Edicin N 51 de 2004

BIOTECNOLOGA Y PRODUCCIN DE ANTIBITICOS

Los antibiticos, un hito de la biotecnologa
La mayora de las personas conoce acerca de la existencia de antibiticos, y su empleo es un hecho
frecuente en el mundo entero hace varios aos. La biotecnologa, por su parte, se considera un
desarrollo reciente. Sin embargo, la biotecnologa se encuentra presente en la vida cotidiana ms de
lo que la gente se imagina, hace muchos aos. Por ejemplo, pocos conocen la relacin que existe
entre los antibiticos y la biotecnologa. De hecho, la produccin de antibiticos que se inici a
mediados del siglo XX, se considera la primera aplicacin de la biotecnologa a la vida cotidiana de
las personas.
Para comprender mejor esta afirmacin, se debe recordar a qu se llama biotecnologa y definir qu
es un antibitico.
La biotecnologa se define tradicionalmente como el empleo de organismos vivos para la obtencin
de un bien o servicio til para el hombre. Actualmente, la biotecnologa moderna emplea tcnicas de
ingeniera gentica, e incluye la produccin de protenas recombinantes, el mejoramiento de cultivos
vegetales y del ganado, el empleo de organismos para limpiar el medio ambiente, y otras aplicaciones
industriales.
Los antibiticos pueden definirse como molculas con actividad antimicrobiana y, originalmente, eran
el producto del metabolismo de hongos y bacterias.
De lo anterior se desprende que los antibiticos para uso humano que se obtienen a partir de los
microorganismos son productos biotecnolgicos, y se consideran la primera aplicacin de la
biotecnologa a la industria farmacutica.

Qu son los antibiticos?

Como ya se adelant, los antibiticos en un principio involucraban productos del metabolismo de
hongos y bacterias, capaces de inhibir en pequeas dosis los procesos vitales de ciertos
microorganismos, destruyendo o impidiendo su desarrollo y reproduccin.
Los antibiticos naturales son productos del metabolismo secundario de ciertos microorganismos
provenientes del suelo, como los hongos del gnero Penicillium o las bacterias del gnero
Streptomyces. El metabolismo secundario comienza cuando el microorganismo detiene su
crecimiento por alguna razn (por ejemplo, por agotamiento de nutrientes), y los intermediarios
metablicos o productos finales comienzan a acumularse dentro de la clula. Estos intermediarios y
productos finales pueden resultar txicos, y por eso la clula los convierte en productos menos
txicos, como los antibiticos.
La produccin y secrecin de las sustancias antibiticas no afectan al microorganismo productor, y le
ofrecen una ventaja desde el punto de vista de la supervivencia ya que le permiten colonizar
ambientes con ms eficacia que sus competidores.

Antibiticos sintticos y semi-sintticos

En la actualidad no slo se fabrican antibiticos naturales, es decir, a partir del cultivo a gran escala
de microorganismos, sino que tambin hay antibiticos sintticos y semi-sintticos. Los antibiticos
sintticos se producen en el laboratorio a travs de procesos de sntesis qumica, como es el caso de
las sulfamidas. Otros antibiticos se obtienen a partir de cultivos microbianos y luego se modifican
qumicamente. stos ltimos son los antibiticos semi-sintticos, como por ejemplo, la ampicilina,
derivada de la penicilina.

"El Cuaderno de PorquBiotecnologa" es una herramienta didctica creada y desarrollada por el equipo
pedaggico del Programa Educativo PorquBiotecnologa. Su reproduccin est autorizada bajo la condicin de que
se aclare la autora y propiedad de este recurso pedaggico por parte del Programa Educativo
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Qu tipo de antibiticos existen?

Los antibiticos pueden clasificarse tomando en cuenta diferentes criterios:
Segn su mecanismo de accin, algunos antibiticos impiden la sntesis de la pared celular de los
microorganismos, otros alteran la membrana plasmtica, y la mayor parte de ellos inhiben la
sntesis de cidos nucleicos o protenas.
Segn la estructura qumica se diferencian las penicilinas, cefalosporinas, aminoglucsidos,
tetraciclinas, sulfamidas u otros.
Segn su espectro de accin, es posible dividirlos en agentes de amplio espectro, que actan
frente a multitud de bacterias, y agentes de espectro restringido que solo actan frente a algunos
tipos de bacterias.

