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FACULDADE DE FARMCIA
Porto Alegre
2010
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Porto Alegre
2010
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Trabalho elaborado em forma de artigo, de acordo com as normas da revista Cosmetics &
Toiletries (Anexo1)
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Resumo
Resumen
Con el uso cada vez mayor de productos cosmticos, tambin se observa un aumento
de enfermedades dermatolgicas, que a menudo representan casos de toxicidad relacionada a
los productos. La dermatotoxicidad, por lo tanto, se hizo ms difundida a partir del aumento
de los casos relacionados a la toxicologa de los productos dermocosmticos. La importancia
de un equipo multidisciplinar para atenuar estos efectos son de gran vala, ya que una buena
orientacin en el momento de la prescripcin y dispensacin de un producto puede impedir
efectos no deseados.
Abstract
1. INTRODUO
O envelhecimento ou senescncia cutnea caracterizado por uma srie de alteraes
estruturais da pele, decorrentes de fatores prprios do indivduo (envelhecimento intrnseco) e
fatores externos ao indivduo, especialmente decorrentes da ao de radiaes UV
(envelhecimento extrnseco)1 .
Segundo os dados de mortalidade para os sexos masculino e feminino em 2004
divulgada pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE), a expectativa de vida da
populao brasileira subiu para 71,7 anos para ambos os sexos1. Paralelamente ao aumento da
expectativa de vida, houve um crescente interesse de envelhecer sem parecer velho, ou seja,
retardar ao mximo as marcas de envelhecimento na pele, que podem at mesmo influenciar
o psiquismo das pessoas.
Assim, o segmento de produtos cosmticos anti-rugas , ao lado dos produtos
hidratantes, o de maior representao1, com tendncia a crescimento e inovao tecnolgica
utilizando os processos e produtos inovadores.
Esta constante busca de uma pele jovem um dos fatores responsveis pelo
aquecimento do mercado de produtos dermatolgicos e cosmticos. Alm deste fator
importante destacar a grande influencia da independncia da mulher, responsvel pela deciso
de compra nos lares brasileiros e a vaidade masculina que cresce a cada ano, impulsionando o
faturamento do mercado cosmtico2.
Ao se observar estes detalhes, a relao do brasileiro com o cosmtico proveniente
de uma cultura de miscigenao de raas tornando o culto ao corpo saudvel explicvel pelo
clima tropical e a utilizao de trajes leves que deixam partes do corpo mostra; fascinao
das mulheres brasileiras pelos cabelos; a utilizao de maquiagem diariamente, ao menos pelo
uso do batom; a higiene pessoal, atravs do banho dirio, da utilizao de desodorantes, deo-
colnias e a busca da juventude da pele (claramente observada pelo aumento da expectativa
de vida e pela vida ativa, social e produtiva)3.
Podemos acompanhar este aumento de consumo no mercado brasileiro e mundial
atravs dos meios de comunicao e associaes ligadas ao ramo de cosmticos. Em junho de
2010 O Dirio do Comrcio apontou: Apesar da crise econmica que afeta todo o mundo, a
indstria cosmtica no Brasil est em plena expanso e deve encerrar o ano com crescimento
de 10%. J a Associao Brasileira de Cosmetologia (ABC) aposta que at o final de 2010,
o Brasil ultrapasse o Japo em consumo de cosmticos, ficando atrs somente dos Estados
Unidos, que ocupa a primeira posio no ranking. Tambm segundo a ABC, os consumidores
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3. HISTRICO
Os conhecimentos sobre toxicologia datam de registros egpcios de 1500 a.C. onde o
homem tinha conhecimentos dos efeitos txicos do efeito do veneno extrado de variedades de
plantas e animais. Esse conhecimento permitia que ora se protegesse do risco de
envenenamento ora se utilizasse esse veneno para abater caas ou como arma contra
inimigos4.
Os princpios fundamentais do estudo da dermatotoxicologia foram desenvolvidos por
Arnold Lehman e John Draize a mais de 50 anos atrs e continuam em vigor at hoje. Este
tema tem se mostrado indispensvel para abordar os problemas associados com a exposio
da pele a produtos qumicos6.
