico. No funcionantes (microscpicos 80-100%, grandes/sintomticos 0-13%). Gastrinomas (media 54%, rango 20-61%). Insulinomas (media 18%, rango 7-31%). Glucagonomas
(media 3%, rango 1-6%). Vipomas (media 3%, rango 1-12%). Somatostatinoma (0-1%) GRFomas (< 1%). b En el sndrome MEN-2 se han descrito tumores neuroendocrinos pancreticos asociados con
mucha menor frecuencia que en el MEN-1. b Otros sndromes hereditarios como NF1 y esclerosis tuberosa se han asociado de forma poco frecuente con TNEGEP. En la NF1 el TNE ms frecuente es el
somatostatinoma duodenal.

Diagnstico de los TNEGEP en sndromes endocrinos familiares

Vase cap. 5 TNE pancreticos
Tratamiento mdico de los tnegep en sndromes endocrinos familiares

Vase cap. 5 TNE pancreticos
Tratamiento quirrgico de los tnegep en sndromes endocrinos familiares

Pancreticos Tratamiento quirrgico
Insulinoma Ecografa intraoperatoria: excluir tumores mltiples
(puede localizarse a lo largo Enucleacin si es posible
de todo el pncreas) Tumor en cuello, cola o cuerpo y no se puede enuclear: pancreatectoma distal o central
Mltiples: pancreatectoma distal preservando bazo y enucleacin de lesiones en cabeza
No hacer resecciones ciegas
Si se sospecha malignidad: linfadenectoma
Gastrinomaa Duodenales
(normalmente intraduodenal < 5 mm: duodenotoma y enucleacin + linfadenectoma periduodenal
o en cabeza de pncreas) > 5 mm: escisin ampliada de la pared duodenal + linfadenectoma periduodenal
(Contina)
(Continuacin)
Gastrinomaa Pncreas:
(normalmente intraduodenal Cabeza:
o en cabeza de pncreas) < 5 cm y no invasivo: enucleacin y duodenotoma + linfadenectoma periduodenal pancreatectoma distal (preser-
vacin del bazo)b
> 5 cm o localmente invasivos: duodenopancreatectoma + linfadenectoma periduodenalb
Cuerpo-cola:
Pancreatectoma distal o enucleacin, duodenotoma para detectar pequeos gastrinomas duodenales con linfade-
nectoma regional (preservacin del bazo)b
Oculto, no tumor primario
Observar o enucleacin y duodenotoma + linfadenectoma periduodenal (preservacin del bazo)
Glucagonoma Escisin del tumor + linfadenectoma peripancretica
(normalmente en cola) Pancreatectoma distal + linfadenectoma peripancretica esplenectomab, c
Vipoma Escisin del tumor + linfadenectoma peripancretica o duodenopancreatectoma + diseccin de ganglios peripancreticos
Otros tumores funcionantes: Reseccin (enucleacin, Whipple, pancreatectoma distal) + linfadenectomab
Somatostatinoma
Productores ACTH,
calcitonina, PP, PTH
Tumores no funcionantes 2 cm: observar
> 2 cm: pancreatectoma distal preservando bazo y enucleacin de lesiones en cabeza
a
El tratamiento de los gastrinomas en los pacientes con sndromes hereditarios es controvertido, desde un abordaje no quirrgico controlando los efectos de la hipergastrinemia con IBP hasta ciruga en
tumores mayores de 3 cm o ciruga siempre que exista diagnstico bioqumico. b En pacientes sometidos a ciruga abdominal en los que se prev tratamiento con ASS, se recomienda colecistectoma
profilctica. c La esplenectoma es probable, ya que los tumores son normalmente malignos y situados en la cola del pncreas.

Seguimiento de los pacientes con TNEGEP en sndromes endocrinos familiares

Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de MEN-1 (deteccin de manifestaciones tumorales)
El seguimiento de los portadores de la mutacin debe incluir: valoracin clnica, pruebas bioqumicas y hormonales y pruebas de imagen. Respecto
a estas ltimas, no est bien establecido el tipo ni la edad de comienzo en pacientes asintomticos. Las recomendaciones que se dan a continua-
cin estn basadas en el consenso publicado1
Edad de inicio Pruebas de imagen
Tumor Pruebas bioqumicas (anuales)
Seguimiento (aos) (cada 3-5 aos)
Adenoma paratiroideo 8 Calcio, PTHi, vitamina D Ninguno
Gastrinoma a
20 Gastrina Ninguno
Insulinoma b
5 Glucosa plasma ayunas, insulina, proinsulina Ninguno
Otros tumores enteropancreticos c
20 CgA, glucagn Octreoscan, TC o RM
Tumores hipofisarios 5 PRL, IGF-1 RM
Tumores carcinoides d
20 Ninguno TC
a
Gastrinoma: pueden producirse falsos positivos (hipergastrinemia, vase en cap. 1 Generalidades de los TNE), en pacientes con hipoclorhidria (gastritis crnica atrfica, IBP, antagonistas H2, etc). La
hipercalcemia de un hiperparatiroidismo coexistente puede exacerbar la hipergastrinemia asociada a un gastrinoma subyacente. Si se confirman valores alterados una vez corregidos los factores de confu-
sin, se proceder a la medicin de la secrecin basal cida y a la realizacin si procede de pruebas especficas de imagen o endoscpicas. b Insulinoma: pueden producirse falsos positivos en pacientes con
resistencia a la insulina (niveles elevados del ndice proinsulina/insulina) pero los niveles de glucosa estn normales o elevados. En caso de sospecha debe realizarse un test de ayuno de 72 horas (v. cap.
5 TNE pancreticos). c Algunos grupos incluyen tambin polipptido pancretico, VIP y subunidades a o hCG. d Los tumores carcinoides tmicos son ms agresivos si se asocian a MEN-1. Se recomienda
la realizacin peridica de TC o RM para el diagnstico precoz de carcinoides tmicos o bronquiales. Los tumores enterocromafn gstricos se diagnostican mejor con endoscopia.
Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de VHL
El seguimiento de pacientes con VHL diagnosticada mediante estudio gentico, que todava no tienen sntomas en general o en un rea en particular,
incluye valoracin clnica anual y diferentes pruebas seleccionadas en funcin de la edad del paciente y la probabilidad de aparicin de diferentes
tumores:
Edad Patologa Estudio Frecuencia
Angiomas retinianos Examen de retina con dilatacin de la pupila Anual
1-10 aos Feocromocitomaa Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Anual
Tumor del saco endolinftico b
Audiometra Cada 2-3 aos
Feocromocitoma Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Anual
Patologa intraabdominalc Ecoabdomen con valoracin de pncreas, Anual
11-19 aos
adrenales y rionesd
Hemangioblastomas del SNC RM de crneo y mdula espinal con gadolinio Cada 2 aos
Tumor del saco endolinftico Audiometra Cada 2 aos
(Contina)

(Continuacin)
Edad Patologa Estudio Frecuencia

Feocromocitoma Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Anual
Ecoabdomen con valoracin de pncreas, Anual
Patologa intraabdominal adrenales y riones
20 aos TC abdominal con y sin contraste o RM Cada 1-2 aos
Hemangioblastomas del SNC RM de crneo y mdula espinal con gadolinio Cada 2 aos
Audiometra Cada 2 aos
Tumor del saco endolinftico RM de la base del crneo y valoracin de Si hay sntomas o coincidiendo
conducto auditivo interno con RM craneal cada 2 aos
a
Feocromocitoma: las pruebas de imagen (RM o TC abdominal y gammagrafa con MIBG) solo estn indicadas si se confirman niveles elevados de catecolaminas en plasma o en orina de 24h. b Tumores
del saco endolinftico: pueden producir prdida de audicin, acfenos y vrtigo. En caso de presentar estos sntomas est recomendada la realizacin de TC o RM de la base del crneo y valoracin de
conducto auditivo interno. c Patologa intraabdominal a evaluar: carcinoma renal de clulas claras, cistoadenomas serosos y tumores neuroendocrinos pancreticos y feocromocitoma. d Realizar siempre
RM o TC abdominal en caso de sospecha de patologa en ecoabdominal.
Bibliografa
1. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, et al. Gui- Jones AC, Shyamsundar MM, Thomas MW, Maynard J, Idziaszczyk S, Tomkins S,
delines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol et al. Comprehensive mutation analysis of TSC1 and TSC2-and phenotypic co-
Metab. 2001;86(12):5658-71. rrelations in 150 families with tuberous sclerosis. Am J Hum Genet. 1999;64(5):
1305-15.
Bibliografa recomendada Kaelin WG Jr. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev
Bartsch DK, Fendrich V, Langer P, Celik I, Kann PH, Rothmund M. Outcome of Cancer. 2002;2(9):673-92.
duodenopancreatic resections in patients with multiple endocrine neoplasia Kim W, Kaelin WG. Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol. 2004;
type 1. Ann Surg. 2005;242(6):757-64. 22(24):4991-5004.
Botsios D, Vasiliadis K, Tsalis K, Iordanidis F, Megalopoulos A, Tsachalis T, et al. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Cote GJ, Lee JE, Yao JC, Waguespack SG, et al. Mana-
Management of nonfunctioning pancreatic endocrine tumors in the context of gement of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1.
multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome. J Gastrointestin Liver Dis. 2007; World J Surg. 2006;30(5):643-53.
16(3):257-62.
Lemos MJ, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1): analysis
Clark OH, Ajani J, Benson AB III, et al. Neuroendocrine tumors. NCCN Oncology
of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the
Practice Guidelines, version 1.2009. Jenkin Town (PA): National Comprehensi-
gene. Human Mutat. 2008;29(1):22-32.
ve Cancer Network; 2009.
Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak J. Tuberous sclerosis. Lancet. 2008;372(9639): Radtke HB, Sebold CD, Allison C, Haidle JL, Schneider G. Neurofibromatosis type
657-68. 1 in genetic counselling practice:recommendations of trhe national Society of
Fendrich V, Langer P, Waldmann J, Bartsch DK, Rothmund M. Management of spo- Genetic Counselors. J Genet Counsel. 2007;16(4):387-407.
radic and multiple endocrine neoplasia type 1 gastrinomas. Br J Surg. 2007; Schwartz RA, Fernndez G, Kotulska K, Jzwiak S. Tuberous sclerosis complex:
94(11):1331-41. advances in diagnosis, genetics, and management. J Am Acad Dermatol. 2007;
Jensen RT, Berna MJ, Bingham DB, Norton JA. Inherited pancreatic 57(2):189-202.
endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, Starker LF, Carling T. Molecular genetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine
management and controversies. Cancer. 2008;113(7):1807-43. tumors. Curr Opinion Oncol. 2009;21(1):29-33.

Tonelli F, Fratini G, Nesi G, Tommasi MS, Batignani G, Falchetti A, Brandi ML. Pan- Williams VCA, Lucas J, Babcock M, Gutmann D, Korf B, Maria BL. Neurofibroma-
createctomy in multiple endocrine neoplasia type 1-related gastrinomas and tosis type revisited. Pediatrics. 2009;123(1):124-33.
pancreatic endocrine neoplasias. Ann Surg. 2006;244(1):61-70.
Tsukada T, Nagamura Y, Ohkura N. MEN 1 gene an its mutations: basic and clinical
implications. Cancer Sci. 2009;100(2)209-15.
3 TNE torcicos:
pulmn y timo
PULMN
Epidemiologa y pronstico de los TNE de pulmn
Relacin con el tabaco
90% carcinoma no microctico y carcinoma microctico S
5% otras histologas No
Total de neoplasias malignas
primitivas pulmonares 3 % CNECG 1
S
2% carcinoides 2
Tpico No
Atpico S
Distribucin de los tumores carcinoides2 60% gastrointestinales; 25% pulmonares; 15% otras localizaciones
Epidemiologa
Localizacin pulmonar2 2/3 de los carcinoides se localizan en los bronquios principales

Los CNECG tienen la misma localizacin que el resto de los carcinomas de clulas grandes
Edad de presentacin: son ms frecuentes en la 5. y 6. dcadas de la vida. Incidencia: en los registros americanos, la incidencia del
ao 2003 es de 1,57/100.000 habitantes (lo que supone un aumento del 6% por ao en el periodo de los ltimos 30 aos).
Supervivencia: en el mismo periodo de tiempo y en las mismas series, la supervivencia a 5 aos ha disminuido del 84,7 al 47,3%3
CB en el MEN-1 Aparecen en el 5% de los casos y, ms frecuentemente, en mujeres
Su curso suele ser indolente. Se reserva ciruga para: ndulos con sntomas clnicos o paraneopl-
sicos; con tamaos grandes (se sugiere unos 2-3 cm) o rpido intervalo de crecimiento
Cribado de CB con TC torcica cada 3-5 aos (empezando a los 20 aos). Como alternativa se
utiliza la RM para reducir la radiacin
Incidencia o prevalencia MEN-1 en CB 1% (v. cap. 2 TNE en sndromes neuroendocrinos familiares)
Carcinoides pulmonares (tpico y atpico)
Tras ciruga de intencin radical (R0)
Supervivencia (% ) 5 aos 10 aos
Pronstico
Carcinoides tpicosa 80-100% 80-87%
Carcinoides atpicos b 30-70% 30-50%
Enfermedad diseminada (IV) no resecable

Pronstico
Supervivencia (% ) 5 aos 10 aos
Carcinoides (tpicos y atpicos) 27% 15%
CNECG y CNECP
Vase informacin referente a este tipo de carcinomas pulmonares en guas clnicas y bases de datos especficas (CNECG y CNECP)
a
Independientemente de la existencia de afectacin ganglionar (N+) o no (siempre que la ciruga realizada haya sido R0). b La afectacin ganglionar (N+) es un factor pronstico desfavorable.
TNE torcicos: pulmn y timo 49

Clasificacin
Aspectos clnicos de las clasificaciones OMS de cncer de pulmn y TNE de pulmn
Clasificacin anatomopatolgica de Clasificacin Correlacin
Clasificacin clnica los tumores epiteliales malignos anatomopatolgica de los diferenciacin tumoral/
pulmonares. (OMS, 2004) TNE pulmonares (OMS, 2004) agresividad clnica
Carcinoma de clulas escamosas
Adenocarcinoma (variantes: mixto,
acinar, papilar, bronquioloalveolar)
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma sarcomatoide
Tumores de tipo glndula salival
No clula pequea Carcinoma epitelial-mioepitelial
Tumor carcinoide Tumor carcinoide Bien diferenciado-poca agresividad
(variante: tpico y atpico) (variante: tpico y atpico) (atpico mayor agresividad)
Carcinoma de clulas grandes CNECG Grado intermedio de diferenciacin
(variante: neuroendocrino, basaloide) Ms agresividad
Clula pequea Carcinoma de clulas pequeas CNECP Indiferenciado
(variante: combinado) Mayor agresividad clnica
Clasificacin TNM de los TNE de pulmn
La 7. edicin de la TNM Classification of Malignant Tumours de la TNMc: clnico, resultado de los estudios de imagen, fibrobroncos-
UICC incluye una clasificacin especfica para carcinoides de pul- copia, mediastinoscopia o toracotoma
mn TNMq: quirrgico, en la exploracin quirrgica del paciente intervenido
TNMp: patolgico, en el examen de la pieza resecada
TNMr: tras realizar un tratamiento de induccin o neoadyuvante
TNMpm: estudio postmortem

Clasificacin TNM de los TNE de pulmn

Clasificacin TNM de los TNE de pulmn N-1: metstasis ganglionares ipsolaterales, peribronquiales, hiliares e
T: representa el tumor primario intrapulmonares por extensin directa
Tx: citologa positiva en esputo o BAS sin visualizar tumor N-2: metstasis mediastnicas ipsolaterales y/o subcarinales
T0: no hay evidencia de tumor primario N-3: metstasis contralaterales mediastnicas o hiliares, supraclavicula-
Tis: carcinoma in situ res ipsolaterales o contralaterales
T-1: tumor 3 cm (T-1a < 2 cm, T-1b > 2-3 cm) rodeado de pulmn o M: se refiere a la presencia o no de metstasis a distancia
pleura visceral o localizado en un bronquio lobular o ms distal Mx: no se puede demostrar metstasis a distancia
T-2: tumor > 3 cm (T-2a > 3-5 cm, T-2b > 5-7 cm), localizado en bronquio M-0: no existen metstasis a distancia
principal a ms de 2 cm de la carina traqueal, invasin de la pleura M-1: M-1a: ndulo(s) satlite en el lbulo contralateral, ndulo(s) pleural
visceral, atelectasia o neumonitis obstructiva desde la regin hiliar, o derrame pleural o pericardio maligno; M-1b: metstasis a distan-
pero de menos de un pulmn entero cia
T-3: tumor > 7 cm con invasin de la pared torcica, diafragma, pleura
Agrupacion por estadios TNM
mediastnica, pericardio parietal, bronquio principal a menos de 2
Oculto: Tx, N-0, M-0
cm de la carina traqueal, pero sin invadirla, y atelectasia pulmonar
0: Tis, N-0, M-0
completa o ndulo(s) satlite tumoral en el mismo lbulo del tumor
I-A: T-1, N-0, M-0
T-4: cualquier medida tumoral con invasin del mediastino, corazn,
I-B: T-2, N-0, M-0
grandes vasos, traquea, esfago, cuerpo vertebral, carina, o ndulo(s)
II-A: T-1, N-1, M-0
satlite tumoral en un lbulo distinto ipsolateral
II-B: T-2, N-1, M-0 y T-3, N-0, M-0
N: representa la invasin de los ganglios regionales III-A: T1-3, N-2, M-0 y T-3, N-1, M-0
Nx: no se pueden valorar las adenopatas III-B: cualquier T, N-3, M-0 y T-4, cualquier N, M-0
N-0: no existen adenopatas patolgicas tumorales IV: cualquier T y N, M-1
Presentacin clnica y localizacin de los TNE de pulmn
Presentacin clnica Localizacin (serie del SEER)
Asintomticos Sintomticos Sndromes paraneoplsicos/enfermedad metastsica Pulmn 60% en pulmn derecho
58%, Trada clsica 3% serie americana (SEER 1973-2003) y serie multicntrica Bronquio 75% en bronquios lobulares
hallazgo Tos (32%) espaola (2007) > 10% en bronquio principal
rutinario en Hemoptisis (26%) Sndrome de Cushing: sndrome hormonal ms frecuente > 15% perifricos
Rx de trax Neumona (24%) (serie espaola 10-20% con sndrome hormonal). El CB es la CB Tpico: central en el 80%
causa de CB ectpico ms frecuente, sobre todo oculto y en Atpico: perifrica en el 70%
CNECP el 2. en frecuencia. A la inversa, slo un 1% de los
SC tiene como origen un CB CNECGa Perifrica
Sndrome carcinoide: suele aparecer en el contexto de CNECP b
Central
metstasis hepticas (serie espaola 2%)
Acromegalia: en la serie espaola slo hubo 4 casos (1,5%)
Secrecin inadecuada de ADH (SIADH): ocurre exclusiva-
mente en el CNECP

Diagnstico de los TNE de pulmn

Diagnstico bioqumicoa Diagnstico por imagenb Diagnstico patolgico
CgA TC de trax Broncoscopias con biopsia siempre que sea accesible
5-HIAA urinario (si hay sndrome carcinoide) RM de trax EBUS
Cortisolurias (24 h 3 2) si hay sndrome de Cushing Octreoscan/SPECT Otros: biopsia transtorcica, mediastinoscopia
ACTH plasmtico si hay sndrome de Cushing PET-18FDG
IGF-1 si hay acromegalia
a
La sensibilidad diagnstica es mayor en los diseminados y mucho menor en los localizados. No existen diferencias en las concentraciones entre CB tpicos y atpicos. No realizar estudios hormonales de forma indiscriminada, slo
en sndromes paraneoplsicos. 5-HIAA urinario (v. falsos positivos en pg. 13, cap. 1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos).
b
TC trax: tcnica de imagen de eleccin. Caractersticas radiolgicas similares independientemente del grado histolgico. Imagen redondeada u ovoidea, bordes lisos o lobulados, microcalcificaciones (30%); realzan intensamente
tras contraste. RM trax: alternativa a la anterior para CB ocultos . Imagen hiperseal en T2 y en STIR. Octreoscan/SPECT: segunda tcnica a realizar para estudio extensin. El 70% de los CB son detectados con esta tcnica.
PET-18FDG: no suelen captar y si lo hacen indicaran comportamiento agresivo. S captan los CNECG y CNECP. Prometedor el PET-11C-5-hidroxitriptfano.
Algoritmo diagnstico del carcinoide bronquial
Biopsia transtorcica Ndulo Determinacin de CgA y 5-HIAA

Sospecha cncer bronquial urinario (carcinoide)
Mediastinoscopia/EBUS perifrico no
Sntomas locales En snd. paraneoplasicosa:
Toracotoma accesible
Sndromes paraneoplsicos Cortisoluria 24 h, ACTH (Cushing)
(Cushing, acromegalia, SIADH) IGF-1 (acromegalia)
Ndulo Osmolaridad urinaria (SIADH)
Broncoscopia central
Histologa por biopsia ()
accesible Rx de trax Sospecha elevada?
(+)
Marcadores elevados?
1. TC (o RM) trax y abdomen

Metstasis superior (+)
Biopsia
heptica hepticas 2. Octreoscan/SPECT
3. PETb
Espordicos: ciruga a
La realizacin de estudios hormonales en los CB se limitarn a aquellos asociados a sndromes para-
MEN-1: seguimiento neoplsicos y nunca de forma indiscriminada. b Utilidad del PET-18FDG es limitada en estos tumores, y
o cirugac en cualquier caso slo si las anteriores tcnicas de imagen han resultado fallidas. Otros radiofrma-
cos publicados en lugar de 18FDG, pero en investigacin con resultados muy prometedores, han sido
11
C-PET-5HT; el 18F-PET-DOPA. c En MEN-1, debido al curso relativamente indolente, slo se aconseja
ciruga para: ndulos con sntomas clnicos o paraneoplsicos; con tamaos grandes (se sugiere de
unos 2-3 cm) o ndulos con rpido intervalo de crecimiento.

