Tercera
edicion
FORE OD ae Fisiologia
veterinaria
Tercera edicion
James G. Cunningham, pvw, PhD
Profesor asociado
Departamentos de Fisiologia y Ciencias Clinicas de Pequefios Animales
Facultad de Medicina Veterinaria
Michigan State University
Fast Lansing, Michigan
BIBLIOTECA
E716
27
ELSEVIER
Madrid - Barcelona - Amsterdam - Boston - Fladelfia
Londres - Orlando - Sydney ~ Tokio - Toronto Es una publicacién
ELSEVIER
‘Versin en espaol de ta 3. edicién de la obra original en inglés
‘Textbook of Veterinary Physiology
Copyright © MMII by W.B. Stunders Company, an Elsevier Imprint
Revisor:
Dr. Manvel Resriguez Sanchez
CCatedtico de Medicina Imema
de la Facultad de Veterinaria
‘Universidad Complutense de Madrid
(© 2003 Edicién en espaol
Elsevier Espaia, S.A.
Velézquez, 24, 5° Dea
28001 Madrid. Espana.
An Elsevier Imprint
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ISBN edicin original: 0-7216-8994-9
ISBN edicién espafola: 84-8174.659-2
Depésita legal: M-282-2008
Impreso en Espa por Gréficas Muriel, SA. DEDICATORIA
Este libro est dedicado a todos los
estudiantes de veterinaria del mundo,
puesto que son ellos quienes dan
placer, significado y valor a
nuestras ensefianzas.
Sa
Tees” “PecuaR
SGO jinn SO ere COLABORADORES
Steven P. Brinsko, DVM, MS, PhD
Diplomate, American College of Theriogenologists;
Assistant Professor of Theriogenology, Department
of Large Animal Medicine and Surgery, Texas A&M
University, College Station, Texas
FiSIOLOGIA REPRODUCTORA DEL MACHO
(Capitulo 39)
James G. Cunningham, DVM, PhD
‘Associate Professor, Departments of Physiology and
Small Animal Clinical Sciences, College of Veterinary
Medicine, Michigan State University, East Lansing,
Michigan
NEUROMSIOLOGIA (Capitulos 2 a 16)
‘Autumn P. Davidson, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal
Medicine (Internal Medicine); Associate Clinical
Professor, Department of Medicine and
Epidemiology, School of Veterinary Medicine,
University of California at Davis; Director,
Veterinary Clinic, Guide Dogs for the Blind, Inc., San
Rafael, California
[REPRODUCCION Y LACTACION (Capitulos 34 a 38)
Deborah Greco, DVM, PhD
Diplomate, American College of Veterinary Internal
Medicine (Internal Medicine); Associate Professor,
Department of Clinical Sciences, College of
Veterinary Medicine and Biological Sciences,
Colorado State University, Fort Collins, Colorado
ENDOcRINOLOGIA (Capitulos 32 y 33)
Steven R. Heidemann, PhD
Professor, Departments of Physiology and of
Microbiology, College of Osteopathic Medicine,
Michigan State University, East Lansing, Michigan
La cEtUta (Capitulo 1)
‘Thomas Herdt, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal
Medicine (Internal Medicine) and American College
of Veterinary Nutrition; Professor, Department of
Large Animal Clinical Sciences and of the Animal
Health Diagnostic Laboratory, and Chief, Nutrition
Section, Animal Health Diagnostic Laboratory,
College of Veterinary Medicine, Michigan State
University, East Lansing, Michigan
FISIOLOGIA Y METABOLISMO GASTROINTESTINAL
(Capitulos 26 a 31)
N. Edward Robinson, BVetMED, PhD, MRCVS
Professor, Department of Physiology, and Matilda R.
Wilson Professor, Department of Large Animal
Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine,
Michigan State University, East Lansing, Michigan
FUNCION REsrimaToriA (Capitulos 44 a 49)
Homeostasta (Capitulos 50 a 52)
George H, Stabenfeldt, DVM, PhD (fallecido)
Professor, Department of Reproduction, School of
Veterinary Medicine, University of California at
Davis, Davis, California
ENDocRINOLOGIA (Capitulos 32 y 33)
[REPRODUCCION ¥ LACTACION (Capituilos 34 a 38)
Robert B. Stephenson, PhD
Associate Professor, Department of Physiology,
College of Osteopathic Medicine, Michigan State
University, East Lansing, Michigan
FisloLoGia CARDIOVASCULAR (Capftulos 17 a 25)
Jill W. Verlander, DVM
Diplomate, American College of Veterinary Internal
Medicine (Internal Medicine); Associate Scientist,
Department of Medicine, and Director, College of
Medicine Electron Microscopy Care Facility,
University of Florida College of Medicine,
Gainesville, Florida
Fistotocta RENAL (Capitulos 40 a 43) PREFACIO
La fisiologia es el estudio de las funciones normales del
‘organismo: su émbito de cobertura se centr2.en el andlisis
de las diferentes mokéculas, células y sistemas organicos
‘que conforman el cuerpo y de las interrelaciones que se
establecen entre ellas. Dado que la medicina tiene como
objetivo estudiar las alteraciones de las funciones corpo-
rales, es esencial comprender en toda su dimension la fi-
siologia normal si se desea conocer los mecanismos de la
enfermedad. Esa es la razén de que la fisiologia y otras
. La
Capacidad de las protenas para conjugar reacciones espon-
tineas y no espomténeas permite ala céulas ser como mo-
tores quimices,utlizando la energfa quimica para realizar
varias tareas. Una de estas tareas, la contraccién del mise
Io estriado, se discute ms adelante haciendo especial hin-
capié en las proteinas implicedas en la accion.
Las proteinas proporcionan una ruta para el transporte
de la mayoria de las moléculas, y de todos fos iones, den-
tro y fuera de la célula. El transporte, en general, y el
transporte proteico se discuten con més detalle después
dl estudio de Ia bicapa lipidica de la membrana, su ma-
yor obstéculo.
Tas proteinas que forman filamentos y unen las células,
enire sy con st entorno, son responsables de I struct
ray organizacion celular y de las uniones multicelulares (jx
dos y Srganes de los animales). La estructura interna de
Ja célula muscular, asi como su capacidad para trabajas,
estan gobernadas por las propiedades de las proteinas
musciares que se analizan més adelante.
En su nivel mas basico, la sealizacién requiere slo una
diferencia o cambio controlado. En el ser humano se pro-
duce a través de circuitos eléctricos abiertos y cerrados
(telegrafia), bocanadas de humo en el aire, y complejas
manchas negras sobre un fondo que contraste (niimeros
y letras). Como se discute a continuacién, una propiedad
fundamental de las protefnas es su capacidad para cam-
biar de forma, La célula puede utilizar dichos cambios de
Bases moleculares y celulares de la regulacién fisiologica 3
forma directa para enviar sefales. La informacién puede
definirse como «cualquier diferencia que marca la dife-
rencia» o, de una manera més sencilla, cualquier diferen-
Gia que regula algo. Las funciones de catdlisis, acopla-
miento, transporte, estructurales y de sefalizacién pue~
den combinarse en una molécula proteica individual.
‘Como se haré aparente, estas proteinas multifuncionales
realizan muchas funciones fisiolégicas importantes, Tam-
bién es importante el hecho de que un cambio en una 0
més de estas funciones puede utilizarse para transportar
informacién, para servir como sefal intracelular. Por tan~
to, ademés de las protefnas que s6lo portan informacién
Jos cambios en la actividad enzimatica o el transporte de
jones pueden
‘cambio en la forma de la proteina —> cambio en las propie-
dades de unién y en la funcién de la proteina ~> este cam
bio regula algo, es un mecanismo molecular habitual que
sustenta el control fisiol6gico. Este método no implica una
alteracion de la estructura covalente de la proteina.
Sin embargo, existe una segunda via que produce cam-
bios conformacionales mediante la modificacién covalente
de uno © mas grupos laterales de los aminodcidos de la
proteina (fig. 1-18). Fl mas frecuente de estos cambios,
on diferencia, es Ia adicion covalente de un grupo fosfato
al grupo hidronilo (OH) de la cadena lateral de los resi
duos de serina,trecnina y irsina, Dado que el grupo fos
fato esta muy cargado, la fosforlacin ce la protein altera
Jos puentes de hidrégenoy otras interaccionesclectrostti-
cas dentro de la cadena proteica lo que produce la modi
cacién de s1 conformacin y propiedades funcionales
En un tercer método, algunas protcinas de relevancia
fisiologica cambian su forma como respuesta a los cam
pos electrices que las rodean (vf. 1-1C). Estas respon-
Een a los cambios de voltae alterando la posicién de los
minodcidos cargados, y por consiguiente su forma.
El cuarto métoco es el menos estidiado (no mestrado).
La forma de algunas proteinas vara como respuesta a fuer-
as mecinicas. Aunque esto no es sorprendente, ya. que
‘curr, al menos en cierta medida, en todos los sélidos y
Sustancias similares a slides, no se conoce mucho acerca
Ge la mecanosensiblidad de las proteinas. Fl mejor eemplo,
{e esto lo constituye una protein implicada en los prime-
ros acontecimientos dela audicion que cambia sa transpor-
{ede iones a causa de laestimulacion mecinica del sonido
(pequetios cambios del presion del aire en las ondas)
La importancia de la union especfia y del alostrismo
puede aprecarse mejor con dos ejemplos de sus papeles en
la funcion Fisiologia. El primer eerplo es el papel que
desemperian las enzimas en la sintesis de tres molecules de
Sehalizacién pequehas, con estructuras similares y M0 PO-
teicas. Este gjemplo muestra cémo la unién especifia es
Les igandos se Ficuns 1-1 Tres mecanismes habitvales de
tunen a sito de cembios conformacionales alostericas de las
Unién B,causando ——_proteinas. A, UniGn del ligando. La urién del
2 uncartio liganco a un sito alostérico (stio 8) en una
a ‘alostrico en el prota aba contrmacn de st th
So A.porloque Ta de manera que e! sitio de unig A se ate
RN ste dejade serun el igando no permanece unido 2 A por
INI ste denen thas tiempo come consecuencie del fenéme
LUgando unido al sitio de unicn A
o/s ligand no se puede unit
(ee eee
fo de union en el sito B, B, Fosforlecen. La
dicen de un grupo fosfato a un residue de
Sefina, teorina © tiesina de una proteina
re
ate corn ‘eines de une ead Rou asia wh
Sent He pelo eval arb Poona
sec a re ne ae a ee
ae 's{ puede uni has se inacthen por este mecaristio, Pro
SN seal pa ange ce ee ee
ine setieotca ADP
El gupo fostato se une ala proteina O- bo ©
smedarte eriaces covalentes
Cambio de forma
rmacian de algunas proteinas, sobre todo los
canales i6nices, se altera én. fundon del
‘campo eléctrico que la rodea, Aqui se mues
tra le apertura (actwvacion) de un canal de
CaP dependiente de valtaje cuando la mer
bana se despolarza
E1Ca® puece
penetra através importante para la funcién catalizadora y cémoel alosteris-
‘mo es la base de la regulacién de la sintesis. Fl segundo
ejemplo es mas complejo: el papel de las proteinas en la
‘contraccién muscular, en la que éstas pueden explotar sus
propiedades bisicas de especificidad de unién y de cambio
de forma alostérico para desempenar mas de una funcién
al mismo tiempo; las proteinas musculares tienen un papel
‘estructural, catalizador y acoplan la hidrélisis «cuesta aba-
jo» del aclenostn trifosfato (ATP) para realizar el trabajo me-
énico, a ecuesta arriba» de subir peso.