4. PELE
A pele considerada o maior rgo do corpo humano que representa
aproximadamente 16% do peso corporal, determinando uma verdadeira capa de proteo e ao
mesmo tempo comunicao com o meio externo. Ela exerce diversas funes como a
proteo contra agentes externos, controle de temperatura, defesa orgnica, sensorial (dor,
calor, frio), esttica, absoro e eliminao de agentes qumicos, absoro de radiao
ultravioleta, sntese de vitamina D, excreo glandular, regulao hemodinmica, alm de se
refletir notvel influencia nos sentimentos e emoes como: rubor (angstia e vergonha),
palidez (medo), ereo de plos, sudorese (ansiedade)7,8,9,10,11.
A pele formada por trs camadas distintas sendo: epiderme, derme e hipoderme
(figura 1).
8
5. PERMEABILIDADE CUTNEA
A barreira da pele um complexo sistema de processos quimicos, biologicos e fisicos
que juntos regulam entrada ou sada de agentes externos em contato com a pele. Ela no s
impede substncias valiosas de sair do nosso organismo, mas tambm inibe substncias
nocivas de entrar12. O estrato crneo o regulador primrio da penetrao percutnea e um
marcador da integridade e funo da pele13. As barreiras da pele, essenciais vida, tm
desempenhado um papel fundamental na evoluo das espcies12,13.
A administrao de frmacos na pele para um tratamento local (tpico) ou sistmico
(transdrmico) baseia-se na difuso do frmaco atravs das diversas camadas da epiderme. O
frmaco pode atravessar o estrato crneo atravs de duas diferentes vias (Figura 2). A via
intercelular, que aquela em que o frmaco difunde-se ao redor dos cornecitos
permanecendo constantemente dentro da matriz lipdica e a via transcelular, onde o frmaco
passa diretamente atravs dos cornecitos e da matriz lipdica intercelular intermediria13,14.
Algumas bibliografias tambm consideram a penetrao via apndices, uma rota paralela na
qual os frmacos podem ser absorvidos pelo folculo piloso, glndulas sebceas e glndulas
sudorparas13.
11
ser um forte preditor de interaes medicamentosas para doenas de pele e pode melhorar a
eficcia dos frmacos que esto sendo administrados para esta finalidade6,12.
O egresso percutneo controla a entrega de medicamentos sistmicos e toxinas para a
pele quando a via de exposio oral ou parenteral. Embora muitas pesquisas sobre o egresso
percutneo enfoque a PTEA, outras pesquisas tambm examinaram o egresso de CO2, Cl-, O2,
e K+. Estudos detalhados sobre a circulao de eletrlitos atravs da pele podem melhorar a
imagem desta complexa barreira e ajuda na compreenso do papel dos eletrlitos na
dermatotoxicologia12.
Pesquisadores estudaram o movimento do cloreto de potssio e do hidrognio atravs
da barreira da pele: A pele era ou deslipidizada ou submetida a tape-stripping. Embora tenha
aumentado a PTEA, o fluxo de eletrlito no foi afetado pela deslipidizao (atravs da
medida de ons potssio e cloreto usando eletrodos on-seletivos). A pele submetida a tape-
stripping mostrou aumento simultneo na PTEA e no fluxo transepidrmico de cloro e
potssio, sugerindo um efeito sobre a barreira do estrato crneo no movimento de ons para
fora. Alm disso, o pH da pele foi significativamente maior apenas na pele submetida a tape-
stripping. Como evidenciado pelos experimentos de delipidizao, os danos barreira de gua
no sinnimo de prejuzo na barreira de eletrlitos12.