Tratamiento. Algoritmo teraputico de TNE de asiento pulmonar

Carcinoides tpicos
Enfermedad localizada Enfermedad localmente avanzada (IIIB)
1. Broncotoma
(est. I-IIIA) o diseminada (IV)
2. Segmentectoma atpica
3. Lobectoma
Reseccin quirrgica y 4. Lobectoma con broncoplastia
terapias endobronquiales 5. Reseccin en manguito
Enfermedad resecable Enfermedad irresecable
6. Neumonectoma
7. Reseccin (tumor en mediastino)
8. Terapia endobronquial
Reseccin quirrgica Paciente sintomtico Sin sntomas
Reseccin Reseccin
completa incompleta V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: Nuevas dianas (antiangiognicos,
Seguimiento
tratamiento locorregional inhibidores de mTOR...)d
ASSa
Terapias locales (radiofrecuencia, Tratamiento con radionclidos
Seguimiento Valorar reintervencin quimioembolizacin)b (Y90DOTATOC, etc.)
quirrgica o RT V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: Manejo sintomtico
si no es posible tratamiento sistmico Inclusin dentro de ensayo clnico
ASS QT / RT paliativac
IFNa
1. Broncotoma: si es polipoide con una base de implantacin pequea y de baja malignidad. 2. Segmentectoma atpica: slo cuando son menores de 1-2 cm y estn localizados perifricamente y son de bajo
grado. 3. Lobectoma: cuando se encuentren localizados en bronquios lobulares y haya destruccin del parnquima pulmonar por detrs de la obstruccin tumoral. 4. Lobectomas con broncoplastia: a fin de
evitar resecciones mayores que comporten un sacrificio importante de parnquima pulmonar sano. 5. Reseccin en manguito: cuando la tumoracin asiente en un bronquio que permita esta tcnica y siempre
con biopsias intraoperatorias de los bordes de reseccin. 6. Neumonectoma: cuando por la localizacin del tumor y la destruccin del parnquima pulmonar no den otra opcin. 7. Reseccin: cuando los tumores
asienten en mediastino, la reseccin ser la que nos indique la visualizacin anatmica del campo, si hay o no invasin de estructuras vecinas (pulmn vasos, pleura, pericardio), que nos permita la reseccin
de stas. 8. Terapia endobronquial: tales como el lser o braquiterapia endobronquial; en pacientes no operables por motivos de comorbilidad, edad o estadio funcional.
Carcinoides atpicos
Enfermedad localizada Enfermedad localmente avanzada (IIIB)
(est. I-IIIA) o diseminada (IV)
Reseccin quirrgica Enfermedad resecable Enfermedad irresecable

lobectoma/neumonectoma
+ linfadenectoma hiliar
y mediastnica Reseccin quirrgica Paciente sintomtico Sin sntomas
V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: Nuevas dianas (antiangiognicos, Seguimiento

tratamiento locorregional inhibidores de mTOR)c Valorar ASS
Reseccin completa Reseccin incompleta Terapias locales (radiofrecuencia, Tratamiento con radionclidos Valorar RT radical
quimioembolizacin...)a (Y DOTATOC)
90
QT (CDDP+VP16)
V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: Manejo sintomtico (en estadio III)
Seguimiento RT QT (CDDP+VP16) tratamiento sistmico RT local paliativa si IK < 70%
ASS QT / RT paliativab Inclusin dentro de ensayo clnico
Valorar RT* complementaria en N2 IFNa
a
Pacientes con diseminacin heptica exclusiva no resecable. b Combinaciones de QT basadas en sales de platino, estreptozocina, 5-FU, doxorrubicina, temozolamida, capecitabina, etc. (v. cap. 9 Enfermedad
metastsica II: tratamiento sistmico). c Existen datos de ensayos fase II con frmacos como el bevacizumab, everolimus, sorafenib o sunitinib, entre otros (v. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento
sistmico). *RT: para estadio III no resecable indicar RT radical en pacientes con buen estado general (IK 70%). La dosis radical recomendada (aproximadamente 70 Gy) considerando siempre el volumen
de tratamiento y riesgo de toxicidad. Las dosis de RT recomendadas en caso de tratamiento posoperatorio son de 50 Gy (mrgenes negativos) o de 54-60 Gy (mrgenes positivos). En aquellos pacientes no
considerados tributarios de RT a ttulo radical, podr realizarse RT con intencin paliativa (a nivel pulmonar y/o reas sintomticas en el caso de paciente metasttico).

Tratamiento del CNECG

Manejo superponible a los CNECG (v. guas habituales de manejo el tratamiento del CNECG, aunque tambin stos pueden ser de
para este tipo de neoplasias pulmonares) utilidad en determinadas ocasiones
Peculiaridades 2. En pacientes con sndromes hormonales secundarios a la produc-
1. En caso de ser necesario el tratamiento con QT, la combinacin de cin de sustancias activas por parte del tumor, situacin sta ex-
eleccin para estos enfermos es la formada por CDDP y etopsido cepcional, valorar tratamiento con ASS o frmacos bloqueantes
+ VP-16 en comparacin con otros regmenes ms habituales para de dicha accin asociados a la QT empleada en cada caso
Tratamiento del CNECP
Segn guas clnicas habituales especficas para el manejo de este tipo de tumores
Seguimiento de TNE pulmonares (tras ciruga de intencin radical R0) y actitud ante las recadas
Cncer tpico: se aconsejan revisiones Historia clnica
anuales Examen fsico
Cncer atpico: se aconsejan revisiones TC torcica + abdomen superior
Seguimiento semestrales durante los 2 primeros aos. Octreoscana a
No de forma rutinaria. Slo considerar en caso de
Posteriormente anuales 5-HIAA en orina y/o CgA sricab sospecha clnica/analtica de recada y radiologa
no concluyente. b No rutinarios. Su mayor utilidad
CNECG Seguir guas clnicas especficas est en el seguimiento de pacientes con enferme-
CNECP de estos tipos de tumores dad diseminada (IV) ya conocida como monitoriza-
Recada Seguir algoritmo de tratamiento para enfermedad cin de respuesta al tratamiento.
tumoral localmente avanzada o diseminada
TIMO
Epidemiologa y pronstico
Epidemiologa de los TNE de timo Pronstico de los TNE de timo
Representan < 5% de todas las neoplasias del mediastino anterior Supervivencia a:
Hay algo ms de 200 casos descritos en la literatura mdica 3 aos: 51%
Edad mediana de presentacin: 54 aos (5.- 6. dcadas de la vida) 5 aos: 27%
Hombres: 75% 10 aos: 9%
Clasificacin TNM en TNE de timo

Estadificacin TNE de timo5 T3: invasin de los rganos vecinos (pericardio, grandes vasos, pulmn)
Estadio I: macroscpicamente encapsulado y sin invasin microscpica T4: diseminacin pleural o pericrdica
Estadio II: invasin macroscpica en el tejido graso circundante de Afectacin ganglionar
la pleura mediastnica o invasin microscpica de la cpsula N0: no metstasis linfticas
Estadio III: invasin macroscpica de los rganos vecinos N1: metstasis en ganglios linfticos mediastnicos anteriores
Estadio IVa: diseminacin pleural o pericrdica N2: metstasis en ganglios linfticos intratorcicos fuera del mediasti-
Estadio IVb: metstasis hematgenas o linfgenas no anterior
Propuesta de clasificacin TNM para los TNE de timo6 N3: metstasis en ganglios linfticos extratorcicos
Extensin tumoral (T) Metstasis a distancia
T1: macroscpicamente encapsulado y sin invasin microscpica M0: no metstasis hematgenas
T2: invasin extracapsular en el tejido graso circundante de la pleura M1: diseminacin hematgena a otros rganos
mediastnica

Presentacin clnica de los TNE de timo

Asintomticos Sintomticos Enfermedad metastsica
Hallazgo casual en Rx de trax De compresin o desplazamiento torcico: Sntomas secundarios a metstasis en:
Tos Hgado
Dolor torcico Pulmn
Sndrome de la vena cava superior Pncreas
Pleura
Secundarios a secrecin hormonal: Hueso
Hasta un 50%: sndrome de Cushing, MEN-1, MEN-2 Cerebro
Sndrome carcinoide: raro (0,6%)
Diagnstico de los TNE de timo
Diagnstico bioqumico Diagnstico por imagena Diagnstico patolgico
CgA Rx de trax Biopsia (puede ser positivo a CD56, enolasa

5-HIAA urinario TC/RM de trax neuroespecfica, CgA, SST y sinaptofisina)
TC abdominoplvica
Octreoscan
PET-18FDG/11C-5-HTP (no disponible)
Gammagrafa sea
a
Rx de trax: prueba de diagnstico inicial. Realizar si se observa presencia de sntomas en relacin con desplazamiento o compresin de estructuras torcicas. TC/RM trax7: informar sobre las caracte-
rsticas de la masa (presencia de calcificaciones, sndrome de vena cava superior, extensin pleural, pericrdica o a grandes vasos, o afectacin ganglionar), as como de las posibilidades de resecabilidad.
El estudio se debe completar con la realizacin de una TC abdominoplvica, para descartar que la masa no sea una metstasis de otro posible primario y completar el estudio de extensin (presencia de
metstasis seas, pulmonares y/o hepticas, o hallazgos como hiperplasia adrenal bilateral que sugieran tumores productores de ACTH). Octreoscan: ha demostrado su utilidad8, 9. No es una prueba
especfica de los carcinomas tmicos de origen neuroendocrino, ya que que otros cnceres tmicos tambin pueden presentar captaciones, pero s que parecen discriminar la patologa benigna del timo9.
Tambin se han descrito casos de falsos negativos 10. Se recomienda realizar en el diagnstico para caracterizar la lesin y como estudio de extensin, y a la progresin de la enfermedad. En el seguimiento
de lesiones resecadas es menos sensible que la TC. Puede aparecer captacin en ambas suprarrenales en los casos de hiperplasia suprarrenal11. PET-18FDG: se dispone de menor experiencia pero hay
publicados varios casos que describen una mayor sensibilidad que el resto de pruebas. En aquellos carcinomas agresivos con una actividad metablica elevada existe captacin con el trazador 18F-FDG12-14
En aquellos carcinomas bien diferenciados el trazador a utilizar sera 11C-5-HTP15, siendo sta la tcnica ms sensible incluso en aquellos tumores de pequeo tamao, pero no est disponible actualmente
en Espaa. Hay algn caso descrito de diagnstico mediante MIBG10, pero su uso ha cedido tras la aparicin del PET y el Octreoscan. La realizacin de una gammagrafa sea slo est justificada ante la
sospecha de metstasis seas, en este caso es la prueba ms sensible.

Tratamiento. Algoritmo teraputico de TNE de timo

I Seguimiento
Enfermedad resecable Ciruga
R0 Seguimiento
II
R1, R2 RTa
III-IVa RTa
Timo
Enfermedad no resecable
o localmente avanzada Radioquimioterapia concomitanteb
V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico

ASS QT / RT paliativa
IFNa
Enfermedad metastsicac Nuevas dianas (antiangiognicos, inhibidores de mTOR)
Tratamiento con radionnclidos (Y90DOTATOC)
Manejo sintomtico
a
Dosis de RT posoperatoria de 45-50 Gy (R0) que puede alcanzar 60-66 Gy (margen afecto o reseccin incompleta). En general se recomienda radioterapia posoperatoria si la reseccin no es radical y/o
afectacin de ganglios linfticos. No obstante, en estadio II y III existen discrepancias sobre la mejora de control local en pacientes R0, por lo que algunos autores no recomiendan radioterapia. b Valorar
quimiorradioterapia a ttulo radical. Segn el volumen de la enfermedad indicar RT a ttulo preoperatorio (45-50 Gy) y revaloracin quirrgica (en caso de considerarse irresecable despus de tratamient o
preoperatorio continuar hasta alcanzar dosis radical de aproximadamente 66-70 Gy). c Valorar esquemas de tratamiento QT segn diferenciacin (consultar, si procede, QT del cap. 7 TNEPD).
Seguimiento de los TNE de timo
Historia clnica y exploracin fsica
Cada 3-6 meses el 1.er ao
CgA
Cada 6 meses el 2.-4. ao
Carcinoides tpicos y atpicos TC/RM de trax anual
Anual el 5.-10. ao
completamente resecados Rx de traxa
Consejo gentico
Octreoscan (slo si hay progresin)
a
Otros grupos recomiendan aadir una Rx de trax cada 6 meses4.
Disponemos de escasa evidencia cientfica sobre las pruebas a realizar durante el seguimiento y nos vamos a basar en las recomendaciones de ESMO17 y NCCN18.
En todos los pacientes se recomienda realizar consejo gentico y valorar si existe indicacin de estudio gentico para descartar MEN-1 y MEN-2, ya que el 25% de los pacientes con un carcinoma neu-
roendocrino de timo van a presentar una mutacin asociada a sndrome clnico.
En aquellos casos de enfermedad irresecable, carcinomas pobremente diferenciados, estadios IV o enfermedad recurrente se recomienda realizar TC al menos cada 3-6 meses o segn indicacin clnica,
adems de los marcadores tumorales habituales (CgA), historia clnica y exploracin fsica.

Bibliografa
1. Krug LM, Kris MG, Rosenzweig K, Travis WD. Small cell and other neuroendocri- 10. Leondi A, Koutsikos J, Zerva C. Interpretation of the post-surgical somatostatin
ne tumors of the lung. En: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, editores. receptor scintigram of a primary neuroendocrine tumor of the thymus: a case
DeVita, Hellman, and Rosenbergs cancer, principles and practice of oncology. 8. report and literature review. Int Semin Surg Oncol. 2005;2(1):7.
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. p. 946-72. 11. Borrero CG, McCook B, Mountz JM. Indium-111 pentetreotide imaging of carci-
2. Modlin IM, Lye KD, Kid M. A 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors. Can- noid tumor of the thymus. Clin Nucl Med. 2005;30(4):218-21.
cer. 2003;97:934-59. 12. Sung YM, Lee KS, Kim BT, et al. 18F-FDG PET/CT of thymic epithelial tumors: use-
3. The US National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results fulness for distinguishing and staging tumor subgroups. J Nucl Med. 2006;47(10):
(SEER) data base, 1973-2004. Disponible en: http://www.seer.cancer.gov/csr/ 1628-34.
1975_2003/ 13. Groves AM, Mohan HK, Wegner EA, et al. Positron emission tomography with
FDG to show thymic carcinoid. Am J Roentgenol. 2004;182(2):511-3.
4. Chaer R, Massad MG, Evans A, et al. Primary neuroendocrine tumors of the thy-
14. Markou A, Manning P, Kaya B, et al. [18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG)
mus. Ann Thorac Surg. 2002;74:1733-40.
positron emission tomography imaging of thymic carcinoid tumor presenting
5. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka T. Follow-up study of thymomas
with recurrent Cushings syndrome. Eur J Endocrinol. 2005;152(4):521-5.
with special reference to their clinical stages. Cancer. 1981;48:285-92.
15. Oberg K, Astrup L, Eriksson B, et al. Nordic NE Tumour Group Guidelines for the
6. Yamakawa Y, Masaoka T, Hashimoto T, et al. A tentative tumor-node-metastasis management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (including bron-
classification of thymoma. Cancer. 1991;68:1984-7. chopulmonary and thymic neoplasms). Part II. Specific NE tumour types. Acta
7. Nishino M, Ashiku SK, Kocher ON, et al. The thymus a comprehensive review. Oncol. 2004;43(7):626-36.
Radiographics. 2006;26(2):335-48. 16. Hirano T, Otake H, Watanabe N, et al. Presurgical diagnosis of a primary carci-
8. Gibril F, Chen YJ, Schrump DS, et al. Prospective study of thymic carcinoids in pa- noid tumor of the thymus with MIBG. J Nucl Med. 1995;36(12) 2243-5.
tients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 17. Oberg K, Jelic S; ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine bronchial
88(3):1066-81. and thymic tumors: ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatament
9. Lastoria S, Vergara E, Palmieri G, et al. In vivo detection of malignant thymic and follow-up. Ann Oncol. 2008;19 Suppl 2:ii102-3.
masses by indium-111-DTPA-D-Phe1-octreotide scintigraphy. J Nucl Med. 1998; 18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors V.1.2008.
39(4):634-9. Disponible en: Http://www.nccn.org
Bibliografa recomendada Kosmidis PA. Treatment of carcinoid of the lung. Curr Opin Oncol. 2004;16:146-9.
Aller J, Domnguez R, Estrella A, Estrach J. Cromogranina A en el diagnstico y se- Reina JJ, Vicente D, Rodrguez A, et al. Quimioterapia y tratamientos biolgicos
guimiento de los tumores endocrinos gastroenteropancreticos. Endocrinol Nutr. en tumores carcinoides de pulmn y timo. En: Manual OETNE de diagnstico y
2008;55 Suppl 6:3-23. tratamiento de los tumores neuroendocrinos. GETNE; 2007. p. 297-317.
Garca Yuste M., Matilla JM. Tumores neuroendocrinos de pulmn y timo. En: Ma- Rockall AG, Reznek RH. Imaging of neuroendocrine tumors. Best Pract Res Clin En-
nual GETNE de diagnstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos. GET- docrinol Metab. 2007;21:43-68.
NE; 2007. p. 211-26. Sachithanandan N, Harle RA, Burgess JR. Bronchopulmonary carcinoid in multiple
Garca Yuste M, Matilla JM, Cueto A, et al.; Spanish multi-centric study of neuroen- endocrine neoplasia type 1. Cancer. 2005;103:509-15.
docrine tumours of the lung for the Spanish Society of Pneumonology and Thora- Sundin A, Garske U, Orlefors H. Nuclear imaging of neuroendocrine tumors. Best
cic Surgery (EMETNE- SEPAR). Typical and atypical carcinoid tumors: analysis of Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21:69-85.
the experience of the Spanish Multi-centric Study or Neuroendocrine Tumours of Thomas Ch, Jett JR. Bronchial carcinoid tumors. V.17.1.2009. Disponible en: www.
the Lung. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;31:192-7. uptodate.com
Granberg D, berg K. Lung and thymic neuroendocrine tumors. En: Hay ID, Wass UICC (Internacional Union Against Cancer). TNM classification of malignant tumours.
JAH, editores. Clinical endocrine oncology. 2. ed. Hoboken (NJ); Blackwell; 7th edition. Oxford: Willey-Blackwell; 2009.
2008. p. 482-7. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after carcinoid epidemiology
Gustafsson BL, Kidd M, Chan A, Malfertheiner MV, Modlin IM. Bronchopulmonary of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the Uni-
neuroendocrine tumors. Cancer. 2008;113:5-21. ted States. J Clin Oncol. 2008:26(18):3063-72.
Isidori AM, Lenzi A. Ectopic ACTH syndrome. Arq Bras Endocrinol Metab. 2007;51:
1217-25.

4 TNE gstricos
EPIDEMIOLOga y pronstico de los TNE Gstricos

Tipos Epidemiologa Metstasis
Representan el 8% de los tumores digestivos
Incidencia: 0,2/100.000 habitantes/ao
Tipo 1 75-80% de los casos < 2%
(asociados a gastritis crnica Ms frecuentes en mujeres en la 5.-7. dcada de la vida
atrfica) Presentes en el 5-10% de los pacientes con gastritis crnica atrfica
Ms frecuentes en pacientes con enfermedades autoinmunes
Tipo 2 (asociados a MEN-1) 5-6% de los casos No hay diferencias en cuanto a edad o sexo 10-30%
Tipos 3 y 4 (espordicos) 15 % de los casos Ms frecuentes en hombres en la 6. dcada 50-100%
Propuesta de clasificacin TNM para TNE gstricos

T: tumor primario T4: el tumor perfora la serosa e invade estructuras adyacentes
Tx: el tumor primario no puede ser valorado Para cualquier T se ha de aadir m para tumores mltiples
T0: no evidencia de tumor primario
N: ganglios linfticos regionales (vanse detalles en anatoma patol-
Tis: tumor < 0,5 mm confinado a mucosa (in situ)
gica, cap. 1)
T1: el tumor invade la lmina propia o submucosa y es 1 cm
T2: el tumor invade la muscular propia o subserosa o es > 1 cm M: metstasis a distancia (vanse detalles en anatoma patolgica,
T3: el tumor penetra la subserosa cap. 1)
Clasificacin OMS de los TNE gstricos
TNE bien diferenciado TNE bien diferenciado Carcinoma neuroendocrino Carcinoma neuroendocrino
grado I grado II bien diferenciado pobremente diferenciado
Tumor ECL de cuerpo-fundus Tumor ECL asociado a gastritis Carcinoma de clulas ECL no fun- Carcinoma de clulas
(generalmente mltiple) atrfica, MEN-1 o espordico cionante, normalmente espordico; pequeas/intermedias
T asociado a gastritis crnica Tumor productor de serotonina o menos frecuentemente asociado a
I atrfica (tipo I) o MEN-1 (muy raro) gastrina gastritis crnica o MEN-1, y
P (tipo II). productor de serotonina o gastrina
O Tumor productor de serotonina Carcinoma funcionante, productor
o (muy raro) gastrina de serotonina (sndrome carcinoide
atpico) o gastrina (gastrinoma)
Comportamiento benigno Comportamiento biolgico incierto Bajo grado de malignidad Alto grado de malignidad
No funcionante No funcionante Funcionante o no funcionante Normalmente no funcionante
Bajo grado citolgico Bajo grado citolgico Bien o moderadamente diferenciado
Confinado a mucosa o submucosa Confinado a mucosa o submucosa Invasin de la muscularis propia
< 1 cm* > 1 cm y/o > 2 cm
Sin invasin vascular o invasin vascular y/o metastsico
* El tamao no parece un criterio aplicable a todos los tumores, especialmente los de tipo III, ya que se han descrito tumores de slo 0,3 cm capaces de metastatizar.
TNE gstricos 69
Presentacin clnica de los TNE gstricos

