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Las drogas opiceas pertenecen a la clase conocida como analgsicos narcticos. Estas
drogas reducen el dolor sin producir inconsciencia, pero producen una sensacin de
relajacin y sueo, y en altas dosis de coma y muerte. Como clase, son los mejores
analgsicos conocidos por el hombre. Adems de inducir analgesia, los opiceos tienen
una variedad de efectos secundarios y tambin producen una sensacin de bienestar y
euforia que pueden conducir a un mayor uso de los medicamentos. El uso continuo
conduce a la tolerancia y, en ocasiones, a la dependencia fsica. A diferencia de los
analgsicos, los anestsicos reducen todas las sensaciones deprimiendo el sistema
nervioso central (SNC) y produciendo prdida del conocimiento.
Los mltiples efectos de la morfina y otros opioides en el SNC estn relacionados con la
dosis y tambin estn relacionados con la velocidad de absorcin. En dosis bajas a
moderadas (5 a 10 mg), se alivia el dolor, se deprime un poco la respiracin y las pupilas
se contraen. Los principales efectos subjetivos son la somnolencia, la disminucin de la
sensibilidad al medio ambiente y la capacidad para concentrarse, seguidos por un sueo
soador. Debido a que los opiceos tienen acciones en el sistema lmbico, algunos
investigadores sugieren que los medicamentos alivian el "dolor psicolgico", incluida la
ansiedad, los sentimientos de inadecuacin y la hostilidad, lo que puede conducir a un
mayor consumo de drogas. La morfina tambin suprime el reflejo de la tos de una manera
dependiente de la dosis y tiene acciones sobre el hipotlamo que conducen a la
disminucin del apetito, la disminucin de la temperatura corporal, la disminucin del
deseo sexual y una variedad de cambios hormonales. Cada uno de estos efectos puede
asociarse con receptores de opiceos en reas particulares del SNC. A dosis ligeramente
ms altas, particularmente si el medicamento se administra por va intravenosa o
inhalado, el individuo experimenta un estado anormal de euforia o euforia, que se conoce
como "patada", "explosin" o "prisa" y se compara con un " el orgasmo de todo el cuerpo
". Los no adjetivos lo describen como un repentino arrebato de calor ubicado en la boca
del estmago. Para lograr la euforia mxima, se necesita una penetracin muy rpida en
el cerebro. Aunque se experimenta como un placer intenso, la "fiebre" no es la base
principal del abuso, sino que acta como un poderoso reforzador que fomenta el uso
repetido de drogas. Tambin es importante saber que el efecto eufrico no siempre
acompaa a la administracin intravenosa. Para muchas personas que reciben
tratamiento mdico, la droga puede producir disforia, que consiste en inquietud y
ansiedad. Adems, las nuseas y los vmitos que pueden acompaar a las dosis bajas de
morfina se incrementan con dosis ms altas. Est directamente relacionado con el efecto
de la morfina en la zona de activacin qumica (el rea postrema) en el tronco enceflico
que provoca el vmito. Aunque es claramente desagradable para la mayora de las
personas, para el adicto, las nuseas pueden convertirse en un "buen enfermo" porque
est estrechamente relacionado con la euforia inducida por las drogas por el
condicionamiento clsico.
En las dosis ms altas, los efectos sedantes de los opioides se vuelven ms fuertes y
pueden llevar a la prdida del conocimiento. La temperatura corporal y la presin arterial
caen. Las pupilas ahora estn bastante restringidas y representan un signo clnico de
sobredosis de opiceos en un paciente en coma. La respiracin est peligrosamente
afectada debido a la accin de la morfina en el centro respiratorio del tallo cerebral, que
normalmente responde a niveles elevados de CO2 provocando un aumento de la
respiracin. La insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte por sobredosis.
Adems del SNC, los efectos de la morfina son mayores en el tracto gastrointestinal. El
opio se us para aliviar la diarrea y la disentera incluso antes de que se usara para la
analgesia. Sigue siendo una de las ms importantes drogas que salvan vidas debido a su
capacidad de causar estreimiento y detener la prdida de fluido potencialmente mortal
asociada con la diarrea que acompaa a muchas enfermedades bacterianas y
parasitarias especialmente prevalentes en los pases en desarrollo. El tratamiento ms
moderno utiliza molculas opiceas modificadas, como la loperimida, que ha sido
diseada para que no pueda atravesar la barrera hematoenceflica. La principal ventaja
es que efectivamente ralentiza la funcin gastrointestinal pero no tiene ningn efecto
sobre el sistema nervioso central. Desafortunadamente, cuando los opiceos se usan
para controlar el dolor, el estreimiento es un efecto secundario comn e inquietante que
no disminuye incluso despus de un uso prolongado.
Los cambios celulares mediados por los receptores opioides son inhibidores
Ya sabe que cada uno de los tres tipos de receptores opioides est relacionado con las
protenas G. Puede recordar del Captulo 3 que existen mltiples formas de protenas G
que tienen dos acciones principales. Algunas protenas G estimulan o inhiben
directamente la apertura de los canales inicos (ver la Figura 3.11 A) y otras estimulan o
inhiben las enzimas para alterar la produccin del segundo mensajero (ver Figura 3.1 IB).
