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Lessentiel sur Le lupus systmique

Lessentiel sur Le lupus


systmique (2e partie)

DOSSIER
Coordonn par le Pr Yannick Allanore
3 Les auto-anticorps du lupus systmique
Quels sont ceux utiles pour le clinicien ? p. 133
Pr Olivier Meyer (Paris)
4 La nphropathie lupique
Que retenir pour le rhumatologue ? p. 139
Dr Alexandre Karras (Paris)
5 Le risque cardiovasculaire
Comment lvaluer et le prendre en charge ?  p. 144
Pr Yannick Allanore (Paris)

3 Les auto-anticorps
du lupus systmique
Quels sont ceux utiles pour le clinicien?
n La diversit des auto-anticorps (ciblant plus de 100 auto-antignes diffrents) illustre lhyper-
activation de limmunit acquise mdiation humorale, mais ne doit pas faire oublier que seuls
certains de ces anticorps sont utiles en clinique, soit pour une aide au diagnostic, soit pour
leur valeur pronostique (association certaines manifestations viscrales, suivi volutif sous
traitement). Nous envisagerons en premier lieu les principaux anticorps antinuclaires, puis
nous passerons en revue quelques auto-anticorps utiles au clinicien: antiphospholipides, anti-
ribosomes, anti-C1q et divers autres marqueurs de pratique courante. Pr Olivier Meyer*

de classification, ACR 1982 modi- anticardiolipines disotype IgG


Anticorps vise fis en 1997, du lupus systmique, ou IgM, soit dune fausse srolo-
diagnostique figure un critre immunolo- gie syphilitique dautre part. Une
gique (n10) qui comporte plu- seule de ces anomalies srolo-
Anticorps ayant valeur de
sieurs dterminations dauto- giques permet de remplir le critre
critres de classification
anticorps : il sagit des anticorps n10 condition, pour les anti-
Il sagit de certains anticorps
anti-ADN natif ou des anticorps corps antiphospholipides, davoir
antinuclaires et antiphospholi-
anti-Sm dune part, des anticorps t reconnus positifs 2 reprises
pides. En effet, parmi les critres
antiphospholipides sous la forme 12 semaines dintervalle. Le cri-
soit dun anticoagulant circulant tre n11 est reprsent par un test
*Service de rhumatologie, Hpital Bichat, Paris. Mail: olivier.
meyer@bch.aphp.fr de type lupique, soit danticorps global de dpistage des anticorps

Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88 133


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Tableau 1 Critres de classification SLICC/ACR 2012 du lupus systmique.


DOSSIER

Critres cliniques Critres immunologiques


Lupus cutan aigu (rash malaire, lupus bulleux, rash maculopapu- Anticorps antinuclaires taux significatif
leux, rash photosensible) A  nti-ADN natif taux significatif (si ELISA: exiger
Lupus cutan chronique (discode, localis ou gnralis, verru- 2fois la limite suprieure de la normale du labora-
queux, panniculite, muqueux, tumidus, engelure, chevauchement toire)
avec lichen plan) Anti-Sm
Ulcrations orales (palais, bouche, langue) ou nasales Antiphospholipides:
Alopcie non cicatricielle o Anticoagulant circulant lupique
Synovite ( 2 arthrites) ou arthralgies ( 2 articulations) avec o Fausse srologie syphilitique
raideur matinale > 30 minutes o Anticardiolipine taux moyen ou lev
Srite: pleursie sche ou liquidienne ou pricardite o Anti-b2-glycoprotine I
Atteinte rnale: protinurie/cratininurie 500 mg/24 h ou Hypocomplmentmie
cylindres hmatiques o C3
Atteinte neurologique: convulsions, psychose, multinvrite, neu- o C4
ropathie priphrique ou des nerfs crniens, tat confusionnel o CH50
Anmie hmolytique Test de Coombs rythrocytaire positif (en labsence
Leucopnie (< 4 000/mm3 au moins une fois ou lymphopnie danmie hmolytique)
(< 1 000/mm3 au moins une fois)
Thrombopnie (< 100 000/mm3 au moins une fois)
Un patient est class lupus systmique si: 4 critres dont 1 clinique et 1 immunologique, ou si atteinte rnale lupique et prsence dANA ou danti-ADN natif.

antinuclaires positif un taux CH50 (dosage fonctionnel) ou le possibles pour un mme srum
significatif. Plus rcemment, en C3 ou le C4 (dosages pondraux). selon la dilution considre, t-
2012, le groupe SLICC (systemic Bien quil ne sagisse que de cri- moignant de la prsence de mul-
lupus international collaborating tres de classification, lusage tiples anticorps antinuclaires
clinics) a propos un autre sys- fait que ces critres immunolo- au cours du lupus. Les aspects
tme de critres de classification giques sont rgulirement uti- homognes et mouchets sont
(toujours bas sur un minimum de liss pour faire le diagnostic po- vocateurs du diagnostic, mais
4 critres) et devant comprendre sitif de lupus systmique. Cest un aspect membranaire priph-
au moins un critre clinique et un dire sil faudra tre exigeant sur rique, et mme nuclolaire, sont
critre immunologique (Tab. 1). Par- la mthode de dosage employe et possibles. Le titre minimal rete-
mi ces critres immunologiques, sur le seuil minimal de positivit nir chez ladulte est le 160e (voire
on trouve la prsence danticorps exiger pour retenir le critre. pour certains auteurs le 320e) car
anti-nuclaires un taux significa- des taux faibles (80e) sont fr-
tif, ou la prsence danti-ADN natif Anticorps antinuclaires quents (20%) dans la population
galement un taux significatif, ou Ces auto-anticorps apparaissent gnrale (3). A ct du test dIFI,
la prsence danticorps anti-Sm, trs prcocement, souvent plu- on voit apparatre des tests de d-
ou la prsence danticorps anti- sieurs annes avant le premier pistage global en ELISA avec une
phospholipides sous forme dun signe clinique (1, 2). soupe dantignes nuclaires, ou
anticoagulant circulant, ou dune des antignes purifis ou recom-
fausse srologie syphilitique, ou Dpistage global binants, et dautres automates
dun taux moyen ou lev danti- Il seffectue en routine par une type Bioplex quipant certains
cardiolipine, ou dun taux signi- raction dimmunofluorescence gros laboratoires dauto-immuni-
ficatif danticorps anti-2 GPI. indirecte (IFI) sur frottis de cel- t. La sensibilit de ces nouvelles
Il existe 2 autres sous-critres lules tumorales humaines, habi- mthodes serait au moins gale
immunologiques reprsents, soit tuellement de la ligne HEp2. celle de lIFI (4-7). Aujourdhui,
par un test de Coombs rythrocy- Il faut exiger du laboratoire un 99% des LES non traits ont des
taire positif (mme en labsence double rsultat donnant le titre anticorps antinuclaires par IFI
dhmolyse), soit par une hypo- des anticorps et laspect de la fluo- sur cellules HEp-2 au moment du
complmentmie dose par le rescence. Plusieurs aspects sont diagnostic.

