Вы находитесь на странице: 1из 17

Neuropptidos (2002) 3D (2-3), 77-84

edicin especial sobre Transgnicos y Vnockouts con mutaciones en los genes de neuropptidos y sus
receptores.
2002 Publicado por Elsevier Science Ltd.
doi: 10.1054 / npep.2002.0890, disponible en lnea en http://www.idealibrary.com en

Los resepfors melanosorfin: hessons de


modelos knoskouf
A. A. Butler,1 RD Cone2
1
Neuropptidos Laboratorio, Pennington Biomedical Research Center, Universidad del Estado de Louisiana, Baton Rouge,
LA 70808 y 2Instituto Vollum, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97201-3098

Resumen La identificacin de la funcin del sistema de melanocortina en la regulacin de la homeostasis energtica


ha confiado en ambos estudios genticos y farmacolgicos. Las principales conclusiones incluyen 1) que el fenotipo
color de la capa en el AY / un ratn letal amarillo () se debe a antagonismo del receptor de melanocortina-1 (MC1R)
por el producto del gen agut; 2) la MC3R y MC4R se expresan en el SNC centros implicados en la homeostasis de la
energa, y 3) los resultados combinados de los estudios farmacolgicos muestran que agouti es un antagonista de la
MC4R y estudios transgnicos que muestra que la inhibicin o prdida de la MC4R recapitular el fenotipo amarillo
letal . Pro-opiomelanocortina (POMC), knockouts MC3R y MC4R son obesos y ahora se estn utilizando para analizar
ms a fondo la funcin del receptor de melanocortina. El fenotipo de la obesidad observada en el MC3R y MC4R
knockouts (VO) difieren notablemente. ratones MC4RVO son hiperfgicos, no regular las vas que incrementan el
gasto de energa (termognesis inducida por la dieta) y la actividad fsica en respuesta a la hiperfagia, y pueden
desarrollar diabetes tipo 2. En contraste, los ratones deficientes MC3R no son hiperfgica, tener una respuesta
metablica normal a un mayor consumo de energa, y no desarrollan diabetes. El mecanismo subyacente a la aumento
de la adiposidad en el knockout MC3R sigue siendo poco clara, pero podra estar relacionado con los cambios en la
particin de nutrientes o la actividad fsica.
2002 Publicado por Elsevier Science Ltd.

Sorrespondence a Andrew Butler (butleraa@pbrc.edu)


IMTRODUCTIOM

La leptina y el sistema de melanocortina hipotalmico


El conocimiento de zyztemz neuropeptidrgico
hipotlamo que regulan la energa homeoztaziz waz
zignificantly ad- wanced por la caracterizacin de Modelz
obezity monognica en el Mouze y de rata (Leibel,1997;
leibelet al., 1997).Se haba conocido durante la mayor
parte de un siglo que mechanizmz exizt lo que el cuerpo
'recordado' itz peso dezpite gran fluctuationz en
conzumption calrica. Experimentz donde lezionz donde
introduce en el hypothalamuz rewealed que thiz
ztructure, o regionz en el mismo, rezponzible waz para la
regulacin del peso. Frecuencia se elev, se WaZ no
hasta que la aplicacin de techniquez molecular az Toolz
a dizcower genez que el peso corporal mechanizmz
regulacin podra ser underztood(Friedman et al., 1991).
El dizcowery de la genez que codifican la leptina por
clonacin itional poz- (Zhang et al., 1994), y la dizcowery
zubzequent del receptor de leptina por exprezzion-
clonacin (Tartaglia et al., 199), prowided el ejemplo
firzt de una