= Una serie de reacciones enzimaticas
convierten la tirosina en las moléculas
sefializadoras dopamina, noradrenalina
y adrenalin
Ena figura 1-2 aparece un diagrama de la serie de reaccio-
‘nes mediante las que el aminodcido tirosina se convierte en
tres molculas de sefializacién diferentes: dopamina, un
eurotransmisor cerebral (sistema nervioso central), nor-
‘adrenalina, neurotransmisor del sistema nervioso periféri-
€0 autonome, y adrenalina, neurotransmisor del sistema
autonome y hormona. Las tres comparten una estructura
similar; contienen un anillo fendlico (benceno) con dos gru-
pos hidroxilos (es deci, catecol) y un grupo amino (de abi,
‘catecolaminas). Estén entre el gran numero de moléculas
que funcionan como neurotransmisores; esto es, la infor-
‘aci6n codificada eléctricamentt y enviada a través de las
“Tirosina
Tirosina hidrxilasa
Ho. pe
Descartoxilssa
" Dopamina
.
v0 je
y \Noradrenalina
Bo: G-ChNy
on
Feriletanclamina
moti trensterasa
rs, Demet
|
4
Goer
on
oul
Ho. Acrenalina
OOOO
Ho:
Ficuna 1-2 Ruta de la bisintesis de la adrenaline, El arrinadcl-
do tresine se metabolize y origina los neurotransmisores dopami-
fa, noradrenalina y adrenaline, El dlagrama muestra los nombres
Y las formulas esttucturales de cada compuesto de la ruta, 231
Como les nombres de las enzimas que cataizan cada reaccion,
Bases moleculares y celulares de la regulacién fisiologica
«élulas nerviosas provoca la iberacion de un agente quimi-
0, el neurotransmisor, en a terminal neuronal préxima a
tuna célula diana, como por ejemplo otra neurona, un
rmuisculo 0 una célula endocrina. Dicha informacin se
transmite a la eélula diana a través de la union del neu-
rotransmisor con proteinas de la superficie de la misma,
Es obvio que la sintesis del neurotransmisor adecuado es
‘esencial para la funcién nerviosa y la regulacin fisiol6gica.
El primer paso de la biesintesis de catecolaminas implica
Ja unién de la tirosina con la enzima tirosina hidroxilasa,
‘que cataliza la adicién de otro grupo hidroxilo al fnilo para
formar la dihidraxifenilalanina, casi siempre denominada
dopa, Este grupo hidroxlo altora la interaccién enzima/li-
gando; la lave ya no se ajusta al hueco de la cerradura. La
dopa se libera de la trosina hidroxilasa,y a continuacion se
lune a otra enzima, la descarboxilasa de -aminodcidos aro-
:aticos. Como su nombre implica, esta enzima cataliza la
climinacién del grupo carboxilo y convierte la dopa en do-
pamina, que a su vezse transforma en noradrenalina porla
accién de la dopamina hidroxilasa, que aad otto grupo
Iidroxilo, est vezal carbono des del grupo lateral de a do-
pamina. Por tiltimo, la adicién de un grupo metilo al nits
‘geno del grupo amino por la accién de la feniletanolamina-
N-metil transferasa da origen ala adrenalina, Notese la es
pecficidad de unin de las enzimas: aunque las estructuras
de las catecolaminas son todas similares entre si, erzimas
diferentes se unen a cada una de elas (p. ¢, la adrenalina
zo se une a la dopamina hidroxlasa).
En esta ruta, las propiedades alostricas de una envima
proporcionan un buen ejemplo de regulacin fsiolégica,
Gertas hormonas y neurotransmisores provocan la fosfo-
nilacién de la tirosina hidroxilasa, la primera enzima de la
ruta, con lo que aumentan su actividad. En otras palabras,
dicha fosforilacién incrementa la velocidad a la que ésta
cataliza la conversién de tirasina en dopa. Dado que este
paso es el més lento, un aumento de la actividad de esta
proteina incrementa la tasa neta de sintesis de todas as ca-
tecolaminas. El descenso regulado en la velocidad ce sin-
tesis de estas moléculas se aleanza através de un mecanis-
smo alostérico diferente: a unién de los productos finales a
Ia erzima. La dopamina, la noradrenalina y la adrenalina
pueden unirse a la trosinahideoxilasa en tn sitio diferen-
teal dela tirosina.Fstas unionesinhiben la actividad enzi-
mitica. La inhibicién de Ia ruta por sus propios productos
finales hace de éste un caso clisico de control alostérico,
denominado inhibicién por producto final. Muchas sustan-
cias regulan su propia sintesis mediante la inhibicion de
una enzima inicial de la ruta. Si la eélula tiene suficiente
proclucto final, éste inhibe la sintesis mediante cambios
alostéricos en la enzima. Esto es un ejemplo de la siguiente
sccuencia: unién especifica > cambio de la forma de la
proteina > cambio de las propiedades de unién de la pro-
feina y de su funcién ~> este cambio ejerce cierto efecto re-
sgulador: en este caso, la sintesis de neurotransmisores
La contraccién muscular, su inicio y cese
dependen de la unién especifica y de las
propiedades alostéricas de las proteinas
En los vertebrados hay tres tipos de tejido muscular:
muisculo esquelético, que es el responsable de la capaci- 6 LAcELULA
dad de los animales para moverse; miisculo cardiaco, que
sOlo se encuentra en el corazén, aunque su estructura es
imilar al esquelético, y el musculo liso, que rodea los 6r-
‘ganos huecos como los vasos sanguinees, el intestino y el
titero. Los tres producen fuerzas tensiles por contraccién
y acortamiento de la longitud del musculo, y toda la con-
traccién muscular se produce por la uni6n y las propie-
dades alostericas de dos proteinas: actina y miosina. El
inicio y cese de la contraccién en el muisculo esquelético
y cardiaco dependen de otras dos proteinas: troponina y
tropomiosina. Sin embargo, en el muisculo liso dependen
de un sistema diferente con distintas protefnas y que se
discutira mas adelante en este mismo capitulo.
La miosina es una proteina grande que tiene forma de
palo de golf con dos cabezas. Su cola alargada se corres-
onde con el mango del palo de golf, y tiene dos protube-
rancias en uno de los extremos que, como en los palos de
golf, se denominan cabezas. Las colas de la micsina se
tunen de forma especifica a otras formando agregados bi-
polares Hamados filamentas gruesos (fig. 1-3). Las cabezas
tunen de forma especifica ATP y otra proteina muscular,
‘acting. La actina se une a s{ misma para formar filamentos
langos y finos que se denominan filamentos fines en. el
musculo y mierofilamentos o actina F (actina filamentosa)
en otros tipos celulares (v. fig. 1-3). Los filamentos de ac-
fina desempefian un papel arquitectonico importante en
todas las células animales, Aunque esta proteina esta me-
‘Miosina: peso molecular = 500.000
Las cabezas unen ATP.
y flamentos de acting
ts5.
we RE
ente si uarartos grvosos
Actin: peso melecuar = 4.000 &
—— Fluent ein (AKA otra
SESO Sena ‘rasa
are opr
4 formar filamentos
Las colas
Monémero de actina —
Figura 1-3 Acoplamiento entra la micsinay la actina pare for-
mar la estructura flamentosa, Las coles de riosine se entrelazan
enive si para formar un filamento grueso, una subestructura del
muscule estriado. Los monémetos de actina (actina G) son una
Cadena colipepticica sencila de forma globular que pueden uni:
Se ene si para formar flementos de actina, tambien denorina-
dos microflarentos, Los flamentos de actina son la estructura
bsica de los flamentos finos del musculo estriado, compuestos
también por troponina y troporiosna
jor estudiada en las células del miisculo, la forma de to-
das las células animales y su capacidad para migrar por
el medio depencien de ella. Estos filamentos pueden «te-
jerse» de varias maneras para formar estructuras diferen-
tes. como haces a modo de cuerda y redes que recuerdan a
los tefdos. Fstos haces y redes de actina se utilizan para
mantener la célula en tina forma determinada, como las
ccuerdas que sujetan la tela cosida de una tienda.
La figura 1-4 muestra la interacciGn entre miosina, ATP y
actina para producir contraccién y fuerza en el mtisculo.