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Anticorps anti-ADN natif


La mthode de rfrence est le

DOSSIER
test radio-immunologique de Farr
en phase liquide. Ce test est trs
spcifique (> 90 %) du diagnostic
de lupus, mais il peut tre ngatif,
mme au dbut en labsence de
traitement, nliminant pas le dia-
gnostic (seuls 65 75% des lupus
ont eu, ou auront des anti-ADN
natif ). Le maniement des radio-
isotopes lui a fait prfrer dautres
Figure 1 - Anticorps anti-ADN natif: kintoplaste de Crithidia luciliae. Fluorescence
mthodes plus simples demploi:
intense du kintoplaste (ADN) diffrencier de la fluorescence modre du noyau.
la mthode dIFI utilisant un
parasite agent de la trypanoso-
miase murine : Crithidia luciliae. antichromatine. Une mta-ana- cellules de Hargraves, test histo-
Cette mthode, assez peu sensible, lyse rcente value la sensibilit rique tomb en dsutude et aban-
ncessite une lecture manuelle et compare des tests antinuclo- donn dans les critres ACR ds
une technicienne entrane pour somes 61% et la spcificit 94% 1982. Quil sagisse des anti-ADN,
viter les faux positifs (spcificit avec un odds ratio en faveur du des antinuclosomes ou des anti-
96%) (Fig. 1). Elle est semi-quanti- diagnostic de lupus de 40,7. Com- histones, les taux danticorps sl-
tative et permet de confirmer une parativement les performances veraient souvent paralllement
mthode en phase solide telle que des tests anti-ADN natifs sont de lvolutivit clinique du lupus et
la deuxime prsente ci-dessous. 52,4 % pour la sensibilit et de sont utiliss comme marqueur im-
lELISA anti-ADN natif. Cest la 94,9 % pour la spcificit avec un munologique de lactivit du lupus
mthode la plus utilise en routine, odds ratio de 28 (10). On peut donc avec des exceptions nombreuses.
mais les trousses sont de sensibi- indiffremment utiliser lune ou
lit et de spcificit assez diffrentes lautre des 2 catgories danticorps Anticorps anti-Sm et autres
dune marque lautre. Seuls les taux pour confirmer un diagnostic de antignes nuclaires solubles
levs disotype IgG ont une relle lupus. Plusieurs types dantignes nu-
valeur diagnostique (83 97 % de claires solubles sont lorigine
spcificit). Elle est semi-quantita- Anticorps anti-histones dauto-anticorps dans le lupus,
tive et peut tre utilise pour le suivi Contrairement aux anti-ADN et mais seuls les anti-Sm sont quasi
biologique dun malade la condi- aux antinuclosomes, ces anti- spcifiques de cette maladie. Il
tion de procder au dosage toujours corps ne sont pas spcifiques du sagit de complexes ribonuclo-
avec la mme trousse dans le mme lupus et leur recherche en pre- protiques de petite taille prsents
laboratoire (8, 9). mire intention ne doit pas tre dans le nucloplasme, mais aussi
faite. Leur prescription (test parfois dans le cytoplasme (du fait
Anticorps anti-nuclosomes ELISA) nest justifie quen cas de navettes entre les deux compar-
Il sagit danticorps reconnais- de ngativit des anti-ADN ou timents cellulaires) : snRNPs et
sant soit lADN, soit les histones anti-nuclosomes chez un patient scRNPs. On voquera la prsence
lies lADN (H2A, H2B, H3 ou ayant une forte suspicion clinique de tels auto-anticorps devant un
H4) (30 %) dans la chromatine, de lupus : cest le cas de certains aspect mouchet de la fluorescence
soit un pitope conformationnel lupus induits mdicamenteux au nuclaire un titre lev (11). Leur
fait la fois dADN et dhistones cours desquels seuls seront pr- dtection est assure aujourdhui
(70 %). Lantigne utilis par les sents des anti-histones (en ra- par des tests ELISA ou LIA.
ractifs commerciaux est soit un lit beaucoup de mdicaments
mono-nuclosome purifi, soit induisent des anti-ADN natif : En pratique, on utilisera gn-
des polynuclosomes forms de citons la sulfasalazine, la minocy- ralement un test ELISA global
chromatine avec lhistone H1 (H1 cline, les anti-TNF). Les anti-his- de dpistage, puis un ELISA sp-
stripped chromatine) et dans ce tones H1 et H2B sont responsables cifique partir des principaux
cas on parle souvent danticorps de la formation des cellules LE ou antignes, soit recombinants,

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soit purifis pour caractriser division cellulaire (aspect pleio- de la coagulation (TCA/APTT, dR-
et ventuellement quantifier morphique). Ils ne sont cependant VVT, temps de Kaolin...) et non la
DOSSIER

les autoanticorps. Les princi- pas spcifiques du LED (14). voie extrinsque (TP) ou le temps
paux autoanticorps anti-sn RNP de prothrombine dilu (dPT). Un
sont: Anticorps seul test nest pas suffisant pour
les anti-SmD dtcts chez antiphospholipides dtecter tous les anticoagulants
8-10% des lupus caucasiens, 30% Ces anticorps sont dtects globa- circulants lupiques et des recom-
des lupus des sujets noirs (Afrique lement chez 30% des lupus, mais mandations internationales ont
et Afro-amricains) et 30 % des ne sont pas spcifiques puisquils t dictes avec remise jour
Asiatiques (12). constituent le marqueur indis- priodique afin doptimiser et de
Les anti-U1 RNP 70 kD, A et C pensable du syndrome primaire standardiser les procdures (15).
dtects chez 30 40% des lupus des anticorps antiphospholipides La premire tape du dpistage
de toutes ethnies. et des rares syndromes secon- doit obligatoirement comporter
daires associs dautres situa- 2 tests, le dRVVT en premire
Les principaux anti-scRNPs sont les tions (connectivites non lupiques, intention et le TCA. Il nest plus
anti-SSA (Ro) 60 kD et 52 kD dtec- cancer, prise mdicamenteuse, recommand dinclure le temps
ts chez 35% des lupus en gnral, accidents obsttricaux divers...). de thromboplastine dilue en
beaucoup plus frquemment dans Plusieurs tests, non redondants, dpistage. Il peut tre impor-
certains tableaux cliniques, tels que bass sur des principes diffrents, tant de poursuivre la recherche
le lupus cutan subaigu (80 %), le sont disponibles pour la dtection danticoagulant circulant lupique
lupus des sujets gs (60%), les lu- des anticorps antiphospholipides. mme devant un TCA normal.
pus avec dficit congnital en C4, C2 Devant un allongement anormal
ou C1q (90%), les lupus nonataux Srologie syphilitique dissocie du TCA ou/et du dRVVT, la mise
cutans ou avec bloc auriculoventri- Les ractions utilisant des anti- en vidence dun inhibiteur de la
culaire congnital (>85%), les lupus gnes cardiolipidiques (et non tr- coagulation ncessite la ralisa-
avec syndrome de Sjgren. Ils sont ponmiques) sont essentiellement tion dune preuve de correction
plus rares dans les lupus dbut le VDRL (test dagglutination) car en tudiant le mlange volume
juvnile (13). Les anti-SSA 60 kD la raction de Bordet Wasserman volume du plasma tester avec
sont habituellement les premiers (dviation du complment) est un pool de plasma normal. Les va-
auto-anticorps prcder le dbut abandonne. Le VDRL dtecte leurs des seuils pathologiques font
clinique du lupus. Les anti-SSB seulement les IgM anticadioli- galement lobjet de recomman-
(La) dtects chez 10% environ des pine. Les ractions utilisant des dations internationales. Enfin la
lupus, incitent rechercher un syn- antignes trponmiques (TPHA, confirmation de la dpendance en
drome de Sjgren associ. Un mme immunofluorescence, Nelson) phospholipides de linhibiteur de
malade peut avoir simultanment seront ngatives en labsence de la coagulation constitue la 3e tape
plusieurs de ces auto-anticorps : syphilis ou de trponmatose, do pour diffrencier anticoagulants
Sm + U1RNP, SSA SSB, mais aussi le nom de srologie syphilitique circulants lupiques dun anticorps
SSA et Sm + U1 RNP, notamment dissocie donn cette situation. anti-facteur de la coagulation (tel
chez les sujets noirs. Contraire- Sa frquence est de 20 % dans le un anti-facteur VIII). Un raccour-
ment aux anti-ADN et aux anti- lupus. cissement du temps de coagula-
nuclosomes, le titre des anti- tion traduit alors la prsence dun
Sm (et autres anti-snRNPs) ne Tests dhmostase/anticoagulant anticoagulant circulant lupique
varie pas (sauf exception) avec circulant de type lupique (test de neutralisation). Les tests
lactivit de la maladie. Les anti-phospholipides inter- dhmostase ne sont pas quanti-
frent en inhibant laction acti- tatifs, mais sont mieux corrls
Anticorps anti-PCNA vatrice de la coagulation in vitro au risque de thrombose ou dacci-
Prsents chez moins de 5 % des des activateurs phospholipidiques dent obsttrical que les autres
lupus, cet anticorps est faiblement utiliss dans les tests dhmostase. mthodes, notamment ELISA.
dpist en immunofluorescence in- Les tests les plus sensibles la pr- Environ 20% des lupus ont un an-
directe sur cellules HEp2 puisquil sence de ces anticoagulants circu- ticoagulant circulant, mais peine
donne une fluorescence mouchet lants phospholipidiques sont ceux la moiti ont des manifestations
des seules cellules en phase de la qui explorent la voie intrinsque cliniques associes.