Alexander Fleming y el descubrimiento de la penicilina

La penicilina es el antibitico que revolucion el tratamiento de las infecciones bacterianas, como la
neumona, sfilis, tuberculosis y gangrena, y dio origen a la industria farmacutica. El descubrimiento
de la penicilina fue un hecho casual, que se debe al trabajo de Alexander Fleming, bacterilogo del
Hospital St. Mary de Londres, quien estaba interesado en el desarrollo de mtodos de profilaxis y
asepsia. Mientras se encontraba trabajando con bacterias del tipo estafilococos observ que una de
las placas de cultivo haba sido contaminada por un hongo. Decepcionado, pero sorprendido, Fleming
observ que alrededor del hongo se formaba un enorme
halo sin bacterias. Era evidente que el hongo (que luego se
supo era de la especie Penicillum notatum) produca algo
capaz de matar a las bacterias. Fleming llam a este
principio activo penicilina notatum. El 1929 public sus
experimentos, aunque no despert el inters de la
comunidad cientfica.

En 1938 fueron los ingleses Howard Walter Florey y Ernst

Boris Chain quienes retomaron las investigaciones de
Fleming, aislaron la penicilina y realizaron los experimentos
claves en ratones. Los ensayos clnicos se iniciaron en
1941, y en 1943 comenz la produccin comercial en Estados
Unidos. Fleming comparti en 1945 el Premio Nobel de Fisiologa y
Medicina con Florey y Chain por sus contribuciones al desarrollo de la
penicilina.

Fabricacin industrial de la penicilina

El hongo utilizado industrialmente para la produccin de penicilina es
Penicillum chrysogenum. El primer sistema de produccin de penicilina fue el conocido como mtodo
de superficie, donde el hongo creca en la superficie de una capa de medio de cultivo en bandejas.
Pero despus de 1944, el desarrollo del mtodo de fermentacin sumergida permiti disminuir los
requerimientos de espacio y, consecuentemente, los costos de produccin.
Los fermentadores para la produccin de penicilina alcanzan los 20.000 a 115.000 litros de
capacidad. El medio de cultivo para la fermentacin se compone bsicamente de un caldo de maz,
con el agregado de lactosa y compuestos inorgnicos. Despus de ajustar el pH (4,5-5,0), el medio
de cultivo se pasa al fermentador equipado con un agitador vertical y con un sistema de inyeccin de
aire estril y serpentinas para mantener la temperatura entre 23 y 25 C. El hongo se introduce

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estrilmente y se inicia la fermentacin, durante la cual el aire estril permite el crecimiento del hongo
y la agitacin facilita su distribucin en el fermentador. Despus de unas 50 a 90 horas la tasa de
crecimiento del hongo disminuye, el fermentador se enfra a 5 C para prevenir la desestabilizacin
del antibitico y el hongo se separa por filtracin.
La penicilina se extrae posteriormente empleando solventes, se concentra, se esteriliza por filtracin y
luego el producto se cristaliza y se envasa.