Los opiceos funcionan con ambos mecanismos para abrir los canales de K +, cerrar los
canales de Ca2 + e inhibir la actividad de adenyly l cyclase. Los efectos globales de los
opiceos sobre la funcin de las clulas nerviosas incluyen la reduccin de la excitabilidad
de la membrana y la posterior desaceleracin del disparo celular y la inhibicin de la
liberacin de neurotransmisores. Hay tres formas principales en que las endorfinas
reducen la transmisin sinptica: (1) inhibicin postsinptica; (2) inhibicin axoaxnica; y
(3) a travs de autorreceptores presinpticos. En primer lugar, la activacin de la protena
del receptor opioide-G abre los canales de K +, lo que aumenta la conductancia de K +. El
potasio sale de la clula, forzado por su gradiente de concentracin, causando
hiperpolarizacin. Cuando los receptores estn en el soma o las dendritas de las
neuronas, la hiperpolarizacin (IPSP) disminuye la velocidad de disparo de la clula
(Figura 10.11A). En segundo lugar, los opioides tambin producen un efecto inhibidor al
cerrar los canales de Ca2 + dependientes de voltaje. En este caso (Figura 10.1 IB), los
receptores opioides en la terminal presinptica activan las protenas G, que a su vez
cierran los canales de Ca2 +. La reduccin de la cantidad de Ca2 + que ingresa durante
un potencial de accin disminuye proporcionalmente la cantidad de neurotransmisores
liberados. Por ejemplo, la inhibicin inducida por opioides de la liberacin de norepinefrina
y dopamina se ha encontrado en muchas reas del cerebro. Como se esperaba, este
efecto es prevenido por el antagonista del receptor naloxona. La inhibicin de liberacin
de glutamato y sustancia P en la mdula espinal es de particular importancia porque esos
neurotransmisores se liberan de las neuronas sensitivas que transmiten seales de dolor
desde la periferia al SNC (ver la seccin sobre opioides y dolor). En tercer lugar, los
autorreceptores opioides tambin producen efectos inhibidores. Los autorreceptores
somatodendrticos hiperpolarizan las clulas en el locus coeruleus mediante la
potenciacin de la conductancia de K + y, posteriormente, la reduccin del disparo celular
(no se muestra t en la figura). En otros lugares, los autorreceptores presinpticos reducen
la liberacin de neurotransmisores colocalizados (Figura 10.11C). En resumen, el efecto
opioide tanto en el canal K + como en el Ca 2+ produce efectos inhibidores y reduce la
liberacin de neurotransmisores. Estas acciones en los circuitos apropiados son en ltima
instancia responsables de los efectos analgsicos (DiChiara y North, 1992).
Los tres tipos de receptores opiceos tambin estn acoplados a protenas G inhibitorias
(llamadas G;) que inhiben la adenilil ciclasa, que normalmente sintetiza el segundo
mensajero adenosn monofosfato cclico (cAMP). El cAMP reducido y la funcin
disminuida posterior de la protena cinasa dependiente de cAMP pueden ser en parte
responsables de cambios en el canal inico inducidos por opiceos; sin embargo, los
efectos inmediatos de la inhibicin sobre la funcin celular no estn del todo claros. Sin
embargo, la cascada de cAMP ha estado implicada en los efectos crnicos de los
opioides, incluida la tolerancia a los medicamentos, la dependencia y la abstinencia. Estos
temas se discuten en secciones posteriores.
Resumen de la seccin
Los opiceos son una clase de medicamento derivado originalmente de la adormidera que
alivia el dolor y produce un estado de somnolencia y sueo. Bajo algunas condiciones, las
drogas producen un estado repentino de euforia, aunque en otras condiciones puede
ocurrir disforia. Adems, causan pupilas puntiformes, concentracin reducida, supresin
del reflejo de la tos, disminucin de la temperatura corporal, disminucin del apetito y una
variedad de efectos hormonales. La depresin respiratoria y cardaca tambin puede
ocurrir, especialmente en dosis ms altas. El uso repetido produce tolerancia a muchos de
los efectos de las drogas y tambin a la dependencia fsica. Los muchos efectos de los
frmacos opiceos estn directamente relacionados con su accin sobre los receptores
opiceos (u, 5 y K), que se distribuyen de manera amplia y desigual en los sistemas
nerviosos central y perifrico. El descubrimiento de los subtipos de receptores ha llevado
al desarrollo de opioides sintticos diseados para actuar sobre subtipos de receptores
especficos para producir analgesia sin causar los efectos secundarios indeseables. Cada
uno de los receptores se ha aislado y clonado y se ha encontrado que est acoplado a
protenas G que inducen efectos metabotrpicos dentro de la clula. Las actividades
celulares principales incluyen acciones sobre canales inicos (K +, Ca2 +) y adenilil
ciclasa, que son responsables de la hiperpolarizacin celular y la inhibicin de la
liberacin de neurotransmisores. Los ligandos endgenos (encefalinas) para los
receptores opiceos se descubrieron en 1975 y se identificaron como pequeos pptidos
que se escinden de propptidos ms grandes fabricados en el soma. La biologa
molecular ha mostrado tres propptidos distintos (prodinorfina, POMC y proencefalina),
que producen una variedad de opioides (por ejemplo, endorfinas, encefalinas, dinorfina) y
fragmentos no opioides. La ubicacin de estos pptidos en el cerebro, la mdula espinal y
la hipfisis los implica en muchas funciones, incluido el equilibrio hdrico, la alimentacin,
la regulacin de la temperatura corporal y la funcin endocrina.