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Anticorps anticardiolipine Lhmolyse clinique Coombs Autres anticorps anti-


Ces anticorps sont doss par des positif est en revanche exception- phospholipides/cofacteurs

DOSSIER
ELISA spcifiques des IgG ou nelle dans le lupus (< 5%). Seuls les anticorps contre le
des IgM. Seuls les taux moyens complexe phosphatidyl srine/
et levs ont une valeur diagnos- Anticorps anti-ribosomes prothrombine sont utiliss en rou-
tique. La frquence des IgG anti- Autrefois dtects sur des coupes tine et peuvent venir complter
cardiolipine est de 25 50 % au de tissus en immunofluorescence la recherche des anti-phospholi-
cours du lupus, augmentant avec indirecte, les anti-ribosomes sont pides classiques dj tudis dans
la dure du suivi. Ils sont associs dsormais dtects par ELISA les rares cas de syndrome anti-
soit lactivit de la maladie, soit avec des peptides recombinants phospholipides dits sro-nga-
aux manifestations cliniques de de la protine Po ribosomale. Ces tifs.
thrombose et aux complications anticorps sont prsents chez 15
obsttricales. 20 % des lupus systmiques mais Anticorps dusage non courant
ne sont pas spcifiques. Ils peuvent On citera les anticorps anti-b-
Anticorps anti-2 exister en labsence danticorps actinine, marqueur de latteinte
glycoprotine 1 antinuclaires et anti-ADN (parmi rnale, les anticorps anti-NR2
Leur mise en vidence se fait par les exceptionnels lupus sronga- (rcepteur du glutamate) asso-
un ELISA spcifique des IgG ou des tifs) (17). Les anti-ribosomes se- cis aux lupus neurologiques (non
IgM selon des modalits qui n- raient plus frquents chez lenfant thrombotiques).
cessitent encore des ajustements et seraient associs, du moins dans
pour tre homognises dune certains travaux, latteinte rnale,
trousse commerciale lautre (16). aux troubles psychiatriques (18) Clinique et profil
La 2-glycoprotine 1 est le cofac- type de dpression ou aux hpatites anticorps:
teur protique principal li aux lupiques. principales
phospholipides et la cible princi- associations
pale des anticoagulants circulants Anticorps anti-C1q cliniques
dtects par le test dRVVT. Les an- Les anticorps dirigs contre la pro- Diverses associations clinico-im-
ticorps anti-2 GPI sont prsents tine C1q de la voie classique du munologiques sont dsormais
chez 20 % environ des lupus sys- complment sont doss par ELISA classiques:
tmiques. Quil sagisse danticar- et sont prsents chez 40% des lu- phnomne de Raynaud et anti-
diolipine ou danti- w2 GPI, voire pus. Ils sont habituellement asso- corps anti-U1-RNP ;
danticoagulant circulant, il est cis aux atteintes rnales prolif- glomrulonphrite prolifrative
ncessaire de procder un exa- ratives (classes histologiques III et et anti-C1q ;
men de confirmation 12 semaines IV). Plus que leur sensibilit, cest lupus cutan subaigu et anti-Ro/
plus tard afin dliminer les situa- leur valeur prdictive ngative qui SSA ;
tions, frquentes, o ces anticorps est intressante puisquil est quasi- lupus avec syndrome de Sjgren
seraient transitoires (infections, ment exclu dobserver une atteinte et anti-Ro/SSA ;
mdicaments...). de classe III ou IV lorsquil ny a pas lupus nonatal et anti-Ro/SSA ;
danticorps anti-C1q (19). dpression lupique et anti-ribo-
Autres anticorps vise somes ;
diagnostique Facteurs rhumatodes IgM (FR) thromboses/accidents obsttri-
Environ 20% des lupus ont un test caux et anticorps anti-phospholi-
Auto-anticorps anti- au latex positif. Il sagit volontiers pides.
rythrocytaires des lupus du sujet g, des lupus
Dtects par le test de Coombs avec Sjgren ou associs une po- Parmi les anticorps anti-phospho-
indirect, ces anticorps chauds lyarthrite destructrice de type PR lipides, les associations les plus
sont des IgG fixant le complment. associe (rhupus). Les lupus avec fortes sont, par ordre dcroissant:
Ainsi, le test de Coombs chez les FR auraient moins souvent une at- les anti-coagulants circulants,
lupiques (25 50 % de malades teinte rnale svre (les anticorps puis les IgG anti-2 GPI, puis les
positifs) est habituellement de anti-protines citrullines sont IgG anti-cardiolipine. Les asso-
type IgG ou IgG/complment, rares (10 %) et sobservent princi- ciations, chez un mme malade,
plus rarement complment seul. palement en cas de PR associe). de 2types danticorps, et a fortiori

Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88 137


Lessentiel sur Le lupus systmique

de3, sont les situations o le risque et les anti-C1q (22). Les exceptions dans la survenue de certaines
est le plus lev (20, 21). sont nombreuses dans les deux manifestations cliniques de la
DOSSIER

sens reprsentant 20 % des cas maladie (activation du compl-


environ (lupus srologiquement ment, cytotoxicit directe ou via des
Anticorps du quiescents et cliniquement actifs complexes immuns...). Plusieurs des
lupus marqueurs ou lupus srologiquement actifs et marqueurs diagnostiques sont ir-
biologiques cliniquement quiescents (6 15%) remplaables alors que peu dentre
dactivit de (23). Ainsi dautres marqueurs, eux sont des indicateurs fidles de
la maladie indpendamment du taux du com- lactivit, et a fortiori de la svrit,
Certains auto-anticorps sont utili- plment CH50, C3 ou C4 sont acti- du lupus systmique. n
ss dans la surveillance rgulire, vement recherchs afin de pouvoir
leur fluctuation (surtout en cas mieux surveiller les patients.
dlvation rapide) tant habituel-
lement, mais pas toujours, utile
pour prdire une pousse ou, d- Pour conclure Mots-cls:
faut, contemporaine dune pous- Au total, les autoanticorps du
Lupus systmique, Auto-anticorps,
se. Citons principalement les an- lupus systmique sont mul-
Suivi, Diagnostic
ti-ADN natif, les anti-nuclosomes tiples et jouent un rle probable

