VIRUS TUMORALES

Los virus tumorales constan de 6 familias diferentes de virus animales que son capaces de causar
cncer de forma directa en el ser humano, estos incluyen:

Virus de la hepatitis B y C (cncer heptico)

Papilomavirus (cncer cervical y anogenital)
Virus de Epstein-Barr (linfoma de Buritt y carcinoma nasofarngeo)
Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (sarcoma de Kaposi)
Virus linfotrpico de clulas T humanas (leucemia de clulas T adultas).

EL virus VIH es indirectamente responsable de los cnceres que se desarrollan en pacientes de SIDA
como consecuencia de la inmunodeficiencia.

Gracias a su pequeo tamao, los virus han facilitado el estudio e identificacin de genes virales
responsables de la induccin del cncer.

VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C

- Principales causantes del cncer heptico. (Infectan especficamente clulas hepticas).

- Pueden dar lugar a infecciones crnicas del hgado de larga duracin.
- El virus de la hepatitis B es un virus DNA, la transformacin celular por este puede estar
mediada por una protena (HBx) que interacciona con la protena supresora tumoral p53 y
que afecta a la expresin de varios genes celulares que dirigen la proliferacin celular. Los
cnceres inducidos por este, se han desarrollado debido a la proliferacin continua de las
clulas hepticas que se da como resultado del dao e inflamacin tisular crnicos. Esto
- mismo sucede con el virus de la hepatitis C (virus RNA), que adems posee protenas
capaces de estimular directamente la proliferacin de las clulas hepticas infectadas.
SV40 Y POLIOMAVIRUS

- NO inducen tumores ni se relacionan con el cncer en humanos.

- En las clulas husped (permisivas), la infeccin conduce a la
replicacin del virus, a la lisis celular y a la liberacin de partculas
virales.
- La clula husped muere debido a la replicacin del virus, por lo
tanto no puede ser transformada.
- Las clulas no permisivas si pueden sufrir transformaciones
inducidas por estos virus.
- Sus genomas estn divididos en regiones tempranas y tardas.
- En el SV40, la regin tarda no se expresa hasta que haya
comenzado la replicacin del DNA vrico, e incluye genes que
codifican para componentes estructurales del virus, y la regin
temprana codifica 2 protenas: antgeno T pequeo y antgeno T
grande (es suficiente para inducir la transformacin)
- El poliomavirus codifica para antgenos T pequeo y grande y para
un tercero (de la regin temprana) denominado antgeno T
mediano (principal responsable de la transformacin).
- Las protenas de la regin temprana tanto de SV40 como del
poliomavirus son importantes ya que:
1. Activan la expresin gnica.
2. Activan la sntesis de DNA en la clula husped.
3. Inducen la transformacin mediante la interaccin con las
protenas del husped que regulan la proliferacin celular
(p.ejemplo, el antgeno T se una e inactiva a las protenas
supresoras de tumores Rb y p53 de la clula husped).

PAPILOMAVIRUS

- Pequeos virus de DNA que inducen tumores malignos (carcinomas) y benignos (verrugas)
en el ser humano.
- Existen alrededor de 100 tipos diferentes de papilomavirus en humanos, que infectan las
clulas epiteliales de diferentes tejidos.
- La transformacin
celular por este virus
se debe a la
expresin de dos
genes tempranos, E6
y E7, protenas que
actan interfiriendo
con la funcin de las
protenas celulares
Rb y p53 (similar al antgeno T de SV40). E7 se une a Rb y E6 activa la degradacin
proteoltica de p53.
ADENOVIRUS

- NO estn relacionados con la aparicin de cnceres.

- Causan lisis en las clulas de sus especies hospedadoras naturales (permisivas), pero pueden
inducir la transformacin en aquellos hospedadores no permisivos.
- La transformacin por estos se debe a la expresin de dos genes tempranos: E1A y E1B,
requeridos para la replicacin del virus en las clulas permisivas.
- E1A se une a Rb y E1B a p53 causando su inactivacin.

El SV40, los papilomavirus y los adenovirus inducen la transformacin a travs de una va comn,
alterando la regulacin del ciclo celular debido a la interferencia con las actividades de Rb y p53.

HERPESVIRUS

- Inducen tumores en especies animales.