Opioides y dolor
Al unirse a los receptores opioides, la morfina y otras drogas opiceas imitan la accin
inhibidora de los opiceos endgenos en muchas etapas de la transmisin del dolor en la
mdula espinal y el cerebro. Para simplificar, podemos decir que los opiceos regulan el
dolor de tres maneras: 1. Dentro de la mdula espinal por pequeas interneuronas
inhibitorias; 2. Por dos vas descendentes significativas que se originan en el gris
periacueductal (PAG); y 3. En muchos sitios cerebrales superiores, lo que explica los
efectos opioides en los aspectos emocionales y hormonales de la respuesta al dolor.
Como usted sabe, la informacin sobre el dolor, ya sea desde la superficie o en las
profundidades de la cavidad corporal, es transportada por las neuronas del cuerpo hacia
la mdula espinal. Algunas de estas neuronas aferentes primarias terminan directamente
en las neuronas de proyeccin que transmiten seales de dolor a los centros cerebrales
superiores (por ejemplo, primero al tlamo y luego a la corteza somatosensorial) (Figura
10.14A). Otros terminan en interneuronas excitatorias pequeas (es decir, neuronas
cortas dentro de la mdula espinal) que a su vez hacen sinapsis en las neuronas de
proyeccin (figura 10.14B). Los opioides reducen la transmisin de las seales de dolor
en la mdula espinal de dos maneras. En primer lugar, pequeas interneuronas espinales
inhibidoras liberan endorfinas que inhiben la activacin de las neuronas de proyeccin
espinal (Figura 10.14C). La morfina puede actuar directamente sobre esos mismos
receptores opiceos para inhibir la transmisin de la seal de dolor a los centros
cerebrales superiores que normalmente nos permiten tomar conciencia de la experiencia
sensorial. En segundo lugar, las endorfinas regulan varias vas moduladoras que
descienden del cerebro para inhibir la transmisin del dolor de la mdula espinal al inhibir
directamente la neurona de proyeccin (A) o la interneurona excitadora (B) o excitar la
neurona opioide inhibidora (C). Estas vas moduladoras descendentes (figura 10.15)
comienzan en el mesencfalo y modifican la informacin sobre el dolor que transmiten las
neuronas de la mdula espinal. Las rutas descendentes ms importantes comienzan en el
PAG. El PAG es un rea del cerebro rica en pptidos opioides endgenos y altas
concentraciones de receptores opioides, particularmente | iy K. La estimulacin elctrica
local del PAG produce analgesia, pero no cambia la capacidad de detectar la temperatura,
el tacto o la presin. El tratamiento del dolor crnico en pacientes humanos con
estimulacin elctrica del PAG con frecuencia es exitoso, aunque se produce tolerancia
con el uso repetido y tambin se produce tolerancia cruzada (v. Cap. 1) con la morfina
inyectada. Este fenmeno sugiere que la estimulacin elctrica libera una sustancia
similar a la morfina en los mismos sitios receptores postsinpticos ocupados por morfina
exgena. El bloqueo parcial de la sia analgsica inducida por estimulacin con el
antagonista opioide especfico naloxona respalda an ms esa idea.
Las neuronas que comienzan en el PAG terminan en las clulas de la mdula, incluidos
los cuerpos celulares serotoninrgicos del ncleo del ncleo del rafe. La microinyeccin
de opioides en el rafe produce una analgesia significativa. Las neuronas serotoninrgicas
descienden a la mdula espinal para inhibir el disparo celular all y de esa manera reducir
la transmisin del dolor. Otras clulas que se originan en el PAG terminan en el tallo
cerebral en un rea cercana al locus coeruleus, un grupo importante de cuerpos
celuladores noradrenrgicos que tambin envan axones a la mdula espinal. Las clulas
de Locus coeruleus aumentan su velocidad de disparo cuando se aplican estmulos
nocivos. Las mismas clulas estn hiperpolarizadas por (agonistas de 1 receptor, lo que
reduce su tasa de activacin. Adems, las lesiones neurotxicas de las clulas
descendentes serotoninrgicas y noradrenrgicas evitan la analgesia inducida por morfina
sistmica. Por lo tanto, hay al menos dos vas principales que descienden a la mdula
espinal para Inhibe la proyeccin de la informacin del dolor a los centros cerebrales
superiores. Sin embargo, la accin inhibidora es directa en algunos casos, mientras que
en otros momentos la inhibicin se produce al actuar sobre pequeas interinas espinales
(como se ve en la figura 10.15). modular el dolor directamente en la mdula espinal y
tambin mediante la regulacin de las vas inhibitorias del dolor descendente que
terminan en la mdula espinal. Adems, tambin se produce una accin opioide
significativa en otras localizaciones supraespinales (por encima de la mdula espinal),
incluyendo reas sensoriales superiores y estructuras lmbicas como el hipotlamo y el
tlamo medial. Una alta concentracin de opioides endgenos y la presencia de
receptores opiceos sugieren que t Estas reas pueden ser responsables del componente
emocional del dolor, as como de las respuestas neuroendocrinas y autonmicas. En un
reciente estudio de PET, se evalu la activacin endgena del sistema u-opioide durante
el dolor sostenido. Zubieta y colegas (2001) encontraron una correlacin negativa
significativa entre la actividad de los opioides u (medida como desplazamiento de [nC]
carfentanil desde (receptores i) en el ncleo accumbens, la amgdala y el tlamo e
informaron puntajes de dolor sensorial (Figura 10.16) Es decir, cuanto mayor es la
activacin de opiceos u, menor es el puntaje de dolor sensorial del individuo. El PAG
tambin mostr un aumento en el desplazamiento del receptor U, aunque no fue
significativo. Cuando se evaluaron los puntajes del componente afectivo del dolor, se
aument La actividad U-opioide se encontr en la corteza cingulada anterior bilateral, el
tlamo y el ncleo accumbens. Estos resultados indican que los U-opioides endgenos
modulan los componentes sensoriales y emocionales del dolor y que la morfina y otros
opiceos tambin actan en estos sitios. de mltiples circuitos que llevan informacin
sobre el dolor demuestra la redundancia y la naturaleza difusa de la transmisin del dolor,
lo que refleja su enorme importancia evolutiva para la supervivencia.