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138 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88


Le lupus systmique

4 La nphropathie lupique

DOSSIER
Que retenir pour le rhumatologue ?
n Latteinte rnale est frquente dans le lupus rythmateux systmique (LES), notamment dans
certains groupes ethniques comme les patients asiatiques ou noirs. Elle touche entre 25 et
40% des patients, et sa survenue est souvent prcoce dans lvolution de la maladie lupique,
voire inaugurale.  Dr Alexandre Karras*

La nphropathie ou le tabagisme (3). Ces donnes insuffisance rnale aigu en rap-


lupique : est-ce grave expliquent limportance du d- port avec une glomrulonphrite
docteur ? pistage de la nphropathie mais rapidement progressive. La surve-
La prsence dune atteinte rnale aussi de sa prise en charge sp- nue dun accident thrombo-embo-
a une valeur pronostique majeure cifique prcoce, permettant de lique au cours dun LES doit bien
dans la maladie lupique. Mme si limiter les consquences long sr faire penser au syndrome des
la prise en charge thrapeutique terme sur les plans fonctionnel antiphospholipides mais aussi au
actuelle permet dviter lvolu- et vital. syndrome nphrotique, circons-
tion vers la dialyse dans la grande tance caractrise par une hyper-
majorit des cas, la prsence dune coagulabilit sanguine. Pour finir,
insuffisance rnale modre ou Quand y penser et la constatation dune hyperten-
dun syndrome glomrulaire chro- comment la dpister? sion artrielle rcente et parfois
nique va avoir un retentissement Il ny a aucun marqueur immuno- svre doit faire rechercher une
important sur la survie du patient logique pouvant prdire la surve- nphropathie silencieuse ou une
long terme (1). On sait ainsi que nue de la nphropathie au cours micro-angiopathie thrombotique
les patient(e)s ayant une nph- du lupus. Il faut nanmoins sou- associant anmie hmolytique
ropathie lupique ont un taux de ligner le fait quelle atteint le plus mcanique, thrombopnie et
survie 20 ans de 30 % infrieur souvent les lupus florides au plan dgradation aigu de la fonction
celui des patient(e)s sans atteinte extra-rnal, avec prsence fr- rnale, dans le cadre dun SAPL ou
rnale (2). Cette surmortalit est quente (mais inconstante) danti- dun PTT.
probablement multifactorielle, re- corps anti-Sm et anti-C1q ainsi
fltant possiblement une maladie que dune consommation du com- Que faire en pratique ?
systmique plus svre ou une im- plment. En pratique, toute pousse lu-
munosuppression plus lourde (et pique doit amener contrler la
donc plus de complications infec- Quels sont les signes ? prsence dune HTA, dune insuf-
tieuses). Elle est aussi vraisembla- Les signes de nphropathie sont fisance rnale (dosage de la cra-
blement lie une surmorbidit souvent frustres. Le syndrome de tininmie), dune protinurie ou
cardiovasculaire (CV) secondaire nphropathie glomrulaire chro- dune hmaturie. Le rythme de
linsuffisance rnale, puisquil est nique, associant protinurie de surveillance dpend de lactivit
dsormais bien tabli que la mala- faible dbit (< 3 g/24 h), hmatu- du lupus et des antcdents, mais
die CV est la premire cause de rie microscopique et insuffisance peut tre rsum selon les recom-
mortalit au cours du lupus mais rnale lentement progressive est mandations de lACR (Tab. 1). La
surtout que la dysfonction rnale le tableau le plus frquent. On peut bandelette urinaire est un test de
reprsente un facteur de risque CV toutefois rencontrer des tableaux dpistage simple et peu coteux,
tout aussi important que le diabte plus bruyants, avec des dmes trs sensible (mais peu spcifique),
qui rvlent un syndrome nph- devant faire partie de lexamen
*Service de nphrologie, Hpital Europen Georges-Pompidou, rotique (protinurie > 3 g/24 h, clinique dans toutes les maladies
Assistance Publique-Hpitaux de Paris. alexandre.karras@egp.
aphp.fr hypoalbuminmie < 30 g/l) ou une systmiques. En cas de bandelette

Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88 139


Le lupus systmique

Tableau 1 - Rythme de surveillance des paramtres rnaux selon les recommandations de lACR (5).
DOSSIER

TA, bandelette urinaire Cratininmie, protinurie


LES sans antcdent de nphropathie Tous les 3-6 mois Tous les 6 mois
Nphropathie lupique active Tous les mois Tous les mois
Nphropathie lupique en rmission Tous les 3 mois Tous les 3 mois
Grossesse chez patiente avec nphropathie en rmission Tous les mois Tous les 3 mois

Tableau 2 - Classification ISN/RPS 2003 des glomrulonphrites lupiques.


Classe I Glomrules normaux en microscopie optique mais dpts msangiaux en immunofluorescence
Classe II Glomrules avec prolifration msangiale et dpts msangiaux en immunofluorescence
Classe III Glomrulonphrite prolifrative focale : moins de 50 % des glomrules sont atteints
Classe IV Glomrulonphrite prolifrative diffuse : plus de 50 % des glomrules sont atteints
Classe V Glomrulonphrite extramembraneuse sans prolifration cellulaire
Classe VI Glomrulosclrose avance (> 90 % des glomrules dtruits)
Dans les classes III et IV on distingue les formes actives (A), incitant instaurer un traitement immunosuppresseur et les formes chroniques (C) le plus souvent cicatri-
cielles et non volutives.

urinaire positive, il est essentiel


de vrifier lECBU (confirmant
lhmaturie et cartant linfection
urinaire) mais aussi de quantifier
la protinurie. Il nest dsormais
plus recommand de raliser un
dosage de la protinurie sur urines
des 24 h ; un simple dosage du rap-
port protinurie/cratininurie
sur un chantillon urinaire mati-
nal suffit pour apprcier la fuite
protidique en saffranchissant des
erreurs dchantillonnage. Quant
la mesure de la cratinine plas-
matique, elle doit toujours tre in-
terprte en fonction du contexte
clinique, en la comparant aux
chiffres antrieurs mais surtout
en calculant le DFG estim par la
formule MDRD (qui tend actuel- Figure 1 - Nphropathie glomrulaire de classe IV (A) en microscopie optique
lement remplacer la classique (trichrome de Masson).
formule de Cockcroft et Gault).
Le clinicien devra salerter si la la protinurie ou de la fonction ropathie lupique. Ce geste, certes
protinurie est > 0,05 g/mmol de rnale au cours de lvolution dun invasif, est essentiel pour tayer le
cratininurie ou si le DFG estim LES doit conduire la ralisation diagnostic, tablir le pronostic r-
est <60 ml/min/1,73m2. dune biopsie rnale, sauf contre- nal et guider la thrapeutique. Elle
indication absolue. Cette affir- permet essentiellement didenti-
mation, chre aux nphrologues, fier le type de glomrulonphrite
Est-ce que la a t reprise rcemment dans les lupique, parmi les 6 classes (Tab. 2)
biopsie rnale est recommandations de lACR et de de la classification internationale
incontournable ? lEULAR (4, 5) pour le dpistage actuelle (ISN/RPS 2003) (6). On
Toute anomalie inexplique de et la prise en charge de la nph- distingue ainsi les GN lupiques

140 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88


Le lupus systmique

Traitement de la nphropathie lupique prolifrative active (classe III ou IV)

DOSSIER
MMF (2-3 g/j) CYC
prfrer si sujet noir +Corticodes
+Corticodes (bolus MP x3 puis 1 mg/kg/j)
(bolus MP x3 puis 1 mg/kg/j)