- El Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi y el virus de Epstein-Barr, son causantes de
cnceres en el ser humano, el primero est implicado en el desarrollo de sarcoma de Kaposi
y el segundo se relaciona con varios cnceres como el linfoma de Burkitt.
- El virus de Epstein-Barr posee una protena denominada protena transformante del virus
de Epstein-Barr (LMP1), que imita a un receptor de superficie celular en los linfocitos B y
funciona activando las vas de sealizacin que estimulan la proliferacin celular e inhiben
la apoptosis.
- El Herpesvirus (de DNA) asociado al sarcoma de Kaposi, posee clulas que secretan
citoquinas y factores de crecimiento que dirigen el desarrollo tumoral.

RETROVIRUS

- El virus tipo 1 linfotrpico humano de clulas T (HTLV-1) es el retrovirus causante de la

leucemia de clulas T de adultos.
- La transformacin de los linfocitos T por el HTLV-1 se debe a la expresin del gen vrico tax,
que codifica una protena reguladora que afecta a la expresin de varios genes que
controlan el crecimiento celular.
- El sida, tiene como causa el retrovirus IV el cual no causa cncer de manera directa, sino por
medio de virus como el de Epstein-Barr y el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi,
producto de la inmunodeficiencia.
- La mayora de retrovirus solo contienen tres genes: gag, pol y env, necesarios para la
replicacin del virus.
- El virus del sarcoma de Rous (RSV) es un retrovirus altamente oncognico, que condujo a
la identificacin del primer oncogen vrico.
ONCOGENES
El Cncer surge a causa de alteraciones en determinados genes reguladores que controlan la
proliferacin, diferenciacin y supervivencia celular.

Los oncogenes son capaces de inducir la transformacin

celular, sin embargo, la mayora de cnceres humanos
surgen por causas como la radiacin y los carcingenos
qumicos.

ONCOGENES RETROVRICOS

- Los oncogenes vricos se definieron por primera

vez en el RSV y el ALV (virus aviares)
- El RSV contiene informacin gentica necesaria
para la transformacin, pero no para la
replicacin del virus.
- El ALV se replica en las mismas clulas que el RSV
pero no induce su transformacin.
- El RSV provoca sarcomas, su oncogen se
denomin src.
- Todos los virus, contienen al menos un oncogen.
- En algunos casos, virus diferentes contienen los
mismos oncogenes.
- RSV al igual que muchos otros genes como ras y
raf, codifican protenas que son componentes de
las vas de sealizacin que activan la
proliferacin celular.
PROTO-ONCOGENES

- Los proto-oncogenes NO estn involucrados en la replicacin del

virus.
- El origen de los oncogenes se proporcion a partir del aislamiento
de virus altamente oncognicos.
- El aislamiento del virus de la leucemia de
Abelson sugiri que los oncogenes
retrovricos procedan de genes de la clula
husped y que ocasionalmente este gen se
incorporaba al genoma vrico dando lugar a
un nuevo virus altamente oncognico como
resultado de un proceso de recombinacin
virus-husped. Esta teora fue demostrada en
1976 por Varmus, Bishop y Cols.

- Los genes de las clulas normales a partir de los cuales se originan los oncogenes se
denominan proto-oncogenes, que son genes reguladores importantes ya que en muchos
casos codifican protenas que intervienen en las vas de transduccin de seales que
controlan la proliferacin celular normal.
- Los oncogenes son formas de sus correspondientes proto-oncogenes que se expresan de
manera anormal o han mutado. Por esto inducen una proliferacin celular anormal y el
desarrollo del tumor.
- Los oncogenes se expresan en niveles mucho mayores
que los proto-oncogenes y suelen codificar protenas
que difieren en estructura y funcin de las codificadas
por sus homlogos normales (proto-oncogenes).
- Los procesos de recombinacin que dan lugar a
protenas de fusin suelen ocurrir durante la captura de
los proto-oncogenes por los retrovirus, y durante el
proceso, se delecionan secuencias de los extremos
amino y carboxilo terminal de estos, causando prdida
de los dominios reguladores que controlan la actividad
de las protenas proto-oncognicas, dando as lugar a
protenas oncognicas cuya funcin no est regulada.
Por ejemplo, el oncogn vrico raf codifica una protena
de fusin en la que falta la secuencia amino terminal de
la protena normal Raf (clave para la regulacin normal
 de la actividad protena quinasa de Raf), y su delecin da como resultado una actividad
constitutiva no regulada de la protena Raf codificada por el oncogn. Esta actividad no
regulada provoca entonces la proliferacin celular, dando lugar a la transformacin celular.
- Algunos oncogenes difieren de sus proto-oncogenes debido a mutaciones puntuales dando
lugar a la sustitucin de un nico aminocido. Esto ocasiona que no se regule la actividad
de la protena oncognica, lo que sucede con los oncogenes ras.