Aunque los opiceos son los mejores medicamentos para reducir el dolor actualmente
disponibles, su uso sigue siendo problemtico debido al potencial de abuso. Las drogas
en esta clase son altamente reforzadoras, y a pesar de los estrictos controles legales, a
veces terminan en manos de personas que abusan de estas sustancias. Adems, el uso
crnico conduce a la tolerancia y finalmente a la dependencia fsica.
Acaba de leer acerca de los efectos altamente gratificantes de los opiceos, que
aumentan la probabilidad de que el medicamento se vuelva a utilizar. El uso crnico
posteriormente conduce a cambios neuroadaptativos en el sistema nervioso, que son
responsables de la tolerancia, la sensibilizacin y la dependencia. La tolerancia (ver
Captulo 1) se refiere a los efectos decrecientes de un medicamento con uso repetido, y
ocurre para todos los opioides, incluidas las endorfinas. Aunque la tolerancia a los
opiceos se desarrolla con bastante rapidez, no se produce tolerancia para todos los
efectos farmacolgicos en la misma medida o a la misma velocidad. Por ejemplo, la
tolerancia al efecto analgsico se produce con relativa rapidez, pero los efectos de
estreimiento y las pupilas puntuales persisten incluso despus de un uso prolongado de
opiceos. La tolerancia cruzada entre los opiceos tambin existe. Por esta razn, cuando
la tolerancia se desarrolla a un medicamento opiceo, otros medicamentos relacionados
qumicamente tambin muestran una efectividad reducida. Por ejemplo, despus del uso
crnico de herona, el tratamiento con codena provocar una respuesta ms pequea de
lo normal, incluso si el individuo nunca ha usado codena antes. Dado que ahora sabemos
que existen al menos tres tipos de receptores opiceos, podramos preguntarnos si el
subtipo receptor desempea un papel en la tolerancia cruzada. De hecho, parece que los
agonistas selectivos para el Li-receptor r reducen la efectividad de otros agonistas del
receptor U, pero solo reducen mnimamente la actividad de los agonistas de K. Del mismo
modo, la exposicin repetida a K-agonistas disminuye los efectos de otros K-agonistas
pero no | j, -agonistas. Como sucede con muchas drogas, varios mecanismos son
responsables del desarrollo de la tolerancia a los opioides. Una tasa incrementada de
metabolismo con uso repetido (tolerancia a la disposicin del medicamento) es
responsable de una pequea porcin de la tolerancia a los opiceos. Los procesos de
acondicionamiento clsico tambin contribuyen a este fenmeno. Sin embargo, la mayora
de la tolerancia se basa en cambios en las clulas nerviosas que compensan la presencia
de opiceos crnicos (tolerancia farmacodinmica). Los mecanismos celulares se
discuten en ms detalle en la seccin sobre adaptacin y rebote neurobiolgico. En
algunas circunstancias, la exposicin repetida a los opiceos produce sensibilizacin. La
sensibilizacin se refiere al aumento en el efecto del frmaco que ocurre con la
administracin repetida. Robinson y Berridge (2001) proponen que, en el caso del abuso
de sustancias, la motivacin (incentivo) para acercarse, mejor llamada anhelo o deseo por
la droga, se somete a la sensibilizacin. Mientras tanto, el mecanismo neural responsable
de la alta, o gusto del frmaco, permanece sin cambios o disminuye a medida que la
tolerancia se desarrolla con la administracin repetida. Tanto la disminucin en el gusto
como el aumento en el antojo conducen a una mayor druga y puede explicar la intensa
compulsin de usar un medicamento que ya no produce efectos placenteros.