Em outro estudo, foi analisado o efeito do pH sobre a barreira da pele, juntamente com
suas implicaes funcionais e clnicas. O pH da pele de um adulto levemente cido em torno
de 5,4-5,9, enquanto que os bebs nascem com um pH mais neutro e os pacientes idosos tm
um pH mais alcalino. Pele mida ou sebcea (oleosa) tambm tem um pH em mdia, mais
alto. Alm disso, algumas prticas podem elevar o pH da pele, incluindo o uso de sabes e
detergentes, assim como a ocluso. Muitas doenas de pele tambm esto associadas com pH
mais altos, como a dermatite atpica, dermatite de contato irritativa e ictiose vulgar. Pacientes
diabticos no insulino-dependente tambm tm maior pH cutneo, mas apenas nas regies
intertriginosas. Tambm foi avaliado o efeito de tensoativos sobre os nveis de pH alterado de
pele causados pelo uso de produtos de cuidados da pele. A parte ventral dos antebraos de 20
indivduos foram submetidos a tratamentos de pH alcalino e pH cido durante 5 semanas.
Posteriormente, uma soluo de lauril sulfato de sdio 1% foi aplicada pele tratada e
eritema, irritao e PTEA foram medidos. Eritema e irritao no foram afetados pelo pH,
enquanto que a pele tratada com soluo alcalina de pH 8 proporcionou um grau
significativamente maior de PTEA. Isso indica que os produtos que alteram o pH da pele tm
um efeito significativo sobre a integridade da barreira da pele. Embora o pH tenha
13
6. IMUNOLOGIA CUTNEA
O sistema imunolgico normalmente capaz de reconhecer o prprio e o no-prprio.
Na presena de um agente considerado no-prprio, estabelece-se mecanismos que visam sua
14
injeo de um antgeno
protico.
IgA IgA1 e No* No - principal anticorpo de
IgA2 secrees como saliva,
lagrima, colostro, secrees
gastroentricas,
broncopulmonares e genito-
urinrias;
- a imunoglobulina que age
protegendo as superfcies
mucosas de organismos
infecciosos e suas toxinas;
- no se liga a mastcitos ou
macrfagos.
IgD --- No No - a imunoglobulina mais
freqente na superfcie do
linfcito B, acreditando-se
que atue como receptor que
controla a sntese de
anticorpos pelo linfcito B.
IgE --- No No - concentraes sricas
baixssimas;
- tambm chamada de
reagina;
- o anticorpo formado pelos
indivduos atpicos,
predispondo a menifestaes
anafilticas, asma, urticria e
angioedema;
- est aumentada nas
parasitoses e na dermatite
atpica.
17
* no fixa complemento pela via clssica, mas pode o fazer por uma via alternativa iniciando
com C3 como ocorre na dermatite herpetiforme.
A ligao dos anticorpos aos antgenos envolve ligaes no-covalentes. As interaes
entre eles so potencialmente reversveis, dependendo das concentraes locais de anticorpo e
de antgeno e, assim, so suscetveis ruptura. Uma vez que um patgeno ou um antgeno
tenha sido identificado como estranho, torna-se vantajoso marc-lo para destruio de forma
mais permanente. Isso obtido por um sistema de protenas sanguneas conhecido
coletivamente como sistema do complemento. A ativao do sistema do complemento inicia
uma srie de reaes enzimticas em que a clivagem proteoltica e a ativao de protenas
sucessivas do complemento leva ligao covalente ou fixao dos fragmentos do
complemento superfcie do patgeno. Uma importante conseqncia disso a captao e a
destruio dos micrbios recobertos por complemento pelos fagcitos que portam receptores
para esses fragmentos de complemento. O sistema do complemento representado pela letra
C, seguida do numero correspondente sua frao. Existem dois mecanismos independentes
que ativam a cascata do complemento. A via clssica (C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6,
C7, C8, C9) que ativada pela IgM, IgG, DNA e protena C-reativa e a via alternada ou
sistema de properdina que se inicia a partir de C3, sem a participao de C1, C2 e C4. Essa
via ativada pela IgA ou por fatores no imunolgicos. O complemento importante nas
reaes de hipersensibilidade do tipo II e III, quando consumido de forma excessiva,
levando hipocomplementenemia. No entanto, no participa da reao do tipo IV 8.
Os linfcitos T so responsveis pela resposta mediada por clulas e os linfcitos B,
pelas respostas de natureza humoral. Os eventos imunolgicos so complexos, mas os autores
Gell e Coombs propuseram uma classificao abrangente e didtica, dividindo as reaes
imunolgicas em 4, sendo elas:
7. TOXICIDADE CUTNEA
O crescente reconhecimento e interesse na pele como um rgo-alvo e via de entrada para
compostos potencialmente txicos tem alimentado o rpido crescimento no campo da
dermatotoxicologia ao longo dos anos6.