Tipos Etiologa Clnica
Tipo 1a-b Asociados a gastritis crnica atrfica tipo Indolente
Tumor de clulas ECL A (autoinmune) Dolor abdominal
El aumento de gastrina produce prolifera- Anemia
cin de ECL Productor de serotonina
Enfermedad metastsica
Tipo 2c Asociados a ZES espordico (gastrinoma) Indolente
Tumor de clulas ECL Asociado a MEN-1 Productor de serotonina
Tipo 3d Espordico Sndrome carcinoide
Tumor de clulas ECL Productor de 5-hidroxitriptfano
Tipo 4e Espordico Productor de gastrina y serotonina
Tumor de clulas no ECL Enfermedad metastsica
En ocasiones hipersecrecin ectpica de ACTH (sndrome de Cushing)
a
Los tumores asociados a hipergastrinemia tienden a ser multifocales y se acompaan de hiperplasia/displasia de clulas neuroendocrinas. VMAT-2 es un marcador de tumores ECL. b Los tumores tipo I
constituyen la mayora de los carcinoides gstricos benignos (invasin de capa muscular: 7%; metstasis hepticas: 2-5%). c Existen raros casos de tumor asociado a ZES espordico, generalmente acom-
paados de hiperplasia lineal simple de clulas neuroendocrinas. d Los tumores de tipo III suelen ser de mayor tamao y agresividad. e Otros tipos celulares como carcinomas neuroendocrinos pobremente
diferenciados y tumores mixtos; de comportamiento agresivo. Los tumores de tipo IV productores de gastrina suelen presentar un patrn caracterstico en trabculas finas. Los productores de serotonina
(muy raros en estmago) recuerdan a los carcinoides midgut. Los tumores intestinales, especialmente los de leon y apndice, suelen expresar CDX-2, marcador negativo en los carcinoides gstricos.
Diagnstico de los TNE gstricos
Bioqumicoa Por imagenb Patolgico
CgA en sangre Gastroscopia Biopsia por gastroscopia
5-HIAA en orina Ecografa endoscpica
Gastrina en sangre TC/RM
PHmetra TC toracoabdominoplvicac
Vitamina B12 (si existe hipergastrinemia) RM hepticac
Metabolitos urinarios de la histamina Octreoscanc
a
Si presenta tumor gstrico con gastrina + hipo o aclorhidria + hipovitaminosis B12: pensar en carcinoide gstrico sobre gastritis atrfica (tipo 1). Si presenta tumor gstrico con gastrina + hiperclorhidria:
pensar en carcinoide gstrico asociado a ZES (tipo 2). Las formas espordicas cursan con niveles de gastrina y cido gstrico normales o ligeramente elevados. b Las tcnicas de imagen como TC o RM
tienen un valor menor en los tumores pequeos de tipo 1 y 2. Estas lesiones se diagnostican mediante gastroscopia. La ecografa endoscpica ayuda a determinar la invasin en profundidad de la pared.
En el caso de los tumores menores de 1 cm, la gastroscopia es el nico procedimiento de imagen recomendado. c Cuando hay riesgo de metstasis, principalmente en los tipo 3 o cuando nos encontramos
con un plipo grande nico y ulcerado se debe realizar una estadificacin completa con TC toracoabdominoplvica o RM heptica y Octreoscan.
TNE gstricos 71
Algoritmo diagnstico de los TNE gstricos Tratamiento de los TNE gstricos

Gastroscopia Ulceracin Algoritmo de tratamiento locorregional
TNE gstrico
S No
Hipergastrinemia Gastrina normal

< 1 cm > 1 cm
Biopsiaa Biopsiaa Tumor < 1 cm Tumor > 1 cm Reseccin

+ solitario solitario gstrica radical
EUS o mltiplea o mltiple + extirpacin
EUS + biopsiab ganglionar
TC toracoabdominoplvico
o Reseccin endoscopica Reseccin endoscpica
Invasin
RM heptica y Octreoscan/spect Observacin Reseccin quirrgica
y/o grandes
masas ASS (en pacientes (si hay angioinvasin o
con ZES y casos invasin de la muscularis)
seleccionados de
tumor tipo 1)
S No
a
La biopsia debe incluir adems de la lesin central dos muestras de antro y cuatro de
a
En tumores tipo 1 recidivantes valorar la ciruga. Algunos datos publicados sugeriran la utilizacin de
fundus. b EUS y biopsia deben realizarse si no se ha hecho previamente. ASS, aunque no se recomienda su uso de forma sistemtica.
Tratamiento quirrgico locorregional de los TNE gstricos
El tratamiento quirrgico de los TNE gstricos depende del tamao del tumor, del nmero de lesiones y de la presencia o no de hipergastrinemia
Tipo 1a Gastritis atrfica crnica Tumor < 1 cm: reseccin endoscpica y seguimiento
Tumor de clulas ECL tipo A (autoinmune) Tumor > 1 cm: extensin a muscularis y/o angioinvasin: reseccin quirrgica o antrectoma
Tipo 2b ZES Extirpacin de gastrinomas duodenales (duodenotoma y linfadenectoma)
Tumor de clulas ECL MEN-1 Tumor < 1 cma: reseccin endoscpica y seguimiento
Tumor > 1 cmb, multifocales, extensin a muscularis y/o angioinvasin: reseccin quirrgica
o antrectoma
Desarrollo maligno o recurrencia tras reseccin local: gastrectoma total o parcial con
linfadenectoma
Tipo 3c Espordico Gastrectoma parcial o total con linfadenectoma igual que adenocarcinoma
Tumor de clulas ECL
Tipo 4d Espordico Normalmente no susceptibles de ciruga
Tumor de clulas no ECL Ocasionalmente ciruga citorreductora (gastrectoma parcial o total) y quimioterapia
a
Los tumores tipo 1 < 1 cm presentan un riesgo mnimo de invasin y se pueden tratar mediante reseccin endoscpica mucosa cuando no se afecte la muscularis propia. En tumores tipo 1 > 1 cm o
invasivos se recomienda la excisin quirrgica local y en los casos de tumores mltiples puede ser necesaria la reseccin gstrica. La antrectoma para evitar la estimulacin crnica y repetida de las
clulas ECL es efectivo para producir la regresin de la displasia de estas clulas y de los pequeos carcinoides en el 80% de los tumores tipo 1, pero generalmente no se recomienda, ya que las lesiones
clnicamente significativas no suelen modificarse. b En los tumores tipo 2, el tratamiento debe ir dirigido a eliminar el origen de la hipergastrinemia, mediante la extirpacin de los gastrinomas duodenales
en los pacientes con MEN-1 a travs de una duodenotoma con linfadenectoma. El tratamiento de los TNE gstricos per se es semejante a los de tipo 1, con reseccin endoscpica mucosa en lesiones < 1
cm y reseccin local o gastrectoma en tumores de mayor tamao, multifocales, con invasin de la pared profunda o angioinvasin. c En los TNE gstricos espordicos tipo 3, el tratamiento debe ser igual
al del adenocarcinoma gstrico con gastrectoma y linfadenectoma. La supervivencia a 5 aos es de alrededor del 50%, pero cuando existen metstasis distantes es slo del 10%. d Los tumores tipo 4 o
pobremente diferenciados (clulas pequeas) son de alta malignidad, con invasin local extensa y metstasis diseminadas al diagnstico. Existe gastritis atrfica en la mitad de los pacientes y los tumores
son generalmente ulcerados y grandes con un tamao medio de 4-5 cm. El pronstico es malo, con supervivencia media de 8 meses. Normalmente no son susceptibles de ciruga, aunque ocasionalmente
puede plantearse una ciruga citorreductora con quimioterapia en pacientes donde coexistan tumores bien y pobremente diferenciados.
TNE gstricos 73
Seguimiento de los TNE gstricos

Gastroscopia y/o ecoendoscopia cada 2 aos
Reseccin endoscpica si los tumores son > 10 mm
Tipo 1
Biopsias de mucosa (4 cuadrantes) cada 2 aos en pacientes con gastritis crnica atrfica con metaplasia intestinal
por el riesgo de adenocarcinoma gstrico
Gastroscopia cada ao
Tipo 2
Reseccin endoscpica si los tumores son > 10 mm
CgA
TC/RM
Tipo 3
Tras la reseccin quirrgica o tumores metastsicos: cada 3-6 meses en los 2 primeros aos y posteriormente anual
durante, al menos, 3 aos ms
Bibliografa
Akerstrm G, Hellman P. Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 50-year analysis of 562 gastric carcinoids: small
Endocrinol Metabol. 2007;21:87-109. tumor or larger problem? Am J Gastroenterol. 2004;99:23-32.
Borch K, Ahren B, Ahlman H, et al. Gastric carcinoids: biologic behavior and progno- Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E. Three subtypes of gastric
sis after differentiated treatment in relation to type. Ann Surg. 2005;242:64-73. argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopatho-
Delle Fave G, Capurso G, Milione M, et al. Endocrine tumours of the stomach. Best logic study. Gastroenterology. 1993;104(4):994-1006.
Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19:659-73. Ruszniewski P, Delle Fave G, Cadiot G, et al.; Frascati Consensus Conference;
Hirschowitz BI, Griffith J, Pellegrin D, et al. Rapid regression of enterochromaffin- European Neuroendocrine Tumor Society. Well-differentiated gastric tumors/
like cell gastric carcinoids in pernicious anemia after antrectomy. Gastroente- carcinomas. Neuroendocrinology. 2006;84(3):158-64.
rology. 1992;102:1409-18. UICC (International Union Against Cancer). TNM Classification of malignant tu-
Ichikawa J, Tanabe S, Koizumi W, et al. Endoscopic mucosal resection in the mana- mours. 7th edition. Wiley-Blackwell, 2009.
gement of gastric carcinoid tumors. Endoscopy. 2003;35:203-6.
TNE gstricos 75
5 TNE pancreticos
no funcionantes
y funcionantes
Epidemiologa y pronstico de los TNE pancreticos

TNE pancreticos Epidemiologa Pronstico
Insulinoma Representan entre el 20-30% del total de TNEP El 10% son mltiples Benignos: 100% curacin
Suelen presentarse en la 5. dcada de la vida El 10% son malignos Malignos:
Son de predominancia femenina Un 4-7% estn asociados a MEN-1 Supervivencia a 5 aos: 80%
Supervivencia a 10 aos: 29%
Gastrinoma Constituyen el 15-20% del total de TNEP Un 70-80% presentan metstasis al Supervivencia a 5 aos: 50-70%
El 75% son espordicos diagnstico
Un 25% se presentan asociados a MEN-1 Suelen aparecer en la 6. dcada de
Son de predominancia femenina la vida
Glucagonoma Representan el 1-3 % del total de TNEP El 80% presentan metstasis al Supervivencia a 5 aos: 50-60%
Un 5-17% estn asociados a MEN-1 diagnstico
Suelen aparecer en la 5. dcada de la vida
Vipoma Representa el 2-4% del total de TNEP Son de predominancia femenina Supervivencia a 5 aos: 40-50%
Aparecen en la 4.-5. dcada de la vida
Somatostatinoma Representan slo el 0-1% del total de TNEP Aparecen en la 6. dcada de la vida Supervivencia a 5 aos: 20-40%
No funcionantes Constituyen el 10-50% del total de TNEP Aparecen en la 4.-5. dcada de la vida Supervivencia a 5 aos: 30-50%
CLASIFICACIN GENERAL DE LOS TNE pancreticos
Clasificacin de la OMS de los TNE pancreticos1

TNE bien diferenciado Carcinoma neuroendocrino bien/ Carcinoma neuroendocrino
Grado I Grado II moderadamente diferenciado pobremente diferenciado
Comportamiento benigno Comportamiento incierto Bajo grado de malignidad Alto grado de malignidad
Funcionante o no funcionante Normalmente funcionante Funcionante o no funcionante Normalmente no funcionante
< 2 cm > 2 cm Tamaoa Clula pequea/intermedia
< 2 mitosis/10 HPF < 2 mitosis/10 HPF y/o 2 -10 mitosis/10 HPF > 10 mitosis/10 HPF
< 2% ki-67 > 2 % ki-67 y/o > 5% ki-67 > 15% ki-67
Sin invasin vascular y/o invasin vascular/perineural y/o invasin vascular metstasis Invasin vascular/perineural
a
Estudios recientes parecen negar la asociacin entre el tamao y la capacidad de estos tumores para producir metstasis linfticas. La expresin de CK19 se considera factor de mal pronstico en los
TNE pancreticos.
Propuesta de clasificacin TNM de los TNE pancreticos2

T: tumor primario T4: el tumor infiltra el tronco celiaco o la arteria mesentrica superior
Tx: el tumor primario no puede evaluarse N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalida-
T0: no existen signos de tumor primario des de los tumores neuroendocrinos)
T1: tumor limitado al pncreas, de dimetro mximo 2 cm. M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los
T2: tumor limitado al pncreas, de dimetro mximo > 4 cm tumores neuroendocrinos)
T3: el tumor se extiende ms all del pncreas, pero sin invadir el tronco
celiaco o la arteria mesentrica superior
TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes 79

Presentacin clnica de los TNE pancreticos no funcionantesa

Asintomtico Enfermedad locorregional Enfermedad metastsicab
Hallazgo incidental (10-50%) Dolor abdominal (> 50%) Hepatomegalia/hepatalgia
Ictericia obstructiva (10-50%) Otros sntomas relacionados con un inicio
Masa abdominal (10-50%) metastsico
Hemorragia digestiva (< 10%)
a
Los TNE pancreticos pueden ser no funcionantes hasta en un 40-50% de los casos3. bAproximadamente el 50% de los TNE pancreticos se diagnostican en forma de enfermedad metastsica4
Diagnstico de los TNE pancreticos no funcionantesa

Diagnstico bioqumicoa Diagnstico por imagen Diagnstico patolgicob
CgA TC/RM Ecoendoscopia + PAAF pancretica
Octreoscan Biopsia pancretica por tru-cut dirigida por TC/US
Ecoendoscopia Biopsia en localizacin metastsica dirigida por
TC/US
Diagnstico patolgico quirrgico
a
La CgA, una glucoproteina contenida en los grnulos de las clulas neuroendocrinas, representa el marcador srico ms importante para el diagnstico y seguimiento de los TNE. La CgA se encuentra ele-
vada en el 60-80% de los TNE, tanto funcionantes como no funcionantes. Otros marcadores bioqumicos, como la enolasa-neuronal-especfica (ENE) o el polipptido pancretico (PP) son menos sensibles
que la CgA.5, 6 b No son excluyentes y siempre ser preferible una biopsia a una puncin en tumores no resecables.
Tratamiento de los TNE pancreticos no funcionantes
Enfermedad resecable Ciruga radicala
Tratamiento
Estatus quiescenteb Actitud expectante/ ASSc
Enfermedad no resecable
Tratamiento
Estatus en (v. caps. 8 y 9, Enfermedad metastsica I y II:
progresin tratamiento locorregional y sistmico)
El tratamiento de la enfermedad no resecable de los TNE pancreticos no funcionantes
es diferente dependiendo del estatus (en progresin o quiescente) de la enfermedad.3 Mdico: ASS y/o IFN y/o QT
a
Ciruga con criterio oncolgico incluyendo linfadenectoma y colecistectoma profilctica.
b
Estatus quiescente: hallazgo casual/paciente recin diagnosticado o falta de evidencia Radionclidos
de progresin a los 3-6 meses del diagnstico, valorado por TC/RM respecto al TC/RM
basal. c Actitud expectante; valorar tratamiento con ASS, estudios retrospectivos apoyan Locorregional heptico
el uso de ASS en estatus quiescente. Ciruga paliativa/citorreductora
Ciruga del tumor primario pancretico

Tumores benignos (biopsia) Ciruga con linfadenectoma asociada en todos los casos
Enucleacin, resecciones segmentarias pancreticas Intento de ciruga R0
Tumores malignos (biopsia +) Colecistectoma profilctica
Duodenopancreatectoma ceflica Pacientes en tratamiento presente o futuro con ASS
Pancreatectoma corporocaudal con esplenectoma La ciruga podr ser por va laparoscpica o abierta en funcin de la expe-
Duodenopancreatectoma total riencia de la unidad

Seguimiento de los TNE pancreticos no funcionantes
Cada 6-12 meses:

Clnica
Enfermedad resecada
Bioqumica
Imagen (anual)*
Seguimiento
Cada 3 meses:
Clnica
Enfermedad metastsica
Bioqumica
Imagen (semestral)*
Estatus quiescente: hallazgo casual/paciente recin diagnosticado o falta de evidencia de progresin a los 3-6 meses del diagnstico, valorado por TC/RM respecto al TC/RM basal. Se recomienda segui-
miento cada 3-6 meses. *Imagen: fundamentalmente TC, no se recomienda en el seguimiento PET ni Octreoscan.
Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: glucagonoma
Diagnstico clnico Diagnstico bioqumico
Sndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresin + Deep vein Marcadores generales: CgA y polipptido pancretico
trombosis = trombosis venosa profunda) Marcadores especficos: glucagn plasmtico basal (niveles > 1,5-150
Eritema necroltico migratorio (80%) 3 valor normal)
Prdida de peso (90%) Cosecrecin (50%): VIP, gastrina, insulina, calcitonina y ACTH
Diabetes mellitus (75%)
Trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar (50%)
Queilitis-glositis (30%)
Sntomas neuropsiquitricos (depresin, ataxia, demencia)
Hipoalbuminemia, hipoaminoacidemia, hipocolesterolemia, anemia
Diagnstico por imagen V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74)

Diagnstico patolgico V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74)
Tratamiento mdico Soporte nutricional, ASS y anticoagulante profilctico
V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 75)
Seguimiento V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 76)

Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: somatostatinoma

Diabetes mellitus (75%) Marcadores especficos: somatostatina > 160 pg/ml
Diarrea-esteatorrea (60%) Cosecrecin: insulina, calcitonina, gastrina, VIP, ACTH, prostaglandinas,
Colelitiasis (60%) sustancia P, glucagn
Hipoclorhidria Test de provocacin con calcio y pentagastrina (en casos excepcionales)
Disminucin de peso
Dolor abdominal
Anemia

Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: vipoma
Sndrome de Verner-Morrison o clera pancretica Marcadores generales: CgA y polipptido pancretico
(diarrea + hipopotasemia + hipocloremia) Marcadores especficos: VIP plasmtico en ayunas > 900 pg/ml (valor
Diarrea cuantiosa que no cede con el ayuno normal VIP: 75-190 pg/ml)
Dolor abdominal (35-60%) Cosecrecin: neurotensina, metionina, histidina
Hipopotasemia (80-100%), hipomagnesemia, hipofosfatemia e
hipercalcemia
Hipo/aclorhidria (66%)
Alcalosis metablica
Diabetes mellitus (50%)
Flushing (20%)
Alteraciones cardiolgicas (secundarias a trastornos inicos)
Insuficiencia renal


Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: gastrinoma

Caractersticas clnicas de sospecha del ZES (atribuibles a hipergastrinemia crnica)
Manifestacin clnica Mecanismo Frecuencia Caractersticas clnicas y complicaciones
lceras ppticas mltiples o Hipersecrecin cida 90% (localizacin Pirosis con mala respuesta a tratamientos convenciona-
recidivantes (espontneas, preferente en les y quirrgicos; sangrado digestivo; perforaciones
por estrs o AINE) 1. porcin duodenal) Hipertrofia de pliegues gstricos (Rx o fibrogastroscopia)
Reflujo gastroesofgico grave Hipersecrecin cida 60% Pirosis con mala respuesta a tratamientos convenciona-
les y quirrgicos
Diarreas crnicas Hipersecrecin cida 60% Esteatorrea con sndrome malabsortivo; diarrea secre-
tora; mala respuesta a tratamientos convencionales;
Inactivacin de enzimas episodios de dolor abdominal agudo y perforaciones
pancreticas y sales biliares
Sobrecarga de agua y sodio
en intestino delgado
Datos de sospecha de MEN-1: hipercalcemia, historia familiar de MEN-1, ulcus pptico, etc.
Algoritmo de diagnstico y localizacin del gastrinoma
Sospecha de gastrinoma Hipergastrinemia (> 1.000 pg/ml/473 pmol/l) Lesiones ulcerosas
S No
Descartar causas ms habituales de hipergastrinemia

(v. tabla de hipergastrinemia, pg. 12,
cap. 1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos)
pHmetra gstrica con sonda positiva: pH < 2 Secrecin de cido basal

o > 15 mEq/h (en pacientes
test secretina-gastrinaa no intervenidos)
> 5 mEq/h (en gastrectomizados)
Muy probable gastrinoma
Localizacin
Octreoscan
PAAF + TC helicoidal/entero-TC Ecoendoscopia
a
Casos seleccionados.