La tercera consecuencia del uso crnico de opiceos es la aparicin de dependencia
fsica (ver Captulo 8), que es una estadstica de neuroadaptacin que ocurre en
respuesta a la ocupacin a largo plazo de los receptores opioides. Cuando el
medicamento ya no est presente, la funcin celular no solo vuelve a la normalidad, sino
que supera los niveles de basa l. Los efectos del frmaco retirado son un rebote en la
naturaleza y se demuestran por la aparicin de un patrn de trastornos fsicos llamado
sndrome de abstinencia o abstinencia. Dado que los opiceos en general deprimen la
funcin del SNC, consideramos que la abstinencia de opiceos es una hiperactividad de
rebote (tabla 10.2). Usted ya sabe que los efectos opiceos se deben a la accin del
frmaco en varios receptores en una variedad de lugares en el SNC y en otras partes del
cuerpo, por lo que no debera ser una sorpresa saber que los signos de abstinencia
reflejan una prdida de accin opioide inhibidora en todos esos mismos receptores como
los niveles sanguneos de la droga disminuyen gradualmente. La retirada tambin se
puede producir mediante la administracin de un antagonista opioide que compite con las
molculas de frmaco para los receptores y, por lo tanto, imita funcionalmente la
terminacin del uso de drogas. Ntese, sin embargo, que la retirada despus de la
administracin de antagonistas es mucho ms grave que la que sigue al cese del frmaco
porque los receptores de opiceos se privan ms rpidamente de los opiceos. La
abstinencia de opiceos no se considera peligrosa para la vida, pero los sntomas son
extremadamente desagradables e incluyen dolor y disforia, inquietud y temor, as como
varios sntomas similares a los de la gripe. La gravedad de los sntomas y la duracin de
los mismos dependen de una serie de factores: el medicamento en particular utilizado, as
como la dosis, frecuencia y duracin del consumo de drogas y la salud y personalidad del
adicto. Para dar un ejemplo, los sntomas de abstinencia de morfina generalmente
alcanzan un pico de 36 a 48 horas despus de la ltima administracin y desaparecen
dentro de 7 a 1 0 das. Por el contrario, metha done, que tiene un inicio de accin ms
gradual y es ms duradero, tiene un sndrome de abstinencia que no aumenta
abruptamente pero aumenta a un mximo gradual despus de varios das y disminuye
gradualmente durante varias semanas. La abstinencia para el opiceo de accin muy
prolongada, el L-acetilmetadol (LAAM) es an ms prolongado, pero una s es verdadera
para todos los opiceos de mayor duracin, los signos de abstinencia son ms leves
(Figura 10.18A y B). A partir de esto, debe concluir que cuanto mayor es la duracin de la
accin del opiceo, ms prolongado es el sndrome de abstinencia, pero menor es la
intensidad del sndrome. En el momento en que los signos de abstinencia terminan, el
usuario se considera desintoxicado. Al administrar el narctico en cualquier momento
durante la abstinencia, se eliminarn dramticamente todos los sntomas. Adems, la
administracin de cualquier otro frmaco opiceo tambin detendr o reducir los
sntomas de abstinencia porque estos agentes muestran dependencia cruzada. Esta
caracterstica juega un papel importante en el tratamiento del abuso de drogas y se
discute ms tarde.
Puede ser sorprendente saber que aunque la dependencia fsica comnmente ocurre
despus del uso crnico de opiceos, no necesariamente conduce al abuso o la adiccin.
Los pacientes tratados con opiceos para el dolor prolongado (por ejemplo, dolor
posquirrgico o relacionado con el cncer) muestran dependencia tanto tolerante como
fsica, aunque los signos de abstinencia se pueden minimizar reduciendo gradualmente la
dosis cuando ya no se necesita el alivio del dolor. Sin embargo, es relativamente raro que
un paciente con dolor crnico muestre comportamientos adictivos. El temor infundado de
los mdicos a tal adiccin ha impedido que muchas personas reciban el alivio del dolor
severo que requieren. El hecho de no utilizar un tratamiento analgsico adecuado produce
mucho ms sufrimiento y, por consiguiente, una curacin mucho ms lenta de lo que se
justifica. Los parches transdrmicos y los sistemas de administracin de frmacos
controlados por el paciente son tcnicas de administracin de frmacos que proporcionan
un control ms humano del dolor y una recuperacin ms efectiva.
Varias reas del cerebro contribuyen al sndrome de abstinencia de opioides Los signos
de abstinencia representan la hiperactividad de rebote en muchos sistemas diferentes,
incluido el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso autnomo y muchos sitios dentro del
cerebro y la mdula espinal. Con el fin de identificar cules de las muchas reas del
cerebro estn involucradas en la aparicin de los signos particulares de abstinencia, se
utiliza un modelo animal. Se implantan grnulos de frmacos opioides debajo de la piel
para que la administracin subcutnea produzca niveles significativos de frmaco en
sangre durante una semana o ms. Una vez que los animales se vuelven fsicamente
dependientes, la inyeccin intracerebral selectiva de un antagonista opiceo produce
signos distintivos y fcilmente cuantificables de abstinencia. Los signos de retirada en los
roedores incluyen saltos, crianza, batidos de "perro mojado" y un mayor comportamiento
locomotor. La inyeccin intracerebral de antagonistas opiceos en reas cerebrales
especficas puede ayudar a identificar qu sitios producen signos particulares de
abstinencia. Con base en estas medidas, no se ha encontrado que ninguna rea del
cerebro individual precipite todo el sndrome de abstinencia, pero el locus coeruleus y el
PAG son particularmente sensibles al antagonista en trminos de precipitar la abstinencia.