Paso A: el ATP se une a una cabeza de micsina; en
esta conformacién la miosina tiene poca capacidad
para unirse ala actina,
Paso B: una actividad enzimética asociada con la ca-
bbeza de la miosina (una ATPasa) produce una répida
hidrolisis parcial del ATP a adenosin difosfato (ADP)
y fosfato inorganico (Pi), que permanecen unidos a
Ja miosina. Con el ADP y el Pi unidos, la forma de la
miosina es ligeramente diferente y se une con avidez
alos filamentos de actina més proximos.
aso C: cuando la miosina se une ala actina, lo que se
ddenomina formacin de puentes, la cabeza de la prime-
+a acopla la hidrélisis completa del ATP con la flexién,
enérgica de su cabeza. Este cambio alostérico produ-
ce el deslizamiento del filamento de actina sobre el fi-
Jamento grueso. Dichos deslizamientos ponen a los
filamentos de actina bajo tensidn, lo que asu vez cau
sala contraccién muscular (acortamiento) en sentido
contrario@ la carga del musculo (es decir, clevacion
de un peso 0 bombeo de la sangre). Tada contrac:
‘muscular depende del desplazamtento de los flamentos de
acting y de miosina. Este mismo cambio alostérico de
Ja miosina también altera sus propiedades de unién
por lo que se liberan el ADP y el Pi.
Paso D: la uinién de una nueva molécula de ATP a laca-
beza de miosina origina de nuevo un cambio en la for-
‘ma dea proteina; la cabeza se descobla y pierce su afi-
nidad por la actina, se rompen los puentes y el ciclo
puede empezar de nuevo. El igor mortis de los anima-
Tes muertos se debe a la aussencia de nuevo ATP que se
‘una a las cabezas de miosina, que permanecerén en el
paso C (esto es, unidas a la actina). La rigidez del miis-
culo se debe a que esti completamente entrelazado.
El motor dela actomiosina utiliza las propiedades de union
y alestéricas de las proteinas para: 1) crear filamentes es-
‘tructurales eapaces de resistir y transmitir una fuerza me-
‘cénica, 2) catalizar la hidrélisis del ATP y 3) acoplar la hi-
rlisis «cuesta abajo» del ATP con la «cuesta arriba» de la
ccontraccién para producir fuerza, Sélo para una proteina,
la miosina, existen numerosos cjemplos de la secuencia ca-
racteristica descrita: union especifica > cambio dela forma
de la proteina —> cambio de las propiedades de unién y de
la funcién proteica -> estos cambios marcan la diferencia,
Este sistema de proteinas contractiles requiere algun tipo
de control para que, por ejemplo, el corazén lata ritmica-
‘mente y se coordine la contraccién del miisculo exqueléti-
co. A nivel del organismo, la contraccién, del msculo es-
quelético y cardliaco esta principalmente bajo el control de Bases moleculares y celulares de la regulacion fisiologica 7
El poder de ia actomvosina
Paso A
Paso D
Paso C
Miosina
(Cabeza lleionada Cabeza no Rexsonada
Ficuts 1-4 El poder dela actomiosina. A, La cebeza de miosina se une a ATP. En este configuracion, la miosina presenta poca afinidad
por acta B Le Fidelis parcial del ATP y Py, la hidrdiss no es completa porgue los prodctes petmmenecen unios ala cabeza de le
Iiosina, Este cambio en los sustancias Unidas 2 la miosina (ADP y Pn ATP), conlleva un cambio conformaconal que permite su unin
de alta afnided con la ectina,C, Se completa la hid, la miosinalibera el ADP y Fi. Este cambio en el material unido alas cabezas de
Te miosina causa un cambio alosterco; la cebeza se fleiona. Dado que la cabeza de miosina permanece unida a flamento ino, su fk
nih provece el deslzamiento de éste sobre el flarmento grueso. 0, Una nueva molécua de ATP se une @ la cabeza de la miosina; como
tel paso A, la miosina presenta paca airidad por la actina, y la cabeza se libera del flamento fino y se desdobla
:miento en la parte superior o interior, permite © evita el ac-
estimulos nerviosos procedentes de los nervios y de otras
‘eso de la cabeza de miosina al filamento fino (fig. 15). El
cslulas eléctricamente activas (v. cap. 5). La transmision de
Ia excitacién eléctrca al sistema actomiesina se denomina
‘acoplamiento excitacién-contraccién, que en todes los tipos de
‘musculo depende de las vnriaciones intracelulares de le concen-
tracin de Cat. En los mmisculos esquelético y cardiaco, pero
no en el misculo liso, este acoplamiento requiere otras dos
acoplamiento excitacién-contraccién del miisculo estriado
funciona de la siguiente manera
Paso A: la excitacién eléctrica de una célula muscular
estriada causa un incremento en la concentracién in-
pproteinas de filamento fino, la troponina y tropomiosina. (El tracelular de Ca"
acoplamiento excitacién-contraccién en él miisculo liso se
discute mas adelante en este capitulo.) En los maisculos es
triados, la troponina se une a la tropomiosina y al Ca". La
‘tropamiosina es una proteina alargada y fina que se une al
ssurco del filamento de actina de forma que su. posiciona-
Paso B: el exceso de Ca” se une a la troponina, lo que
produce un cambio alostérico en la misma.
Paso C: puesto que el Ca” se une a la troponina, que a
su vez lo hace a la tropomiosina, el cambio inducido
Troponine
‘Tropomiosina|
Zona de urién al Ca** vacio
Zonas de unién de zetia
‘con micsina obstnaas
or la ropomiosina
Lugeres de unién de miosina
expuestos was el desplazamionto
la troporicsina
al
WAS
[C22 eacattr suena
‘que permite a union
ola veporina ation
B Cat unico
Ficura 1-5 _Reguiacién de la ATPasa actinomiosina y de la contraccién del masculo estriado en presencia de Ca. A, En ausencia de
alas concentracones de Ca", le tropomiosina se acomnode en el surco de ilamiento de acina, con lo que tapa Ios sitios de union entre
‘actina y misina, B, En presencia ce altas concentraciones de Ca’, éste se une a la troponina, criginando un cambio alosterico en su
interaccion con la topomiosina. Este cambio alostrco a su vez ater la union de la tropomiosina Con el flamento de actina y expone
los sitios de union con la mesina, 8 LACELULA
por el Ca* en la conformacién de la troponina se trans-
mite ala molécula de tropomiosina. Cuando la t20po-
nina une Ca, la tropomiosina cambia su interaccién
‘con la actina de tal forma que se expone su sitio para la
formacién de puentes. (La tropomiosina se acomoda
cenel surco de la actina, revelando esta tiltimaaa la cabe-
de la miosina.) Mientras que la tropomiosina une el,
‘el mrtisculo se contrae de acuerdo con el ciclo de
actomiosina esbazado con anterioridad,
Paso D: sin embargo, cuando la concentracién de Ca:
desciende hasta un valor normal, la troponina no si-
gue unida al ion, lo que provoca el desplazamiento
de tropomiosina hacia la parte superior del surco del
filamento grueso y bloquea de nuevo los sitios de
unién de la miosina a la actina. Las cabezas de la
miosina no pueden continuar unidas y cesa la con-
traccién muscular.
‘Al igual que ocurre con la generacién de fuerza debida a
laactomiosina en si misma, su regulacién también mues-
tra muchos ejemplos de su funcién de unién especifica. La
Lni6n espeeifica de Ca” a la troponina supone un uso pu-
ramente informativo de las funciones de unin y de cam-
bio de forma; esto es, la troponina no es un catalizador, no
transportani tiene funcién estructural sino que transmite
lasefal de «comenzar» ala siguiente proteina. El papel de
Ja unién de la tropomiosina ala actina no solo es regula
dor sino también estructural la tropomiosina estailiza cl
filamento de actina, cuya unién disminuye la probabi
dad de que se produzca su desensamblaje en subunida-
des de actina. El cambio en la geometria de unin de la
tropomiosina, que regula de forma directa el acceso de
Ja miosina a a actna, es un buen ejemplo de la importan-
cia de los cambios alostericos y de la siguiente secuencia
"union especifica (troponina a tropomiosina) > cambio de
forma de proteina (tropomiosina) -> cambio de las pro-
piedades de unién de la proteinas (tropomiosina a actina)
~ diferencia en la pesicion de la tropomiosina, lo que su
-vez regula el motor actomiosina.
Las membranas
de proteinas incl
fosfolipidica
jolégicas son un mosaico
Antes de continuar la discusion de la base celular det
control fisiologico hay que introducir una estructura ba-
2 O./ Extetor de a cla
FRSA AP
Proteina de membrana
‘que es un canal
Las esteras representan las
‘cabezas hirofilas de fosfao
‘Con las colas de dio graso
‘en el centro dela bicep
Protea de menbraha
sica adicional, la bicapa fosfolipidica de las biomembra-
nas celulares. Los fosfolipidos son moléculas con dos lar-
gas colas de Acidos grasos hidr6fobos y una cabeza que
contiene un grupo fosfato hidrofilo cargado. En las con-
diciones acuosas adecuadas, estas moléculas forman una
estructura esponténea organizada de membrana, més 0
‘memos similara la pelicula de una burbuja de jabon. Esta
pelicula laminar esta compuesta por dos capas (una bica-
pa) de fosfolipidos. En ambas capas, las cabezas hidr6fi-
las que apuntan hacia el exterior establecen puentes de
hidrogeno con el agua, y las colas hidr6fobas se disponen
hacia fuera, juntos unos dcidos grasos con otros y lejos
del agua. Las protefnas incluidas en esta bicapa lipidica
se denominan protefuas de membrana intrinsecas 0 s6lo pro-
lefnas de membrana, y forman la tipica estructura de bio-
membranas de mosaico fuido segrin se muestra en la figu-
ra 146, Todas las membranas biolégicas comparten esta
estructura, ya sea la membrana plasmatica exterior que
separa el citoplasma del liquido extracelular 6 las que ro-
dean los orgénulos membranosos intracelulares, como el
reticulo endoplésmico o los lisosomas. La denominacién
de «mosaico fluido» se debe a la disposicién de las protei-
nas en forma de mosaico entre los fosfolipidos y a la fui-
dez de la capa fosfolipidica; las proteinas se pueden mo-
ver y difundir en el plano de la bicapa «como icebergs
flotando en un mar de fosfolipides» (acertada frase de
S.J. Singer, uno de los creadores de este modelo).
Las biomembranas son otras estructuras moleculares
esenciales para el control fisiol6gico. La estructura basica
de mosaico fluido desempefia cuatro amplias funciones:
1) compartimentalizacién, 2) transporte selectivo, 3) pro-
cesamiento y transmisién de la informacion y 4) organi-
zacion de las reacciones bioquimicas en el espacio.