ONCOGENES EN EL CNCER HUMANO

- Los experimentos de transferencia gnica, dieron las primeras evidencias sobre el papel de
oncogenes en tumores en seres humanos.
- El DNA de clulas de un carcinoma inducia tumores en clulas de cultivo.
- Algunos de los oncogenes que se han encontrado
en tumores humanos ya han sido caracterizados en retro
virus, pero otros son propios de humanos.
- El oncogen rasH del virus del sarcoma de Harvey,
tiene homlogo en retrovirus y genes humanos.
- La familia de los genes ras (rasH, rasK, y rasN), estn
relacionados en el 25% de todos los cnceres humanos,
50% en cncer de colon y 25% en el de pulmn.
- Los oncogenes ras, no se presentan en clulas
normales, se generan en las clulas tumorales por
mutaciones durante el desarrollo del tumor. Estos
difieren de sus proto-oncogenes en mutaciones
puntuales, (Las mutaciones son cambios de aminocidos
claves) por ejemplo la sustitucin de valina por glicina en
la posicin 12, as como en las posiciones 13 y 61. En
animales se ha encontrado que estos cambios son
inducidos por sustancias carcingenas.

- Los genes ras codifican protenas de unin a guanina que intervienen en la transduccin de
seales mitognicas a partir de diversos receptores de factores de crecimiento.
- Las protenas ras unidas a GTP son activas, mientras que unidas a GDP son inactivas.
- Las mutaciones de los oncogenes ras mantienen a la protena Ras activas y a la vez unidas a
GDP, esto se da porqu se anula la respuesta de las protenas oncognicas Ras a GAP
(protena activadora de GTPasa) que hidroliza a GTP unido a Ras. Por lo tanto GTP unido a
Ras mantiene la proliferacin celular incontrolada.
 - Las clulas cancerosas presentan un reordenamiento
gnico producto de la translocacin cromosmica, que se
da por la generacin de oncogenes, algunos ya conocidos,
otros nuevos.
- El oncogen c-myc (relacionado con tumores en los que se
presentan genes que codifican para inmunoglobulinas),
fue el primer caso en ser caracterizado. Se encontr
que en este tipo de tumores un fragmento del
cromosoma 8 se translocaba a uno de los loci de las
inmunoglobulinas que se encontraba en los
cromosomas 2, 14 y 22, este gen genera un factor de
transcripcin en respuesta a un factor de
crecimiento, lo que generaba la proliferacin
incontrolada de estas clulas.

- La translocacin de proto-oncogenes genera productos gnicos modificados, por ejemplo

abl es un proto-oncogen, que en leucemia mielognica crnica, se transloca del cromosoma
9 al 22, esto provoca la fusin de este gen al gen bcr (compaero de translocacin), lo que
da como resultado una protena de fusin Bcr-Abl, que induce una actividad incontrolada
de la protena tirosina quinasa provocando la transformacin celular.
- La amplificacin gnica es otro mecanismo pro tumoral encontrado. La produccin de DNA
en clulas tumorales es 1000 veces ms rpida que en una clula normal, lo que provoca
una progresin ms rpida del tumor, aumentando su malignidad. Por ejemplo, miembros
de la familia myc (N-myc y L-myc) se amplifican en cncer de pulmn y mama, o erbB-2 en
cncer de mama y ovario.

FUNCIONES DE LOS PRODUCTOS ONCOGNICOS

- Muchas protenas codificadas por proto-oncogenes controlan la proliferacin celular

normal.
- La mayor expresin de la protena oncognica genera proliferacin descontrolada de
clulas cancerosas.
- Otros productos oncognicos se centran en inhibir la apoptosis o en realizar una
diferenciacin defectuosa.
- La funcin de las protenas oncognicas en la regulacin de la proliferacin celular se
observa en las vas de transduccin de la seal estimuladas por factores de crecimiento.
- La accin de los factores de crecimiento como protenas oncognicas se debe a su
expresin anormal la clula responde de manera autocrina y se da una proliferacin
celular que genera diversos tumores.
- Los receptores para factores de crecimiento tambin se pueden volver oncognicos, es
decir, la mayora de receptores se unira a factores de crecimiento extracelulares, pero aqu
su dominio amino terminal cambia y es activado sin reconocer el factor de crecimiento
externo, provocando proliferacin celular incontrolada. Estas mutaciones son puntuales o
por amplificacin gnica. Por ejemplo el factor de crecimiento derivado para las plaquetas
(PDGF) se convierte en un oncogen en algunas leucemias debido a una translocacin en la
que el extremo amino terminal normal del receptor de PDGF (PDGFR), se sustituye por una
secuencia amino terminal de un factor de transcripcin denominado Tel. Las secuencias Tel
de la protena Tel/PDGFR se dimerizan sin que se una el factor de crecimiento causando una
activacin constitutiva de la Quinasa.