Como ver en la prxima seccin, el locus coeruleus se ha convertido en un modo
neuroqumico para la dependencia. En el Captulo 8 aprendi que el ncleo accumbens
es una estructura lmbica que es particularmente importante para el valor de refuerzo de
muchas sustancias maltratadas. Por esta razn, es algo sorprendente que la
microinyeccin de antagonistas opiceos en esta rea no sea muy efectiva para provocar
signos corporales de abstinencia en un animal dependiente. Sin embargo, Koob y
colaboradores (1992) han sugerido que la AN puede ser importante en los efectos del
estmulo aversivo o en el aspecto motivacional de la abstinencia de opiceos. Esta
conclusin se bas en una serie de experimentos en los que las ratas dependientes de
opiceos experimentaron una abstinencia precipitada de naloxona en un ambiente nuevo.
Bajo tales condiciones, los animales desarrollan una aversin placentera por la ubicacin
novedosa y permanecen en un compartimento adyacente (vase la Figura 4.22). Koob y
sus colegas estaban interesados en encontrar qu rea del cerebro, cuando est
microinyectada con antagonista, es responsable de la aversin al lugar. Descubrieron que
las reas ms sensibles a bajas dosis de antagonistas son NA, seguidas de la amgdala y
PAG. En conclusin, las reas cerebrales implicadas en la respuesta fisiolgica a la
abstinencia de opiceos son el PAG y el locus coeruleus, que tambin pueden mediar la
ansiedad inducida por la abstinencia, mientras que el ncleo accumbens es
probablemente responsable de las cualidades aversivas de la abstinencia y algunos de
los factores positivos -reforzar los valores del uso de opiceos.
La adaptacin y el rebote neurobiolgicos constituyen tolerancia y retirada
La hiptesis clsica de tolerancia y dependencia de los opioides fue desarrollada por
primera vez por Himmelsbach (1943) y se muestra en la figura 10.19A. Sugiri que la
administracin aguda de morfina altera la homeostasis del organismo, pero la
administracin repetida del frmaco inicia un mecanismo adaptativo que compensa los
efectos originales y vuelve a la homeostasis normal. En este punto, se habra producido
tolerancia a la droga, ya que la misma dosis de morfina ya no produce la alteracin
original. Cuando la administracin de morfina se interrumpe bruscamente, los efectos del
frmaco sobre el cuerpo se interrumpen, pero el mecanismo de adaptacin permanece
activo y se compensa en exceso. La interrupcin posterior de la homeostasis es el
sndrome de abstinencia. Aunque el modelo de Himmelsbach fue completamente terico,
a mediados de la dcada de 1970 Sharma y colaboradores (1975) describieron un
correlato fisiolgico. Utilizaron clulas con receptores opiceos y las mantuvieron en
cultivo celular. Encontraron que la administracin de la morfina caus una inhibicin de la
adenilil ciclasa, la enzima que fabrica AMPc (Figura 10.19B). Himmelsbach llamara a esta
etapa "homeostasis perturbada". Sin embargo, cuando las clulas se mantuvieron en la
solucin de morfina durante 2 das, mostraron tolerancia al efecto inhibidor del frmaco.
Es decir, despus de 2 das tenan niveles de AMPc iguales a las clulas control que no
haban estado expuestas a la morfina. Aparentemente, el mecanismo adaptativo
propuesto por Himmelsbach se hizo efectivo. Cuando el opiceo se elimin bruscamente
de la solucin de cultivo celular o se aadi naloxona, la concentracin de cAMP aument
significativamente por encima de los niveles de control. Este rebote en los niveles de
cAMP se corresponde con el fenmeno de retirada y representa claramente una
homeostasis alterada nuevamente. Otras partes del sistema AMPc tales como la protena
quinasa dependiente de AMPc y las protenas neuronales fosforiladas tambin se regulan
positivamente mediante el uso crnico de opiceos. La relacin de cAMP a la actividad
neuronal y el sndrome de abstinencia se sugiere por el curso de tiempo paralelo de los
cambios en esos tres factores. Nestler y colaboradores (1994) examinaron los efectos
electrofisiolgicos de la morfina en las clulas del locus coeruleus.
El efecto agudo de los opioides que actan a | J, -receptores es la hiperpolarizacin y la
tasa reducida de disparo. La exposicin repetida a los opiceos produjo un aumento
gradual en las tasas de activacin de las clulas locus coeruleus a medida que se
desarroll la tolerancia. La administracin de un antagonista opiceo despus del
tratamiento crnico con opiceos indujo un aumento significativo de la velocidad de
disparo a niveles muy superiores a los niveles previos al tratamiento, lo que refleja un
retroceso gradual que gradualmente volvi a la normalidad. Se produjo un curso de
tiempo similar para el rebasamiento de la sntesis de cAMP y su retorno a los niveles de
control. Las manifestaciones conductuales de la abstinencia tambin disminuyeron
durante el mismo perodo de 72 horas.