La compartimentalizacin es la capacidad para separar y
segregar diferentes regiones por su composicién y fur
cién. Por ejemplo, el lisosoma es un organulo membra-
nnoso intracelular que contiene enzimas hidroliticas (di-
gestivas) para la digestion celular. De hecho, su descu-
bridor, C. DeDuve, llam6 a este organulo «saco suicidan.
La membrana lisosomal compartimentaliza estas enzi-
mas potencialmente peligrosas, separndolas del resto
del citoplasma. Fl rigor mortis, mencionado con anterio-
ridad, que empieza poco después de la muerte es transi-
torio porque los lisosomas empiezan a romperse, liberan
usenzimas y dirigen los entrecruzamientos ce actomio-
cues 1-6 Modelo de mosaico fido de bio-
membrana. Las blomembranas consisten en una
bicapa lpidica dentro ce la que se encuentran las
protelnas, Claramente, la membrana no puede mantener un com
partimento perfectamente sellado; el material ha de entrar
Y salir de la célula y de sus compartimentos interos. El
Transport selectioo se debe, en parte, por las propiedades de
Ia bicapa fosfolipidica aunque, sobre todo, a las proteinas
dela membrana. Estas proteinas son ce forma caracterst-
ca selectivas en Sus funciones de transporte; por cjemplo,
aque constituye el canal iénico especializado en la sefali-
zacion neuronal es 15 veces més permeable al Na que al
K.. El transporte es un tema principal de la fisiologia celu-
lar y se discutiré con mayor éetalle mas adelante.
Si las células de un organismo tienen que responder a
cambios externos, han de recibir informacion acerca del es-
tado del mundo exterior Al igual que los animales supe-
riores tienen Grganos sensoriales, ojos, ofdos, nariz y ast
sucesivamente, en la superficie del cuerpo, también las cé-
Julas tienen la mayoria de sus aparatos de procesamiento y
de transmision de informacion en la superficie externa
Fay proteinas intinsecas en la membrana plasmstica que
s6lo desemperian tna funcién informativa ya comentada.
‘A primera vista, podria parecer extrafo que una mem-
bbrana fluida pueda proporcionar una organizacién espacial
en la que se den reacciones bioguimicas, Sin embargo, vo
viendo a la analogia de los vicebergs en un max fosflipidi-
o», las colisiones aleatorias son mucho mas probables en-
tre el material de la membrana bidimensional superficial
que entre el material que se desplaza en el volumen tridi-
‘mensional del citoplasina (el Titanic hubiera podio su-
:mergirseo volar, hubiera tenido ruta altemativas para evi-
tar el iceberg!) Esta probabilidad de colisin bastante ma-
yor es explotada por las céhulas en numerosos procesos
fisiologicos. Las membranas pueden también estar acota
das en distintas regiones, lo que limita la difusién de las
proteinas. Por ejemplo, algunas células del rio presentan
dos regiones membranales bastante diferentes con respecto
a las proteinas de transporte, Jo que es importante para re-
gular el equilibrio hidroelecteolitico en el animal.
— TRANSPORTE
Sélo pequefias moléculas no cargadas
y moléculas lipidicas pueden traspasar
las biomembranas sin ayuda de proteinas
Las particulas cargadas (jones) no atraviesan una bicapa
{osfolipidica pura a causa de su interior hidr6fobo, Las mo-
Jéculas polares (moléulas que no tienen carga neta, aun
que si desequillbro eléetrico) con un peso molecular mayor
de 100 Da, tampoco son capaces de traspasar una bicapa I=
pidica pura con facilidad, lo que excluye todas las molécu-
Jas de azicar (monosacérides), aminoécidlos, nuclesidos y
otros polimeros: polisacérides, proteinas y Acidos nucle
0s, Por ott lado, algunas moléculas polares fundamenta-
les, como el agua y Ia urea, son lo bastante pequefias como
para atravesarla, Las moléculas pequefias, de tamaito mo-
derado o grandes que son liposolubles pasan fécilmente a
través de tna bicapa lipidica pura. Entre éstas se incluyen
algunas de relevancia fsiolégica como ON, y las hormo-
nas esteraideas (v. caps. 32 y 46). Sin embargo, muchas mo-
léculas sintticas téxieas, como los insecticidas también se
encuentran dentro de esta categoria
9
Bases moleculares y celulares de la regulacién fisiolégica
Las moléculas se mueven de una manera
espontanea desde regiones de alta energia
libre a regiones de baja energia libre
La mayoria de las moléculas bioquimicas no atraviesan
por s{ mismas una bicapa lipidica. Su transporte requiere
laexistencia de una ruta proteica y una fuerza que provo-
que el movimiento a lo largo de la misma. Antes de deta-
Iiar el papel de las proteinas de membrana como trans-
portadores, se deben considerar los factores energéticos
ue participan en el transporte.
Todos nosotros estamos familiarizados con el hecho de
aque los objetos caen de forma espontinea como conse-
cuencia de la gravedad. Esta es una manifestacion de que
el movimiento se produce para minimizar la energia po-
tencial de un objeto. De hecho, todos los cambios del uni-
verso (tanto a gran escala como a escala de particulas
subatémicas) se dan para minimizar la energia potenc
del sistema, también llamada exergia ite. El movimiento
de las moléculas se ve muy afectado por fuerzas como
concentracion, presién (ambas parte del potencial qui
o) y voltaje (potencial elétrico). El desplazamiento es-
ponténeo de las moléculas se produce de una region de
mayor concentracién otra de menor concentracién,
de alta a baja presién, y de alto a bajo potencial eléctrico,
Cada uno de estos factores (concentracién, presion y po-
tencial eléctrico) es una fuente de energfa libre. El trans-
porte de una molécula no depende necesariamente de
ninguno de ellos, sino que la suma de todas las contribu-
ciones de energia libre es su determinante, y se suele ex-
presar como el potencialelectroquimtco por mol. Este es la
energia libre de una sustancia, de todas las fuentes, por
mol de la misma.
PPara que el transporte sea esponténeo ha de existir una
giferencia en el potencial electroquimico de la sustancia
enire dos regiones, que suelen ser dos compartimentos
separados por una membrana. Esta diferencia de poten-
dial electroquimico se denomina fuerza conductora. Por lo
general, los estudiantes tienen poca dificultad para en-
tender la direecin del flujo esponténeo siempre que s6lo
tun factor contribuya al potencial electroquimice: presién,
concentracién o voltae. Sin embargo, para comprender el
transporte fisiol6gico, tanto a través de las eéhulas como
de los tejidos, se requiere el entendimiento de la contri-
bbucion de cada factor a la fuerza conductora. Por ejem-
plo, el paso de un liquido desde los capilares del sistema
vascular depende del equilibrio entre la diferencia de
presign hidrostatica y la diferencia de concentracién de so-
Iutos (presién osmética) a través de los capilares. De for-
rma similar, ef movimiento de Na" y K° (iones) a través de
la membrana plasmatica de las células nerviosas de-
pende de las fuerzas conclctoras, a las que contribuyen
tanto la diferencia de voltaje como las diferencias de con-
centraciones ionicas a través de la membrana.
El material se mueve esponténeamente desde regiones
ge alto potencial clectroquimico a otras de bajo potencial
Este transporte se denomina difusin o lransporte paseo.
EI movimiento neto de material (difusién) se detiene
cuando la diferencia electroquimica entre las regiones es
igual a cero. Elestado en el cual la energia libre ola dife-
rencia de potencial electroquimico es cero se denomina 10 LACELULA
equilibrio. Equilibrio significa balance, no igualdad, y se
alcanza cuando la energia libre (potencial electroquimi-
co) esté equilibrada; el valor en un lado es el mismo que
enel otro. En la mayoria de los casos, las fuentes de ener-
fa libre de ambos lados nunca egan a igualarse; las
Cconcentraciones, las presiones y los voltajes permanecen
diferentes, sin embargo sus diferencias se equilibran, por
lo que la suma de energia libre es cero.
El equilibrio es un concepto muy importante porque des-
cribe el estado hacia el cual tiene lugar el cambio si no sein
troduce trabajo en el sistema. Una ver que el sistema alean-
zac equilibrio, no se producen mas cambios netos a no set
que se realice algiin trabajo. Las palabras «cambio neto»
‘son importantes. En el equilibrio las moléculas continwian
-moviéndose e intercambiando posiciones en una direccién
‘en otta, por tanto no existe flujo neto de material.
Si la célula requiere el desplazamiento de sustancias
desde un potencial electroquimico bajo a otro alto (es de-
cir, en la direccién opuesta al equilibrio), incrementando
la diferencia de energia libre entre las dos regiones, se
debe aportar alguna fuerza conductora o algéin trabajo a
cambio de una disminuci6n en la energia libre. Este tipo
de transporte es el transporte activo y utiliza proteinas que
‘combinan las funciones de transporte y de acoplamiento
de reacciones; la proteina acopla el movimiento de mate-
rial «cuesta arriba» con una reacciGn «cuesta abajo» como
la hidrolisis de ATP.
— Las principales ecuaciones del transporte
resumen las contribuciones de varias
fuerzas conductoras
Puede resultar dtil desarrollar algunos aspectos cuantita-
tivos del transporte, empezando con ejemplos simples y
desarrollando ecuaciones para el efecto de més de una
fuerza conductora. Estas ecuaciones se pueden ver como
el resumen de las leyes fisicas. En la mayoria de los as0s,
describen fenémenos con los que han experimentado las
personas que viven en una sociedad tecnolégica. En ellas,
© representa la concentracién, V, el volumen, P, la presion
Y asf sucesivamente. Estos son conceptos bastante habi-
tuales, ya que es importante pensar en estas ecuaciones
fen términos de la vida cotidiana, no como simbolos abs-
tractos.
Una de ellas relaciona el equilibrio entre una fuerza
condluctora hidrostatica (a presién) debida al movimien-
to del agua, y la fuerza conductora resultado de una dife-
rencia de potencial quimico. Recuérdese que dsmicsis es cl
desplazamiento de agua. través de una membrana semi-
permeable en respuesta a su diferencia de potencial elec-
troquimico a ambos lads de la membrana (fig. 1-7). Fl
ppotencial quimico es menor en 1 1 de agua en el que se
han disuelto 2 mmol de NaCI, que en I Icon sélo 1 mmol.