A toxicidade resultante de qualquer produto qumico determinada por sua absoro,
distribuio, metabolismo e excreo (ADME) pelo corpo. A falha em reconhecer os
princpios de ADME, mesmo para agentes considerados seguros em nveis de exposio
baixos, podem comprovadamente ter consequncias graves6.
Exposies drmicas podem surgir do contato direto da pele com um produto qumico,
bem como da exposio aos materiais transportados pelo ar. Sempre que a exposio cutnea
est envolvida, as avaliaes de risco sade humana incluem estimativas de absoro
cutnea da percentagem de absoro ou de absoro de estado estacionrio (fluxo).
Constantes de permeabilidade podem ser utilizadas como constantes de velocidade
normalizada para a determinao da permeabilidade em vrias doses6.
7.1 Absoro
20
7.2 Distribuio
Uma vez absorvido pela pele, penetrantes podem causar reaes locais, ou podem
entrar na circulao para produzir efeitos sistmicos. A distribuio de um composto para
chegar a locais ou rgos do corpo depende do fluxo sangneo e interaes celulares e
moleculares com os componentes do sangue como a albumina. Novamente, essas interaes
vo depender das propriedades fsico-qumicas da substncia qumica em questo. O papel da
aplicao tpica ou administrao oral na distribuio de medicamentos para a pele no
totalmente compreendida. H uma necessidade de desenvolvimento de melhores tcnicas para
quantificar a distribuio em subcompartimentos como glndulas crinas, apcrinas e
sebceas, os inmeros componentes do cabelo, entre outros6.
7.3 Metabolismo
A pele capaz de uma ampla gama de funes metablicas, e reconhecida como um
local importante de biotransformao e transformao fotoqumica. Geralmente, as reaes de
biotransformao tendem a desintoxicar compostos qumicos absorvidos pelo corpo porm,
existem algumas substncias qumicas que tm baixa toxicidade inerente, mas so ativadas
por biotransformao em metablitos txicos. Muitos xenobiticos devem ser metabolizados
em produtos mais solveis em gua, antes que possam ser excretados na urina. Metabolitos
21
7.4 Excreo
O rim o rgo mais importante para a excreo de compostos xenobiticos, seguido
da excreo biliar nas fezes. No caso dos gases, a exalao pelos pulmes uma via de
excreo. A eliminao de compostos por secrees do corpo como suor, saliva, lgrimas e
leite tambm so conhecidos. A eliminao no pode ser proporcional dose absorvida. Para
os compostos que so excretados em grande parte no metabolizados, concentraes urinrias
22
As causas mais freqentes da DCI incluem a exposio excessiva a gua, contato com
plantas e produtos alimentares, detergentes e outros agentes de limpeza, solventes, plsticos,
produtos a base de vaselina, lubrificantes e resinas. Os testes para determinar o potencial
irritante de produtos qumicos especficos envolvem aplicao nica ou repetida do material
na pele6,17.
Os testes de irritao feitos em animais incluem o teste de Draize, para avaliar a
irritao primria da pele e a corroso e mtodo Patch de ocluso em coelhos albinos.
Estudos do tipo no-Draize em animais tambm podem ser realizados para avaliar o
potencial de irritao cumulativa de produtos qumicos. Como esses testes no so exigidos
por agncias reguladoras, o impulso para a sua utilizao em grande parte para o
desenvolvimento de produtos mais bem tolerados pelos consumidores. Estes testes geralmente
no so to bons como testes padronizados como o de Draize, com muitas variveis
introduzidas pelos prprios pesquisadores. Repetidas aplicaes de patch test, em que os
materiais so aplicados diludos no mesmo lugar a cada dia por 15-21 dias, tem sido
mostrados com vrias espcies. O animal mais usado o coelho. Os locais do teste so
avaliados por eritema e edema conforme a escala de Draize ou utilizando-se escalas mais
descritivas, desenvolvidas pelo investigador6.