Las seales ambientales tienen un papel en la tolerancia, el abuso de drogas y la recada
Ya hemos aludido a la idea de que los factores ambientales pueden estar condicionados
clsicamente a partes de la experiencia con drogas (ver la seccin sobre tolerancia
conductual en el Captulo 1). La teora del condicionamiento tambin se ha aplicado al
desarrollo de la tolerancia a los opiceos. Siegel (1989) y Tiffany et al. (1992) proponen
que la tolerancia a los narcticos es en parte el resultado del aprendizaje de una
asociacin entre los efectos de la droga y las seales ambientales que preceden
confiablemente a los efectos de la droga. Varios experimentos han demostrado que
despus de la administracin repetida de medicamentos en un ambiente particular, el
animal comienza a mostrar respuestas fisiolgicas anticipadas cuando se encuentra en la
misma situacin. Por lo tanto, se argumenta que la tolerancia a los efectos analgsicos de
la morfina se debe a que las seales ambientales regularmente emparejadas con la
administracin del frmaco comienzan a provocar la respuesta compensatoria de la
hiperalgesia, que disminuye el efecto analgsico del frmaco. Algunos han sugerido que
este mecanismo es la base de algunas de las muertes por sobredosis de drogas entre los
adictos. Uno debera asumir que un adicto que ha desarrollado tolerancia significativa a su
droga de eleccin en su ambiente estndar puede encontrar que su tolerancia es mucho
menor si usa la droga en una situacin nueva. Su dosis habitual puede ser suficiente para
producir una sobredosis. Los factores ambientales tambin pueden tener un papel claro
en partes de la experiencia con drogas. Por ejemplo, si la euforia est asociada con
ciertos estmulos como la camaradera de la subcultura que usa drogas, las actividades
de adquisicin de drogas o los rituales de inyeccin de drogas, esos aspectos del
medioambiente actuarn como reforzadores secundarios, fortaleciendo la conducta de
tomar drogas. Lo que esto significa es que muchos componentes del comportamiento de
consumo de drogas se asocian tan estrechamente con la euforia inducida por las drogas y
la sensacin de bienestar que ellos mismos refuerzan.
Esta asociacin se puede utilizar para explicar el comportamiento inusual del "fantico de
la aguja" que puede inyectar cualquier sustancia y alcanzar alguna medida de la "alta"
asociada con la toma de drogas. Childress et al. (1999) informaron cambios en la
actividad neuronal del sistema lmbico, medidos por tomografas PET del aumento del
flujo sanguneo cerebral en usuarios de drogas que simplemente estaban expuestos a
seales de drogas que aumentan su antojo. Las reas cerebrales activadas fueron
similares a las activadas por la droga (cocana). El aumento de la actividad metablica en
la amgdala y el cngulo anterior (figura 10.20) durante el antojo inducido por indicios
sugiere la importancia de la memoria emocional (amgdala) y la expectativa emocional
(anterio r cingulada) del condicionamiento. Dado que estas regiones estn conectadas al
ncleo accumbens y se activan durante la exposicin al frmaco, es razonable sugerir que
ayudan al individuo a aprender las seales que estn relacionadas con los eventos
gratificantes. Cuando estas seales, que actan como reforzadores secundarios, estn
presentes, pueden actuar como cebadores que promueven la toma de drogas porque le
recuerdan a la persona cmo se siente la droga. Los sntomas de abstinencia tambin
pueden ser condicionados clsicamente. Las ratas desintoxicadas mostraron un aumento
en los batidos de "perro mojado" cuando se los devolva a una jaula fsicamente distintiva
donde haban sido retirados con morfina varios meses antes (Wilder, 1973). El objetivo
(tasa de respiracin, temperatura de la piel, frecuencia cardaca) y los elementos
subjetivos de los sntomas de abstinencia de narcticos pueden ser condicionados
experimentalmente a los estmulos ambientales en los humanos tambin (Childress et al,
1986). La alta tasa de recadas entre los adictos a la desintoxicacin puede deberse al
sndrome de abstinencia condicionada en el entorno anterior. O'Brien (1993) y otros han
presentado informes de adictos que describen sntomas de abstinencia cuando visitan
reas de uso previo de drogas, incluso aos despus de que el sndrome de abstinencia
ha terminado. Estos hallazgos han convencido a muchos investigadores de que el
aprendizaje es un factor crtico en la adiccin a los opiceos (cuadro 10.2). En qu
circunstancias los individuos desarrollan asociaciones que mejoran los frmacos o
respuestas drugopposing no estn claras, pero la va dopaminrgica mesolmbica puede
estar involucrada en ambos (Self y Nestler, 1995).
Programas de tratamiento para la adiccin a los opiceos El tratamiento de la adiccin a
los opiceos requiere la comprensin de los mltiples contribuyentes al problema. El
tratamiento depende claramente de algo ms que la eliminacin de la droga del cuerpo
(desintoxicacin), ya que la tasa de recada para los adictos a la desintoxicacin es muy
alta. En ltima instancia, se deben identificar y modificar una serie de factores
conductuales y sociales para lograr un resultado exitoso. La mayora de los programas de
tratamiento de drogas utilizan un modelo biopsicosocial como base para la terapia.
Los modelos en esta categora tienen en cuenta la naturaleza multidimensional del uso
crnico de drogas: 1. Los efectos fisiolgicos del frmaco sobre el funcionamiento del
sistema nervioso, como cuando los opiceos activan la va de recompensa mesolmbica;
2. El estado psicolgico del individuo y su composicin neuroqumica nica y su historial
de consumo de drogas; y 3. Los factores ambientales que proporcionan seales
sobresalientes para la toma de drogas y un poderoso refuerzo secundario. La
desintoxicacin es el primer paso en el proceso teraputico. La desintoxicacin, o la
eliminacin del frmaco abusado del cuerpo, puede ser asistida o no. La desintoxicacin
sin ayuda a menudo se conoce como "pavo fro", y muchos adictos experimentan
sntomas de abstinencia regularmente debido a que tienen dificultad para obtener ms
medicamento. Alternativamente, la desintoxicacin puede ser asistida por la
administracin de un frmaco opiceo de larga duracin, como la metadona, que reduce
los sntomas a un nivel confortable. La dosis de metadona se reduce gradualmente
durante un perodo de 5 a 7 das hasta que puede interrumpirse con solo sntomas leves.