En bsqueda de nuevos antibiticos

La bsqueda de nuevos antibiticos es probablemente ms urgente en la actualidad que en los
tiempos de Fleming, ya que muchos antibiticos que fueron alguna vez altamente efectivos han
perdido utilidad frente a los organismos patgenos. Este hecho es el resultado de un proceso por el
cual los microorganismos desarrollan resistencia frente a antibiticos que en el pasado les resultaban
letales.
Si bien los antibiticos son compuestos qumicos producidos naturalmente por los microorganismos, y
la adquisicin de resistencia a los antibiticos tambin es un proceso natural en los seres vivos, se
considera que el hombre ha influido en este acontecimiento evolutivo. Se cree que el uso
indiscriminado de antibiticos por parte del hombre, ha acelerado el proceso de seleccin natural por
el cual las bacterias ms resistentes se han visto beneficiadas frente a las ms sensibles. Estas
cepas resistentes sobreviven a la presencia del antibitico y pueden propagarse exitosamente.
Concientes del riesgo que significa que los antibiticos sean inocuos para los microorganismos
patgenos, diferentes centros de investigacin o compaas farmacuticas en todo el mundo realizan
extensas bsquedas de microorganismos o de nuevas molculas antibiticas con diferentes
mecanismos de accin.
Adems, la industria farmacutica est interesada en encontrar antibiticos ms baratos y ms
seguros para la salud humana, ya que algunos de los existentes, aunque efectivos, presentan efectos
colaterales indeseables. Los nuevos antibiticos generalmente se obtienen por modificacin qumica
de los que ya se usan, para otorgarles nuevas propiedades.
Sin embargo, el mayor desafo es encontrar antibiticos completamente nuevos. Para eso, se realiza
un arduo y sistemtico trabajo de bsqueda o rastreo, llamado screening, que se podra resumir en
los siguientes pasos:
1) Se obtiene la mezcla de microorganismos que hay en diferentes muestras de tierra o de agua.
2) Se analiza la capacidad que tiene cada muestra de producir algn tipo de antibitico a travs
de antibiogramas u otros tipos de ensayos.
3) Si el resultado es positivo, se aslan los diferentes componentes de la muestra, se los cultiva
por separado y se analiza su efecto antibacteriano, con el objetivo de individualizar al
microorganismo productor de antibiticos.
4) Se estudia de qu tipo de antibitico se trata para comprobar que no sea uno ya conocido.
5) Se estudia de qu bacteria u hongo se trata para ver cmo puede crecer en cultivo.
6) Se ensaya la produccin del antibitico haciendo crecer al microorganismo en pequeos
fermentadores, para pasar luego a ms grandes.
7) Se estudia detalladamente al antibitico, desde su estructura qumica y modo de accin hasta
su eficacia, toxicidad y efectos colaterales en animales y humanos.

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Mejoramiento de los antibiticos

Los productos del metabolismo secundario, como los antibiticos, suelen generarse en
concentraciones muy bajas. Es por eso que una vez elegidas las bacterias productoras, se busca la
manera de mejorarlas en el laboratorio para transformarlas en superproductoras.
Una de las tcnicas empleadas para lograrlo es la mutagnesis, que introduce cambios azarosos en
el ADN que pueden favorecer o acelerar la sntesis del antibitico. Otra alternativa es, una vez
conocidas las enzimas que participan en la sntesis del antibitico, dirigir la mutacin a los genes que
codifican para estas enzimas para que trabajen ms y fabriquen ms producto.
Otra tcnica que se puede emplear es la ingeniera gentica para aumentar el nmero de copias de
los genes que codifican para las enzimas que intervienen en la produccin del antibitico. De esta
forma se fabricar, a partir de una misma clula, ms cantidad del producto final.
Finalmente, la ingeniera gentica permite tambin transferir los genes de las enzimas mencionadas a
organismos ms fciles de crecer y manipular, como Escherichia coli, para que stos produzcan el
antibitico deseado.

Cuestionario gua

1. Qu son los antibiticos?

2. Qu diferencia se puede establecer entre los antibiticos naturales, los semi-sintticos y
los sintticos?
3. Por qu la produccin de antibiticos le puede ofrecer al microorganismo productor una
ventaja adaptativa frente a sus competidores? Cules seran esos competidores?
4. Relatar cul fue el hecho que llev al descubrimiento del primer antibitico, y cul fue la
importancia de este hecho cientfico.
5. Por qu es importante en la actualidad encontrar nuevos antibiticos?
6. Cul sera la influencia del hombre en el proceso de adquisicin de resistencia a los
antibiticos?
7. Por qu la adquisicin de resistencia a los antibiticos por las bacterias representa un
riesgo para la salud humana?
8. Cmo se buscan nuevos antibiticos en la naturaleza?
9. Cules son las tcnicas que se pueden emplear para mejorar los antibiticos que se
producen naturalmente?

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