Tratamiento del gastrinoma
Control de la hipersecrecin Tratamiento mdico:

IBPa
ASSb
Reseccin
Si 1 cm quirrgicac
Gastrinoma Localizacin pancretica
Ciruga
Localizacin duodenal Valorar
Si < 1 cm reseccin
Control del tumor endoscpica
Otras terapias
ablativas
Bioterapia/QT a
IBP: a dosis 2-3 veces superiores a las habitua-
les (p. ej., omeprazol 60-160 mg/da o pantoprazol
120-240 mg/da) indefinidamente. b Anlogos de
V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: M1 hepticas Diversas M1 la somatostatina si el control sintomtico con IBP
es insuficiente (excepcional). c Reseccin quirr-
tratamiento locorregional
gica del gastrinoma espordico localizado con
ASS: control hipergrastinemia y V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: Radionclidos intencin curativa. La reseccin quirrgica del
potencial efecto antiproliferativo tratamiento sistmico gastrinoma en el contexto de MEN-1 aunque
IFNa Embolizacin/quimioembolizacin est aparentemente localizado es controvertida
QT convencional (estreptozotocina, Ablacin por radiofrecuencia por la naturaleza multifocal de la enfermedad. Se
indicar reseccin quirrgica de la enfermedad
doxorubicina, temozolamida Crioablacin metastsica con intencin paliativa/citorreduc-
Nuevos frmacos (antiangiognicos Trasplante heptico (casos muy tora (v. cap. 2, TNE en sndromes endocrinos
e inhibidores m-TOR) seleccionados) familiares).
Factores pronsticos del gastrinoma
Desde que el control farmacolgico de la hipersecrecin cida ha reducido la morbimortalidad por sangrado digestivo y perforaciones, el pronstico
del gastrinoma depende fundamentalmente de su grado de malignidad y de su extensin al diagnstico
Mejor pronstico Peor pronstico
MEN-1 Espordico
Sin M1 hepticas al diagnstico M1 hepticas al diagnstico
Gastrinemia normal o poco elevada (< 499 pg/ml o 236 pmol/l) Hipergastrinemia grave (> 1.000 pg/ml o 473 pmol/l)
Tumor pancretico 3 cm Tumor pancretico > 3 cm
Localizacin primaria intestinal Localizacin primaria pancretica
ZES. Prueba de la secretina-gastrina

Indicaciones: cualquier paciente con sospecha de ZES, con gastrina s- Tiempos: al menos 2 extracciones basales antes de la administracin
rica en ayunas < 1.000 pg/ml (473 pmol/l) de secretina, y luego extracciones a los 2, 5, 10, 15 y 20 minutos (op-
Secretina: extractiva (Ferring o Secrelux) o recombinante humana cionalmente se puede prolongar a 30-45 minutos, si bien el punto ms
(SecreFlo, de Repligen Corporation) significativo suele ser a los 10 minutos)
Va de administracin: i.v. (diluida en 10 ml de cloruro sdico a 0,9%) Interpretacin: el incremento de la gastrina srica > 200 pg/ml (94,6
administrado en bolus lento en 1 minuto pmol/l) es muy sugestivo de ZES (sensibilidad 83%, especificidad
Dosis de secretina: 2 U/kg de peso para secretina extractiva. 0,4 mg/kg 100%). El diagnstico de gastrinoma es muy improbable si el incre-
de peso para secretina recombinante humana mento es < 45 pmol/l (95,13 pg/ml)

Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: insulinoma

Sntomas tpicos de neuroglucopenia: Marcadores generales: CgA, polipptido pancretico
Trada de Whipple propuesta como definicin de la hipoglucemia: 1) niveles bajos Marcadores especficos: insulina, proinsulina
de glucosa en sangre; 2) sntomas de hipoglucemia simultneos a los niveles Prueba de estimulacin con calcio, prueba del ayuno
bajos de glucosa en sangre; 3) alivio de los sntomas al corregir la hipoglucemia (v. pg. 94)
Dolor de cabeza
Letargia
Temblores
Diplopia
Visin borrosa
Amnesia
Menos frecuente: crisis epilpticas, coma o dficits neurolgicos permanentes
Sntomas relacionados con la respuesta catecolaminrgica:
Temblor
Ansiedad
Palpitaciones
Nuseas
Sudoracin
Hambre
Los episodios de hipoglucemia suceden tpicamente por la maana y pueden ser
desencadenados por el ejercicio
Aumento de peso secundario al efecto anabolizante de la insulina
Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: insulinoma
Algoritmo diagnstico y de tratamiento
Control de la Diazxido
hipersecrecin ASS
Estudio de hipoglucemia Diagnstico
Sospecha de Corticoides
(por hipoglucemia de ayuno bioqumico
insulinoma
y/o posprandial) Estudio de TC Ecoendoscopia
localizacin helicoidal RM*; Octreoscan*
Enucleacin o reseccin segmentaria en la

mayora de los pacientes Ciruga S
Ciruga oncolgica si hay insulinoma maligno
(10% de los casos)
Localizacin
Ciruga S
Cateterismo
Ciruga con estudio selectivo con No
intraoperatorio No
perfusin de Ca++
* Casos seleccionados. En el contexto
(ECO, niveles de insulina) de MEN-1 vase tratamiento quirrgico
(si est indicado) en cap. 2 TNE en sndromes endocrinos
familiares

Insulinoma: test de ayuno

Glucosa < 45 mg/dl 2,5 nmol/l
Insulina > 3 U/ml 18 pmol/l
Insulina/glucosa > 0,3
Pptido C > 0,6 ng/ml 0,2 nmol/l
Proinsulina > 5 pmol/l
-hidroxibutirato < 2,7 mmol/l
Respuesta de la glucosa al glucagn > 25 mg/dl 1,4 nmol/l
Se llevar a cabo cuando no se haya observado ningn episodio < 60 mg/ dl (3,3 mmol/l), a partir de ese nivel la frecuencia de las
espontneo de hipoglucemia diagnstico de hiperinsulinismo en- muestras ser cada 1-2 h. Las muestras se derivaran al laboratorio
dgeno solamente si la glucemia es menor de 60 mg/dl (3,3 mmol/l)
La prueba se realizar con el paciente hospitalizado La finalizacin de la prueba ser cuando la glucemia sea < 45 mg/dl
Iniciar el comienzo del ayuno como el tiempo de la ltima (2,5 mmol/l) y el paciente tenga sntomas y/o signos de hipoglucemia
ingesta o si han transcurrido ms de 72 h desde el inicio del test y no han
Suspender la medicacin no imprescindible y registrar las que se aparecido signos de hipoglucemia
continen Si se considera interrumpir la prueba por hipoglucemia manifiesta y
Permitir al paciente la ingesta de infusiones no calricas sntomas o signos de hipoglucemia, se administrar glucosa por va
Durante el periodo de vigilia el paciente debe de estar activo oral o i.v. si se requiriese (suero glucosado al 40% de 250 ml)
Recoger muestras para: glucosa, insulina, pptido C, proinsulina y La prueba se interrumpir segn la glucemia comprobada del laborato-
-hidroxibutirato cada 6 h hasta que la glucemia plasmtica sea rio, no la estimada por la glucemia-capilar
Al finalizar la prueba se recogern muestras en sangre para glucosa, La interrupcin del test antes de las 72 h no se basar nicamente en
insulina, pptido C, proinsulina, -hidroxibutirato, y en sangre u orina el valor de la glucemia, dado que muchos individuos sanos, especial-
hipoglucemiantes orales mente mujeres y nios, tienen valores de glucemia bajos en casos de
Se puede llevar a cabo la prueba con administracin de 1 mg de ayuno prolongado
glucagon i.v. y la cuantificacin de la glucosa plasmtica a los 10, Por el contrario, el test puede interrumpirse antes, cuando la glucemia
20 y 30 minutos posteriores sea < 55 mg/dl (3,0 mmol/l) sin sntomas o signos si la trada de Whi-
Los anticuerpos antiinsulina se deben medir, pero no necesaria- pple se ha documentado previamente de forma inequvoca
mente durante la hipoglucemia
Test de ayuno. Interpretacin de la prueba

Es diagnstico de hiperinsulinismo endgeno: Si se documenta hiperinsulinemia endgena bien de ayuno o pos-
El hallazgo de sntomas y/o signos con glucemia < 45 mg/dl (2,5 prandial con:
mmol/l) junto con: Screening para hipoglucemiantes orales negativos, y
Insulinemia: 3,0 U/ml (18 pmol/l) (segn ICMA) (o 6,0 U/ml Anticuerpos antiinsulina negativos
(36 pmol/l)
Pptido C: 0,6 ng/ml (0,2 nmol/l) El diagnstico bioqumico es de certeza y se iniciarn las pruebas
Proinsulinemia: 5,0 pmol/l de localizacin del insulinoma
-hidroxibutirato: 2,7 mmol/l (opcional)
Incremento de glucemia: 25 mg/dl (1,4 mmol/l) tras gluca-
gn i.v. (si se lleva a cabo la prueba de glucagon al finalizar la
prueba de ayuno)

Prueba de estimulacin arterial con calcio
Indicaciones: cuando los insulinomas no pueden ser detectados con las vasculariza el pncreas (heptica propia, gastroduodenal, esplnica
pruebas de imagen habituales existe la posibilidad de realizar una es- distal y proximal y mesentrica superior), seguido de la administracin
timulacin selectiva con Ca2+ en cada una de las ramas arteriales que en cada una de calcio (bolus de 0,025 mEq/kg de gluconato clcico
irrigan el pncreas, con tomas de muestras venosas para determina- diluido en 5 ml de suero, con toma de muestras venosas a los 30, 60 y
cin de insulina. El resultado permite identificar el segmento pancre- 120 segundos en vena supraheptica)
tico en el que se localiza el insulinoma El estudio se considera positivo si en alguna de las localizaciones exis-
Procedimiento: paciente en ayunas (mnimo 2 h; se deben realizar te un gradiente significativo (x2) de concentracin de insulina respecto
controles frecuentes de glucemia capilar, e infundir glucosa i.v. si hay a las restantes
hipoglucemia). Se requiere acceso arterial femoral para arteriografa Una respuesta positiva en varias localizaciones obliga a considerar la
selectiva pancretica, y catetetizacin de venas suprahepticas para hiperplasia de clulas de los islotes pancreticos
obtencin de muestras. Se obtienen dos muestras basales; posterior- Una alternativa es la toma de las muestras venosas en circulacin portal,
mente se realiza secuencialmente el arteriograma de cada arteria que pero el acceso portal directo supone mayor riesgo de complicaciones
TNE de secrecin ectpica
Presentacin clnica
ACTHoma GRFoma Neurotensinoma
Sndrome de Cushing Acromegalia Secrecin de neurotensina
Suelen ser metastticos al inicio Otras localizaciones: pulmn, suprarrenal, Diarrea
Mal pronstico intestinal Prdida de peso
Mala respuesta a tratamientos sistmicos Diabetes mellitus


Bibliografa
1. Solcia E, Klppel G, Sobin LH, editors. Histological typing of endocrine tumors.

De Herder WW, Niederle B, Scoazec JY, Pauwels S, Klppel G, Falconi M, et al.
WHO. World Health Organization. International Histological Classification of Tu- Well-differenciated pancreatic tumor/carcinoma: insulinoma. Frascati Consen-
mours. 2nd ed. Berlin: Springer, 2000. p. 56-70. sus Conference; European Neuroendocrine Tumor Society. Neuroendocrinology.
2. UICC (International Union Against Cancer). TNM Classification of malignant tu- 2006;84:183-8.
mours. 7th edition. Wiley-Blackwell, 2009.. Goldfinger SE. Clinical manifestations and diagnosis of the Zollinger-Ellison syndrome
3. Massironi S, Sciola V, Peracchi M, Ciafardini C, Spampatti MP, Conte D. Neu- (gastrinoma). UpToDate Disponible en: www.uptodate.com. Acceso: 17.1 2009.
roendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system. World J Gastroente- Goldfinger SE. Management and prognosis of the Zollinger-Ellison syndrome (gastri-
rol. 2008;35:5377-84. noma). UpToDate. Disponible en: www.uptodate.com. Acceso: 17.1 2009.
4. Warner RR. Enteroendocrine tumors other than carcinoid:a review of clinically Guettier JM, Kam A, Chang R, Skarullis MC, Cochran C, Alexander HR, et al.
significant advances. Gastroenterology. 2005;128:1668-84. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intrarterial calcium
5. Peracchi M, Conte D, Gebbia C, Penati C, Pizzinelli S, Arosio M, et al. Plasma stimulation: the NIH experience. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1074-80.
chromogranin A in patients with sporadic GEP NETs or MEN type 1. Eur J Endo- Halperin I. Insulinoma. Endocrinol Nutr. 2007;54(Supl 1):15-20.
crinol. 2003;148:39-43. Jensen RT, Niederle B, Mitry E, Ramage JK, Steinmller T, Lewington V, et al. Gas-
6. Ramage JK, Davies AH, Ardill J, Bax N, Caplin M, et al; UKNETwork for Neuroen- trinoma (duodenal and pancreatic). ENETS guidelines. Neuroendocrinology.
docrine Tumours. Guidelines for the management of gastro-entero-pancreatic 2006;84:173-82.
neuroendocrine tumours. Gut. 2005;54 Suppl 4:iv1-16. Marazuela M, Lpez Gallardo G, Lecumberri E. Diagnstico y clnica del insulinoma.
En: Salazar R, Daz, Halperin I, Sevilla I, editores. Manual GETNE. Diagnstico
Bibliografa recomendada y tratamiento de los tumores neuroendocrinos de origen digestivo. Barcelona:
Cryer PE, Axelrod Ll, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ; TACTICS MD; 2007. p.161-73.
Endocrime Society. Evaluation and management of adult hyopoglycemic disor- Placzowsky KA, Vella A, Thompson GB, Grant CS, Reading CC, Charboneau JW, et al.
ders: an endocrine society clinical pratice guideline. J Clin Endocrinol Metab. Secular trends in the presentation and management of functioning insulinoma at
2009;94:709-28. the Mayo Clinic, 1987-2007. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1069-73.
Sanabria C, Prez-Ferr N, Lecumberri E, De Miguel P. Gastrinoma. Endocrinol Nutr. Taxonera C, Sanabria C, Prez-Ferr N. Diagnstico y clnica del gastrinoma. En:
2007;54(Supl 1):21-30. Salazar R, Daz, Halperin I, Sevilla I, editores. Manual GETNE. Diagnstico y
Service FJ, Natt N. The prolonged fast. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3973-4. tratamiento de los tumores neuroendocrinos de origen digestivo. Barcelona:
Service FJ. Diagnostic approach to hypoglycaemia in adults. UpToDate. Disponi- Tactics MD; 2007. p. 147-60.
ble en: www.uptodate.com. Acceso: 17.1 2009.

6 TNE intestinales
TNE DE DUODENO
Epidemiologa de los TNE duodenales Pronstico de los TNE duodenales

Constituyen el 3,8% de todos los tumores carcinoides (registro SEER) La supervivencia a 5 aos es:
y el 1-3% de todos los tumores duodenales 80-85% en TNE duodenales bien diferenciados
Suelen presentarse en la 6 dcada de la vida, con ligero predominio 72% en carcinomas bien diferenciados
en el varn 90% en TNE duodenales asociados a ZES
Propuesta de clasificacin TNM de los TNE duodenales (ampolla, yeyuno, leon)

T: tumor primario T4: el tumor perfora la serosa; invade estructuras adyacentes
Tx: el tumor primario no puede evaluarse N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalida-
T0: no existen signos de tumor primario des de los tumores neuroendocrinos)
T1: el tumor invade la lmina propia o la submucosa y es 1 cm M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los
T2: el tumor invade la muscularis propia o su tamao es > 1 cm tumores neuroendocrinos)
T3: en el yeyuno-leon el tumor invade la subserosa; en la ampolla o
duodeno el tumor invade el pncreas o el retroperitoneo
Clasificacin OMS de los TNE duodenales (ampolla, yeyuno, leon)
No funcionante a
Funcionante o no funcionante Funcionante o no funcionante Normalmente no funcionante
Ki-67 < 2 Ki-67 > 2 Ki-67 > 5 Ki-67 > 15
Confinado a mucosa o submucosa Confinado a mucosa o submucosa Con invasin de la muscularis propia
< 1 cm > 1 cm
a
Incluyendo paraganglioma ganglioctico.
TNE intestinales 101

Presentacin clnica de los TNE duodenales

Asintomtico Enfermedad locorregional Enfermedad metastsica
El 90% no se asocian a sndrome funcional, Dolor Sndrome carcinoide (4%): suele aparecer en
suelen diagnosticarse por: Ictericia el contexto de metstasis hepticas
Efecto masa (tumor primario) Nuseas/vmitos
Hallazgo casual: endoscopia del tracto Sangrado
digestivo superior (el 33%) Anemia
Diarrea
Obstruccin duodenal
ZES (10%)
Localizacin de los TNE duodenales
Existen 5 tipos de TNE duodenales: gastrinoma, somatostatinoma, Generalmente son de pequeo tamao, ms del 75% < 2 cm y limita-
TNE duodenal no funcionante (contienen serotonina y/o calcitonina), dos a mucosa y submucosa
paraganglioma y TNE pobremente diferenciado Suelen ser lesiones nicas. Cuando son mltiples (9%) hay que sospe-
Ms del 90% asientan en la 1 y 2 porcin duodenales, y el 20%, en char la presencia de un MEN-1
la regin periampular Presentan afectacin ganglionar regional en un 40-60%
La metstasis hepticas aparecen en menos del 10%
Diagnstico de los TNE duodenales
Diagnstico bioqumicoa Diagnstico por imagenb Diagnstico patolgicob
CgA En enfermedad locorregional Biopsia endoscpicac
5-HIAA urinario EUS Biopsia ecoguiada de metstasis hepticas
Serotonina plasmtica TC helicoidal y/o RM abdominal Diagnstico patolgico quirrgico
Gastrina Octreoscan
Somatostatina En enfermedad diseminada:
GRF Gammagrafa sea
Cortisol Valorar RM y PET MIBG
a
La determinacin de CgA en suero debe realizarse en todos los pacientes, ya que se encuentra elevada en el 56-100% de los pacientes. Otras determinaciones (gastrina, somatostatina, etc.) se deben
realizar cuando hay sntomas sugestivos o si el tumor duodenal contiene estas hormonas en la determinacin inmunohistoqumica. b La endoscopia del tracto gastrointestinal superior con biopsia es el
mtodo ms sensible para diagnosticar TNE duodenales, seguido por la EUS para la estadificacin locorregional. La TC helicoidal, la RM abdominal y la gammagrafa de receptores de somatostatina (Oc-
treoscan) deben ser realizadas para valorar la extensin de la enfermedad. En los pacientes con enfermedad diseminada, especialmente aqullos con metstasis hepticas, debera valorarse la presencia
de metstasis seas. En el caso de que Octreoscan resultase negativo para metstasis a ese nivel, si existe dolor localizado se recomienda TC/RM y, en caso de ausencia de dolor o dolor generalizado,
gammagrafa sea. c En ausencia de diagnstico por va endoscpica, se puede valorar la ecoendoscopia. La MIBG es til en paragangliomas.

Tratamiento y seguimiento de los TNE duodenales
Duodeno
Tratamiento Seguimiento
Reseccin endoscpica linfadenectoma Endoscopia, ECO-TC y CgA

T < 1 cm segn grado de diferenciacin (a los 6, 12 meses y, posteriormente, anual)
Reseccin transduodenal linfadenectoma

T 1-2 cm
segn grado de diferenciacin
TC y CgA
T > 2 cm y/o N+ (cada 6-12 meses)
Duodenopancreatectoma o ampuloctoma
Tumor ampular
V. cap. 8
Tratamiento locorregional Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional
M1 Tratamiento sistmico V. cap. 9

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico
Tratamiento de soporte
Todos los TNE duodenales deberan ser resecados ante la ausencia de metstasis a distancia o contraindicacin quirrgica. En pacientes con metstasis hepticas, si el estado general lo permite se debe
valorar la reseccin o terapia ablativa.
TNE DE Yeyuno e leon
Epidemiologa de los TNE yeyunales y de leon

Constituyen el 26% de todos los tumores carcinoides gastrointestina- Con frecuencia son multicntricos (26-30%)
les (registro SEER) Se asocian en un 15-29% a otras neoplasias malignas
Aparecen con mayor frecuencia en la 6-7 dcada de la vida
Pronstico de los TNE yeyunales y de leon
Presentan un comportamiento ms agresivo que otros TNE (slo el La supervivencia a 5 aos es:
23% de los pacientes con reseccin curativa estn libres de enferme- 65-75% en pacientes con tumores localizados
dad a los 25 aos) 64-73% en pacientes con enfermedad regional
La afectacin ganglionar regional est presente en el 36-39% de 50% en pacientes con enfermedad diseminada
pacientes al diagnstico y en la enfermedad a distancia en un
64% Globalmente en todos los TNE de yeyuno e leon la supervivencia a
5 aos es del 60,5%. En series histricas, la presencia de sndrome
carcinoide disminua la supervivencia a un 21%, pero este efecto se ha
revertido desde la introduccin de los ASS
Clasificacin OMS y propuesta de clasificacin TNM de los TNE yeyunales y de leon
Estn incluidas en los TNE duodenales (v. pg. 100-101)

Presentacin clnica de los TNE de yeyuno e leon

Asintomtico Enfermedad locorregional Enfermedad metastsicaa
Efecto masa (tumor primario) Malestar abdominal Sndrome carcinoide (hasta un 18%) en pacien-
Hallazgo casual (endoscopia) Obstruccin intestinal tes con metstasis hepticas
leo paraltico
Reaccin desmoplsica (puede conducir a una isque-
mia de intestino delgado o hidronefrosis)
a
Pueden ser tumores funcionantes o no funcionantes, siendo estos ltimos generalmente > 2 cm que invaden la muscularis propia y metastatizan en ganglios regionales e hgado.
Diagnstico de los TNE de yeyuno e leon

Diagnstico bioqumico Diagnstico por imagena Diagnstico patolgico
CgA Tumor primario Estudio de extensin Biopsia endoscpica
5-HIAA urinario Colonoscopia /ileoscopia y/o TC helicoidal toracoabdominal y/o Biopsia ecoguiada de metstasis
Enteroscopia con doble baln y/o RM abdominal hepticas
Cpsula endoscpica Octreoscan (si es negativo valorar PET) Diagnstico patolgico quirrgico
Entero-TC (si est disponible) Valorar RM sea o gammagrafa sea
a
Si Octreoscan es negativo se podra valorar realizar PET con 18F-DOPA-PET o 11C-5-HTP-PET. El PET con 68Ga-DOTATATE ha demostrado detectar un 30% ms de lesiones que el Octreoscan, pero no est
disponible (en investigacin). En caso de detectar metstasis seas en Octreoscan, la RM sea estara indicada para medir el riesgo de fracturas; si Octreoscan es negativo se podra realizar gamma-
grafa sea. El ecocardiograma es obligatorio en pacientes con sndrome carcinoide para diagnosticar la presencia de enfermedad cardiaca.
Tratamiento y seguimiento de los TNE de yeyuno e leon
Yeyuno e leon
T < 1 cm
N0 Reseccin segmentaria + linfadenectoma
CgA, 5-HIAA y TC helicoidal
(cada 6-12 meses y, posteriomente, anual)
T > 1 cm, N+ Reseccin intestinal amplia + linfadenectoma En tumores indiferenciados (G3) se realizar
multicntricos
seguimiento cada 3-6 meses
leon terminal Hemicolectoma derecha
V. cap. 8
Tratamiento locorregional
Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional
M1 Tratamiento sistmico V. cap. 9
Los TNE de yeyuno e leon se inician con frecuencia con obstruccin intestinal y/o metstasis hepticas. Suelen ser de pequeo tamao, mltiples y siempre malignos. La ciruga con intencin curativa
(enfermedad localizada) consiste en la reseccin segmentaria con linfadenectomas. El tratamiento adyuvante no est indicado. En caso de metstasis se recomienda la reseccin del tumor primario,
incluso cuando las M1 son irresecables, para prevenir problemas secundarios a reaccin desmoplsica. El objetivo de la ciruga paliativa es el control de sntomas, facilitar otras modalidades teraputicas
y evitar complicaciones tardas (obstruccin intestinal o complicaciones isqumicas secundarias a reaccin desmoplsica). La reseccin paliativa del tumor primario puede incrementar la mediana de
supervivencia de 69 a 130 meses Se debe valorar la colecistectoma profilctica en previsin de tratamiento con ASS.