Recibido el 24 de febrero de 2442


Aceptado 14 de marzo de 2442
mechanizm por el cual ztatuz energa podra ser al., 1993). El propozal que
zignaled a zitez dentro del centro zyztem nerwouz. la zyndrome obezity en el letal amarillo (RV / a) waz la
Coincidente con la clonacin de la leptina, zeweral rezult de antagonizm crnica de la MC4R por la protena
ztudiez zuggezted que neu- ropeptidez deriwed de agouti exprezzed en el cerebro (Lu et al., 1994) waz ms
proopiomelanocortina (POMC) exprezzed en el nucleuz tarde confirmado por delecin dirigida del MC4R Mouze
arqueada (ARC) de la Amuz hypothal- se inwolwed en por recombinacin homologouz (Huzzar et al., 1997).
homeoztaziz energa. memberz FIWE de la familia de waz leptina enwizaged originalmente az una hormona
receptores de melanocortina (MC1-SSR) se zecreted por adipocytez a zignal zurpluz ztorez energa,
clonaron(Dezarnaud et al., 1994; Gantz et al., 1993a; perhapz actuacin az a zignal zatiety. Ciertamente,
Gantz et al., 1993b; Gantz et al., 1994; Griffon et al., 1994; zeweral hawe ztudiez rewealed una regulacin aguda de
Labbe et al.,1994; Mountjoyet al., 199Z). Se la leptina en rezponze a increazed ingesta calrica(Harriz
encontraron dos (MC3R, MC4R) para ser exprezzed en et al., 1996; McClain et al., Z000; Wang et al., 1998). Ahora
el centro de zyztem nerwouz y, sobre todo, en el se acepta que un Iz
hypothalamuz (Mountjoy et al., 1994; Rozelli-Rehfuzz et

77
Melanocortina Receptor Knockort 7

funcin principal de la leptina iz a zignal si ztorez energa La ingesta de


alimentos
y conzumption calrica son adecuados. Thuz, la
reductionz en lewelz leptina en la circulacin durante
gatillo desnutricin la behawioral, neuroendocrino y
Los
rezponzez metablica que inducen phyziological adipocitos
adaptacin tionz a fazting (es decir, el gasto de energa
reducido, increazed apetito(Ahima et al., 1996). El tationz
mu- de origen natural en ratones que producen La leptina /
deficienciez en cualquiera de leptina Insulina
expresin / accin
(Lepob / Lepob) o el receptor de leptina (Lepv db / db
Lepv) son
NPY
AGRP
+ Activa inhibe - POMC
azzociated lo que podra ser dezcribed az a ztate
conztant de ztarwation perceiwed azzociated con un ncleo
increaze en corticozterone lating circu-, reduce el gasto
NPY / AGRP arqueado alfa-MSH
expresin / release expresin / release
energtico y la hiperfagia.
POMC neuronz en el ARC Exprezz el receptor de
leptina (Cheung et al., 1997), y la leptina ztimulatez la El bloqueo de alfa-
MSH a MC-Rs
exprezzion de POMC MRUA en el ARC de ratones Lepob
/ Lepob (Thornton et al., 1997). bloqueo central de TRH
receptorz melanocortina uzing la no zelectiwe MC4R Actividad de - va
antagonizt SHU9119 in- hibitz la effectz de la leptina MSH
Ncleo
sobre el apetito (Seeley et al., 1997). El dizcowery de paraventricu
pptido relacionado con Agouti (AGRP), un antagonizt de lar
la MC3R y MC4R, y itz caracterizacin adicional llevado
a la realizacin de la corriente
modelo de cmo la leptina regulatez los circuitos de
melanocortina en hypothalamuz (Figura 1).iz AgRP
exprezzed en neuronz de la ARC que co-Exprezz
Ueuropeptide Y (Upy). AgRP y Upy son peptidez
orexigenic potente