Sistas dos soluciones se separan por una icapa lipidica
pura, los iones de Na’ y Ci no pueden moverse para
‘equilibrar las concentraciones; sin embargo, el agua s se
ueve con libertad del lado con mayor potencial acuoso
(baja concentracién de soluto) hacia el de menor poten
denominado coeficente osmitico,
simbolizado por ¢, que puede obtenerse de una tabla ¢
insertarse en la ecuacién de la siguiente forma:
T= oikrse
El término dic para una determinaca sustancia represe
ta la concentracién asméticamente eficaz. de dicha sus-
tancia, y se suele denominar concentracién osmibtica w 0s-
‘molar, medida en osm/1. En general, la concentracién os-
molar de una sustancia es el producto de su concentra-
in normal y el ntimero de iones formados por ella; el
coeficiente osmético aporta una pequefia correccién. La
‘osmolaridad de una solucién de NaCl 100 mmol
(0.1 mol) es 093 (6 para NaCl) x 2 (NaCl -> Na’ + CI)
0,1 mol = 0,186 osm = 86 mOsm,
Esta ecuacién resume un fenémeno fundamental para
la funcién fisiol6gica. Cuanto mayor sea la diferencia de
‘concentracién de una sustancia impermeable a ambos la-
dos de una membrana, mayor es la tendencia del agua a
moverse hacia el lado més concentrado (el agua sigue al
soluto). De hecho, si se introducen algunos valores en
esta ecuacién, es sorprendente las altas presiones requeri-
das para equilibrar pequefias diferencias de concentra-
cién. Por cjemplo, una diferencia de concentracién de
0,1 mol (88 g/l) de NaCl se equilibra con una presién
(4,2 atm) igual a una colurnna de agua de 43 metros de al-
tura (los submarinistas han de tener cuidado con «la en-
fermedad de los buzos» cuando ascienden desde profun-
didades superiores a los 21 metros). La importancia de
esto reside en que una pequefia diferencia de concentra-
{n puede producir una fuerza muy potente para mover
guia, El cuerpo utiliza esto de forma eficaz para transpor-
tar agua en muchos tejides: iones/moléculas se trans-
portan hacia dentro y fuera de los distintos compartimen-
tos —> el agua les sigue por 6smosis
La hipétesis de Starling relaciona el flujo
de un liquido a través de los capilares con
la presion hidrostatica y la osmotica
Un excelente ejemplo prictico de cémo el equilibrio de
las fuerzas conductoras es responsable del flujo de agua y
de sustancias permeables a través de membranas semi-
permeables, es el paso de agua e iones a través de la mo-
nocapa de células (células endoteliales) que componen
los capilares sanguineos. De hecho, esta capa celular
constituye una membrana semipermeable con cualida-
des diferentes para el transporte en relacién a la simple
bicapa lipidica de la membrana. Las uniones entre células
presentan huecos lo bastante grandes como para que pe-
quenas moléculas ¢ iones difundan entre compartimen-
tos, aunque las grandes, sobre todo protefnas, son inca~
paces de atravesar estos agujeros. La diferencia de con-
centracién de proteinas entre la sangre y la solucién
acuosa que rodea las células de los tejidos, denominada
iquido extracelular o interstcial, crea una presi6n osmitica
para movimiento del agua con todas sus pequefias molé-
cculas e iones disueltes. Esta presién osmotica que resulta
de la disolucién de proteinas tiene un nombre especial:
resin osmética coloidal © presin oncética. Las proteinas
estan més concentradas en la sangre que en el liquid in-
tersticial, lo que produce una presién oncética de 0,02-
0,08 atm (15-25 mm Hg), que conduce el agua al interior
del capiler. De acuerclo con sélo esta fuerza conductora,
podria esperarse que el capilar se llenara de agua, lo que
pproduciria la deshidratacién de los espacios tisulares. Sin
embargo, el corazén es una bomba que ¢jerce una verda
dera presién hidrostatica sobre la sangre, la cual tiende a 12
LA cELULA
conducir el agua (y otras moléculas permeables) fuera de
Jos capilares. La fuerza concluctora neta es la suma alge-
braica de la diferencia de presién oncética y la presién hi-
Grostatica entre los capilares y el liquido intersticial:
Fuerza neta conductora
enel capilar
-P)-(n,-n),
donde P, es la presién hidrostética en el capilar, P, es la
presién hidrostatica en el espacio intersticial (normal-
mente proxima a 0), r, es la presi6n oncética en el plasma
sanguineo (alrededor de 28 mm Fg) y 7, es la presién on-
cOtica del liquido intersticial (cercana a5 mm Fig, aunque
depende de-cada tejido).
Esta ecuaci6n tiene una enorme relevancia en el funcio-
namiento del aparato circulatorio, En el extremo arterial de
los capilares, la presiGn hidrostatica (P_) es elevada, cercana
2.35 mm Hg. Al introducir este ntimero en la ecuaci6n jun-
to.con los demas datos, se observa una presién neta en los
capilares de 12 mm Hg, valor que permite la salida del It
‘quido fuera del capilar en el lado arterial (ltracién capi:
lar). Este flujo liquido a través de la resistencia del capilar
‘causa tin descenso de la presién, por lo que la presiéin hi-
dostatica en el lado veneso es baja (P, = 15 mm Hg). Las
presiones oncéticas no varian, por tanto, la fuerza neta de
conduiccién en el lado venoso os de -8 mm Fg; asimismo,
hay una absorcién neta de liquido hacia cl interior del capi-
lar venoso (reabsorcién copia). Esta redistribucion alcanza
su funcién principal en el sistema circulatorio; ya que de
esta forma, el liquido de la sangre circula entre las células
para después volver al sistema circulatorio,
Las alleraciones patologicas de este sistema enfatizan
la importancia fisiolégica del equilibrio entre las fuerzas
conductoras para ol transporte. En todos los mamiferos, y
cen especial en caballs y perros, aparece con frecuencia
nfermedad hepatica crénica en la que la capacidad del
higedo para sintetizar y secretar una proteina sanguinea
fundamental, la seroalbimina, se encuentra deteriorada.
El descenso de la concentracién de esta proteina dismi-
ruye la presi6n oncética de la sangre. Como resultado de
sto, en el lado arterial hay mas fuerza para conducir el
Jiquido fuera de los capilares y menos para la absorcién
neta del mismo en ol lado venoso, lo que hace que los es-
ppacios tisulares de los animales enfermos se llenen de Ii
quido, un sintoma doloroso y detectable a simple vista
denominado edema. El caso clinico del final del capitulo
aporta otro ejemplo de edema en el que el aumento de la
presion hiclrostatica en las venas y capilares causa una
‘mayor filtracion capilar y menor reabsorcién.
Las proteinas de membrana cuyas
funciones son transporte selectivo, catélisis
y acoplamiento pueden bombear
iones/moléculas a regiones de mayor
energia libre
La ley de Van't Hoff y la hipotesis de Starling explican el
transporte pasivo (p. ¢, el movimiento de la materia en la
dlireecion de menor potencal electroquimice) Sin embar-
£0, la célula transporta muches iones /moléculas en contra
desus potenciales clectroquimicos, lo que requiere por par
Tata 1-1 Concentraciones intracelul
‘extracelular y plasmaticas de varias sustan
Concentracién (mmoW)
InRaceLuLan — EXTRACELULAR PLASMA SanGuinro
Nae 15 140 142
K 150 5 4
ca" 0,0001 1 25
fig 2 15 45
a 10 110 103
HCO” 10 30 2
Fosfato 4 2 1
Glucosa 1 56 56
Proteina 40 02 25
tedela célula un gasto de energia. Este transporte (s deci,
entrada de trabgjo) se deniomina transporte activo, ¥ depen:
de de proteinasiintrinsecas de membrana que utilizan unio-
nes especifcas y alosterismo para realizar la debe funcion
de transporte selective y acoplamiento de reacciones. Mu-
chas de ellas, pero no todas, cbtienen la energia para el
transporte de la hidrélisis de ATP, y deben funcionar tam
bién como enimas (ATPasas).
Un ejemplo importante del transporte activo es a bom
ba Na’,K° (también conocida como la ATPasa Na‘).
Esta proteina intrinsoca de membrana esta compuesta
por cuatro cadenas polipeptidicas (dos ct y des ) y su
masa molecular es de alrededor ce 300,000 Da. Cataliza
la hidrélisis de ATP y conjuga la energia obtenica con el
movimiento de Na’ fuera de la célula y de K’ al interior
de la misma. Esta bomba de iones crea y mantiene un
Exerior
4 Carbohidatos
ak’
o.
\a. oe
eR"
= eo
,
ae
ay nee
Ficura 1-8 Ciclo de transporte hipotético para la ATPasa de Na‘K
Los cambios en la conformacion de esta proteina de transporte por
la hil de ATP y la union de tones, provoca la moullzacion de
tues iones de Na" hacia el exterior celular en contra de oradiente
de concentracén, y el paso de dos ones de k hada el inter, tar
ben contra gradiente, por cada molécula de ATP hidtoizada
(Miodticade a partir de un dagrama del Dr. Seth Heotrran.) Bases moleculares y celulares de la regulacién fisiologica 13,
gran gradiente de concentracién para los dos iones a am-
bbos lados de la membrana celular (v. tabla 1-1 las concen-
traciones iénicas en la célula, plasma y liquido extrecelu-
la). La figura 1-8 muestra el conocimiento actual de la es-
tructura de esta proteina y esboza el ciclo de union y de
‘cambios conformacionales en los que se basa su funcién
de transporte. La ATPasa Na‘,K: bombea tres Nat fuera de
la célula y dos K° al interior de la misma por cada ATP
hidrolizado. Las direcciones en las que se bombean los
iones originan una alta concentracion de Na” en el espa-
cio extracelular y una baja concentracién dentro, mien-
tras que la intracelular de K* es elevada y baja fuera de la
célula, La direccién diferente de bombeo para los dos io-
nes depende de las diferencias de especificidad de unién
que la proteina tiene en sus dos estados conformaciona-
les. La capacidad de la proteina para acoplar cl transporte
con Ia rotura enzimética del ATP permite que éste se dé en
contra de los gradientes de concentracién, de potenciales
electrostaticos bajos a altos para ambos iones. En el caso
particular de la bomba de Na‘K;, el niimero de canges
eléctricas transportadas es asimétrico; salen tres cargas po-
sitivas por cada dos cargas positivas que entran. Esta asi-
metria significa que la bomba de Na',K* es electrogénica,
contribuyendo de forma menor al potencial eléctrico (vol-
taje) de las membranas celulares, como se discutira en pro-
fundidad mas adelante.