24
potencial de irritao da pele, seu uso tem sido largamente substitudos por testes com a
mesma essncia porm, mais elaborados6.
eventos, ou seja, a ligao destas molculas com a queratina juntamente com a desnaturao
de protenas, causada pela entrada de irritantes no estrato crneo, levam a alteraes na
membrana que esto diretamente relacionadas induo de respostas cutneas21.
Alm disso, o fenol um composto orgnico da srie aromtica, derivado do
benzeno,utilizado na medicina h muitas dcadas. Tem indicaes diversas na teraputica
dermatolgica, entre eles os peelings faciais mdios ou profundos indicados para o tratamento
do fotoenvelhecimento ou das cicatrizes de acne. Contudo, o fenol reconhecidamente um
frmaco altamente txico. No caso de aplicaes sobre a pele, ocorre absoro rpida (70%
do volume utilizado em 30 minutos) e, aps a absoro, 25% desse volume metabolizado a
CO2 e gua, e os 75% remanescentes seguem uma das vias de detoxificao no fgado, antes
de serem excretados pelo rim: conjugao com os cidos sulfrico ou glicurnico ou
oxidao. Uma parte da substncia excretada na forma inalterada. O fenol pode exercer
toxicidade direta sobre o miocrdio, causando arritmias cardacas, e sobre os vasos
sanguneos, causando hipotenso22.
Atade e colaboradores (2003) relatam tambm casos de pacientes portadores de psorase
sob tratamento com metotrexato que tiveram ulceraes na pele em virtude do uso inadvertido
de altas doses desta subtncia. Os pacientes faziam o uso do metotrexato como tratamento da
psorase, porm em todos os casos, os pacientes no estavam mais em tratamento e
reutilizaram o medicamento por conta prpria. O resultado foi uma piora drstica das leses
decorrentes da doena a ponto de ocultar as alteraes histolgicas prprias da psorase,
havendo mudana da dermatite psoriasiforme para ulcerao cutnea (Figuras 4 e 5). Os
sintomas so decorrentes da toxicidade provocada pelas altas doses do frmaco utilizadas pelo
pacientes. O metotrexato uma excelente opo teraputica para o tratamento da psorase,
porm, em funo de sua grande eficcia, facilidade de aquisio, baixo custo e comodidade
posolgica, est sujeito a uso indiscriminado. Nos casos relatados pelos autores, a droga foi
utilizada de forma incorreta, reforando a necessidade da boa orientao oferecida pelo
mdico no momento da prescrio e/ou pelo farmacutico no momento da aquisio do
produto23.
31
da permeao cutnea dos princpios ativos nelas incorporadas. Estes efeitos so observados
devido a seu tamanho manomtrico que resulta em maior superfcie de contato11.
Um exemplo de ativos cosmticos que tiveram seus problemas de toxicidade melhorados
com o uso de sistemas nanoestruturados so os retinides. A absoro sistmica da
isotretinona aplicada topicamente foi evitada quando o frmaco foi incorporado em
nanopartculas lipdicas slidas, propiciando um maior acumulo na pele. Alm disso, a
fotoestabilidade da tretinona foi aumentada quando o frmaco foi associado nanopartculas
alm de ter diminudo a sua irritabilidade cutnea11.
Deste modo, com a utilizao de nanoestruturas, possvel aumentar a eficcia e diminuir
a toxicidade das substncias pelo fato das mesmas proporcionarem um aumento da
concentrao das mesmas em stios especficos e/ou por reduzir os efeitos txicos em stios
no-especficos11,25,26.
11.3 Fotoalergenicidade
Pr-clnico: Os ensaios so feitos em cobaias albinas. Se iniciam com uma fase de
induo onde o produto aplicado de maneira repetida em duas reas do mesmo flanco dos
animais, expondo-se radiao UVA e UVB, em seguida. Aps um perodo de repouso,
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procede-se nova aplicao, em outro flanco, em duas reas, sendo uma delas o controle, sem
exposio radiao. Aps 48 horas, so feitas as observaes, comparando-se com a rea
controle, para confirmar que se trata de uma reao fotoalergnica18.