Protocole Eurolupus
(500 mg/15j pdt 3 mois) Protocole NIH
puis relais MMF ou AZA (1000 mg/30j pdt 6 mois)

EVALUATION A M6

NON AMELIORATION

AMELIORATION
Switch
MMF vers CYC ou CYC vers MMF

AMELIORATION
MMF (1-2 g/j) NON AMELIORATION
ou AZA (2 mg/kg/j)
+Corticodes petites doses RTX ou
+Hydroxychloroquine
Association MMF+ICN

MMF = Mycophnolate Moftil, MP = Mthylprednisolone, CYC = Cyclophosphamide, AZA = Azathioprine,


RTX = Rituximab, ICN = Inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus)

Figure 2 - Prise en charge dune nphropathie glomrulaire lupique prolifrative active (adapt daprs les recommandations de
lACR (5)).

de classe I et II, peu svres et ne tration satellite dun syndrome de matiquement dcompos en deux
justifiant pas de traitement spci- Sjgren ou des lsions vasculaires priodes : le traitement dattaque
fique, les GN lupiques prolifra- comme dans un syndrome des an- (permettant la rmission de la
tives de classe III et IV (Fig.1) devant tiphospholipides (7) ncessitant maladie) et le traitement dentre-
conduire un traitement immu- un traitement spcifique. tien (visant diminuer le risque de
nosuppresseur appropri, la GN rcidive) (Fig. 2).
lupique de classe V caractrise
par de simples dpts extramem- Traitement de la Le traitement dattaque de la
braneux de complexes immuns et nphropathie lupique nphropathie lupique
pour finir la GN lupique de classe prolifrative : o en Les corticodes restent la
VI, qui est le stade terminal de la est-on en 2013 ? pierre angulaire du traitement
maladie rnale, ne pouvant dsor- Trente ans aprs les premires pu- dattaque de la nphropathie
mais plus rpondre une quel- blications manant de lquipe du lupique. Les protocoles mo-
conque intervention thrapeu- NIH (8), incitant lutilisation du dernes de ces dernires annes
tique immunosuppressive. cyclophosphamide dans la nph- tendent certes proposer une
ropathie lupique prolifrative, dcroissance plus rapide des st-
A ct des modifications glom- plusieurs essais thrapeutiques rodes dans les premiers mois de
rulaires, la biopsie rnale peut ont permis de proposer dautres traitement, mais aucun essai na
mettre en vidence des lsions solutions thrapeutiques. Le trai- compar ce jour diffrents sch-
interstitielles, telles une infil- tement de cette affection est sch- mas dadministration de ces trai-

Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88 141


Le lupus systmique

tements qui gnrent toujours tamment chez les patientes ayant Quant la place du MMF dans le
beaucoup deffets secondaires, dj procr et ne cumulant pas des traitement dentretien, elle reste
DOSSIER

notamment au plan mtabolique doses leves de ce produit. dbattue. Dans lessai europen
et phosphocalcique. MAINTAIN, il na pas montr
Rituximab et belimumab davantage en comparaison avec
Cyclophosphamide A la lumire des premires sries lazathioprine dans la prvention
Ladjonction dun immunosup- rtrospectives non contrles pu- de la rechute (13). Par contre la pu-
presseur est considre comme blies, le rituximab semblait gale- blication rcente des rsultats de
incontournable dans les glom- ment assez prometteur dans cette ltude ALMS suggre que le MMF
rulonphrites lupiques prolif- indication (11). Ltude LUNAR a est lgrement suprieur laza-
ratives actives (classe III et IV). toutefois t assez dcevante, mon- thioprine (14). Cette discordance
Les fortes doses de cyclophospha- trant que la dpltion lymphocy- provient peut-tre du fait que cette
mide proposes par Boumpas et le taire B par rituximab, ajoute au dernire tude a inclus un nombre
groupe du NIH (8) dans les annes traitement par corticodes et MMF, plus important de patients non
1980 (1g/m2/mois pendant 6 mois naugmentait pas le pourcentage caucasiens, qui pourraient avoir
puis tous les 3 mois pendant 2 ans) de patientes en rmission de la une meilleure rponse au MMF.
ont progressivement t rempla- nphropathie aprs un an de traite-
ces par un schma allg, nomm ment (12). Ce traitement est pour le Prcautions et dure
Eurolupus (9). Ce nouveau sch- moment rserv aux formes rfrac- Lors du choix de la molcule uti-
ma dattaque de la nphropathie taires aux autres immunosuppres- liser dans le traitement dentre-
lupique, comportant 6 bolus de seurs, en attendant dautres tudes tien, il faut galement garder en
cyclophosphamide 500 mg sur avec le rituximab dans le lupus. mmoire le fait que le MMF est un
une dure de 3 mois, a montr une Quand aux autres biothrapies, mdicament tratogne, et quil
efficacit comparable au proto- notamment le belimumab, nous ne doit tre arrt avant toute gros-
cole classique, tout en rduisant disposons actuellement daucune sesse, contrairement lazathio-
la dose cumule de cytotoxiques et donne quant son efficacit dans prine qui ne confre pas de risque
en diminuant le risque de gonado- la nphropathie lupique. ftotoxique. Quant la dure du
toxicit. traitement dentretien, il nexiste
Le traitement dentretien de ce jour aucun essai publi tudiant
Mycophnolate Moftil la nphropathie lupique la dure optimale de prescription
Larrive nanmoins de nouvelles Au dcours du traitement dat- de ces molcules, qui comportent
molcules, et notamment du Myco- taque de la nphropathie et aprs malgr tout un risque infectieux
phnolate Moftil (MMF), a permis lobtention dune rmission, un au long cours. Une tude franaise
denvisager un traitement ne com- relais doit tre pris pour une dure (WIN-lupus), actuellement en
portant plus du tout dagent cyto- dau minimum 2 3 ans, avec un cours, rpondra peut-tre cette
toxique. Nous disposons dsormais traitement immunosuppresseur question importante en pratique
de plusieurs tudes dmontrant dont le but est dviter la rcidive quotidienne.
que le MMF est au moins quiva- de la maladie rnale.
lent au cyclophosphamide dans Limportance du traitement
cette indication, voire suprieur Quels sont les mdicaments ? symptomatique
dans certains groupes ethniques Ce traitement comporte habituel- Dans tous les cas, la prise en charge
comme le patient noir ou latino- lement des faibles doses de corti- de ces patients doit galement
amricain (10). Il doit nanmoins codes, de lhydroxychloroquine comporter un traitement symp-
tre prescrit bonnes doses (3 g/ mais aussi un agent immunosup- tomatique, notamment en cas de
jour), en vrifiant la bonne absorp- presseur. Lessai Eurolupus a mon- dysfonction rnale rsiduelle. La
tion du produit et en gardant en tte tr que lazathioprine ( la dose prescription dun agent antihy-
quil expose une toxicit digestive initiale de 2 mg/kg/j) tait tout pertenseur et anti-protinurique
et des risques infectieux non n- aussi efficace que ladministration de type IEC ou ARA2, mais aussi
gligeables. Le cyclophosphamide trimestrielle de cyclophosphamide loptimisation des paramtres m-
garde pour linstant une place dans propose dans le schma du NIH, taboliques (diabte, dyslipidmie,
les nphropathies les plus svres, avec une bien moindre toxicit au surcharge pondrale) est essen-
avec insuffisance rnale aigu, no- plan ovarien et carcinologique (9). tielle pour la nphroprotection

142 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88


Le lupus systmique

au long cours, et ceci mme si la phosphocalciques, hmatolo-


Mots-cls :
maladie immunologique est bien giques) ncessitent pour ces pa-

DOSSIER
Lupus systmique,
contrle. Par ailleurs, la dtec- tients une approche multidiscipli-
Nphropathie lupique,
tion et le traitement spcifique des naire et une collaboration active
Traitements, Prise en charge,
complications de la maladie rnale entre internistes, rhumatologues,
Diagnostic
chronique (troubles ioniques, dermatologues et nphrologues. n

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Lessentiel sur Le lupus systmique

5 Le risque cardiovasculaire
DOSSIER

Comment lvaluer et le prendre en charge?