Diferentes proteinas intrinsocas de membrana trans-
portan activamente una amplia variedad de iones y mo-
Iéculas en contra de su gradiente electroquimico. Muchas
de ellas, como la bomba de Na’.K’, acopla la energia re-
queria para el transporte «cuesta arriba» con la hidrél
sis «cuesta abajo» del ATP. Sin embargo, cualquier posi-
ble fuente de enerpia libre puede conjugarse con dicho
Ficuna 1-9 Captacion de nutrentes através del epiteio ites
tinal como ejemplo de transporte secundaro activo. Nutientes|
como fa dlucos y les aminoacides Geben tvansportarse de
ferma activa desde la luz intestinal, donde sus concentraciones
son relativamente baja, hasta zoras de mayor concentracion
nto ce les clus que revisten el intestino, Este proceso de
lransporte actvo utiza el gradiente de concentracion de ines
Na" generado por la ATFasa Na".K” (ig, 1-8) como fuente de
energa, En oltas palabras, la energia hberada en la dfusion
pasiva de Nav a favor de gradiente de concentrecign, se acopla
ltarsporte deperdlente de energla de glucosa 0 amincaads
‘contra gradiente. Por tarto, el transporte activo securdari pro-
teico Tene una funcién doble: el propio transporte y el acopla-
rento de dos reaccones, flujo de Na’ «cuesta abajo» con el
transporte de nuttientes xcuesta arriba». En el ergarismo hay
umereses procesos de transporte activo secundaro. Por ee
plo, este mismo mecanismo se utiliza para reabsorber nutientes
desde la sange fitrada en el iin
transporte. De hecho, el propio gradiente de Na’ estable-
ido por la bomba de Na‘,K" se suele utilizar como fuente
de energfa; esto es, el flujo de Na’ «cuesta abajo» desde el
exterior al interior celular es una reaccién esponténea
cuya energia puede ser conjugada con alguna reaccién
«cuesta arriba» (fig. 1-9). Por ejemplo, el transporte de
glucosa y de muchos aminodcidos desde el bolo alimenti-
‘do en ef intestino delgado hasta el interior de las células
que lo recubren es un proceso de transporte activo, y re-
quiere la existencia de un gradiente de concentracién de
Na’. Las proteinas transportadas de la membrana ples-
matica de las células epiteliales del intestino acoplan la
ifusi6n espontanea de Na” a su interior con dicho trans-
porte con gasto de enerpia de azticares 0 aminoscidos. La
concentracién de estos nutrientes es mayor dentro que
fuera de la célula, por lo que han de transportarse de for:
‘ma activa a expensas de la energia acumulada por el gra-
diente electroquimico de Na’. En otras palabras, la ener-
gia de la difusién de Na‘ «cuesta abajo» se acopla con el
transporte «cuesta arriba» de nutrientes. Este transporte
activo se denomina transporte activo secundario ya que de-
pende del gradiente de concentracién de Na’ establecido
por el transporte activo primario de la bomba de Nak’.
Existen numerosos ejemplos de transporte. Los aqui des-
‘titos son casos en los que dos iones/moléculas deben
transportarse juntos © no transportarse; este tipo se deno-
‘mina colransporte. El cotransporte puede implicar: un pro-
‘ceso de transporte pasivo (difusién) con un transporte acti-
vo, como en los ejemplos del pizrafo anterior, dos procesos
de transporte activo, como la ATPasa Na‘, K’, 0 dos proce-
sos de difusi6n. En el primer caso, el cotransporte es nece-
sario por cuestiones energéticas, ya que se requiere el flujo
de un jon para que el otro se mueva, En los otros dos casos,
Giveoea
o-aminoscido ge
‘Se martiene
la concentracién
de Nat: [Na'] baja dent,
elevada fuera 14 LAcELULA
dicha necesidad se debe a una restriccién basada en las pro-
piedades de unién de la proteina transportadora: no puede
Uunir uno (un figando) sin el otro. Las proteinas que cotrans-
Portan ambas sustancias en la misma direecin se denomi-
an simportes 0 simportadoras. El cotransportador de
Na* /glucosa en el intestino es un simporte. Aquellas que
fransportan las dos sustancias en direcciones opuestas,
‘como la ATPasa NaK:, se denominan antiportes o antipor-
{adores y las que transportan sélo una molécula o ion se lla-
‘man uniportes 0 uniportaderes.
Muchas proteinas de membrana facilitan
el transporte selectivo de iones/moléculas
desde un potencial electroquimico alto
abajo
El movimiento de iones y de moléculas polares de tama-
ho mediano y grande requiere una molécula proteica que
A Transportador _ Unién delligardo a fa proteinatrarsportadora
“Tansporte del igando
al interior dela célula
‘Ata concentracién
Baja coneentracion
CC Canal dopercterte de figanco
sito de“ution at
i
Puerta abiorta
Puerta cerrada
Bae ochoentacir
D Canal dependiente de votiale
Al potencial de membrana de
reposo, el canal esta cerrado
La despotaizacion dela
‘membrana abre el canal
sirva como via de paso a través de la obstruccién que su-
pone la bicapa de fosfolipidos. Si la sustancia se mueve
en la direccién natural de su gradiente electroquimico
(movimiento de alto a bajo), el proceso de transporte se
denomina difusin facilitada. Las proteinas de membranes
que median en este proceso son canales 0 transportadores
(ig. 1-10), que se distinguen entze si por ol grado de
interacci6n con la sustancia transportada.
Los transportadores (v. fig, 1-104) unen la sustancia tras-
portada segiin el modelo llave-cerradura, por Io que la
‘unién entre ambos es muy especifica. El transporte media-
do por transportador suele ser més lento que la difusién
mediada por canales, por la relativa lentitud de los proce-
sos de unién y desunién. La bomba de Na’ K’ y el simporte
de Na’ /glucosa son ejemplos de transportadores.
Los canales se puecen imaginar como una
forma de «donut» incluida en la bicapa fostolipidica. El
agujero del donut es un poro en la membrana a través del
Ficura 1-10 Tipos de proteinas trarsportadoras que
‘median en la difuson faciitada. En todos ls casos, los ens
Sse mueven de una regién de alto potencial (mestrado como
alta concentracén) 2 zonas de bajo potercial. A. Tans:
Portadr. En pocos segundos, una proteinase une de forma
estrecha al material formando un complejo que se despa
22 a través de la capa lipidica. 8, Canales de pérdida, Estos
Canales no estén persados para cerrarse y abrrse come
‘ocurre con los regulades, por tarto, sutren ura perc
equera pero persistente de un determinado fon. Aunque
SU evistencia se ha postulado hace tiempo, ha sido recien:
temente cuando se han identiicado y aslado canales de
peérdida no reguladcs, en oposicién a la pérdida de ones 2
través de les canales regulados. La slectvidad de ests y de
‘otros canales se basa en el tarafo del pora y en ls Geb
les interacaones establecdas entre el ion y los Stores que
revisten el coro. C Canales dependlientes de higando. Uns
‘yer mas, la protein transportadora forma un pora a raves
de la membrana. En el caso de los canales regulados, el
‘2cce50 del ion al poro esté contiolado por una especie de
puerta, una subestructura del transportador que. puede
abi ycerrar el poro. Er los canales requlados por ligand,
la union de éste a la puerta controle fa aperture y cee
de la misma. D, Los canales dependientes de woitaje son
similares a los controlados por ligand, excepto porque es
el campo elécirico que hay altededor de! canal ef que cor
‘wdla la apertura y cere del mismo. Bases moleculares y celulares de la regulaci6n fisiologica 15
‘cual se transportan pequefios iones como Na’, K:, Ca, Cl
eH’. Aunque la mayoria de los canales transportan iones,
hay un tipo de canales para flujo de agua denominados
‘acuaporinas. (Aunque el agua puede atravesar una bicapa
fosfolipidica pura, para algunas funciones este transporte
es demasiado lento. Por ejemplo, las células renales son
particularmente ricas en acuaporinas, necesarias para la
funcién renal del equilibrio hidrico,) Para todos los cana-
les, el tamaio del poro y la interaccién del material trans-
portado con los grupos laterales de los aminoacidos que
recubren el poro permiten que los canales de membrana
sean selectives. S6lo moléculas 0 jones especificos pueden
moverse a través de un determinado canal. El movimien-
to del material a través de canales es casi tan répido como
Ia difusién simple a través de un espacio leno de agua
con un érea igual a la del poro del canal.
Las membranas plasmaticas de la mayoria de las célu-
las tienen pérdidas pasivas de iones, sobre todo de K’,
‘quesuelen deberse a la existencia de unos canales de pérdi
dda que permanecen abiertos todo el tiempo (v. fig. 1-108).
‘Sin embargo, la mayoria de los canales iénicos se ebren ©
Cierran en respuesta a sefales y se clenominan canales re
‘gulades. La apertura y cierre del canal son ejemplos de las
propiedades alostéricas de las proteinas. Las mismas se-
ihales responsables de les cambios alostéricas en general
(unién a ligando, fosforilacién y diferencias de voltaje)
también controlan la apertura y cierre de los canales te-
gulados, como se muestra en la figura 1-10. (Dado que es-
tos canales se conocen muy poco desde un punto de vista
mecénico, no se discutiran en este capitulo.)
Los canales que se abren en respuesta a la unién del li-
gando se denominan canales regulados por ligando (v. fig. 1-
100). El receptor nicotinico para la acetileolina es un
cjemplo de este tipo y se encuentra en las membranas del
mudsculo esquelético que estn directamente debajo de
las neuronas aferentes, en la membrana de las neuronas
de los ganglios auténomos y en el cerebro. Como sui nom
bre indica, este receptor se une a la nicotina y al neuro-
transmisor acetilcolina. En ambos casos, el canal se abre
con respuesta a la uni6n del ligando.