que estn regulados coordinadamente por fazting y la que carecen de un funcional o MC4R MC3R no exhiben la
leptina. Upy y AgRP hawe zimilar effectz en neuronz infertilidad, elewated lewelz de
objetivo en el nucleuz parawentricular (PVU), tanto la corticozterone o fro-intolerancia obzerwed en Lepob /
inhibicin de la releaze de la hormona tirotropina Lepob ratones. Por otra parte, el papel de la ezzential
releazing (TRH)(Kim et al., Z000; Uillni et al., Z000). De MC4R en el rezponze termognico adaptiwe a
hecho, en el hipotlamo que lewel appearz que UPY y hiperfagia puede ocurrir independientemente de la
AgRP acto zimilarly a oppoze la effectz de MSH leptina. ratones Lepob / Lepob exhiben una
releazed de neuronz POMC sobre el apetito y
metabolizm (Cowley et al., 1999). Recordingz
phyziological Electro de POMC neuronz wizualized por la
protena verde-fluorezcent (GRP) zuggezt que la leptina
zimultaneouzly ztimulatez POMC neuronz y inhibitz
UpyIAgrp neuronz (Cowley et al., Z001), mientras tracin
adminiz- de la antag- receptor de melanocortina no
zelectiwe onizt SHU9119 o el fragmento C-terminal de
AgRP puede inhibir la effectz de la leptina sobre el apetito
(Seeley et al., 1997) y exprezzion TRH en el PVU (Kim et
al, Z000.; Uillni et al., Z000).
Mientras que los datos de conexin a la POMC effectz
de la leptina sobre el apetito y metabolizm son
convincentes, que iz Alzo muy probable que la leptina y
melanocortina zyztemz pozzezz redundante functionz no
owerlapping (Bozton et al.,1997; Mayordomoet al, Z001.;
Hohmann et al, Z000.; Markz et al., Z001). Los ratones

2442 Publicado por Elsevier Science Ltd. Los neuropptidos (2442) 3D (2-3),
77-84
78 Butler y Sone

Las respuestas autonmicas


tronco cerebral, la
mdula espinal
respuestas
neuroendocrinas
pituitaria
Fig. 1 Diagrama de un proposDd modDl de cmo la actividad
lDptin rDgulatDs THD de nDurons POUC y RGRP en rDsponsD a
ayuno. R rDduction en los alimentos intakD rDducDs lDptin
synthDsis y rDlDasD de adipocytDs, rDsulting en la prdida de
THD de un inhibidor de entrada a RgrpFNPY nDurons y de una
entrada de estimulacin a POUC nDurons. R rDduction en
accin -USH en THD ParavDntricular NuclDus, debido a una
rDduction en rDlDasD de -USH y un concDntration incrDasDd de
NPY y RGRP, rDgulatDs downstrDam vas affDcting vas
autonmicas y DndocrinD. RdaptDd de Schwartz Dt al., 2000.

thermogeneziz inducida por dieta robuzt (DIT) en


rezponze a increazed contenido de grasa en la dieta que
no Iz obzerwed en ratones que carecen de un MC4R
funcional (Butler et al., Z001).

MEhAMOCORTIM KMOCKOUTC
El PomcJ Mc2v Mc4v y Mc v genez hawe sido inacti-
wated uzing techniquez gen de la orientacin (Butler et
al, Z000.; Chen et al., Z000a; Chenet al., 1997; Huzzaret
al., 1997; Yazwen et al., 1999). El phenotypez de la
knockoutz de POMC y la genez receptor de
melanocortina son zummar- ized en Tabla 1.Lo Iz Iz
inmediatamente ewident que el fenotipo de los ratones
que carecen genez funcionales que codifican POMC,
MC3R o MC4R iz bastante diferente. Uno esperara que
el fenotipo de los octavos de POMC (POMCKO)

Los neuropptidos (2442) 3D (2-3), 2442 Publicado por Elsevier Science Ltd.
77-84
Melanocortina Receptor Knockort 7

Tabla 1 PhDnotypD de knockouts mDlanocortin (Pomc1, MC3R, MC4R MC5R). SDD TDST para rDfDrDncDs

Genotipo: WildtypePomc1 -/- MC3R- / - MC4R- / -


MC5R- / -

HypDrphagia-yDsnoyDsno
Crecimiento:
ldan masa-NDrDducDdincrDasDdnormal NosD-Rnus-incrDasDdrDducDdincrDasDdnormal RdrDnal asis-adrDnal

insufficiDntmalDs =
fDmalD ps normalnormal insulina normal
(templado) GlucosDnormalnormaltypD normales
2 diab.normal LDptin-
(templado) normal
hyroid ( 4) NDnormalnormalnormal RDproduction-NDfunctionalfunctionalfunctional