TNE DE COLOn
Epidemiologa de los TNE de colon

Son infrecuentes, constituyen el 7,84% de todos los tumores carcinoides
El 30% son metastsicos al diagnstico
El 40% se sitan en el ciego
Pronstico de los TNE de colon

Los TNE de colon tienen, junto a los gstricos, el peor pronstico Localizacin: mejor pronstico en sigma y unin rectosigmoidea; peor
global de todos los carcinoides del tracto gastrointestinal pronstico en flexuras y colon transverso
Factores pronsticos: La supervivencia a 5 aos es:
Sexo: mejor pronstico en hombres 76% en enfermedad localizada
Raza: mejor pronstico en hispanos que en caucsicos 71,6% en enfermedad regional
Edad: mejor pronstico en pacientes con edad < 65 aos 30% en enfermedad metastsica
Propuesta de clasificacin TNM de los TNE de colon (y recto)
T: tumor primario T3: el tumor invade la subserosa o los tejidos pericolorrectales
Tx: el tumor primario no puede evaluarse T4: el tumor perfora la serosa; invade estructuras adycacentes
T0: no existen signos de tumor primario N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalida-
T1: el tumor invade la lmina propia o la submucosa o es 2 cm des de los tumores neuroendocrinos)
(T1a: < 1 cm, T1b: 1-2 cm) M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los
T2: el tumor invade la muscularis propia o tamao > 2 cm tumores neuroendocrinos)
Clasificacin OMS de los TNE del colona (y recto)b

No funcionante No funcionante Funcionante o no funcionante Normalmente no funcionante
Ki-67 < 2 Ki-67 > 2 Ki-67 > 5 Ki-67 > 15
Confinado a mucosa o submucosa Confinado a mucosa o submucosa Con invasin de la muscularis propia
Carcinoma de clulas
2 cm > 2 cm
pequeas
a
Los tumores carcinoides de colon suelen ser ms agresivos que los del resto del tracto digestivo. b Rasgos como un frente infiltrativo, ulceracin o patrn en cinta sugieren un peor comportamiento en
los carcinoides rectales, aunque el criterio ms importante es el tamao. Los carcinoides rectales frecuentemente no expresan CgA, aunque s sinaptofisina. Tambin presentan expresin de vimentina,
CEA y fosfatasa cida especfica prosttica.

Presentacin clnica de los TNE de colon

Asintomtico Enfermedad locorregional Enfermedad metastsicaa
Hallazgo casual (colonoscopia) Diarrea Sndrome carcinoide
Malestar abdominal
Hemorragia digestiva
Sndrome constitucional
Obstruccin intestinal
a
La incidencia de tumores funcionantes es muy baja.
Diagnstico de los TNE de colon

Diagnstico bioqumicoa Diagnstico por imagenb Diagnstico patolgicoc
CgA Colonoscopia completa Biopsia de colon por tru-cut dirigida por
TC toracoabdominoplvico y/o RM abdominal ecoendoscopia
Octreoscan Biopsia ecoguiada de metstasis hepticas
Entero-TC (si est disponible) Diagnstico quirrgico patolgico
a
El 5-HIAA suele ser negativo. b La colonoscopia debe ser completa para descartar multifocalidad y adenocarcinoma sincrnico.
Tratamiento de los TNE de colon
TNE de colon
T < 1 cm Extirpacin completa va endoscpica CgA, 5-HIAA y TC helicoidal

Tumor (y sin factores (cada 6-12 meses y posteriomente anual)
primario de mal pronstico) En tumores indiferenciados (G3) se realizar
N0a seguimiento cada 3-6 meses
T 1 cm Colectoma + linfadenectoma regional
V. cap. 8
M1
(metstasis hepticas)
V. cap. 9
Tratamiento sistmico Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico
a
Tratamiento de forma similar al adenocarcinoma de colon. En pacientes con obstruccin intestinal, valorar la colocacin de endoprtesis.

Seguimiento de los TNE de colon

Tras ciruga radical de tumor localizado: Posteriormente:
T < 1 cm y N0: no precisa seguimiento (segn Gua ENETS)a Analtica y marcadores cada 6 meses del 1-3 ao y anual-
T 1-2 cm y factores desfavorables (angioinvasin, infiltracin muscu- mente a partir del 4
laris, histologa atpica) o si > 2cm o: TC anual
A los 3 meses de la ciruga: analtica, marcadores sricos (CgA) y El seguimiento se debe mantener durante 10 aos
TC/RM
a
Segn los autores de esta gua, en pacientes tratados con reseccin endoscpica, se recomienda realizar colonoscopia para inspeccin de la cicatriz, semestral durante los 2 primeros aos y anual hasta
los 5 aos. Posteriormente se aconseja colonoscopia cada 3-5 aos como screening secundario en todos los pacientes con TNE intestinales. Debe hacerse un seguimiento anual si hay plipos.
TNE de RECTO
Epidemiologa de los TNE de recto Pronstico de los TNE de recto

Los dos factores pronstico de ms relevancia son la invasin de la
El 27% de los TNE gastrointestinales se localizan en el recto
muscularis propia y el tamao
El 1,8% de las neoplasias anorrectales son carcinoides
Son ms frecuentes en la 5-6 dcadas de la vida, sin diferencias Probabilidad de Supervivencia
entre sexos Tamao
metstasis a distancia a 5 aos
Son metastticos al diagnstico 15%
El 60% tiene un tamao < 1 cm < 1 cm < 2% 100%
1-2 cm 10-15% 70-90%
2 cm 60-80% 40%
Clasificacin OMS y propuesta de clasificacin TNM de los TNE de recto
Estn incluidas en los TNE de colon (v. pg. 109).
Presentacin clnica de los TNE de recto

Asintomtico Enfermedad locorregional Enfermedad metastsica
Hallazgo casual (colonoscopia) a
Rectorragia Sndrome carcinoide (muy raro)b
Alteracin del ritmo deposicional
a
Frecuentemente (18-40%) son hallazgos incidentales durante la realizacin de una colonoscopia de control o por otro motivo. b Habitualmente son tumores no productores de aminas y cuando las
producen no presentan sndrome por metabolizacin heptica.
Diagnstico de los TNE de recto

Diagnstico bioqumicoa Diagnstico por imagenb Diagnstico patolgico
CgA Colonoscopia completa Fibrocolonoscopia con biopsia
5-HIAA en orina Ecoendoscopia y RM plvica Biopsia ecoguiada de metstasis hepticas
Si > pT1 o > 1 cm: TC toracoabdominal y Octreoscan Diagnstico quirrgico patolgico
a
El 5-HIAA suele ser negativo, se realizar si hay sospecha de sndrome carcinoide. b La colonoscopia debe ser completa para descartar multifocalidad y adenocarcinoma sincrnico.

Tratamiento de los TNE de recto
Tne de recto (extensin locorregional)
< 1 cm, T1 1-1,9 cm 2 cm
Reseccin endoscpica > T1 S

Invasin linfovascular
Invasin perineural
Reseccin anterior
No Amputacin abdominal perineal
Margen +
Escisin transanal
V. cap. 8
Enfermedad
metastsica Tratamiento sistmico V. cap. 9
Los carcinomas mal diferenciados se tratarn con ciruga radical y podra valorarse quimioterapia adyuvante.
Seguimiento de los TNE de recto
Seguimiento Tne de recto
< 1 cm 1 cm
Alta del pacientea Rectoscopia CgA TC

(sin seguimiento oncolgico)
Cada 6 meses durante 2 aos Cada 6 meses durante 2 aos

Anual durante 3 aos
Anual hasta los 5 aos Anual hasta los 5 aos
Los carcinomas mal diferenciados se tratarn con ciruga radical y podra valorarse quimioterapia adyuvante. a En pacientes tratados con reseccin endoscpica se recomienda realizar rectoscopias de
control con carcter semestral durante los 2 primeros aos y, posteriormente, anual hasta los 5 aos; as como colonoscopias de screening el 2. ao, de forma similar al resto de TNE intestinales.

TNE DE APNDICE
Epidemiologa de los TNE de apndice

Son infrecuentes, constituyen el 0,5-1% de las neoplasias intestinales Los tumores malignos son ms frecuentes en caucsicos
La incidencia es de 2-3 casos/milln habitantes/ao Representan el 0,3-0,9% de las muestras de estudio histopatolgico
Ms frecuentemente en mujeres, sin diferencias raciales de las piezas operatorias por apendicitis aguda
Pronstico de los TNE de apndice

El tamao tumoral es el mejor predictor del pronstico La supervivencia a 5 aos es:
< 2 cm (95% casos): improbable metstasis 100%: estadio I (< 2 cm sin afectacin ganglionar ni a distancia)
> 2 cm: hasta un tercio metstasicos al diagnstico sobre todo 100%: estadio II (< 2 cm con afectacin ganglionar o 2 cm pero
a ganglios regionales < 3 cm sin afectacin ganglionar regional)
La localizacin no confiere relevancia en cuanto al pronstico 78%: estadio III ( 2 cm pero < 3 cm con afectacin ganglionar
regional o 3 cm con o sin afectacin ganglionar)
32%: estadio IV (metstasis a distancia)
Propuesta de clasificacin TNM de los TNE de apndice
T: tumor primario T4: el tumor perfora el peritoneo; invade otros rganos y estructuras
Tx: el tumor primario no puede evaluarse
N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalida-
T0: no existen signos de tumor primario
des de los tumores neuroendocrinos)
T1: tumor 2 cm
T2: tumor > 2-4 cm; invade el ciego M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los
T3: tumor > 4 cm; invade el leon tumores neuroendocrinos)
Clasificacin OMS de los TNE de apndice

No funcionante No funcionante Funcionante o no funcionante
Ki-67 < 2 Ki-67 > 2 Ki-67 > 5 Carcinoma de clulas globoides
Pared del apndice y regin subserosa Confinado a submucosa Con invasin del mesenterio o adenocarcinoide (se realiza
2 cm > 2 cm una consideracin aparte)
Sin invasin vascular Sin invasin vascular y/o metastsico

Debe medirse el tumor en fresco, ya que la fijacin en formol puede reducir el tamao de un carcinoide a casi un tercio del original.

Presentacin clnica de los TNE de apndice

Asintomticoa Enfermedad locorregional Enfermedad metastsica
Hallazgo casual (apendicectoma) Sntomas de apendicitis aguda Sndrome carcinoide (muy raro)
Plastrn apendicular
Masa en fosa iliaca derecha
a
Por lo general son clnicamente silentes y se descubren de forma accidental durante una apendicectoma por sntomas de apendicitis aguda o en el curso de otras intervenciones quirrgicas, como
histerectoma, colectoma o diagnstico laparoscpico..
Diagnstico de los TNE de apndice

Diagnstico bioqumicoa Diagnstico por imagena Diagnstico patolgico
CgA TC abdominal o RM Diagnstico quirrgico patolgico
5-HIAA Octreoscan
a
El diagnstico suele ser accidental tras una apendicectoma. En general no es necesario realizar otras pruebas diagnsticas tras la ciruga, salvo que exista enfermedad intraabdominal o mesentrica, el
tumor sea > 2 cm, la reseccin sea incompleta o haya sntomas de sndrome carcinoide. En ese caso se deben realizar las pruebas bioqumicas y de imagen indicadas.
Tratamiento de los TNE de apndice Seguimiento de los TNE de apndice
TNE apendicular
T 2 cm y
Alta del paciente
confinado en
(no requiere seguimiento)
2 cm > 2 cm apndice
Apendicectoma
T > 2 cm
3 meses posciruga:
o reseccin
CgA
incompleta
5-HIAA
Histologa TC/RM
Posteriormente:
CgA
5-HIAA
Limitado a Invasin mesoapndice > 3 mm Cada 6 meses durantes 3 aos
apndice Invasin mrgenes o y sucesivos anualmente:
carcinoide clulas globoides Las pruebas de imagen segn
consideraciones clnicas
Hemicolectoma derecha

Carcinoma de clulas globoides

Epidemiologa del carcinoma de clulas globoides
Es un tumor apendicular muy poco frecuente, pero que presenta caractersticas y comportamiento distinto al resto de tumores endocrinos apendicu-
lares, aunque con un peor pronstico. Aparece sobre todo en la 5. dcada y con ms frecuencia en raza caucsica
Pronstico del carcinoma de clulas globoides

Las tasas de supervivencia a 5 aos se han establecido en el 55% si estn localizados, 21% en afectacin regional y 7% en caso de metstasis a
distancia
Sntomas del carcinoma de clulas globoides

Se presenta como una apendicitis y suele estar localizado en el tercio medio del apndice y, en el momento del diagnstico, el 11% de los tumores
presentan diseminacin a distancia, principalmente en ovario y peritoneo
Tratamiento del carcinoma de clulas globoides

El tratamiento quirrgico es similar a los tumores endocrinos de 2 cm. La hemicolectoma derecha es el estndar quirrgico y, en mujeres con tu-
mores localmente avanzados, se debe completar el procedimieto con salpingoooforectoma bilateral. Los procedimientos para el tratamiento de las
metstasis hepticas son los mismos que para el resto de TNE. A pesar de los escasos datos existentes en carcinoma de clulas globoides avanzadas
se recomiendan los mismos esquemas de QT que en el adenocarcinoma colonorrectal
Seguimiento del carcinoma de clulas globoides
No difiere del seguimiento aconsejado en el adenocarcinoma colorrectal. Deben incluirse pruebas de imagen cada 3, 6 meses y luego anualmente.
No se recomienda seguimiento en estos tumores con CgA, siendo de mayor utilidad el CEA, CA-19-9, Ca-125. Respecto al ndice mittico Ki-67, no
est demostrada su correlacin con el pronstico. En estos pacientes se recomienda un seguimiento preventivo para detectar posibles neoplasias
gastrointestinales, dado que existe una alta probabilidad de coexistencia (7-48%)

Bibliografa
Artale S, Giannetta L, Cerea G, Maggioni D, Pedrazzoli P, Schiavetto I, et al. Treatment NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. V.I. 2008. Disponible en: www.nccn.
of metastatic neuroendocrine carcinomas based on WHO classification. Antican- org
cer Res. 2005;25:4463-9. ODonnell ME, Carson J, Garstin WI. Surgical treatment of malignant carcinoid tu-
Fornaro R, Frascio M, Sticchi C, De Salvo L, Stabilini C, Mandolfino F, et al. Appen- mours of the appendix. Int J Clin Pract. 2007;61(3):431-7.
dectomy or right hemicolectomy in the treatment of appendiceal carcinoid tu- Plckinger U, Couvelard A, Falconi M, Sundin A, Salazar R, Christ E, et al. Consen-
mors? Tumori. 2007;93(6):587-90. sus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine
Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. World Health Organization Classification or Tu- tumours: well-differentiated tumour/carcinoma of the appendix and goblet cell
mours. Pathology and Genetics or Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC carcinoma. Neuroendocrinology. 2008;87(1): 20-30.
Press; 2004. Plckinger U, Rindi G, Arnold R, Eriksson B, Krenning EP, De Herder WW, et al.; a
Hoffmann KM, Furukawa M, Jensen RT. Duodenal neuroendocrine tumors: classifi- consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society
cation, functional syndromes, diagnosis and medical treatment. Best Pract Res (ENETS). Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastroin-
Clin Gastroenterol. 2005;19:675-97. testinal tumours. Neuroendocrinology. 2004;80(6):394-424.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp Ramage JK, Goretzki PE, Manfredi R, Komminoth P, Ferone D, Hyrdel R, et al.; Fras-
Landry CS, Brock G, Scoggins CR, McMasters KM, Martin RC 2nd. Proposed staging cati Consensus Conference participants. Consensus guidelines for the mana-
system for colon carcinoid tumors based on an analysis of 2,459 patients. J Am gement of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated
Coll Surg. 2008;207(6):874-81. colon and rectum tumour/carcinoma. Neuroendocrinology. 2008;87(1):31-9. Epub
Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Current status of gastroin- 2007 Nov 21.
testinal carcinoids. Gastroenterology. 2005;128:1717-51. Rindi G, Klppel G, Couvelard A, Komminoth P, Krner M, Lopes JM, et al. TNM sta-
Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. ging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal inclu-
2003;97(4):934-59. ding a grading system. Virchows Arch. 2007;451(4):757-62. Epub 2007 Aug 3.
Mullen JT, Wang H, Yao JC, Lee JH, Perrier ND, Pisters PW, et al. Carcinoid tumors Rosai J. Rosai and Ackermans Surgical Pathology. 9th ed. Philadelphia: Mosby;
of the duodenum. Surgery. 2005;138:971-7. 2004.
Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, Ilstrup DM, Nagorney DM, Que FG. Surgical Wang AY, Ahmad NA. Rectal carcinoids. Curr Opin Gastroenterol. 2006;22(5):529-
treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to in- 35.
crease survival. J Am Col Surg. 2003;197:29-37. Weigel RJ, Macdonald JS, Haller D, McDougall IR. Cancer of the endocrine system.
Taal BG, Smits M. Developments in diagnosis and treatment of metastatic midgut En: Abeloff, MD, Armitage, JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, edi-
carcinoid tumors: a review. Minerva Gastroenterol Dietol. 2005;51:335-44. tors. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier; 2004.
Tchana-Sato V, Detry O, Polus M, Thiry A, Detroz B, Maweja S, et al. Carcinoid tumor Witzigmann H, Loracher C, Geissler F, Wagner T, Tannapfel A, Uhlmann D, et al. Neu-
of the appendix: a consecutive series from 1237 appendectomies. World J Gas- roendocrine tumors of the duodenum: clinical aspects, pathomorphology and the-
troenterol. 2006;12(41):6699-701. rapy. Langenbecks Archs Surg. 2002;386:525-33.
Van Eeden S, Quaedwlieg PF, Taal BG, Offerhaus GJ, Lamers CB, Van Velthuysen
ML. Classification of low-grade neuroendocrine tumors of midgut and unknown
origin. Hum Pathol. 2002;33:1126-32.

7
Carcinomas
neuroendocrinos
pobremente
diferenciados
Epidemiologa de los CEPD

Conceptualmente equivalen al carcinoma neuroendocrino de clulas La mayora afectan a la ampolla de Vater
pequeas No hay variante de clula grande
Existe una variante de clula grande, sin que pueda considerarse una Colorrectales
clasificacin histolgica Constituyen el 13% de los CEPD y el 7,3% del total de tumores
Su frecuencia y caractersticas difieren segn la localizacin colorrectales
Esfago Son ms frecuentes en el colon ascendente
Constituyen el 53% de los CEPD y el 0,5-7,5% del total de tumores Vescula-vas biliares
de esfago Constituyen el 8,4% de los CEPD y el 0,5% del total de tumores de
Son ms frecuentes en el tercio medio e inferior esta localizacin
No presentan variante de clula grande Pueden verse clulas grandes
Estmago Pncreas
Constituyen el 11% de los CEPD Representa el 3,9% de los CEPD
Se localizan ms frecuentemente en antro y fundus Muestran disposicin organoide
Intestino delgado No hay variante de clula grande
Los ampulares constituyen el 6% de los CEPD; un 0,2% son extraam- Hgado
pulares Constituyen el 1,3% de los CEPD
Pronstico de los CEPD
Se consideran de peor pronstico que los TNE diferenciados. La su- Estas cifras corresponden a series de tumores resecables. Los casos
pervivencia a 5 aos fue del 57% en un estudio con mayora de irresecables o metastsicos se consideran incurables, con una super-
tumores indiferenciados. Otros autores recogen un 44% de supervi- vivencia mediana de < 1 ao, y una supervivencia a 2 aos < 20% con
vencia a 3 aos, que desciende al 22% a 5 aos QT paliativa
Caractersticas de los CEPD segn la clasificacin OMS

Equivalentes a carcinoma de clulas pequeas
Son de alto grado de malignidad Pueden ser metastsicos al diagnstico
Producen invasin vascular Grado 3 (estatus proliferativo): ki-67 > 15 e ndice mittico (10 HPF) > 15
Pueden presentar cualquier tamao, invadir tejido u rganos adyacentes
Caractersticas clnicas y diagnsticas de los CEPD
Poco habitual la presencia de un cuadro clnico derivado de la secrecin hormonal
Sospecha clnica
La presentacin clnica vendr determinada por la localizacin del tumor primario
Diagnstico bioqumicoa Diagnstico por imagenb Diagnstico patolgicoc
Sndromes hormonales (no suelen existir, si hay TC/RM Biopsia
sntomas se proceder segn sospecha clnica) PET Diagnstico patolgico quirrgico
a
No suelen existir sndromes hormonales, por lo que la determinacin de CgA o 5-HIAA es de dudosa utilidad. b Se recomiendan la TC o RM. La PET es tambin una prueba til dada la elevada actividad
metablica de estos tumores. Octreoscan no es una prueba de inters pues es frecuente que estos tumores no muestren captacin. c En el estudio histolgico es fundamental la tincin para ki-67 para
establecer el grado de diferenciacin (ki-67 > 15). Presentan baja expresin a los clsicos marcadores granulares neuroendocrinos, como la CgA, aunque muestran una elevada expresin para marcado-
res vesiculares como la sinaptofisina, considerada como el marcador ms fiable para identificar este tipo de tumores.
Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 127

Algoritmo general de tratamiento de los CEPD
Enfermedad local: Realizada Con tratamiento adyuvante:

posible ciruga ciruga radical QT/RT
radical
Sin tratamiento
adyuvante
Con Revaluar Imposible Fin de

Enfermedad respuesta ciruga ciruga radical tratamiento
CEPD localmente Tratamiento local clnica
avanzada: RT exclusiva
imposible ciruga Empleada
QT/RT
radical Sin QT
respuesta Progresin
clnica a la 2. lnea
No empleada
QT
Tratamiento de 2. lnea :
Enfermedad Tratamiento de 1. linea Progresin QT 2 lnea
metastsica QT a la 1. linea Nuevos frmacos
Radionclidos
ASS
Tratamiento local en los CEPD. Indicaciones de la RT
Indicaciones Dosis-campos
RT adyuvante Reseccin incompleta (resto macroscpico) Lecho tumoral + regiones ganglionares: 45 Gy
Mrgenes afectos microscpicamente Sobreimpresin en lecho: 50-55 Gy si el margen
Afectacin ganglionar quirrgico est afecto; 60-65 Gy si el resto es
Invasin de otros rganos o estructuras macroscpico
RT como tratamiento primordial Tumores irresecables: tratamiento radicala Tratamiento radical:
Tratamiento neoadyuvante Tumor + regiones ganglionares: 45-50 Gy
Sobreimpresin tumor y adenopatas: 60-65 Gy
Tratamiento neoadyuvante:
Tumor + regiones ganglionares: 45-50 Gy
RTprofilctica craneal Se siguen las guas de profilaxis holocraneal del Fraccionamiento no mayor de 300 cGy/sesin
tumor microctico pulmonar Dosis recomendada: 25 Gy en 10 fracciones
En los CEPD se debe valorar en caso de respuesta
completa o parcial mxima
Menos toxicidad neurolgica si se realiza no conco-
mitante con QT
RT como tratamiento paliativo Dolor Hemorragia Dosis y fraccionamiento: depende de la localizacin,
Obstruccin biliarb Sndrome de vena cava volumen y estado general del paciente:
Disfagiab Compresin medular 400 cGy/5 sesiones 300 cGy/10 sesiones
Metstasis cerebrales 500 cGy/4 sesiones 800 cGy/sesin nica
a
La concomitancia con QT se realizar con el esquema de 1. lnea (platino VP-16). b Considerar la utilizacin de braquiterapia endoluminal.