Clnico (fotosensibilidade): A avaliao de fotossensibilizao deve tambm seguir as
3 etapas para induo de sensibilizao, mas deve haver irradiao de luz ultravioleta (faixa
UVA) para avaliar seu papel na induo de alergia. O nmero mnimo de voluntrios de 25,
e os ensaios so sempre oclusivos, podendo ser realizados em dorso ou antebrao. A escala de
avaliao segue o ICDRG, e deve ser elaborada por dermatologista18.
11.4 Fototoxicidade
Pr-clnico: Os ensaios so realizados em cobaias albinas. O produto aplicado na pele do
animal, seguido por exposio radiao UVA e UVB, sendo uma rea, controle. Aps 48
horas, so feitas observaes macroscpicas e, quando necessrio, microscpicas,
comparando-se com o controle, sem exposio, para correlacionar uma resposta fototxica18.
Clnico (fotoirritao): Os ensaios devem ter um mnimo de 25 voluntrias com critrios de
excluso e incluso previamente definidos. Deve haver uma irradiao no stio de aplicao
localizado no antebrao ou no dorso e a interpretao dos resultados tambm dever seguir as
normas do ICDRG18.
Nos EUA, quatro agncias federais so as principais responsveis por regular a exposio
humana a produtos qumicos, so elas: Consumer Product Safety Commission (CPSC),
Agncia de Proteo Ambiental (EPA), Food and Drug Administration (FDA) e Occupational
Safety and Health Administration (OSHA). A norma bsica para a segurana dos produtos
cosmticos semelhante a de outros ingredientes alimentares. Ou seja, nenhum produto pode
ser comercializado nos EUA se ele contiver uma substncia venenosa ou deletria que pode
torn-lo prejudicial sade (21 USC, 1938). Embora existam orientaes, as leis que regem
os cosmticos no obrigam requisitos regulamentares especficos para determinar a segurana
dos produtos cosmticos nos EUA6.
Historicamente, os animais tm sido utilizados na pesquisa sobre preocupaes com a
sade humana. Mesmo que haja bons fundamentos ticos e cientficos para minimizar o uso
de animais em pesquisa, deve-se reconhecer que a eliminao de todas as pesquisas
envolvendo animais ser difcil6.
Nos EUA e na Europa, esforos tm sido empregados para promover procedimentos
alternativos para os mtodos de ensaios em animais. Na Europa, o Centro Europeu de
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13. CONCLUSO
A busca por uma beleza incontestvel e da juventude eterna leva milhares de consumidores
a apostarem todos os seus desejos em cosmticos e cosmecuticos. Uma prova disso o
elevado crescimento de novos produtos a cada ano. Porm, esse consumo exagerado de
produtos dermatolgicos pode levar a efeitos nem sempre esperados.
A imensa variedade, aliada ao fcil acesso aos produtos para a pele podem acarretar em
efeitos indesejados srios, como as dermatites em geral. A dermatotoxicologia uma
disciplina em constante expanso, devido a esse consumo desenfreado e muitas vezes
desinformado dos consumidores.
neste ponto que se torna valiosa a presena da ateno farmacutica. Como visto em
casos relatados neste trabalho, alguns efeitos colaterais podem ser evitados por uma simples
informao, que parte do profissional capacitado para tal, o farmacutico. Uma boa
orientao no momento da dispensao de um produto pode diminuir muito os riscos de
aparecimento de dermatites e outras patologias relacionadas pele.
O farmacutico pode ser considerado um importante aliado dos mdicos na preveno de
patologias relacionadas pele, pois ele possui o conhecimento das matrias-primas
envolvidas no processo de fabricao do produto e tambm tem conhecimento de como esta
matria-prima reage tanto na pele do paciente, quanto seus potenciais efeitos colaterais e
interaes com outros produtos possivelmente utilizados pelo paciente. Alm disso, detm
conhecimentos para formular os produtos, avaliar sua toxicologia, como tambm melhorar os
aspectos das formulaes, ajudando no desenvolvimento de produtos cada vez mais seguros.
A unio de profissionais qualificados, portanto, garante resultados melhores e mais
seguros, sempre em busca do bem-estar dos seus pacientes.
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Anexo 1:
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