Pr Yannick Allanore*

infarctus du myocarde, le SIR glo-


Introduction bal tait de 2,31 (IC95%: 1,34-3,7),
de 1,75 (IC95 % : 0,84-3,22) pour
Le lupus systmique est une maladie systmique qui peut tre de mauvais pro- les femmes et de 8,7 (IC95%: 1,1-
nostic en raison de ses complications dorgane. Toutefois, grce aux progrs dans 31,4) pour les femmes entre 40 et
lutilisation des immunosuppresseurs, des agents anti-infectieux et des traitements 49 ans.
datteintes dorganes spcifiques, la survie sest amliore. Une mta-analyse por-
tant sur environ 20 000 malades a confirm ces progrs en montrant un pourcen- Dans la trs connue Nurses
tage de survie globale 5 ans passant de 75% dans les annes 1950 93% puis Health Study qui a port sur
95% dans les annes 1990 et 2000 (1). Toutefois, les progrs connaitraient un 119 332 femmes suivies 28 ans,
plateau suggrant que de nouveaux domaines sont les dterminants actuels de la lincidence dvnements cardio-
surmortalit au cours du lupus. Les principaux facteurs identifis dans cette mta- vasculaires chez les femmes sans
analyse comme pesant ngativement sur la mortalit sont latteinte rnale et les vnement antrieur a montr
manifestations neuropsychiatriques. Par contre, les manifestations cardiovascu- lapparition de 8 169 vnements
laires et les infections ne sont pjorativement associes dans ce travail. Ce dernier cardiovasculaires et 148 cas inci-
point pourrait dcouler de la mthodologie de ce travail qui prend en compte la dents de lupus systmique (3).
mortalit globale au terme du suivi des malades. Dautres travaux ont suggr par Aprs ajustements pour de nom-
des analyses diffrents temps de suivi, et pas seulement au terme de ce dernier, breux facteurs confondants, le
une distribution bimodale au cours du lupus avec i) des dcs par atteintes rnales risque relatif dvnements cardio-
ou infections dans les premires annes de la maladie ii) plus tardivement, les vasculaires chez les femmes avec
complications cardiovasculaires seraient au premier plan. Les atteintes cardiaques lupus compares aux contrles
peuvent entrer dans le cadre spcifique de la maladie avec des pricardites, myo- tait de 2,26 (IC 95% : 1,45-3,52)
cardites, troubles lectriques, valvulopathies et vascularites. Toutefois, cet article et celui dinfarctus du myocarde
porte uniquement sur lathrome acclr, ses dterminants et sa prise en charge, de 2,25 (IC 95%: 1,37-3,69). Les li-
qui semble en cause dans la surmortalit tardive qui pourrait devenir de plus en mites de cette tude sont toutefois
plus proccupante avec lamlioration de la prise en charge des complications lge avanc des malades lupiques
prcoces. Les aspects mthodologiques les plus rcents seront dtaills. (en moyenne 53 ans) et linclusion
uniquement dindividus de race
blanche.
Evnements cliniques rome acclr en relation avec la
athromateux maladie. Par exemple, une tude Dans cette mme tude le risque
non fatals sudoise a rassembl presque daccident vasculaire crbral
De nombreuses tudes de suivi 300 cas venant dune rgion limi- tait de 2,29 (IC95 % : 0,85-6,15).
de cohortes ou cas-contrles ont te de ce pays (2). Le suivi assez Dautres tudes ont montr que
montr une augmentation du exhaustif 7 ans a montr les pour ce risque galement, il tait
risque dinfarctus du myocarde rsultats suivants en comparai- plus significatif pour les malades
au cours du lupus systmique. Le son de la population gnrale : les plus jeunes. Il ny a pas de
risque le plus lev est souvent le ratio dincidence standardise travaux qui portent spcifique-
rapport pour les malades les plus pour les vnements cardiovas- ment sur le risque dartrite des
jeunes suggrant un risque dath- culaires tait globalement de 1,27 membres infrieurs mais quelques
(IC95 % : 0,82-1,87) mais il tait tudes signalent des formes pr-
de 8,00 (IC 95%: 1,65-23,38) pour coces qui confortent lhypothse
les femmes ges de 40 49 ans. dathrome acclr au cours du
*Universit Paris Descartes,
Hpital Cochin (Rhumatologie A) et INSERM U1016, Paris Concernant spcifiquement les lupus systmique.

144 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88


Lessentiel sur Le lupus systmique

Mortalit plusieurs mta-analyses, conforte est augment chez les malades


cardiovasculaire ces rsultats en estimant la surmor- de sexe masculin, comme dans la
De nombreuses tudes ont montr talit cardiovasculaire globale, par population gnrale. Ces rsultats