Tratamiento sistmico en los CEPD. Indicaciones de la QT

QT adyuvante No existen datos en la literatura cientfica que avalen de forma taxativa el uso de QT adyuvante
Atendiendo a las guas publicadas ms recientemente de carcinoma microctico (nivel de evidencia 2C)1
puede valorarse tras una reseccin completa el empleo de QT con el esquema platino/etopsido, entre 4-6
ciclos1, 2
Enfermedad avanzada. Tratamiento en 1. lneaa Enfermedad avanzada. Tratamiento en 2. lneab
Cisplatino (CDDP): 100 mg/m i.v. 2 h da 1 TNE pobremente diferenciado refractario/recidivado:
o Utilizar el esquema de QT citado en 1 lnea
Carboplatino (CBDCA): AUC 5/ 6 da 1 Cada 21 das Si la respuesta es 6 meses: mantener esquema de QT
+ Si la respuesta es < 6 meses: cambiar a esquemas en monoterapia o
Etopsido (VP16) 100 mg/m 2 h das 1 a 3 poliquimioterapia descritos en la tabla siguiente
a
La asociacin de etopsido y CDDP es considerada el tratamiento de referencia de los CEPD. Estudios recientes no han logrado superar este esquema con la adicin de un tercer frmaco. La mayora de
pacientes presentarn un corto intervalo libre de progresin. El porcentaje de supervivencia a 2 aos es inferior al 20%. Puede sustituirse el cisplatino por carboplatino si se prefiere una menor toxicidad 3, 4.
b
La bibliografa acerca del tratamiento de 2 lnea es escasa. Se recomienda una aproximacin similar a la del carcinoma microctico pulmonar. La eleccin del esquema depender del usado en primera
lnea, de la calidad y duracin de la respuesta y del estado general del paciente. En pacientes con estado general 1-2: tanto si no se ha utilizado nunca el esquema cisplatino/carboplatino + etopsido, como
si fue elegido en primera lnea, puede repetirse si la respuesta fue buena y la duracin a 6 meses. Pueden elegirse otros esquemas con platino (oxaliplatino-capecitabina, cisplatino-CPT-11). Si hubo mala
respuesta o fue de corta duracin, se recomienda utilizar otros esquemas: topotecan semanal o irinotecan + gemcitabina. La gemcitabina en monoterapia ha demostrado tasas de control de enfermedad
en TNE del 65%, por lo que debe tenerse en cuenta en pacientes refractarios13. En pacientes con estado general 3-4 lo aconsejable es el tratamiento de soporte exclusivo.
Principales esquemas de QT utilizados en 2. lnea
Tasa de Supervivencia Estudio
Frmaco/dosis N Refractario/sensible Toxicidad
respuestas mediana (meses) (referencia)
Topotecan 1,5 mg/m2 i.v. 3 5/21 das 107 Sensible 24% 6 51% neutropenia III, IV Von Pawel et al. (5)
Topotecan 2,3 mg/m2 v.o. 3 5 das 52 Sensible 23% 7,5 Von Pawel et al. (5)
Topotecan 2,3 mg/m v.o. 3 5 das
2
71 Sensible + refractario 7% 6 OBrien et al. (6)
Topotecan 4 mg/m /28 das
2
103 Sensible (n = 59) 42% 5,6 16,5% neutropenia Shipley et al. (7)
Refractario (n = 44) 16% 3,2 III, IV
Ciclofosfamida 100 mg/m2 29 Refractario 28% NR Sheperd et al. (8)
Adriamicina 50 mg/m2
Vincristina 2 mg/21 das
Irinotecan 100 mg/m2/1,8 das 71 Sensible (n = 35) 29% 7 Rocha-Lima et al. (9)
Gemcitabina 1.000 mg/m2 das 1,8/21 das Refractario (n = 36) 11% 3,5
Paclitaxel 175 mg/m2 34 Refractario 74% 7,7 33% leucopenia Groen et al. (10)
Carboplatino AUC 7/21 das 34% trombopenia
Paclitaxel 175 mg/m2 1 da 30 Sensible (n = 12) 60% NR 11% neutropenia III, IV Domine et al. (11)
Gemcitabina 1.250 mg/m2 1,8/21 das Refractario (n = 18) 40%
Oxaliplatino 130 mg/m2 13 1. lnea 23% 5 7,5 % astenia Bajetta et al. (12)
Capecitabina 1 g/m2/12 h 3 14/21 das 0,5% diarrea, III, IV

Bibliografa
1. Simon RG, Turrisi A; American College of Chest Physicians. Management of refractory small cell-lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 39902.
small cell lung cancer. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. Ann Oncol. 2007;18:331-7.
2007; 132(Suppl 3):S324-39. 9. Groen HJ, Fokkema E, Biesma B, Kwa B, Van Putten JW, Postmus PE, Smit EF.
2. Iyoda A, Hiroshima K, Moriya Y, Takiguchi Y, Sekine Y, Shibuya K, et al. Prospec- Paclitaxel and carboplatin in the treatment of small-cell lung cancer patients
tive study of adjuvant chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine resistant to cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide: a non-cross-resis-
carcinoma. Ann Thorac Surg. 2006;82:1802-7. tant schedule. J Clin Oncol. 1999;17:927-32.
3. Moertel CG, Kvols LK, OConnell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine car- 10. Bajetta E, Catena L, Procopio G, De Dosso S, Bichisao E, Ferrari L, et al. Are
cinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-
activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer. 1991;68:227-32. grade and high grade neuroendocrine tumours? Cancer Chemother Pharmacol.
4. Mitry E, Baudin E, Ducreux M, Sabourin JC, Rufi P, Aparicio T, et al. Treatment 2007;59:637-42.
of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br 11. Domine M, Gonzlez Larriba J, Morales S, et al. Gemcitabine and paclitaxel as
J Cancer. 1999;81:1351-5. second line treatment in small cell lung cancer. A multicentric phase II study
5. Von Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, Moreau L, Bildat S, Ranson M, et al. Phase II (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:317a.
comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensi- 12. Kulke MH, Kim H, Clark JW, Enzinger PC, Lynch TJ, Morgan JA, et al. A phase II
tive small-cell lun cancer. J Clin Oncol. 2001;19:1743-9. trial of gemcitabine for metasta neuroendocrine tumors. Cancer. 2004;101:934-9.
6. OBrien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, Shparyk Y, Cucevi B, Juhasz G, et al. Phase
III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan Bibliografa recomendada
in patients with relapsed small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24:5441-7 Ahlman H, Nilsson O, McNicol AM, Ruszniewski P, Niederle B, Ricke J, et al.; Frascati
7. Shepherd FA, Evans WK, MacCormick R, Feld R, Yau JC. Cyclophosphamide, Consensus Conference participants. Poorly-differentiated endocrine carcinomas
doxorubicin, and vincristine in etoposide- and cisplatin-resistant small cell lung of midgut and hindgut origin. Neuroendocrinology. 2008;87:40-6.
cancer. Cancer Treat Rep. 1987;71:941-4. Bilimoria KY, Tomlinson JS, Merkow RP, Stewart AK, Ko CY, Talamonti MS, Bentrem
8. Rocha-Lima CM, Herndon JE 2nd, Lee ME, Atkins JN, Mauer A, Vokes E, et al. DJ. Clinicopathologic features and treatment trends of pancreatic neuroendocri-
Phase II trial of irinotecan/gemcitabine as second-line therapy for relapsed and ne tumors: Analysis of 9,821 patients. J Gastrointest Surg. 2007;11:1460-9.
Capelli P, Martignoni G, Pedica F, Falconi M, Antonello D, Malpeli G, Scarpa A. En- dized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors
docrine neoplasms of the pancreas: pathologic and genetic features. Arch Pathol and their prognostic stratification. Neuroendocrinology. 2009;90:162-6.
Lab Med. 2009;133:350-64. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guideines in On-
Carcinoma de clulas pequeas extrapulmonar. Seminars in Oncology (ed. espaola). cology. 2009 www.nccn.org
Agosto 2007, vol. VI, n. 4. Panzuto F, Nasoni S, Falconi M, Corleto VD, Capurso G, Cassetta S, et al. Prognostic
Klppel G, Couvelard A, Perren A, Komminoth P, McNicol AM, et al. ENETS consensus factors and survival in endocrine tumor patients: comparison between gastroin-
guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: towards a standar- testinal and pancreatic localization. Endocrinol Relat Cancer. 2005;12:1083-92.

8
Enfermedad
metastsica I:
tratamiento
locorregional
ENFermedad metastsica
Los TNE en su conjunto, cuando no se logra una ciruga radical per- Los posibles tratamientos incluyen:
manente y con ello su curacin hecho que ocurre en un porcentaje 1. Ciruga. Pocas veces curativa, pero s capaz de provocar una reduc-
pequeo de casos, tienen tendencia a extenderse a estructuras ve- cin de la masa tumoral recidivada o metastsica
cinas (ganglios linfticos) o a distancia, fundamentalmente, al hgado 2. Bioterapia con anlogos de somatostatina y/o IFN
o pulmones, convirtindose en una enfermedad metastsica, rara vez 3. Procedimientos fsicos, como la embolizacin, quimioembolizacin o
curable. Las manifestaciones clnicas ms aparentes en esa situacin radiofrecuencia
de enfermedad avanzada son la presencia, con o sin acompaamiento 4. QT
de molestias, de una masa tumoral o las manifestaciones propias de 5. Radionclidos
secreciones hormonales especficas (tumor funcionante) 6. Nuevos frmacos
Diagnstico y tratamiento de la enfermedad metastsica en TNE
Diagnstico Tratamiento farmacolgico Tratamiento mdico-quirrgico
Metstasis hepticas Marcadores tumorales/bioqumicos ASS Excisin quirrgica
TC triple fase IFN Embolizacin de la arteria heptica
RM QT Quimioembolizacin
Octreoscan Considerar ensayo clnico Radiofrecuencia
Considerar laparoscopia Crioterapia
Metstasis seas Marcadores tumorales/bioqumicos ASS Extirpacin
RM IFN RT
Gammagrafa sea QT
Octreoscan Considerar ensayo clnico
Metstasis pulmonares Marcadores tumorales/bioqumicos ASS Extirpacin
TC/RM IFN
Octreoscan QT
Considerar ensayo clnico
Vase detalles sobre el tratamiento sistmico en cap. 9.
Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional 137

ENFermedad metastsica. tratamiento locorregional
Algoritmo teraputico de los TNE bien diferenciados con metstasis hepticas

Enfermedad resecable Ciruga de tumor primario + ciruga
y paciente operable heptica (v. algoritmo de ciruga)
Enfermedad resecable
Tcnica ablativa
Enfermedad y paciente no operable
metastsica Resecabilidad
Enfermedad marginalmente
heptica y operabilidad Ciruga + tcnica ablativa
resecable y paciente operable
exclusiva
Comit
Valorar trasplante heptico Embolizacin,
TNE bien multidisciplinar
(y ciruga primaria)* quimioembolizacin/
diferenciado Valoracin > 10 M y/o M radioembolizacin o
con metstasis anestsica > 4 cm tratamiento sistmico
hepticas Enfermedad no resecable < 10 M y nin-
Tcnica ablativa
Enfermedad guna > 4 cm
metastsica Sntomas locales
S Valorar terapias locales hepticas paliativas
heptica + o sistmicos
enfermedad por metstasis Tratamiento sistmico
No
extraheptica hepticas? (v. cap. 9) * Si cumple criterios de Miln.
Tcnicas ablativas
1. Ablacin por radiofrecuencia: la ms utilizada. La va de acceso puede ser por laparotoma, laparoscpica o percutnea. Consiste en la insercin de un electrodo en la metstasis heptica guiado ecogr-
ficamente o por TC. En el electrodo se genera una corriente alterna de alta frecuencia (460 Hz) que produce elevadas temperaturas (60o) por vibracin inica. La muerte de las clulas tumorales se produce
por coagulacin. 2. Ablacin por microondas: es la tcnica ms reciente. La sonda intrametastsica produce microondas de, aproximadamente, 45 W. Presenta la ventaja de su rapidez de accin y que la
coagulacin tumoral puede ocurrir a lo largo de los vasos disminuyendo la posibilidad de recada. 3. Crioterapia: introduccin de una criosonda en la metstasis heptica que produce partculas de hielo intra
y extracelulares que destruyen las clulas tumorales por deshidratacin. Presenta una elevada respuesta pero con alta morbilidad. 4. Enolizacin: inyeccin de alcohol de forma percutnea en la metstasis,
guiada por ecografa. La muerte celular se produce por coagulacin y fibrosis/trombosis de los pequeos vasos. Especialmente til en TNE por su alta vascularizacin.
Resultados tcnicas ablativas
Mejora de sntomas secundarios a las metstasis hepticas: 90-95%1, 3 Control total de sntomas secundarios a las metstasis hepticas: 80%1 Mediana de duracin del control de sntomas: 10-11
meses1, 2 Supervivencia a 5 aos: 50-60%1. Morbilidad: 5-10%1-3. Mortalidad: < 0,5%1.
Ciruga de metstasis hepticas4

Objetivos Intencin curativa: reseccin quirrgica completa (R0). Indicada si es factible tanto en tumores funcionantes como no funcionantes
Criterios mnimos requeridos para reseccin heptica con intencin curativa:
a) enfermedad heptica resecable de tumor bien diferenciado
b) ausencia de metstasis extraabdominales
c) ausencia de carcinomatosis peritoneal difusa
d) ausencia de insuficiencia cardiaca derecha
Intencin paliativa: reseccin quirrgica > 90% de la enfermedad metastsica (paliacin del sndrome hormonal en tumores
funcionantes)
Indicaciones Enfermedad metastsica limitada al hgado
Estudios de imagen preoperatorios sugieren resecabilidad > 90% del tejido tumoral
Tumor primario resecado o resecable
Ausencia de comorbilidades que contraindiquen la ciruga (paciente operable)

Criterios de resecabilidad de las metstasis hepticas de TNE bien diferenciados

Criterios de resecabilidad Tumor completamente extirpable
Dos segmentos adyacentes con adecuado flujo portal y arterial, adecuado drenaje supraheptico y biliar
Criterios de irresecabilidad Afectacin extensa del hgado:
(absolutos) > 6 segmentos; < 30% volumen heptico residual
3 venas suprahepticas
Adenopatas positivas del tronco celiaco (si no se pueden extirpar)
Insuficiencia heptica: cirrosis grado B-C Child
Criterios de irresecabilidad Afectacin de 2 venas suprahepticas
(relativos) Afectacin de la vena cava inferior
Contacto con el pedculo portal contralateral
Adenopatas positivas del tronco celiaco extirpables
Consideraciones especiales
Colecistectoma: se recomienda su realizacin profilctica para prevencin de colelitiasis secundaria a un eventual tratamiento con ASS o de
colecistitis secundaria a una eventual quimioembolizacin
Tratamiento perioperatorio con ASS en tumores funcionantes para prevencin de crisis carcinoides
Cardiopata carcinoide: control prequirrgico para reducir riesgo de hemorragia severa intraoperatoria secundaria a hipertensin venosa intrahep-
tica por insuficiencia cardiaca congestiva derecha
Resultados
Morbilidad: 10-44%; mortalidad: 2-10% Tasas de recurrencia tumoral: 80-85% (5 aos); 90-95% (10 aos)
Supervivencia global: 40-70% (5 aos); 25-40% (10 aos) Control sintomtico del sndrome hormonal: > 90%
Algoritmo de ciruga de las metstasis hepticas de TNE bien diferenciados
Metstasis hepticas Estadificacin: TC/RM y Octreoscan

de TNE bien Reseccin del tumor primario
diferenciados Ausencia de enfermedad extraheptica
Metstasis unilobular Metstasis bilobulares Metstasis difusas

o limitada o complejas
Seleccionados
Reseccin Ciruga ( < 1%)
heptica contraindicada Ciruga en 1 tiempo: Ciruga en 2 tiempos: Ciruga
1. Reseccin heptica 1. Reseccin menor contraindicada
mayor RF RF, LVPD, EVPD Trasplante
Ablacin (RF) heptico
2. Reseccin mayor
TACE
secuencial
TACE Tratamiento no quirrgico:
TAE ASS
QT
RF: radiofrecuencia; LVPD: ligadura de la vena porta derecha; EVPD: Radionclidos
embolizacin de la vena porta derecha; TACE: quimioembolizacin
arterial; TAE: embolizacin arterial.

Criterios para el trasplante heptico en TNE bien diferenciados: criterios de Miln5

Metstasis irresecables de TNE bien diferenciado Enfermedad estable pretrasplante (6 meses)
Drenaje por va portal Ausencia de enfermedad extraheptica
Volumen de la metstasis < 50% volumen heptico total Edad < 55 aos
Embolizacin y quimioembolizacin de las metstasis hepticas de los TNE bien diferenciados

Fundamentos de la terapia intraarterial
Tumor hipervascular con vascularizacin procedente de la arteria heptica
La obstruccin arterial selectiva produce una necrosis isqumica del tumor (embolizacin arterial), a la que se aade el efecto local del quimiote-
rpico (quimioembolizacin)
Indicaciones
Control de los sntomas
Citorreduccin
Contraindicaciones
Relativa Absoluta
Trombosis portal: en los casos de flujo hepatpeto colateral es conveniente Encefalopata heptica
realizar el procedimiento en varios tiempos Ictericia
Obstruccin biliar: riesgo de necrosis biliar en los segmentos obstruidos
Whipple
Tcnica
1. A todos los pacientes se les administra sedacin, analgsicos y anti- 4. Embolizacin: bloqueo del flujo arterial heptico utilizando partculas
bioterapia profilctica antes de la tcnica y en pacientes con tumores como Espongostn, Ivaln o microesferas tipo Contour (Boston) o
funcionantes tratamiento con ASS durante el procedimiento Embosphere (BioSphere)
2. Se debe realizar una angiografa visceral con el siguiente objetivo: 5. Quimiembolizacin: se pueden utilizar agentes quimioterpicos como
Identificar el aporte arterial heptico: tronco celiaco y mesentri- 5-FU, adriamicina, estreptozotocina (bajo anestesia general), mezcla-
ca superior dos con sustancia oleosa tipo lipiodol
Confirmar la permeabilidad de la vena porta Es recomendable tratar slo un lbulo de inicio y realizar a las 4-
Conocer posibles variantes anatmicas 6 semanas el tratamiento del lbulo contralateral
3. Cateterismo selectivo: por la arteria de la que depende la irrigacin 6. Cuidados posprocedimiento: pauta de antibiticos, antiemticos y anal-
tumoral, con un catter de pequeo calibre entre 2,7- 4 Fr gsicos como tratamiento sintomtico del sndrome posembolizacin
Complicaciones
1. Casi todos los pacientes experimentan alguna forma del sndrome de cientes operados de ciruga biliar o anastomosis biliodigestiva,
posembolizacin (fiebre, nuseas, vmitos, dolor abdominal y eleva- fallo heptico y sndrome hepatorrenal como complicaciones ms
cin de las transaminasas) que dura entre 24-72 horas frecuentes
2. Se han descrito hipertensiones severas durante embolizaciones 3. Colecistitis, arritmias, infarto de miocardio y hemorragia gastrointes-
hepticas de tumores carcinoides hormonalmente activos6, infec- tinal son otras posibles complicaciones
ciones con mayor riesgo de sepsis y abscesos hepticos en pa- 4. Mortalidad entre 1-4,3%7

Resultados
La probabilidad de supervivencia global a los 5 aos es, aproximada- Los pacientes con tumores de clulas de los islotes pancreticos, que
mente, del 29% son tratados con quimioembolizacin tienen mayor supervivencia y
Los resultados medios tras la embolizacin y quimioembolizacin son mejor respuesta que los tratados slo con embolizacin11
de 1,5 aos de mediana de supervivencia libre de progresin y de 3,5 En la actualidad, las partculas como DC Bead (Terumo) o HepaSphere
aos de mediadores de supervivencia7 (BioSphere) cargadas con adriamicina presentan las siguientes ventajas:
La respuesta clnica en pacientes con sntomas causados por sndro- a) liberacin sostenida del agente quimioterpico; b) mayor contacto del
me hormonal es del 78-80%8, 9 frmaco con el tumor, y c) disminucin de los niveles plasmticos
La quimioembolizacin sin estar asociada a mayor grado de toxicidad Estos factores estn produciendo una mejor respuesta que la terapia
puede ser un eficaz tratamiento alternativo a la embolizacin en los convencional y puede ser una futura alternativa en el tratamiento in-
tumores carcinoides10 traarterial en metstasis hepticas de los TNE
Radioembolizacin (con microesferas de radiacin interna selectiva) de metstasis hepticas de TNE bien diferenciados
Indicaciones
Mtastasis hepticas de TNE irresecables que presenten enfermedad heptica dominante y con expectativa de vida de al menos 3 meses
Contraindicaciones
1. Gammagrafa con 99mTc-macroagregados de albmina pretratamiento 2. Muy limitada reserva heptica por la presencia de demasiada enfer-
que demuestre la exposicin potencial > 30 Gy del pulmn o el tracto medad heptica
gastrointestinal, y que no pueda corregirse mediante tcnicas de cate- 3. Niveles irreversibles de bilirrubina total > 2 mg/dl
terismo o embolizacin 4. Flujo en la vena porta comprometido
5. Radioterapia heptica previa
Tcnica
Su realizacin requiere necesariamente un equipo multidisciplinar de Y- microesferas:

90
personal con experiencia perteneciente a varias especialidades (radi- Microesferas (35 m de dimetro). Existen dos tipos comercializa-
logo intervencionista, radioterapeuta, mdico nuclear, fsico mdico, dos:
hepatlogo, onclogo, etc.) SIR-spheres (Sirtex Medical, Sydney Cove, Australia). Son esfe-
1. Estudios previos a la terapia ras de resina de 50 Bq por esfera. La dosis estndar es de 40-60
TC de triple fase con contraste o RM con gadolinio: para valorar millones de microesferas. La dosis exacta se estima segn el
extensin tumoral heptica, permeabilidad de la vena porta, enfer- mtodo de clculo del rea de la superficie corporal
medad extraheptica Therasphere (MDS Nordion, Ottawa, Ontario, Canada). Son
Bioqumica sangunea y marcadores tumorales esferas de cristal. 2.500 Bq por esfera. La dosis media es de
Gammagrafa con 99mTc-macroagregados de albmina 1-2 millones de microesferas. Se recomienda el procedimiento
Evaluacin angiogrfica heptica: incluye aorta abdominal, tracto me- indicado por la casa comercial
sentrico superior, tronco celiaco y arteria heptica principal y ramas Procedimiento de administracin
La arteria gastroduodenal, la arteria gstrica derecha y las ramas Informacin al paciente del procedimiento y consentimiento in-
pancreatoduodenales deben ser ligadas o embolizadas antes de la formado
inyeccin de la dosis Sedacin ligera con analgesia i.v. antes de la terapia
2. Tcnica de la terapia Inyeccin directa (15 minutos) de la dosis diluida en 50 ml de
Radiofrmaco y dosis agua destilada por cateterizacin femoral
90
Y: Posteriormente el paciente vuelve a su habitacin y permanece
Emisor puro de alta energa ingresado en el hospital 24-48 horas
Vida media de 64 horas Puede realizarse un tratamiento del hgado completo, de un solo
Capacidad de penetracin de 2,5-11 mm lbulo o separadamente de cada lbulo heptico
(Contina)

(Continuacin)
Tcnica
En tratamiento secuencial se recomiendan 30-45 das de inter- Gastrointestinales (dolor agudo local, nuseas, vmitos, lcera
valo pptica, sangrado de la lcera pptica, alteraciones bioqumicas
En retratamiento (siempre que la primera dosis haya demostrado hepticas)
su eficacia), esperar 90 das de intervalo Efectos secundarios tardos (despus de 30 das):
Posibles complicaciones del tratamiento Hepatitis radioinducida (fibrosis/cirrosis, ascitis, varices y eleva-
Efectos secundarios agudos (dentro de 30 das): cin permanente de las pruebas de funcin heptica)
Constitucionales (letargia, fiebre y anorexia) Neumonitis radioinducida
Resultado del tratamiento

Basados en el estudio con mayor nmero de pacientes de TNE12: La media de supervivencia es 22-70 meses, segn los artculos (la varia-
Respuesta parcial: 60,5% bilidad de supervivencia en los diferentes estudios depende fundamen-
Enfermedad estable: 22,7% talmente de los criterios seguidos en la seleccin de los pacientes)
Respuesta completa: 2,7%
Progresin de la enfermedad: 4,9%
Bibliografa
1. Hodul PJ, Strosberg JR, Kvols LK. Aggressive surgical resection in the manage- 9. Eriksson BK, Larsson EG, Skogseid BM, Lfberg AM, Lrelius LE, Oberg KE. Liver
ment of pancreatic neuroendocrine tumors: when is it indicated? Cancer Control. embolizations of patient with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors.
2008;15(4):314-21. Cancer. 1998;83(11):2293-301.
2. Wright BE, Lee CC, Bilchik AJ. Hepatic cytoreductive surgery for neuroendocrine 10. Ruutiainen AT, Soulen MC, Tuite CM, Clark TW, Mondschein JI, Stavropoulos
cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2007;16(3):627-37, ix-x. SW, Trerotola SO. Chemoembolization and e of neuroendocrine tumors metasta-
3. Niederhuber JE, Fojo T. Treatment of metastatic disease in patients with neu- tic to the liver. J Vasc Interv Radiol 2007;18(7):847-55.
roendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2006;15(3):511-33, viii. 11. Gupta S, Johnson MM, Murthy R, Ahrar K, Wallace MJ, Madoff DC, et al. He-
4. Que FG, Sarmiento JM, Nagorney DM. Hepatic surgery for metastatic gastroin- patic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patient
testinal neuroendocrine tumors. Adv Exp Med Biol. 2006;574:43-56. with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and
5. Mazzaferro V, Pulvirenti A, Coppa J. Neuroendocrine tumors metastatic to the survival. Cancer. 2005;104(8):1590-602.
liver: how to select patients for liver transplantation? J Hepatol. 2007;47(4): 12. Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, Coldwell D, Nutting C, Carter D, et al. Ra-
460-6. dioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin
6. Strosberg JR, Choi J, Cantor AB, Kvols LK. Selective hepatic artery embolization 90Y-microspheres: early results in 148 patients. Am J Clin Oncol. 2008;31(3):
for treatment of patients with metastatic carcinoid and pancreatic endocrine tu- 271-9.
mors. Cancer Control. 2006;131(1):72-8.
7. Ho AS, Picus J, Darcy MD, Tan B, Gould JE, Pilgram TK, Brown DB. Long- Bibliografa recomendada
term outcome after chemoembolization and embolization of hepatic metasta- Kennedy A, Nag S, Salem R, Murthy R, McEwan AJ, Nutting C, et al. Recommenda-
tic lesions from neuroendocrine tumors. AJR Am J Roentgenol. 2007;188(5): tions for radioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere
1201-7. brachytherapy: a consensus panel report from the radioembolization brachytherapy
8. Gupta S, Yao JC, Ahrar K, Wallace MJ, Morello FA, Madoff DC, et al. Hepatic oncology consortium. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(1):13-23.
arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patient with Kennedy AS, McNeillie P, Dezarn WA, Nutting C, Sangro B, Wertman D, et al.
metastatic neuroendocrine tumors. Cancer J. 2003;9(4):261-7. Treatment parameters and outcome in 680 treatments of internal radiation with

resin 90Y-microspheres for unresectable hepatic tumors. Int J Radiat Oncol Rhee TK, Lewandowski RJ, Liu DM, Mulcahy MF, Takahashi G, Hansen PD, et al.
Biol Phys. 2009;74(5):1494-500. 90Y Radioembolization for metastatic neuroendocrine liver tumors: preliminary
King J, Quinn R, Glenn DM, Janssen J, Tong D, Liaw W, Morris DL. Radioemboli- results from a multi-institutional experience. Ann Surg. 2008;247(6):1029-35.
zation with selective internal radiation microspheres for neuroendocrine liver Stubbs RS, Cannan RJ, Mitchell AW. Selective internal radiation therapy (SIRT)
metastases. Cancer. 2008;113(5):921-9. with 90Yttrium microspheres for extensive colorectal liver metastases. Hepa-
togastroenterology. 2001;48(38):333-7.
9
Enfermedad
metastsica II:
tratamiento
sistmico
TRATAMIENTO CON ASS
Indicaciones aceptadas para el uso de ASS en los TNE

Sntomas clnicos derivados de la hipersecrecin hormonal
Uso perioperatorio (evitar crisis derivadas de la liberacin hormonal brusca durante el acto quirrgico)
En la enfermedad metastsica progresiva (incluso sin sndrome clnico asociado)43
Recomendaciones en el tratamiento de los TNE con ASS
Con lanretida autogel
Pueden utilizarse dosis de 60, 90 o 120 mg/28 das
La dosis inicial recomendada es de 90 o 120 mg/28 das
Dosis de inicio
Dada la farmacocintica de lanretida autogel, no se requiere la administracin de ASS de accin inmediata
(dosificacin)
Con octretida LAR
Iniciar el tratamiento con 20 mg de octretida LAR a intervalos de 4 semanas, simultneamente iniciar el tratamiento con
octretida subcutnea durante 2 semanas tras la primera inyeccin de octretida LAR
En ambos casos, la dosis e intervalo de administracin se ajustarn de acuerdo con la mejora, control de sntomas observados
En casos de exacerbaciones agudas se puede utilizar como rescate octretida subcutnea a dosis de hasta 1.000 g/da
Seguimiento En caso de aparecer un fenmeno de taquifilaxia (tolerancia), en ocasiones puede solventarse con un incremento de dosis1, 2
Los pacientes que no respondan a un anlogo, o presenten efectos adversos ante ste, podran beneficiarse del cambio de un
anlogo por otro1, 3
Vase profilaxis de la crisis carcionide con ASS en pg. 148
Tratamiento con ASS en TNE: descripcin de anlogos disponibles (caractersticas y dosis)
Frmaco Octretida (subcutnea) Octretida (LAR) Lanretida autogel Lanretidaa
Nombre comercial Sandostatin Sandostatin LAR Somatulina autogel Somatulina 30 mg
Forma farmacutica Solucin inyectable Polvo y disolvente Solucin inyectable Polvo y disolvente
(suspensin inyectable) (jeringa precargada) (suspensin inyectable)
Va de administracin Subcutnea Intramuscular Subcutnea profunda Intramuscular
Presentacin Vial 5 ml (1 mg) Octretida 10 mg Lanretida 60 mg Lanretida 30 mg
Ampolla 1 ml (0,05 mg) Octretida 20 mg Lanretida 90 mg
Ampolla 1 ml (0,1 mg) Octretida 30 mg Lanretida 120 mg
Posologab 0,05-0,1 mg-3 veces/dac Cada 28 das Cada 28 das Cada 7-14 das
Cmx plasmtica tras la A los 30 min Cmx1: 1 h Dentro 24 h posinyeccin Cmx1: 1,4 h
inyeccin Cmx2: aprox. da 14 Cmx2: 1,8 das
Tcnica de inyeccin Requiere cargar la jeringa Requiere reconstitucin Jeringa precargada lista Requiere reconstitucin
para inyeccin para usar
Volumen inyectado Mnimo 1 ml 2 ml 0,5 ml 2 ml
Autoinyeccin S No S No
a
Presentacin en desuso desde la aparicin del lanretida autogel. Se indica la periodicidad habitual, pero las dosis a emplear debern individualizarse segn respuesta. c No sobrepasar 1,5 mg/da.
b
Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 151

Tasas de respuestas descritas para los ASS

Sintomticaa Bioqumicab Radiolgicac
75% 40-70% Respuesta parcial: 0-5%
Estabilizacin: 50%
Progresin: 40%
Se consideran factores predictores de buena respuesta:
Localizacin intestinal del tumor primario
Ausencia de metstasis extrahepticas
Valor bajo del Ki-67
Tipo de tumor (respuesta sintomtica y biolgica en: mayora de los tumores carcinoides, vipomas y glucagonomas. Eficacia mucho menor en insu-
linomas y gastrinomas) 4-7.
a
Respuesta sintomtica: mejora de sntomas relacionados con la hipersecrecin hormonal y, consecuentemente, de la calidad de vida. b Respuesta bioqumica: descenso 50% de los marcadores tumorales
(implica reduccin en la sntesis y liberacin de marcadores, no necesariamente reduccin tumoral). c Respuesta radiolgica: segn criterios RECIST.
Efectos secundarios del tratamiento con ASS

Sntomas abdominales en aproximadamente 1/3 de los pacientes Hiperglucemia o hipoglucemia leve
(nuseas, dolor, diarrea con esteatorrea, flatulencia) Clculos biliares tras uso prolongado
Dolor o eritema en el punto de inyeccin
TRATAMIENTO CON IFN
Recomendaciones en el tratamiento de los TNE con IFN

La dosis de IFNa recombinante es de 3-9 MUI/da, administrada de forma subcutnea, diaria o semanal, 3 veces a la semana,
con una mediana de 5 MUI
Debe ser titulada de acuerdo con: edad, sexo y peso del paciente
Administracin
El recuento de leucocitos puede ser usado tambin para valorar la dosis de IFN, marcando como objetivo un recuento de leuco-
y posologa
citos < 3 3 109/l, sin que este abordaje incremente el riesgo de infeccin8
Las preparaciones de IFN de larga actividad (IFN pegilado), con una administracin semanal, mejoran el cumplimiento y la
tolerabilidad, sin embargo, a da de hoy queda por definir el esquema y la efectividad del mismo9.
Tasas de respuesta media descritas para IFN
Sintomtica Bioqumica Radiolgica
40-70% 44-50% Respuesta parcial: 11%
Estabilizacin: 35%
Progresin: 15-20%
La duracin media de la respuesta es de 32 meses. No hay una clara relacin entre dosis y respuesta, como lo sugiere la ausencia de mejora de la respuesta con altas dosis de IFN10.
Efectos secundarios del tratamiento con IFN

Fiebre Fatiga crnica Astenia Sndrome gripal Afectacin tiroidea (50%)
Nuseas Depresin Anorexia Alopecia (30%) Toxicidad heptica y leucopenia

IFN en combinaciones con otros tratamientos

Estudios en modelos in vivo han demostrado mayor efecto antiproliferativo
Algunos estudios no aleatorizados apuntan a un efecto aditivo para la combinacin, sin confirmacin: a) no existe sufi-
IFN + ASS
ciente evidencia para utilizar esta combinacin como tratamiento de primera lnea, sin embargo, b) s existen algunas
evidencias para su uso secuencial tras la progresin a uno de ellos 15-17
Reduce la carga metastsica del tumor y parece tener una respuesta aditiva9, 11
IFN + embolizacin de la
Se sugiere un posible aumento de la supervivencia, pero son necesarios estudios aleatorizados con tamao muestral
arteria heptica
significativo
Estreptozotocina C, doxorubicina y 5-FU: no proporcionan un beneficio frente a la monoterapia sola. Adems, la com-
IFNa + QT
binacin, por ejemplo, con 5-FU, reduce la tolerabilidad del paciente al IFN12-14
IFN + MIBG I131 IFN + MIBG no marcada seguida de MIGB marcada: dicha combinacin no ha mostrado beneficio
TRATAMIENTO CON QT
Indicaciones y limitaciones de uso en el tratamiento de los TNE con QT

ndice Ki-67 > 10
Indicaciones Gran masa tumoral o progresin
Mejor respuesta en TNE pancreticos
Limitaciones Escasa eficacia demostrada frente a toxicidad asociada
de uso de No existe un esquema de QT estndar
la QT Gran parte de los estudios son series retrospectivas con criterios de inclusin no bien controlados, grupos heterogneos, etc.
Estudios de QT en TNE metastsicos pancreticos

Rgimen N. de pacientes % de respuesta Mediana de supervivencia global (meses) Autor, ao
Estudios prospectivos
Clorozotocina 33 30a 18,0 Moertel, 1992 (18)
Fluorouracilo + estreptozotocina 33 45a 16,8
Doxorubicina + estreptozotocina 36 69a
26,4
Dacarbacina 50 34 19,3 Ramanathan, 2001 (19)
Temozolamida + talidomida 11 45 NR Kulke, 2006 (20)
(Contina)

(Continuacin)
Rgimen N de pacientes % de respuesta Mediana de supervivencia global (meses) Autor, ao

Estudios retrospectivos
Doxorubicina + estreptozotocina 16 6 NR Cheng, 1999 (21)
Doxorubicina + estreptozotocina 16 6 20,2 McCollum, 2004 (22)
Estreptozotocina + doxorubicina 84 b
39 37 Kouvaraki, 2004 (23)
+ fluorouracilo
NR: no reportados. a Combinado el ndice de respuesta bioqumica y radiolgica. b Incluidos pacientes con enfermedad localmente avanzada.
Estudios aleatorizados en TNE metastsicos no pancreticos

Rgimen N de pacientes % de respuesta Mediana de supervivencia global (meses) Autor, ao
Estreptozotocina + ciclofosfamida 47 26 a
12,5 Moertel, 1979 (24)
frente a
estreptozotocina + fluorouracilo 42 33a 11,2
Doxorubicina 81 21 11,1 Engstrom, 1984 (25)
frente a
estreptozotocina + fluorouracilo 80 22 14,9
Doxorubicina + fluorouracilo 88 16 15,7 Sun, 2005 (26)
frente a
estreptozotocina + fluorouracilo 88 16 23,4 (p = 0,03)
a
El porcentaje de respuesta incluye la respuesta radiolgica y la disminucin de los valores de 5-HIAA en orina.
TRATAMIENTO CON radionclidos
Gammagrafa pretratamiento
123
-I MIBG carcinoides y 111-In octretida todos TNEGEP
123-
I-MIBG (+) 123-
I-MIBG () 123-
I-MIBG (+) I-MIBG ()
123-
y y y Y
111
-In-ASS () 111-
In-ASS (+) 111-
In-ASS (+) 111-
In-ASS ()
Tratamiento con Tratamiento con Tratamiento con el No candidato a

131-
I-MIBG Y- Lu-ASSa
90 177
de mayor intensidad tratamiento
de captacin con radionclidos
a
Tratamiento en fase de ensayo (I-II), no aprobado como radiofrmaco. Existe un proyecto de ensayo multicntrico en Espaa.

Tratamiento con 121I-MIBG

Criterios de inclusin para terapia 131I-MIBG
Tratamiento de eleccin para pacientes con feocromocitomas/pan- Incontinencia urinaria no manejable
gangliomas metatsicos Rpido deterioro de la funcin renal, filtrado glomerular menor
Paciente con tumor carcinoide metastsico, en progresin, no sus- 30 ml/min
ceptible de tratamiento quirrgico curativo Toxicidad hematolgica y renal por tratamientos previos
Contraindicaciones: Mielosupresin: leucocitos menor de 3 3 109/l, plaquetas
Absolutas: < 100 3 109/l
Gestacin o lactancia En caso de leucocitos y plaquetas bajos, invasin masiva de mdula
Expectativa de vida < 6 meses sea y/o deterioro de la funcin renal, debe reducirse la actividad a
Insuficiencia renal administrar y realizarse un seguimiento estrecho para anticiparse a la
Relativas: toxicidad
Inaceptable riesgo mdico para aislamiento
Preparacin del paciente para tratamiento con 131I-MIBG

Bloquear la captacin de yodo libre por el tiroides: Consentimiento informado y firmado:
Yoduro de potasio 130 mg/da o solucin lugol 1% 40 gotas/da Explicacin del procedimiento, efectos secundarios y medidas de
desde 72 h antes hasta 15 das despus de administrar el trata- radioproteccin
miento Necesidad de administracin en habitaciones plomadas y adecuadas
Evitar medicacin que interfiere la captacin de MIBG: con medidas de radioproteccin dependientes de medicina nuclear
Antidepresivos tricclicos, reserpina, efredina, simpaticomimticos Control estricto de la tensin arterial
Criterios de inclusin para terapia con 90Y-177Lu-ASS (tratamiento en ensayo clnico I-II)
Paciente con TNEGEP diseminado, en progresin, no susceptible de pero que presenten alteracin de la funcin (pacientes mo-
tratamiento quirrgico curativo: norrenos, p. ej.) sern evaluados de manera individual
Estado del paciente, Karnofsky > 50 o bien ECOG (OMS) > 2 Tasa de filtracin glomerular > 40 ml/min
Los pacientes presentarn una expectativa de vida superior a c. Funcin heptica:
6 meses Pacientes sin evidencia de metstasis hepticas conocidas,
Parmetros hematolgicos y bioqumicos estables que muestren: transaminasas < 2 veces el nivel mximo del rango de refe-
a. Hemograma: Hb > 95-100 g/l , leucocitos > 2,5-3 3109, plaque- rencia de la normalidad
tas > 100.000 3 109 Pacientes con metstasis hepticas conocidas, transamina-
b. Funcin renal: sas < 5 veces el nivel superior del rango de referencia de la
Urea < 10 mmol/l normalidad
Creatinina < 1,5 veces el nivel mximo del rango de referencia
de la normalidad, los pacientes que no superen este lmite
Criterios de exclusin Preparacin del paciente

Pacientes menores de 18 aos Consentimiento informado y firmado
Pacientes en periodo de gestacin o lactancia Requiere ingreso en habitacin a cargo del servicio de medicina nuclear
Pacientes que hayan recibido quimioterapia las 6 semanas (no necesariamente plomada)
previas al inicio del tratamiento En pacientes en tratamiento con ASS, se suspender la administracin 2
semanas antes en caso de terapias de accin prolongada (depot) y al me-
nos 24 h en los anlogos de accin corta, antes del inicio del tratamiento

Algoritmos de tratamiento sistmico en TNE metastsicos bien diferenciados
TNE pulmn estadio IV TNE timo estadio IV
TNE tpico Carcinoma neuroendocrino

y atpico clulas grandes y Casustica muy baja y pocos estudios publicados
carcinoma microctico Espectro anatomopatolgico similar a TNE pulmn
TNE tpico/atpico/microctico
Asociados frecuentemente a endocrinopatas
1. lneaa: ASS QT V. cap 7, Curso muy agresivo. Baja supervivencia
platino-etopsido RT Carcinomas neuroendocrinos
IFN pobremente diferenciados
Nuevos frmacos y guas especficas de pulmn
a
La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que no se 1. lnea: QT platino-etopsido
evidencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica. Los ASS son una opcin ASS es una opcin para los
para los carcinoides tpicos/atpicos. b IFN slo, en combinacin o secuencial con ASS es tpicos/atpicos
una opcin en pacientes no candidatos a QT o en progresin a tratamientos previos.
Las opciones de tratamiento que se enumeran deben ir asociadas a maniobras de tratamiento locorregional siempre que stas sean posibles (v. cap. 8, Enfermedad metastsica I: tratamiento
locorregional.
(Contina)
(Continuacin)
TNE gastrointestinales estadio IV TNEP estadio IV
TNE bien TNE pobremente

diferenciado diferenciado
TNE bien TNE pobremente
diferenciado diferenciado
1. lneaa: ASS o QT (estreptozocina, V. cap. 7,
adriamicina, 5-FU) o IFN o sunitinibc Carcinomas
2. lneab: ASS o QT o IFN o sunitinibc neuroendocrinos
V. cap. 7, Carcinomas + valorar nuevos frmacos pobremente
1. lneaa: ASS 3. lnead: valorar radiofrmacos diferenciados
2. lnea: ASS IFN o neuroendocrinos
valorar radiofrmacos pobremente diferenciados
3. lnea: QT o nuevos a
La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que no se evi-
dencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica. En los gastrinomas, los IBP son ms
frmacos eficaces que los ASS en el control sintomtico. b En funcin de la opcin que fracase en 1 lnea,
valorar la utilizacin de nuevos frmacos. Estreptozocina y adriamicina es la combinacin prefe-
rida. 5-FU en vez de adriamicina es otra opcin til si el paciente no es candidato a antraciclinas.
a
La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que El IFN solo, en combinacin o secuencial con ASS es una opcin en pacientes no candidatos
no se evidencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica. a QT. c Fase III frente a placebo: resultados positivos; pendiente de aprobacin por la EMEA33.
d 131
I-MIBG y 90Y-ASS.