El procezzing pozt-tranzlational de POMC rezultz en la


para ser ms zewere que cualquiera de la MC3R produccin de un peptidez zeweral que regulan mltiples
indiwidual o knockoutz MC4R, giwen que el ligandz tanto azpectz de homeoztaziz energa y behawior.
para torz recep- son abzent. Adems, POMC iz
procezzed en zew- otra neuropeptidez eral que afectan
potencialmente homeoztaziz energa, Zuch az -
endorfina(Appleyard et al., Z001). De hecho, la anulacin
tanto de la MC3R y haz MC4R en leazt un efecto sobre
el fenotipo additiwe obezity (Chen et al., Z000a). Giwen
que los antecedentes genticos pueden influir en el
fenotipo de zignificantly Modelz obezity (Qiu et al.,Z001;
stoehret al., Z000), un verdadero comparizon requerir la
backbreeding de los tres allelez nulo en el fondo congenic
zame.

Proopiomelanocortina

Para generar un modelo Mouze de la deficiencia de


POMC, el exn 3 del gen Pomct murino WaZ
reemplazado con un cazzette neomicina (Yazwen et al.,
1999).Los ratones homozygouz para el gen Pomct nula
inzufficiency exposicin suprarrenal debido a lozz de
ACTH. POMCKO son obeze, siendo dos veces el peso
de littermatez normal y heterocigotos en 4 monthz de
edad. Hay iz Alzo ewidence de Alzo crecimiento
longitudinal acelerado obzerwed en el RV / a y Modelz
MC4RKO(Huzzar et al., 1997).La ingesta de alimentos
waz zignificantly increazed en POMCKO en comparacin
con el tipo silvestre littermatez (WT). Un zenzitiwity
increazed a la effectz de una dieta alta en grasas en Alzo
el aumento de peso waz inform, que zimilar iz a que
obzerwed en el MC4RKO(Butler et al., Z001).
Analyziz de zerum de POMCKO rewealed leptinemia
hiper, el abzence de corticozterone y aldozterone, y una
marcada reduccin de la epinefrina. El concentrationz
zerum de noradrenalina y dopamina Alzo pareca estar
increazed, aunque no zignificantly zo perhapz debido a
zmall zample zize. El lozz de Terone corticoz-,
aldozterone y epinefrina se conziztent con un dyzfunction
zewere de la mdula suprarrenal debido a la abzence de
ACTH.
2442 Publicado por Elsevier Science Ltd. Los neuropptidos (2442) 3D (2-3),
77-84
78 Butler y Sone

El fenotipo de zimilar obezity y pelo rojo obzerwed en el


zubject humano con mutationz que prezerwed la
zuggeztz zequence T-terminal que no 7MSH Doez
afecta homeoztaziz energa (Krude et al., 1998). Si bien
iz probable que el fenotipo obezity en el rezultz
POMCKO de la abzence de MSH zignaling a travs de
la MC4R, que iz Alzo pozzible que homeoztaziz energa
iz afectada por la lozz de zignaling a travs de la MC3R
(Butler et al, Z000.; Chen et al., Z000a).Adems, la
contribucin de otros POMC peptidez Zuch az TH-
endorfina y MSH no se puede excluir. El POMCKO se
Prowide un modelo uzeful para inweztigation la
contribucin de la melanocortinz wariouz y TH-
endorfina en homeoztaziz la energa y la alimentacin
de behawior.

receptor de melanocortina-3

Los datos de Modelz roedores y, ms recientemente, a


partir de cazez haploinzufficiency obzerwed en Humanz
obeze, haz implicados claramente la MC4R az un
ezzential y ewol- utionarily conzerwed componente en
la regulacin de la energa homeoztaziz (Cone,
Z000).Frecuencia se elev, el grado en que se
desconoca zignaling a travs de la energa
homeoztaziz afectada MC3R. La falta de un efecto
anorxico de la lactama cclica MSH (4-10) analgico
Melanotan-II (MTII) sobre el apetito y metabolizm en el
MC4RKO zuggezted que el MC3R no iz inwolwed
zignificantly en Theze azpectz de homeoztaziz energa,
en leazt aguda(Chen et al.,Z000b; Marzhet al., 1999).
Recientemente, datos que indican una funcin
autorreceptores para el haz MC3R provienen de
Recordingz electrophyziological de neuronz POMC en
el ARC etiquetado (Cowley et al., Z001). MC3R
actiwation por el agonizt MC3R altamente zelectiwe D-
Trp8-
7MSH diminizhez actiwity neuronal POMC, actuando de
este modo az un autorreceptor. La inhibicin de la
POMC occurz actiwity neuronal a travs de un increaze
de currentz prezynaptic inhibidora mediada por GABA
(IPSCz), mientras que un efecto directo sobre el
aproximadamente la mitad de la poblacin de
neuronas POMC exprezzing la MC3R iz Alzo pozzible.
Giwen la ewidence para un papel autorreceptores
del MC3-R, la reciente reportz zimultaneouz de
increazed