A veces, el agonista adrenrgico ^ {clonidina} se usa en esta etapa. La clonidina acta
sobre los autorreceptores noradrenrgicos para reducir la actividad de la norepinefrina.
Dado que las neuronas noradrenrgicas en el locus coeruleus son inhibidas por los
opiceos y las clulas aumentan el fuego durante la extraccin, la inhibicin de la
activacin inducida por clonidina revierte este estado hiperexcitable. La droga parece
aliviar los escalofros, lagrimeo, bostezos, calambres estomacales, sudoracin y dolores
musculares que estn asociados con la actividad del locus coeruleus, pero no reduce los
sntomas de abstinencia restantes ni la incomodidad y el deseo subjetivos (Gold, 1989;
O'Brien, 1993). Desafortunadamente, la clonidina tiene efectos secundarios que incluyen
insomnio, sequedad de boca, sedacin, dolor en las articulaciones y mareos. Por estas
razones, no es muy popular entre los adictos, que prefieren la desintoxicacin con un
opiceo.
Los objetivos y programas de tratamiento se basan en el apoyo y el asesoramiento
farmacolgico. El tratamiento para la adiccin a la herona ofrece varias opciones y puede
seleccionarse segn la disponibilidad en un lugar, costo o preferencia personal
determinados. La mayora de los programas comienzan con la desintoxicacin antes de
comenzar el tratamiento intensivo ya sea como paciente hospitalizado o ambulatorio. Los
perodos prolongados de atencin de seguimiento y los servicios suplementarios son
ventajosos para prevenir la recada. Mantenimiento con metadona El mtodo de
tratamiento ms comnmente utilizado para la adiccin a la herona es el programa de
mantenimiento con metadona.
Originalmente desarrollado por Dole y Nyswander (1965), el programa implica la
sustitucin a largo plazo de un frmaco opiceo por otro. El motivo del programa es que,
aliviando su antojo, el adicto puede redirigir su energa lejos de las actividades necesarias
para asegurar el medicamento hacia comportamientos ms productivos, como educacin
o capacitacin laboral. Una gran cantidad de estudios realizados durante muchos aos
han demostrado que, en comparacin con cualquier otro mtodo de tratamiento, el
mantenimiento con metadona fue el ms eficaz para reducir el consumo de herona y
otras drogas ilcitas. Se ha informado que el porcentaje de pacientes que permanecen
abstinentes durante 1 a 3 aos despus de la retirada de metadona llega al 80% entre los
que continan en el programa durante la duracin recomendada, mientras que entre los
que abandonan, la tasa de abstinencia cae al 12%. Un estudio de seguimiento de 6 aos
revel que el 40% de los antiguos pacientes con metadona se abstuvieron de los
opiceos y de otros problemas con las drogas (Simpson et al., 1982). Adems, los adictos
involucrados en el programa mostraron tasas significativamente ms bajas de actividad
criminal, infeccin por VIH y mortalidad, mientras que mostraron una mayor participacin
para llegar a ser autosuficientes (Bertschy, 1995). Se espera una participacin prolongada
con el programa y, en muchos casos, la metadona se utiliza de forma crnica, del mismo
modo que se tratara a un diabtico con insulina. Alternativamente, el individuo puede ser
retirado gradualmente del soporte del medicamento, pero en estos casos las tasas de
recada son ms altas. La metadona fue elegida para su uso en programas de tratamiento
con drogas opiceas por varias razones. En primer lugar, la dependencia cruzada con
morfina o herona significa que puede evitar la abstinencia ms severa asociada con la
droga abusada. En segundo lugar, la tolerancia cruzada que se desarrolla con el uso
repetido de metadona significa que los efectos eufricos normales de la herona se
reducen o evitan. Si un adicto usa la droga ilcita pero tiene poca o ninguna "prisa", el uso
continuado de drogas debera ser menos probable. Desafortunadamente, la tolerancia
puede superarse con dosis altas (y costosas) de herona. Adems, la metadona en s
misma puede producir una "fiebre" de euforia si se inyecta por va intravenosa. Por esta
razn, la mayora de los programas requieren una administracin diaria supervisada de
metadona oral. La administracin oral de metadona es un tercer factor importante en la
popularidad del mantenimiento con metadona porque, aunque con poca o ninguna euforia
ocurre con la administracin oral, el medicamento es completamente efectivo para aliviar
el ansia de opiceos. Se cree que el deseo es un motivo importante para la recada.
Adems, la administracin oral reduce el uso de la aguja por parte del adicto y el ritual
que rodea su uso. Tambin elimina el peligro de la enfermedad debido a las tcnicas de
inyeccin no estriles. La propagacin de enfermedades infecciosas como la hepatitis y el
VIH tambin se reduce al eliminar la necesidad de compartir agujas contaminadas.