Algoritmo de tratamiento sintomtico en TNE estadio IV

Antitusgenos
Tos
Corticoterapia Valorar Valorar Analgsicos
Mrficos Disnea Dolor RT antilgica
Sndromes de
Hemostticos Valorar
Hemoptisis hipersecreccin
orales
RT hemosttica
Sindrome Sndromes Hipersecrecin Hipersecrecin Hipersecrecin Hipersecreccin

ZES
carcinoidea paraneoplsicos de insulina de VIP de glucagn de somatostatina
ASSb + IBP con omeplazol Tratamiento Diazxido Soporte Soporte nutricional ASS
niacina 40-60 mg/da o especfico ASS nutricional ASS Soporte
80-100 mg/da del tumor Corticoide ASS Anticoagulante nutricional
ASS profilctico
a
Vase algoritmo especfico de tratamiento del sndrome carcinoide y profilaxis/tratamiento de la crisis carcinoide en pg. 163.
b
Debe mantenerse el ASS a pesar de progresin de la enfermedad si se logra control sintomtico.
Tratamiento del sndrome carcinoide Profilaxis de la crisis carcinoide27-29
Rubor, diarrea, La crisis carcinoide Tienen mayor Para la prevencin
broncoespasmo, puede producirse riesgo de crisis de la crisis carcinoide
dolor abdominal clico espontneamente, carcinoide los se recomienda la
despus de la pacientes con una administracin de
palpacin del tumor, marcada elevacin octretida, previa a
ya sea en la de serotonina o sus cualquier interven-
Mediado por Habitualmente Ms intenso
exploracin fsica metabolitos, gran cin quirrgica o
secrecin de en presencia de a mayor carga
o durante el acto volumen tumoral con quimioembolizacin
serotonina, M1 hepticas tumoral
quirrgico, durante acceso directo al de las metstasis
taquiquininas
la anestesia, tras torrente circulatorio hepticas por tumor
o histamina
la quimioterapia o sin paso intermedio carcinoide
ASS depot despus de quimio- heptico o
Tratamiento especfico (lanretida u octretida)a embolizacin de las valvulopata
metstasis hepticas cardiaca asociada
Tratamiento local de las
lesiones hepticas
Puede ayudar a su control (ciruga, radiofrecuencia, Si el paciente ya est recibiendo Si no reciba previamente ASS, se
crioterapia, embolizacin) ASS de liberacin prolongada, recomienda administrar octretida
se administrar un bolo 500 g s.c. 1-2 h antes de la
a
En el tratamiento con octretida depot se recomienda aadir al inicio octretida 150 mg/8 h
suplementario de octretida ciruga y en caso de urgencia un
hasta el control inicial de los sntomas. 250-500 g s.c. 1-2 h antes bolo de 500-1.000 g i.v.

Tratamiento de la crisis carcinoide Tratamiento de la crisis carcinoide segn sntomas
Insuficiencia Diurticos
Tratamiento de la crisis cardiaca Ciruga valvular
carcinoide
Broncodilatadores
Broncoespasmo
Corticoides
ASS: de eleccin
Octretida s.c. 50-500 g/8 h Evitar factores de riesgo o estrs
Sofocos
Antiserotoninrgicos
Loperamida
Si no hay respuesta: Diarreas
Antiserotoninrgicos
IFNa 3-9 MUI/24-48 h o ambos
(ondansetrn, tropisetrn)
Seguimiento de los TNE metastsicos
Seguimiento de los TNE metastsiscos
Pacientes finalizando el tratamiento Pacientes en tratamiento activo
Si hay progresin Si hay respuesta o enfermedad estable

(y/o no subsidiarios de ms tratamiento) (y/o subsidiarios de otros tratamientos)
Cuidados paliativos Control sintomtico

Bioqumica: CgA y/o 5HIAA + marcadores especficosa
TC o RM y/o Octreoscanb cada 3-6 meses
a
En el seguimiento se aconseja realizar marcadores especficos elevados al diagnstico. b Octreoscan es el ms sensible para enfermedad heptica y extraheptica y adems tiene valor predictivo
respecto al tratamiento con anlogos. En el seguimiento de pacientes en tratamiento activo es una opcin para valorar nuevas metstasis. Otras recomendaciones son: colonoscopia en tumores carci-
noides (sobre todo de intestino delgado) por riesgo de hasta un 25% de aparicin de adenocarcinomas de colon sincrnicos o metacrnicos, y ecocardiografa en sndromes carcinoides y si hay sntomas
cardiolgicos por riesgo de hasta un 60% de enfermedad valvular cardiaca secundaria a fibrosis.

NUEVOS FRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS TNE
Frmaco Mecanismo de accin Tipo de ensayo Respuestas Referencia

Grupo 1: inhibidores de la angiognesis
Bevacizumab AC monoclonal contra VEGF Fase II aleatorizado 18% respuestas JCO, 2008 (30)
Bevacizumab frente a IFN SLP a las 18 semanas:
95 frente a 68%
Atiprimod Antiangiognico contra Akt y STAT3 Fase II 91% enfermedad estable JCO, 2008 (31)
50% mejora de los sntomas
Grupo 2: pequeas molculas inhibidoras de tirosn-kinasa
Fase II, tumores carcinoides 17% en pancreticos JCO, 2008 (32)
y pancreticos 2% en carcinoides
Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase III aleatorizado PFS 11,4 mes frente a Abstract
Sunitinib
receptores VEGF, KIT, RET, PDGFR sunitinib frente a placebo PFS placebo 5,5 mes symposium GCS,
en tumores pancreticos 23% respuesta completa 2010 (33)
7% respuesta parcial
Sorafenib Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase II 11% en pancreticos Abstract ASCO,
receptores VEGF, KIT, RET, PDGFR 7% en carcinoides 2007
SLP 6 meses: 68% JCO, 2007 (34)
(Contina)
(Continuacin)

Grupo 2: pequeas molculas inhibidoras de tirosn-kinasa
Vatalanib Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase II 30% respuesta bioqumica parcial JCO, 2008 (35)
receptores VEGF, KIT, PDGFR
Gefitinib Inhibidor de la tirosn-kinasa del Fase II 13% en pancreticos Abstract ASCO,
receptor EGFR 64% carcinoides libres de progresin 2007
a los 6 meses JCO, 2007 (36)
Bortezomib Inhibidor del proteosoma Fase II 69% de los pacientes libres de Clin Cancer Res
progresin a los 12 meses 2004 (37)
Grupo 3: inhibidores de mTOR
Tensirolimus Inhibidores de la proten-kinasa Fase II, tumores carcinoides 7% pancreticos B Jr Cancer, 2006
mTOR y pancreticos 5% carcinoides (38)
Everolimus Inhibidores de la proten-kinasa Fase II, tumores 17% pancreticos JCO, 2008 (39)
mTOR carcinoides y pancreticos 27% carcinoides mediana
En combinacin con ASS de SLP 60 semanas
(Contina)

(Continuacin)

Grupo 4: combinaciones de nuevos citostticos
Temozolomida Combinacin de nuevos frmacos Fase II, tumores carcinoides 45% pancreticos JCO, 2006 (39)
+ talidomida y pancreticos 7% carcinoides
Temozolomida Combinacin de nuevos frmacos Fase II, tumores pancreticos 6% respuesta completa y 53 % JCO, 2006 (40)
+ capecitabina bien diferenciados respuesta parcial mediana de la
duracin respuesta 284 das
Oxaliplatino Combinacin de nuevos frmacos Fase II, tumores bien 27% respuestas Cancer
+ capecitabina LOHP: 130 mg/m2 da 1, capecitabina: diferenciados y poco 35% enfermedad estable Chemother
xelox 2.000 mg/m2 das 2-14 diferenciados Pharmacol, 2007
(41)
Bibliografa
1. Oberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, De Herder W, Rindi G, et al. Consensus 9. Bukowski R, Ernstoff MS, Gore ME, Bukowski R, Ernstoff MS, Gore ME, et al.
report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine Pegylated interferon alfa-2b treatment for patients with solid tumor: a phase I/II
tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol. 2004;15:966-73. study. J Clin Oncol. 2002;20:3841-9.
2. Kaltsas G, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of 10. Sah T; Caplin M. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Biotherapy for
advanced neuroendocrine tumors. End Rev. 2004;25:485-511. metastatic endocrine tumours. Best Pract Clin Gastroenterol, 2005;19(4):617-
3. OToole D, Ducreux M, Bommelaer G, Wemeau JL, Bouch O, Catus F, et al. 36.
Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreo- 11. Jacobsen MB, Hanssen LE, Kolmannskog F, Schrumpf E, Vatn MH, Bergan A.
tide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance. Interferon-alpha 2b, with or without prior hepatic artery embolization: clinical
Cancer. 2000;88(4):770-6. response and survival in mid-gut carcinoid patients. The Norwegian carcinoid
4. Grozinsky-Glasberg S, Shimon I, Korbonits M, Grossman AB. Somatostatin analo- study. Scand J Gastroenterol. 1995;30:789-96.
gues in the control of neuroendocrine tumors: efficacy and mechanisms. Endocr- 12. Janson ET, Rnnblom L, Ahlstrm H, Grandr D, Alm G, Einhorn S, Oberg K.
Relat Cancer. 2008;15:701-20. Treatment with alpha interferon versus alpha interferon in combination with
5. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, Jensen RT, De Herder WW, Thakker RV, et al. streptozocin and doxorubicin in patients with malignant carcinoid tumours: a
Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. randomised trial. Ann Oncol. 1992;3(8):635-8.
6. Segura A, Palomar L, Yuste A. Quimioterapia y tratamientos biolgicos en tumo- 13. Saltz L, Kemeny N, Schwartz G, Kelsen D. A phase II trial of alpha-interferon and
res neuroendocrinos pancreticos. En: Salazar R, Daz JA, Halperin I, Sevilla I, 5-fluorouracil in patients with advanced carcinoid and islet cell tumors. Cancer.
editores. Manual GETNE. Diagnstico y tratamiento de los tumores neuroendo- 1994;74(3):958-61.
crinos de origen digestivo.; Barcelona: TACTICS MD; 2007. p. 335-51. 14. Van Der Horst-Schrivers AN, Slot MH, Willemse PH, Kema IP, De Vries EG, Wy-
7. Panzuto F, Capurso G, Delle Fave G. Medical treatment of gastroenteropancrea- menga AN. Effect of interferon and 5-fluorouracil on serum VEGF levels in neu-
tic endocrine tumors. En: Modlin I, berg K, editors. A century of advances in roendocrine tumours. Acta Oncol. 2008;47(1):153-5.
neuroendocrine tumor biology and treatment. Hannover (Germany): Felsenstein; 15. Imam H, Eriksson B, Lukinius A, Janson ET, Lindgren PG, Wilander E, Oberg
2007. p. 364-6. K. Induction of apoptosis in neuroendocrine tumors of the digestive sys-
8. Oberg K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP-tumours: a re- tem during treatment with somatostatin analogs. Acta Oncol. 1997;36(6):
view. Digestion. 2000;62 Suppl 1:92-7. 607-14.

16. Klby L, Persson G, Franzn S, Ahrn B. Randomized clinical trial of the effect 24. Moertel et al. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor
of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid and the malignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials. 1979;2:327.
tumours. Br J Surg. 2003;90(6):687-93. 25. Engstrom et al. Streptozocin plus fluorouracil versus doxorubicin therapy for me-
17. Faiss S, Pape UF, Bhmig M, Drffel Y, Mansmann U, Golder W, et al.; Internatio- tastatic carcinoid tumor. J Clin Oncol. 1984;2:1255.
nal Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. Prospective, randomized, multi- 26. Sun et al. Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozo-
center trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their cin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors:
combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281. J Clin Oncol. 2005;23:4897.
tumorsthe International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin 27. Oberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, de Herder W, Rindi G, et al. Consensus
Oncol. 2003;21(14):2689-96. report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocri-
18. Moertel et al. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor ne tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol. 2004;15:966-73.
and the malignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials. 1979;2:327. 28. Kinney MA, Warner ME, Nagorney DM, Rubin J, Schroeder DR, Maxson PM,
19. Ramanathan et al. Phase II trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic Warner MA. Perianaesthetic risks and outcomes of abdominal surgery for me-
islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282. tastatic carcinoid tumours. Br J Anaesth. 2001;87(3):447-52.
Ann Oncol. 2001;12:1139. 29. NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM. Vol. I. National Comprehensi-
20. Kulke et al. Phase II study of temozolamide and thalidomide in patients with ve Cancer Network; 2009.
metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2006;24:401. 30. Yao JC, Phan A, Hoff PM, Chen HX, Charnsangavej C, Yeung SC, et al. Targe-
21. Cheng PN, Saltz LB. Failure to confirm major objective antitumor activity for ting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random
streptozocin and doxorubicin in the treatment of patients with advanced islet assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated
cell carcinoma. Cancer. 1999;86(6):944-8. interferon alpha-2b. J Clin Oncol. 2008;26:1316-23.
22. McCollum AD, Kulke MH, Ryan DP, Clark JW, Shulman LN, Mayer R J, et al. Lack 31. Sung M, Kwols L, Jacob G, Talluto J C, Torres A, Parta E, et al. Phase II proof-of-
of efficacy of streptozocin and doxorubicin in patients with advanced pancreatic concept study of atiprimod in patients with advanced low-to intermediate-grade
endocrine tumors. Am J Clin Oncol. 2004;27(5):485-8. neuroendocrine carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(15S):4611.
23. Kouvaraki et al. Fluorouracil, doxorubicin and streptozocin in the treatment of 32. Kulke MH, Lenz HJ, Meropol NJ, Posey J, Ryan DP, Picus J, et al. Activity of
patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2008;
J Clin Oncol. 2004;22:4710. 26:3403-10.
33. Raymond E, Niccoli-Sire P, Bang Y, et al. Updated results of the phase III trial of 41. Isacoff WH, Moss RA, Pecora AL, Fine RL. Temozolomide/capecitabine therapy
sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of advanced pancreatic neuroen- for metastatic neuroendocrine tumors of the pancreas. A retrospective review. J
docrine tumors (NET). Gastrointestinal Cancers Symposium. 2010. Abstract 127. Clin Clin Oncol. 2006;247(18S):14023r.
34. Hobday TJ, Rubin J, Holen K, Picus J, Donehower R, Marschke R, et al. MC044h, 42. Bajetta E, Catena L, Procopio G, De Dosso S, Bichisao E, Ferrari L, et al. Are
a phase II trial of sorafenib in patients with metastatic neuroendocrine tumors. A capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low
phase 2 consortium (P2C) study. J Clin Oncol. 2007;25(18S):4504. grade and high grade neuroendocrine tumours? Cancer Chemother Pharmacol.
35. Anthony L, Chester M, MichaelS, ODorisio TM, ODorisio MS. Phase II open- 2007;59:637-42.
label clinical trial of vatalanib (PTK/ZK) in patients with progressive neuroendo- 43. Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, et al.; PRO-
crine cancer. J Clin Oncol. 2008;26 (20 Suppl; abstr 14624). MID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized
36. Hobday TJ, Mahoney M, Erlichman C, Lloyd R, Kim G, Mulkerin D, et al. Prelimi- study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients
nary results of a phase II trial of gefitinib in progressive metastatic neuroendocri- with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study
ne tumors. A phase 2 consortium (P2C) study. J Clin Oncol. 2005;23(16S):4083. Group. J Clin Oncol. 2009;27(28):4656-63.
37. Shah MH, Ypung D, Kinder HL, Webb I, Kleiber B, Wright J, Grever M, et al.
Phase II study of the proteosome inhibitor bortezomib (PS-341) in patients with Bibliografa recomendada
metastatic neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res. 2004;10:6111-8. Filosso PL, Ruffini E, Oliaro A, Rena O, Casadio C, Mancuso M, et al. Large cell neu-
38. Duran I, Kormatnsky J, Singh D, Hirte H, Kocha W, Goss G, et al. A phase II roendocrine carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of eighteen cases
clinical and farmacodynamic study of temsirolimus in advanced neuroendocrine and the effycacy of adjuvant treatment with octeotride. J Thorac Cardiovac Surg.
carcinomas. Br J Cancer. 2006;95:1148-54. 2005;129:819-24.
39. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, Wolff RA, Hess K, Gupta S, et al. Efficacy of RAD001 Fjllskog ML, Granberg DP, Welin SL, Eriksson C, Oberg KE, Janson ET, Eriksson BK.
(everolimus) and octeotride LAR in advanced low to intermediate grade neuroen- Treatment with cisplatin and etoposide in patients with neuroendocrine tumors.
docrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2008;26:4311-8. Cancer. 2001;92:1101-7.
40. Kulke MH, Stuart K, Enzinger PC, Ryan DP, Clark JW, Muzikansky A, et al. Phase Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG, Klaassen D. Streptozocin-doxorubicin,
II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendo- streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell
crine tumors. J Clin Oncol. 2006;24:401-6. carcinoma. N Eng J Med. 1992;326:519-23.

Oberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, De Herder W, Rindi G, et al. Consensus Takahasi T, Hatao K, Yamashita Y, Tanizawa Y. Ectopic ACTH syndrome due to thymic
report of the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine atypical carcinoid treated with combination chemotherapy of cisplatin and eto-
tumors of the gastroenteropancreatic sistem. Ann Oncol. 2004;15:966-73. poside. Intern Med. 2003;42:1197-201.
Sun W, Lipsitz S, Catalano P, Mailliard JA, Haller DG; Eastern Cooperative Oncology Yamazaki S, Sekine I, Matsuno Y, Takei H, Yamamoto N, Kunitoh H, et al. Clinical
Group. Phase II/III study of doxorubicin with fluoracil compared with streptozoto- response of large cell neuroendocrine carcinoma of the lung to cisplatin-based
cin with fluoracile or dacarbacine in the treatment of advanced carcinoid tumor. chemotherapy. Lung Cancer. 2005;49:217-23.
ECOG study 1281. J Clin Oncol. 2005;23:4897-904.

TNE Guia Version Final

Загружено:

Сведения о документе

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

TNE Guia Version Final

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

Gua prctica de

Relacin de autores que han participado en esta gua

Relacin de autores III

Blanco Mez, scar Javier Darias Garzn, Ricardo

Martn Palanca, Alberto Navarro Gonzlez, Elena

Relacin de autores VII

Captulo 5. TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes........................................................................................................................ 77

Generalidades de los tumores neuroendocrinos

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 3

Presentacin clnica. Frecuencia de sntomas generales4

Insulinoma Insulina Hipoglucemia

Paraganglioma/ Catecolaminas HTA

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 5

Caractersticas del sndrome carcinoide tpico2, 6

Diagnstico diferencial del flushing

Vasodilatadores Feocromocitoma Alcoholismo

Calcioantagonistas Menopausia Policitemia

cido nicotnico Carcinoma medular de tiroides Estenosis mitral

Opiceos Mastocitosis sistmica Roscea

Bromocriptina, tamoxifeno, acetato de ciproterona, Sndrome de Cushing

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 7

Crisis carcinoidea, 7, 8 Cardiopata por sndrome carcinoide

Sntomas inespecficos Sntomas especficos

Estmago Intestino delgado Colon/recto Hgado/corazn Pncreas Pulmn/timo

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 9

Marcadores tumorales generales

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 11

Otras causas de hipergastrinemia. Falsos positivos

Recomendaciones para la recogida de muestras

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 13

Utilidad de las tcnicas radiolgicas

Utilidad de las tcnicas endoscpicas

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 15

Tcnicas de medicina nuclear

PET con 18F-FDG (18F-fluorodesoxi-D-glucosa)

Sensibilidad en la estadificacion del tumor carcinoide11

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 17

PET con 68Galio-DOTATOC (68Ga-DOTA- D-Phe1-Tyr3-octreotide), DOTATATE (68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 19

Frmacos que se deben retirar antes de realizar prueba con 123I-MIBG

TNE gastrointestinal 78% 87-97% > 80% 87%

CMT 48% 66-90% 58-75%

Carcinoide bronquial 71% > 90%

CNECP 56% 95%

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 21

Algoritmo diagnstico de metstasis de tumor primario de origen desconocido

Morfologa. Tincin hematoxilina-eosina Historia clnica detalladaa e historia familiara

Se han empleado mltiples maneras de clasificar los TNE:

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 23

Clasificacin anatomopatolgica de los TNE

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 25

Rasgos citolgicos Clulas: redondas/ovoides

Clasificacin TNM, estadios y grados

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 27

Generalidades de los tumores neuroendocrinos 29

Sndromes endocrinos familiares asociados a TNE gastroenteropancreticos

Anomalas genticas descritas

TNE en sndromes endocrinos familiares 33

MEN-1 VHL NF1 E tuberosa

Indicaciones de estudio gentico

TNE en sndromes endocrinos familiares 35

Neurofibromatosis tipo 1 Esclerosis tuberosa

Centros en los que se realiza estudio gentico

Hospital Sant Joan de Du. Gentica Molecular. Barcelona X