DOSSIER
une surmortalit dorigine cardio- infarctus ou par accident vasculaire souffrent parfois dune faiblesse
vasculaire au cours du lupus syst- crbral 2 voire 3 en insistant sur statistique tant donn la faible
mique. Par exemple, des donnes un risque distribution bimodal, reprsentation des hommes dans
sudoises assez exhaustives bases chez les patients jeunes mais gale- les cohortes. Toutefois, dans une
sur des registres hospitaliers, ce qui ment chez ceux avec un ge avanc. cohorte de 1249 malades lupiques
slectionne toutefois les formes Ceci suggre un risque aigu en suivis entre 2000 et 2008, 97 v-
les plus graves de lupus, ont mon- relation avec lactivit de la maladie nements cardiovasculaires chez
tr un SMR global (priode 1964- puis un risque plus tardif vraisem- 72 patients ont t identifis (8).
1994, 4 737 malades compars la blablement li laccumulation des Ils incluent 13 cas dinfarctus du
population gnrale sudoise) de dgts (6). myocarde, 15 dangine de poi-
3,63 alors quil tait de 2,97 pour trine, 24 dinsuffisance cardiaque,
toute cause cardiovasculaire et 8 dartrite des membres inf-
de 3,03 pour les infarctus mortels Facteurs de risque rieurs, 13 dischmie transitoire et
(4). Grce ce suivi prolong, les classiques et 23 daccident vasculaire crbral.
auteurs ont analys les change- dterminants de Cinquante vnements ont t
ments de mortalit selon les causes lathrome attribus lactivit de la maladie
et confirm labsence de progrs et 31 des accidents lis lath-
pour la mortalit cardiovasculaire Age rosclrose. Les facteurs associs
alors que dans le mme temps Un ge avanc est de faon rcur- au risque dathrosclrose sont
les causes rnales et infectieuses rente un prdicteur du risque dtaills dans le tableau 1. En analyse
rgressaient. Il est cependant pos- dvnements cardiovasculaires. multivarie, seuls le sexe masculin
sible que les progrs obtenus dans Ainsi, dans un travail portant sur (OR 3,7; IC 95%: 1,49,5) et lge
les atteintes rnales contribuent 182 malades lupiques (ge moyen avanc (OR: 1,1; IC95%: 1,05-1,1)
augmenter relativement le risque 44 ans) vierges dvnements cli- taient prdicteurs (Tab. 1).
cardiovasculaire car ces malades niques, le suivi aprs plus de 8 ans
svres, vivant plus longtemps, en moyenne a rvl 24 (13 %) Dyslipidmie
pourraient tre particulirement premiers vnements cardiovas- Plusieurs tudes de cohorte ont
risque dathrome. culaires (7). Dans un modle uni- montr que lhypercholestrol-
vari, lge tait le facteur prdic- mie tait risque dvnements
Cette hypothse est soutenue par tif le plus fort (HR: 2,3; IC95%: cardiovasculaires. Dautres tra-
exemple par un travail sur le devenir 1,7-2,1). Lge mdian pour tout vaux ont port sur des critres in-
de malades avec lupus et glomru- vnement cardiovasculaire tait termdiaires comme la prsence
lonphrite ayant reu une greffe r- de 64ans (41-85), de 61 ans (41-85) de plaques carotidiennes. Ainsi,
nale. La comparaison de 77malades pour un infarctus du myocarde et partir dune srie de 250 femmes
avec lupus transplants (87 trans- de 65 ans (58-69) pour un dcs lupiques et de 122 tmoins, les re-
plantations) des contrles ga- dorigine cardiovasculaire. Parmi lations entre diffrentes fractions
lement transplants mais dans les facteurs de risque tradition- lipidiques ou hormones rgula-
dautres contextes a montr des taux nels, seuls lge et le tabagisme trices de ce mtabolisme et la pr-
de survie chez les malades lupiques taient prdicteurs. En analyse sence de plaques carotidiennes ont
1, 5 et 10 ans de 94%, 83%, et 71% multivarie, lge, la prsence t tudies (9 ; Tab. 2). La leptine
contre 96%, 92%, et 85% (P = 0,018) danticorps antiphospholipides, circulante apparat comme asso-
chez les contrles. De plus, les v- des marqueurs dagression endo- cie un sur-risque, tout comme
nements cardiovasculaires sont, de thliale et labsence de thrombo- certaines fractions de HDL. Les
faon marque, la principale cause pnie taient prdicteurs. limites de cette tude sont laspect
de dcs dans le groupe lupique transversal et aussi lutilisation
(67% versus 40%; P = 0,03). Dans Genre dun critre intermdiaire, toute-
le mme temps, la survie des gref- Alors que la majorit des cohortes fois couramment utilis. Cepen-
fons tait quant elle similaire dans montre sans ambigut une pr- dant, elle approche au-del des
les 2 groupes (5). Une synthse de la dominance fminine au cours du fractions lipidiques simples, le
littrature prsente sous forme de lupus, le risque cardiovasculaire rle possible des relations inflam-

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Tableau 1 - Comparaison des caractristiques des malades lupiques


mation, stress oxydant, dyslipid-
avec ou sans vnements cliniques athrosclreux (Urowitz et al.,
mie et mtabolisme lipidique. Il
2010 (8)).
est probable que dans lambiance
inflammatoire et immunitaire du A linclusion Patients avec vne- Autres Valeur
DOSSIER

lupus, comme dans de nombreuses ments athromatheux patients de P


maladies systmiques, certaines Nombre de malades 22 615
fractions lipidiques oxydes aient Blancs (%) 17 (77) 328 (53) 0,03
un rle dltre particulier. Ceci Hommes (%) 9 (41) 72 (12) < 0,0001
pourrait appeler des interventions Age (annes) 54,6 13,1 34,6 13,7 < 0,0001
thrapeutiques spcifiques.
Hypertension 14 (74) 197 (32) 0,002
Obsit 12 (57) 163 (28) 0,004
Hypertension
La prvalence de lhypertension est Tabagisme 14 (64) 225 (37) 0,01
augmente au cours du lupus. Il est Histoire vasculaire 9 (43) 117 (20) 0,02
cependant difficile dtablir sil sagit familiale
de formes essentielles, de formes Hypercholestrolmie 12 (55) 228 (37) 0,1
favorises par les traitements ou les Diabte 2 (10,5) 14 (2) 0,08
complications de la maladie avec Corticodes 17 (77) 417 (68,5) 0,4
au premier chef latteinte rnale. Anti-paludens 16 (73) 386 (63,5) 0,4
Dautres tudes ont utilis le para-
Immunosuppresseurs 6 (27) 227 (37) 0,3
mtre, utilisation dun anti-hyper-
SLEDAI (score dactivit) 3,32 3,09 5,53 5,63 0,1
tenseur pour montrer des associa-
tions. Toutefois, globalement, les SLEDAI 2 ans 3,02 3,11 4,15 3,78 0,1
OR obtenus sont assez faibles, en
Tableau 2 - Analyse en rgression logistique des relations entre
gnral entre 1 et 2. Une des limites
lupus et prsence de plaques dathrome carotidiennes
mthodologiques est lutilisation du
(McMahon et al. (9)).
statut au dpart de la priode dob-
servation, sans suivi prospectif de Variables OR IC 95 % Valeur P
ce risque. Un travail rcent a abord Quartile le plus lev de leptine 2,8 1,07-7,4 0,03
ce point en analysant de faon pros- HDL pro-inflammatoire 12,8 3,5-47,1 < 0,001
pective et srie les valeurs de pres- Age 1,1 1,07-12 < 0,001
sion artrielle et les concentrations Hypertension 3,0 1,1-7,7 0,01
lipidiques pour prdire le risque
Tabagisme actif 7,7 1,4-44,0 0,03
cardiovasculaire dans la cohorte de
Histoire de dyslipidmie 3,7 0,98-9,0 0,06
Toronto. Le suivi de 991 malades a
dur en moyenne plus de 7 ans et les Diabte 2,0 0,2-17,2 NS
mesures biologiques et de pression Indice de masse corporelle 1,01 0,94-1,1 NS
ont t ralises en moyenne 19 Antriorit cardiovasculaire 0,54 0,2-2,6 NS
19 fois; pendant ce suivi, 86 vne- Ethnie non-caucasienne 1,9 0,7-4,9 NS
ments coronaires sont survenus Prednisone >20 mg/j (au moins une fois) 2,4 0,7-8,0 NS
(10). Dans un premier modle pre-
Dure de la maladie 1,05 0,98-1,1 NS
nant en compte la premire valeur
Indice activit SDI 0,8 0,5-1,2 NS
de pression artrielle systolique ou
la moyenne des 2 premires me-
sures, la pression artrielle ntait et 2,74 pour modle de moyenne mthode montre lintrt potentiel
pas prdictive daccidents corona- sur 2 mesures, P: 0,03) taient asso- de mesures sries mais tend aussi
riens. Dans ces modles, le sexe mas- cis des vnements coronariens. montrer un faible poids pour lhy-
culin (HR: 2,01; P: 0,02 pour pre- Lutilisation de modle temps-d- pertension artrielle.
mire mesure et HR: 2,04; P: 0,02 pendant, prenant en compte plus de
pour la moyenne des 2 mesures), mesures, a montr que la pression Tabac
lge (HR: 1,05; P < 0,0001), le SLE- artrielle systolique pouvait tre Les travaux raliss montrent
DAI (HR: 1,03 ; P: 0,01) linclusion, prdictive mais avec des valeurs sans ambigut une association
et lutilisation de corticodes (HR : assez faibles (moyenne de toutes les entre tabagisme, vnements cli-
2,73 pour modle premire mesure mesures HR: 1,025; P: 0,004). Cette niques et mortalit cardiovascu-