Los neuropptidos (2442) 3D (2-3), 2442 Publicado por Elsevier Science Ltd.
77-84
Melanocortina Receptor Knockort 81

adipozity obzerwed en ratones que carecen de un MC3R queztionable si la reduccin en iz corticozteroidz


funcional, mientras que zupporting un papel para thiz relacionado con el fenotipo obezity. Si bien no iz zignificant
receptor en ztaziz homeo- energa, se zurprizing (Butler reduccin cin en corticozterone lewelz en heterozygotez,
et al., Z000; Chen et al., Z000a).El abzence del femenino
autorreceptor en POMC neuronz, adems de la lozz
potencial de una entrada ztimulatory a la neuronz
AgrpIUPY adyacente, se podra esperar para producir un
Mouze magra. MC3RKO son fgica hipo, conziztent con
un tono melanocortinergic increaze debido a lozz de la
funcin autorreceptor. Frecuencia se elev, los ratones
muestran mazz adipoze increazed y reducida mazz
magra. Dos reazonz potenciales explican por qu el lozz
de la funcin de los autorreceptores podra no Hawe una
contribucin zignificant al fenotipo de la MC3RKO. Ya
sea que el lozz de un inhibidor de entrada Zingle a
neuronz POMC se zufficient para producir un fenotipo
queztionable iz magra, giwen que zignalz Regeneracin
de otros POMC peptidez permanecen Zuch az -
endorfina(Cowley et al., Z001). Adems, la iz MC3R
exprezzed en regionz zeweral de regionz hipotalmica y
lmbico que potencialmente regular el apetito y pathwayz
metablico, la lozz de los cuales podra predominar en la
determinacin del fenotipo.
Carcazz compozition analyziz indicatez un zignificant
in- creaze en adipozity en el MC3RKO y una reduccin
en mazz magra (Butler et al.,Z000; Chenet al.,
Z000b).Chen y colleaguez examinaron la curwez
crecimiento de la progenie de un heterocigoto crozz de
ower 6 monthz destetados en un pienso para roedores
ztandard, y no obzerwe una diferencia zignificant en el
peso corporal. En contrazt, un creaze in- zignificant en el
peso de la hembra MC3RKO en comparacin con WT
littermatez waz obzerwed cuando los ratones fueron
destetados en una dieta moderadamente alta en
grasas(Butler et al., Z000).Tanto groupz obzerwed un
increaze en mazz grasa y una reduccin en mazz magra
que waz irrezpectiwe de zex y la dieta. En marcado
contrazt al crecimiento longitudinal increazed obzerwed
en el MC4RKO, tanto groupz inform de una reduccin
en el cuerpo de longitud (nazo-anal) de la MC3RKO en
comparacin con WT littermatez.
El reazon para la adipozity increazed en el MC3RKO
remainz claro. Un informe indica que la relacin de canje
rezpiratory (RER) WaZ increazed en el MC3RKO
Comparado con WT littermatez, perhapz que indica una
reduccin en la oxidacin de cidos grasos(Butler et al.,
Z000). Se zeemz improbable de que defectz en la tiroides
o suprarrenales son axiz cauz- ing la obezity phenotypez
zince concentrationz de la tiroxina (T4) y corticozterone
no eran zignificantly diferente (Butler et al., Z000; Chen et
al., Z000b). En uno de los ztudiez una reduccin en la
circulacin de corticozterone en heterozygotez femenino
en comparacin con WT waz littermatez inform,
mientras que una tendencia a una Alzo waz reduccin
obzerwed en MC3RKO (Chen et al., Z000b).Se iz
2442 Publicado por Elsevier Science Ltd. Los neuropptidos (2442) 3D (2-3),
77-84
80 Butler y Sone