Este canal nicotinico pare la acetilcolina desempena un
papel clave en la transmision del estimulo eléctrico desde
Tas neuronas a las células del musculo esquelético. Breve-
mente, las neuronas motoras liberan acetilcalina en res-
‘puesta a la sefal eléctriea que desciende por ellas. Esta ace-
{ilcolina se une al canal dependiente de ligando del muiscu-
Io esquelético y lo abre. El flujo de Na’ hacia el interior de la
‘eélula muscular inicia una respuesta eléctrica en el muiscu-
To, que causa la liberacién cle Ca” (a través de canales regu
lados del reticulo endoplismico), lo que a su vez produce la
‘contraccién. (Esta breve explicacién dle la transmisién neu-
romuscular, presentada s6lo para dar una orientaci6n sobre
la funcin de los canales de aceticolina, se amplia en los
caps. 4 5.) En el caso del receptor/ canal nicotinico para la
aceticolina, la unién especifica y las propiedades alostéri-
‘as de la proteina tienen la doble funciGn de transporte se-
lectivo a través dela membrana y de recepcién y transmi-
sién de informacion por parte de la célula muscular.
Los canales que se abren en respuesta a Jos cambios de
voltaje a través ele la membrana se denominan canales de-
pendientes de voltae (v. fig. 1-10D). Este tipo de canal es, en
gran parte, responsable de la capacidad de las neurones
para transmit a informacién toda la célula y para libe-
far neurotransmisores. Exist un intervalo de potenciales
cde membrana que producen le apertura de es canals de-
Pendientes de voltae, éstees el intervalo de activueién del
anal cuyo valor minimo es el riya del canal. EL inter-
valo de activacion y el umbral varfan de un caral a otto,
‘on funcin dela conformacion de Ia proteina y de las pro-
Piedades cléctricas de los grupos laterales de los amino
kcidos que forman la puerta dl canal. Ademés de una
configurecion abierta y cerrada, muches canales depen-
dienes de voltae tienen una terceraconformactén, deno-
rminada inactivds. Esta, igual que Ia cerrada, impide la
dlfasion de iones a través del canal, y al contrari, no se
bre inmediatamente en respuesta a les cambies de po-
tencial de membrana. La inectivacién puede verse como
in abligedo periodo de reposo del cara. Ls canales de-
pendientes de voltaje que no se inactivan,s6lo presentan
Te conformacién abiertay In cerrada, y adquicten tna t.
otra dependicndo del potencial de membrana.
En la discusign sobre ln funcién de las proteinas, se
apunt6 que cualquiera de sus fanciones pucde utilizarse
para transmitr informacién siempre que una diferencia,
fn a funcion proteicainduzca un cambio en Ia célla. Les
Canales regulados, tanto por ligando como por volaje,
son los candidates ideales para la transmisign de infor-
mactén, ye que cambian sus funciones: abriendoy cerran-
{do, permitiendo 0 deteniendo el transporte. De hecho, a
funcidn fisiologica exclusiva del receptor/ canal nicotini-
code a acetlcolna, descrita con anterioridad, esl tran
mision de informacin transforma la estimllacén
mica de a neurona sobre el miisculo, en una estima
cin electric (Ia discvsign posterior) de la membrana
‘muscular, levando a la contraecién muscular.
El transporte pasivo de K: a través
de la membrana plasmatica crea
un potencial eléctrico
Como acabamos de discutir, los canales iénicos regula-
dos pueden convert la informacién quimica en informa-
ci6n eléctrica. En el organismo animal, la sefalizacién
léctrica es el resultado de los desequilibrios eléctricos
mantenidos a través de la membrana plasmatica en casi
todas las elulas: éstas mantienen una diferencia de po-
tencial eléctrico @ ambos lados de sus membranas plas:
maticas. En otras palabras, la membrana celular es una
pila; si se conectan electrodos 2 les dos bornes de la mis~
ma, oen el interior y el exterior de una célula, se crea una
diferencia de potencial entre ellos, o entre ambos lados. Si
‘se proporciona un camino para el desplazamiento de las
cargas eléctricas (un hilo metélico oon clectrones libres en
el caso de una pila, 0 canales de membrana a través de los
cuales los iones puedan moverse en el caso de la célul),
se produce un flujo de una corriente eléctrica descle el po-
tencial eléctrico més alto al mas bajo. La gran variedad de
ispositives a pilas que existen en nuestra sociedad su-
pete de cudntas maneras puede aprovecharse este poten-
éctrico. La fisiologia animal también explota el po-
tencial eléctrico basal de la membrana plasmeética, deno-
minado potencial de reposo. La palabra «reposo» se ahade 16 LACELULA
para diferenciar el potencial inicial de los valores de po-
tencial de membrana instantaneos que aparecen durante
el paso de una corriente de membrana.
Dicho potencial de reposo es el resultado indirecto de la
existencia de gradientes de concentracién de iones a ambos
lads de la membrana plasmatica causada por la actividad
de la ATPesa Na’. En parte, este potencial de membrana
se debe a un niimero asimétrico de iones bombeades por la
ATPasa Na’ K-. Sin embargo, la mayoria se debe al flujo pa-
sivo de K*a través de los canals de pérdida como respuesta
al gradiente de concentracién (alta dentro, baja fuera), que
origina una fuerza conductora eléctrica (voltaje) que com-
pensa exactamente la fuerza conductora debida a la con-
centracién. La concentracién intracelular de K° es de alze-
dedor de 150 mmol, y la del liquido intersticil es de unos
5 mmol, En consecuencia, el K°tiende a difundir desde el
Citoplasma a través del canal de pérttida hacia el liquid in-
tersticial. Sin embargo, cuando este ion abondona por si
solo ol citoplasma sin uno negativo que lo acompane, se
origina un desequilibrio eléctrico, ya que en el interior de la
célula se crea una canga negativa no neutralizada, mientras
que el exterior tiene ahora iones pesitivos (K:) no equilibra-
dos con carges negativas. La célula ha construido una dife-
rencia de potencial cléctrico a ambos ladas de la membrana
plasmética, con el citoplasma cargado negativamente con
respecto al liquido interstcial
Esta fuerza conductora (potencial eléctrico) aumenta has-
ta queequilbra la fuerza conductora de la coneentracién de
K.. Esta situacién es andloga a la ésmesis: el fo de agua
‘ondlucida por concentracién a través de una membrana se-
mipermeable crea una fuerza motora diferente (presién)
que con dl tiempo equilibra la fuerza conductora de la con-
centracién. Al igual que en el caso del potencial de reposo
de la membrana, ! fujo conductor de conaentracién de K’
a través de la membrana semipermeable (semipermeable
cen el sentido de que iones negatives no acompatan al K:)
‘crea una fuerza conductora diferente (un voltaje eléctrico)
que en ocasiones equilibra la fuerza de la. concentracién,
‘Como en el caso de la ésmosis, se utiliza una ecuacién que
relaciona la magnitud del gradiente de concentracién con
la del potencial eléetrico que proporciona un equilibrio
‘exacto, Esta ecuacién se denomina ccuacisn de Nernst
RIBF In (Xeric (Xreice-
donde , esel potencial de equilibrio para union X, RT'es
la constante de los gases multiplicada por la temperatura
absoluta, z es la valencia eléetrica del ion (+1 para Nat y
K;, «1 para el Cl, y asi sucesivamente), F es la constante
de Faraday (la cantidad de carga eléctrica en culombios
que hay en un mol de iones: 9.500 culombies/mol) y [XI
esa concentracién del ion X.
Puede obtenerse una forma simplificada de la ecuacion
sise considera el hecho de que R y F son constantes, T es
précticamente constante en condiciones fisiolégicas, y el
Iogaritmo neperiano (in) de-un ntimero es 2,3 veces ei lo-
garitmo decimal (log,.):
E,=-60mV/z log (Xeric! Xie)
donde mV indica milivoltios,
Dado que la situacién de balance entre la fuerza con-
ductora eléctrica y la de la concentracién es el equilibrio,
al valor del potencial eléctrico se denomina potencial de
equilibrio de un ion. Si se aplican las concentraciones de
K dentro (150 mmol) y fuera (5 mmol) de la célula, el po-
tencial de equilibrio para este ion es
Eg, =-60 mV /+1 x log 150/5
= 60 mV log 30
60 mV x 147
=-86,2mV
De hecho, la medida del potencial de reposo a ambos la-
dos de la membrana muscular es de=80 mV.
Existen numerosos aspectos de esta ecuacidn que se de-
ben analizar. Si el potencial de equilibrio para un deter-
minado ion es igual que el potencial de membrana, la
fuerza conductora neta para dicho ion es cero. En este
«aso no hay movimiento neto, incluso en presencia de ca-
rales abiertos del todo que crean una via a través de la
‘membrana. Sin embargo, en el caso de cualquier gradien-
te para un ion especifico, si el valor del potencial de
membrana no es el potencial de equilibrio para dicho ion,
aparece una fuerza conductora para transportarlo, En
otras palabras, cuando el potencial de membrana es dis-
{into al potencial de equilibrio, el ion fluye a través de la
membrana si esté abierto el canal adecuado. Por tanto, el
potencial de equilibrio para un ion aporta una whase»
para compararcon el potencial de membrana real que de-
termina Ja tendencia de un ion a moverse a través de la
misma. Siel valor de dicho potencial tiene el mismo signo
que el de equilibrio pero es de menor magnitud, la fuerza
conduetora de concentracién determina la direccién del
flujo del ion. Si dicho valor es de signo opuesto al del po-
tencial de equilibrio, as fuerzas eléctrica y de concentra-
«én actian sobre el ion en la misma direccion. Los fujos
ée iones a través de la membrana plasmetica (cortientes
léctricas), como respuesta al equilibrio de fuerzas entre
concentracién y voltaje, ocasionan cambios eléctricos en
Jas neuronas que son la base del sistema nervioso, como
se discute en e capitulo 3.