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Lessentiel sur Le lupus systmique

laire au cours du lupus. Ceci a t trs souvent identifi comme fac- cations. Les malades les plus s-
montr dans les travaux prc- teur de risque indpendant dv- vres reoivent de fortes doses de
demment cits (Tab. 1 et 2). Dans la nements cardiovasculaires. corticodes alors que les formes
cohorte PROFILE qui comprend mineures seront traites par hy-

DOSSIER
1333 malades lupiques venant de Signes neuropsychiatriques droxychloroquine. De plus, alors
5 centres amricains, la survenue Parmi les manifestations risque que les corticodes rduisent for-
dun premier vnement artriel de la maladie, plusieurs travaux tement et rapidement lactivit
a t analyse (123 malades-9,8%) rapportent que les signes neuro- inflammatoire de la maladie, ils
(11). Le tabac est apparu comme un psychiatriques sont prdicteurs induisent galement des per-
facteur de risque fortement asso- dvnements cardiovasculaires. turbations mtaboliques et car-
ci une survenue rapide dvne- Dans la cohorte PROFILE (11), diovasculaires qui augmentent
ment clinique (HR = 2,20, IC95%: des signes de psychose et lpilep- directement le risque vasculaire.
1,40-3,46); dans le mme modle, sie taient prdicteurs. Dans une Nikpour et al. ont montr une aug-
lge (HR = 1,04, IC95%: 1,03-1,06) cohorte internationale (Systemic mentation du risque en relation
et un polymorphisme du gne Lupus International Collabora- avec lutilisation des corticodes
CRP taient associs (HR = 1,91, ting Clinics - SLICC) constitue (risque indpendant multipli par
IC95%: 1,04-3,49). dans les annes 2000 (12), des ma- 2 pour infarctus du myocarde et
nifestations neuropsychiatriques dcs) mais dautres tudes nont
augmentaient de presque 4 fois le pu le confirmer (Tab. 1 et 2). Un autre
Relation avec risque de survenue dvnements lment de discussion repose
lactivit et les cliniques cardiovasculaires. La sur la faon de mesurer lexpo-
traitements de la limite de cette approche est que sition entre une prise, une dose
maladie cette atteinte dans la maladie signe moyenne, une aire sous la courbe
une forme nettement plus svre de la prise... Si les effets bnfiques
Score SLEDAI et surtout un recours en gnral de lhydroxychloroquine ont bien
Il est indiscutable que les fac- forte dose aux corticodes. Le lien t montrs sur le profil lipidique
teurs de risque cardiovasculaires direct nest donc pas simple ta- ou la glycmie, son rle sur les v-
contribuent au risque dathrome blir. Comme dj voqu, les anti- nements cardiovasculaires na pas
acclr, mais ils ne suffisent pas phospolipides sont connus pour t dmontr de faon reproduc-
expliquer la totalit du sur-risque augmenter le risque cardiovascu- tible.
et beaucoup de travaux ont mon- laire. De nombreuses tudes ont
tr que des facteurs propres la montr un risque indpendant,
maladie taient impliqus. Lacti- pour les diffrents vnements Conclusion
vit mesure souvent par le score cardiovasculaires (2, 6). Dans la Ces donnes dmontrent un
SLEDAI a souvent t identifie suite du premier travail (9), Gus- sur-risque cardiovasculaire par
par des tudes anciennes mais tafsson et al. ont tudi 208 ma- athrome acclr au cours du
plusieurs travaux rcents ne lont lades lupiques inclus entre 1995- lupus systmique. La distribution
pas trouve comme facteur de 1999 et suivis jusqu 12 ans. Les semble bi-modale avec un risque
risque en analyses multivaries (8, causes de dcs ont t particuli- important chez les malades, les
9). Nanmoins, dans le travail su- rement tudies ainsi que les para- plus jeunes maladie active puis,
dois (2), une score SLEDAI lev mtres vasculaires y compris bio- plus tardivement, lorsque le vieil-
et des anticorps anti-cardiolipine logiques pouvant tre prdictifs. lissement modifie et amplifie les
prdisaient des vnements cli- Il y a eu 42 dcs, un ge moyen dgts antrieurs. Les facteurs
niques, mme aprs ajustements de 42 ans (SMR 2,4; IC95%: 1,7- de risque conventionnels contri-
pour lge ou lantriorit cardio- 3,0) dont la moiti tait dorigine buent au risque et ils doivent tre
vasculaire ou diffrents facteurs cardiovasculaire. Les analyses traqus et traits selon les prin-
de risque classiques. Toutefois, multivaries sont prsentes dans cipes appliqus la population
certaines critiques sadressent la le tableau 3 et le poids des anti-phos- gnrale. Il est toutefois difficile
faible sensibilit au changement pholipides y est particulirement daller plus loin ce stade et les
de ce score. La dure de la maladie clair (13). paralllismes proposs avec le
a t suggre par certains travaux diabte par certains ne sont pas
mais sans donnes consensuelles Traitements totalement fonds. Un exemple
et par ailleurs, cette variable est Ltude des traitements est ren- de prudence avant dtre plus pro-
fortement lie lge qui, lui, est due dlicate par le biais dindi- actif provient de lessai randomis

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Lessentiel sur Le lupus systmique

Tableau 3 - Modle de Cox multivari avec ajustements pour lge, les antriorits vasculaires
et le marqueur rnal cystatin C (208 patients).
DOSSIER

Mortalit Mortalit Mortalit


globale cardiovasculaire non cardiovasculaire
Valeur P HR (IC95%) Valeur P HR (IC95%) Valeur P HR (IC95%)
Tabac 0,02 3,4 (1,3-9,2)
Score dactivit (SLICC > 1) 0,008 4,1 (1,4-17,3) 0,05 5,6 (1,0-103,6)
Anticorps anti-2GP1 0,03 3,4 (1,2-9,7)
Anticorps 0,05 2,8 (1,0-8,2)
anti-phospholipides
Auto-anticorps de Sjgren 0,02 1.3x10-6 (0-0,7)
Warfarine 0,05 3,4 (1,0-10,4)
CRP ultra sensible 0,04 1,3 (1,0-1,6) 0,02 1,6 (1,1-2,3)
Fibrinogne 0,04 3,7 (1,0-13,1) 0,05 6,7 (1,0-45,4)
-1-antitrypsine 0,007 2,7 (1,3-5,2) 0,004 4,3 (1,6-10,7)
Soluble vascular cell adhe- 0,05 2,7 (1,0-6,7) 0,02 5,3 (1,3-19,3)
sion molecule 1 (sVCAM1)

qui a tudi aprs 2 ans leffet des Le deuxime versant est celui de au cours du lupus et concernant le
statines sur des critres interm- lactivit de la maladie car il est risque vasculaire, global, et dath-
diaires dathrome (14). Contre tabli que les malades actifs et/ou rome en particulier, des travaux
toute attente, cet essai sest avr svres gnrent des lsions vas- complmentaires sont ncessaires
ngatif et il ny a pas lieu actuel- culaires faisant le lit de lathrome pour guider les pratiques et les
lement de gnraliser les statines acclr. Il faut viser la dose la plus traitements.  n
chez les malades lupiques. Il fau- adapte de corticodes et leffet des
dra attendre dautres essais, chez immunomodulateurs devra tre
Mots-cls: Lupus systmique,
dautres malades, et peut-tre avec analys aussi sur le risque vascu-
Risque cardiovasculaire, Athrome,
des critres de jugement diffrents laire. Enfin, les anti-phospholi-
Signes neuropsychiatriques
voire de nouvelles molcules. pides, ont une place particulire

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