- Las protenas Ras acoplan los receptores de los factores de crecimiento a la activacin de la
protena serina/treonina quinasa Raf, lo que inicia una cascada de protena quinasa que
conduce a la activacin de la quinasa MAP ERK, en mitosis.
- La va de las quinasas ERK lleva, en ltima instancia, a la fosforilacin de factores de
transcripcin y a alteraciones en la expresin gnica. La transcripcin del proto-oncogn fos
se activa debido a la fosforilacin de Elk-1 por la quinasa MAP ERK. Fos y el producto de otro
proto-oncogn, Jun, son componentes del factor de transcripcin AP-1, que activa la
transcripcin de varios genes diana, incluyendo la ciclina D1, en las clulas estimuladas por
factores de crecimiento.
- La actividad constitutiva de AP-1, debida a la expresin incontrolada de las protenas
oncognicas Fos o Jun, es suficiente para producir la proliferacin celular anormal que
dar lugar a la transformacin celular.
Los componentes que regulan el avance en G1 y su punto de restriccin, son
estimulados por los factores de transcripcin. El gen que codifica la ciclina
D1, es un proto-oncogn, que se puede activar para dar lugar a un oncogn
(denominado CCND1) mediante una translocacin cromosmica o
amplificacin gnica. Estas alteraciones conducen a la expresin constitutiva
de la ciclina D1, lo que induce la proliferacin celular en ausencia de la
estimulacin por los factores de crecimiento.

Los componentes de las vas de sealizacin acopladas a protenas G, la va

NF-KB, y las vas Hedgehog, Wnt y Notch, tambin pueden actuar como
oncogenes, por ejemplo mutaciones activadoras frecuentemente convierten
a la diana corriente abajo de Wnt, la beta-catenina, en un oncogn (CTNNB1)
en el cncer de colon humano, esto estabiliza
a la beta -catenina, que entonces forma un
complejo con Tcf y estimula la transcripcin
de los genes diana. Los blancos de la beta-
catenina/ Tcf incluyen los genes que codifican
para c-Myc y la ciclina D1, dando lugar a la proliferacin celular desregulada. La sealizacin por
Wnt normalmente estimula la proliferacin de las clulas madre y su progenie durante la continua
renovacin celular en el colon, lo que indica que el cncer es una anormalidad en la va de
sealizacin.

La actividad oncognica de los

factores de transcripcin no
solamente se da al aumentar la
proliferacin celular, tambin se
ve en la inhibicin de la
diferenciacin celular. La
hormona tiroidea y el cido
retinoico inducen la diferenciacin
de varios tipos celulares. Estas
hormonas atraviesan la
membrana plasmtica y se unen a
los receptores intracelulares que
actan como molculas
reguladoras de la transcripcin.
Las formas mutadas del receptor
de la hormona tiroidea (ErbA) y
del receptor del cido retinoico
(PML/RAR) intervienen como
protenas oncognicas pues
bloquean la diferenciacin celular y mantienen las clulas proliferando de manera activa.

La incapacidad de las clulas cancerosas de sufrir la muerte celular programada, o apoptosis, es

un factor crtico en el desarrollo de tumores. La va de sealizacin de la PI 3-quinasa/Akt
desempea un papel fundamental en la prevencin de la apoptosis de muchas clulas dependientes
de los factores de crecimiento. Entre las dianas de la PI 3-quinasa/Akt se incluye un miembro de la
familia Bcl-2, Bad, que es inactivado como resultado de la fosforilacin por Akt, adems del factor
de transcripcin FOXO, que regula la expresin del miembro pro apopttico de la familia Bcl-2, Bim.
humanos. El oncogn bcl-2 se genera mediante una translocacin cromosmica cuya consecuencia
es una expresin elevada de Bcl-2, lo que bloquea la apoptosis y mantiene la supervivencia celular
bajo condiciones que normalmente induciran la muerte de la clula.

La identificacin de bd-2 como un oncogn proporcion la primera demostracin acerca de la

importancia de la muerte celular programada en el desarrollo del cncer, llev al descubrimiento
del papel que tienen Bcl-2 y otros genes relacionados, como reguladores principales de la apoptosis
en organismos que van desde C. degans hasta el ser humano.