Seria razonable, pero incorrecto, asumir que el trans-
porte de iones necesario para erear un potencial eléctrico
altera de forma considerable el gradiente de concentra-
comin: las sefiales se envian
‘como una larga cadena de interacciones quimicas cause-
efecto transmitidas entre muchos pasos quimicos secuen- Bases moleculares y celulares de la regulacién fisiologica 19
Fiours 1-13. Arilugio de Rube Goldberg (mecaris-
mo de apertura de la puerta del garae, hacia 1928)
Como analogia pare la compleja secuencia cousa-
efecto caracterstica dela senalizacion quimica colu-
lar La legada del coche (A) provoca que el martllo
(6) explote el petardo (C), que asusta al conejo (D)
{que cone a su madriguera (E) causando el dsparo
de una pistola(G)y as sucesnamente hasta legar a
Ta apertura de la ‘puerta del garaje (R). Como se
opliea en el texto, esta emaquinan fantéstia sive
como analogia de la senalizaaén quimica en 135
‘éluas por sus diversos elementos de contol, su
‘onenién como una secuencia causa-cfectoy ia ut
lizacion de objetos domésticos, serejate al uso en
la sefiizadén de proteinas conservadas evolve
mente de la célula
ciales. De hecho, las rutas de seftalizacién quimica se es-
tructuran como las fantisticas «maquinas» de los dibujos
de Rube Goldberg, famoso dlibujante de las primeras d&-
cadas del siglo 30. La figura 1-13 muestra un dibujo que
reali2g en 1928 de un extravagante artilugio que serviria
para abrir de forma automética la puerta del garaje, cuya
versi6n real atin no se habia inventado. Elcoche (A) liega,
cempuja al martllo(B), cl cual enciende el petardo (C) que
asusta al conejo (D) que tiene una cuerda atada (E) a la
pata y que provoca el disparo de la pistola(F), y asi suce-
sivamente, hasta Uegar a una conexién con un aspersor
giratorio que hace que la puerta corredera del garaje se
abra (las puertas de apertura vertical tampoco se habfan
inventado). Aunque nosotros nes perdemos gran parte
del humor de esta parodia (nuestra actitud frente a las
maquinas ha cambiado mucho desde los tiempos de
Goldberg), sus artilugios constituyen una analogia sor-
prendentemente util con ef mecanismo global de sefali-
zacion quimica celular.
De la misma manera que el mecanismo de apertura de
la puerta del garaje dela figura 1-13 depende ce una se-
rie de interacciones secuenciales causa-electo,la sefaliza-
cign quimica se produce a través de una serie de cambios
causa-efecto en la forma y unién de las proteinas. Al
‘igual que los complejos sucesos del aparato de Goldbeng
estén ligados para activar la apertura de la puerta del ga-
raje, también o est la cascada de cambios en la funcin y
forma proteicas para senalizar y accionar fenémenos fi
siolégicos. El anterior ejemplo de la contraccién muscu-
Jar ikistra muy bien la uta de causas y efectos y la analo-
gia con el mecanismo de Rube Goldberg. La excitacion
eléctrica (A) de una célula muscular inerementa la con-
centracién de Ca” intracelular (B) lo que origina la unién
del Ca con a troponina (C). Esto, a su vez, alteralafija-
cién de la tropomiosina (D) a la actina (B), permitienclo
suenlace con las cabezas de miesina (F), lo que conduce a
Ja formacién de puentes ¢ hidrélisis del ATP, y ala con-
traccién,
Como indica este ejemplo, Ia secuencia causa-cfecto,
tanto para la sefalizacion quimica como para el mecanis-
‘mo de Rube Goldberg, es compleja. Ambos implican mu-
chos elementos diferentes, ninguno de los cuales puede
identificarse como el controlador, pues todos participan
en el control. Esto es importante puesto que se crean di-
-versos sitios para la regulacion y la accion terapéutica de
farmacos. Ast como al incrementar el calibre de la pistola
‘encl sistema de apertura de la puerta del garaje se podria
‘cambiar el tiempo de respuesta para que ésta se abra, de
la misma forma la unién de un farmaco aun elemento en la
mitad de la ruta de sefalizaci6n celular podria incremen-
tar o disminuir la respuesta fisiolégice final a, por ejem-
pplo, una hormona determinada. También se relaciona con
a complejidad Ja poca obviedad de la cadena de causas y
efectos; la secuencia concreta que conecta una seftal de-
terminada (la uni6n de la adrenalina a un receptor en el
muisculo cardfaco) con un resultado especifico (incremen-
to del gasto cardfaco) debe ser memorizada. Sin embar-
go, una vez se ha entendido la secuencia, lo que deberia
‘currir a continuacién puede predecirse a partir del esta-
do de un elemento de la cadena. Por tiltimo, los aparatos
de Rube Goldberg se construyeron con objetos caseros ra-
zonablemente normales, como el cubo, la pecera, el as-
ppersor ¢ incluso pistolas. De forma similar, los elementos
de las rutas de sefalizacién quimica estén a menudo muy
conservados y las mismas moléculas, 0 el mismo tipo, se
utilizan en una amplia variedad de rutas diferentes de es-
‘timulo-respuesta,
= Las moléculas de sefializacion externa se
unen a receptores en la superficie celular,
provocando el envio de un «segundo
‘mensajero» al citoplasma de la célula
El receptor de LDL ya comentado (v. fig. 1-12) participa
enel transporte de material al interior de las eélulas, pero
a mayoria de los otros receptores restantes son protefnas
intrinsecas de membrana plasmiética cuya funcién es
transmit y transcucir la informacién a la céhula desde el
medio exiracelular. Los receptores distinguen entre
cel gran miimero de moléculas de sefalizaciéin externa (va-
rias hormonas, neurotransmisores, factores de crecimien-
to, etc) a través del habitual mecanismo proteico de
tuniones muy espectficas. Como se muestra en la figura T-
14, la unin de la hormona/neurotransmisor al receptor
provoca un cambio alostérico en la conformacién. del
mismo, lo que a su ver puede 1) abrir (0, con menos fre-
cuencia,cerrar) un canal dependiente de ligando 0 2) ac-
tivar (o, deforma menos habituel, inactivar) una enzima
cependiente de ligando. La propia molécula receptora
puede ser Ia enzima o el canal, como en el caso del recep- 20 LAcéLULA
Canal depenciente de Ca”
Molécula sefaizadora
o Precursor del segundo
‘mensajero
tor de acetilcolina ya discutide. Con frecuencia, como
muestra la figura 1-14, el receptor es una proteina distin-
ta que activa el canal 6 la enzima, La figura 1-14 muestra
‘una visiGn simplificada del sistema de transduccién de
Informacién, que ilustra la difusién del receptor en el pla~
ro de la membrana y su colisi6n y activacién de los cana-
les o enzimas asociados.
a activacién s6lo se produce si el receptor presenta la
configuracién de unién a la hormona/neurotransmisor
(cs decir, Ia activacién requiere la formacién del complejo
hormona/receptor) (v. fig. 1-14). La senal transportada
or dicho complejo se comunica a la célula a través de
luna serie de diferencias que marcan la diferencia».
Como se muestra més adelante, esta serie consta de més
tapas que las mostradas en la figura 1-14
Tras la unién de Ia sefal externa al receptor, el consi
{guiente cambio en el canal iénico o en la funcién enzim:
tica puede alterar el potencial de membrana 0 provocar
que cierlos iones/moléculas cambien su. concentracién
en el citoplasma. Estos iones/moléculas ligados a la
‘uniGn receptorligando se denominan segundes mensaje-
res. Un segundo mensajero es un ion o una molécula que
conduce la informacién dentro de! citoplasma de Ja célula
en respuesta a una sefal en la superficie externa de la
misma (el primer mensajero), como por ejemplo, la unién
de una hormona 0 un neurotransmisor, 0 a un suiceso
‘Segundo mensajero
cura 1-14 Diagrarra simplificado de la trarsduccién de
la informacion mediada por receptor através de segundos
‘mensajeos. A, La membrana plasmatica de todas las céu
{as animsles,contione receptcres, canals inicos y enzimas
Membrana plasmatica Mediadas por receptor. 8, Una molécula seftaizadora, coro
Un neurotransmsor (primer mensaje), se une @ su receptor
Slterando Ia afnidad de este por un canal deperdiente de
Ca¥. La union del complejo neurotrensmiscrfteceptor cam-
ba la Conformacién del canal regulado, que se abre y per
mite la dfusion de Ca” hacia el interior Este aumento de
Ca citoplsmico es el segundo mensaero que estimula un
‘cambio en la fisiologia citoplasmica ideneo para la trolécu-
le sefalizadore. G Una molécula sefalzadora, como una
hhormona (primer mensaje), se une a su receptor de mem.
brana, alterando [a afinitad del receptor por una enzima
ligada a membrana, La unién del complejo hormonaftecep-
tor provaca un earibio alostérico en le erzima e induce su
activacion, Esta acthidad sintetiza una molecuia que actia
Coma segundo mersajero, estimulando en elctoplasma la
respuesta adecuada para la hormona
eléctrico. Uno de los principales avances en la compren-
sién de las bases moleculares de la senalizacién fisiolégi-
aes el conocimiento de que en las células animales s6lo
existen unos pocos sistemas de segundos mensajeros. Es-
tos son: 1) cambios en la concentracién citoplésmica de
Ca® como resultado de su transporte a través de canales
regulados, 2) cambios en la concentracién de AMP ciclico
(AMPo), un producto especial que resulta de la hidrélisis
de ATP, y 3) incrementos en la concentracién intracelular
de inesiiol trifosfato y aumentos de diacilglicerol en la
‘membrana plasmatica, ambos a causa de la rotura de un
raro fosfolipido de membrana, fosftidil inositol-4,S-bifosfa-
to(PIP,).
Hay muchas més hormones, neurotransmisores y fac
tores de crecimiento diferentes que segundes mensajeros,
lo que significa que varios suicesos mediados por recepto-
res se convierten en la misma sefal intracelular. ¢Cémo
distingue la célula esta informacién? Células diferentes
responden de forma diferente al mismo segundo mensa-
jero como resultado de su funcién y composicién especia-
lizada (su diferenciacién se realiza durante el desarrollo
del animal). Las células musculares responden a un
‘aumento de la concentracién de Ca" ([Ca")) de forma di-
ferente a las células nerviosas porque ambes presentart
diferentes proteinas responsables de sus funciones de es-
pecializacion. En otras palabras, las proteinas especificas Bases moleculares y celulares de la regulacién fisiolégica 21
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