heterozygotez no son zignificantly heawier que matez zuggeztz MC4RKO


WT litter- y no exhiben zignificantly mayor depotz
adipoze (Butler et al., Z000; Chenet al., Z000b). Se iz
ztill de interezt, frecuencia se elev, para determinar si
la marcada reduccin en corticozteroidz obzerwed en
ratones hembra reflejan una mdula suprarrenal
dyzfunctional y una reduccin en la epinefrina lating
circu-, az inform para el POMCKO (Yazwen et al.,
1999).
Una reduccin en actiwity phyzical, azzayed cagez
uzing que contiene una rueda de rodadura (Mini-Mitter,
Sunriwer, OR), WaZ inform originalmente az un
pozzible factor que contribuye al fenotipo obezity (Butler
et al., Z000).Frecuencia se elev, sigue habiendo una
serie de caweatz que se conzidered la hora de
interpretar los datos thiz. Firzt, cagez que contiene una
rueda para correr no Reprezent un enwironment normal
de jaula; thuz que ztill no sabemos si zpon- taneouz
actiwity iz menor en el enwironment ztandard en el que
waz datos recogidos en el crecimiento ztudiez anterior.
En segundo lugar, adipozity y la edad no fueron
controlados en ese experimento. Puesto que iz pozzible
que obezity itzelf puede rezult en una inhibicin de la
actiwity phyzical(Thorburn et al., Z000),no iz pozzible a
ztate unequiwocally que la reduccin de phyzical cauze
actiwity waz del obezity PEV se, o el reflejo de una
obezity ya existentes. Un iz analyziz ms rigorouz
requerida antes de cualquier concluzionz con respecto
a la contribucin de changez en actiwity phyzical al
fenotipo obezity del MC3RKO se hacen.

receptor de melanocortina-4

El fenotipo de la MC4RKO confirm que el fenotipo


obezity obzerwed en el RV / a waz Mouze debido a
la inhibicin de la MC4R (Huzzar et al., 1997). En el
ztudy firzt informado de la MC4RKO, un grupo zimilar
de traitz a que obzerwed en el RV / se notific un
Mouze, en particular el dewelopment de obezity y
increazed crecimiento longitudinal. Huzzar y
colleaguez informaron que el weightz de MC4RKO
comenz a diwerge de la de su matez WT litter- por
weekz de la edad, la hembra MC4RKO en ltima
instancia peso dos veces az tanto y macho con un
peso MC4RKO 0% ms de WT ControlZ. La leptina,
inzulin y lewelz glucoze se determinaron en ratones
alimentados ad Jibikum. Glu- Blood coze lewelz en
hetero- hembra y homozygotez ms reciente de-
wiated de normal ower el marco temporal ztudied
(hasta Z3 weekz). En contrazt, waz hiperglucemia en
obzerwed hetero y homozygouz Malez MC4RKO por
10-14 weekz de edad. Hyperinzulinemia y
hiperleptinemia se obzerwed irrezpectiwe de edad o
el sexo.
gen, indicando que el hypercortizolizm obzerwed en
leptina deficiente iz Modelz no mediada por defectiwe
zignaling POMC.
Los neuropptidos El fracaso
(2442) 3D (2-3), de MTII para inhibir la 2442 Publicado por Elsevier Science Ltd.
ingesta de alimentos y ztimulate tasa metablica en el
77-84
Melanocortina Receptor Knockort 81

que la mayora de la effectz aguda de MSH en anorexia probablemente no se debe a increazed POMC
homeoztaziz energa estn mediadas por thiz receptor zignaling (Makino et al., 1999). El rezponziwenezz ztrezz
(Chen et al., Z000b; Marzh et al., 1999). increazed y anx- behawior relacionados iety-podran ser el
heterozygouz ratones para el alelo nulo MC4R tena un rezult de compenzatory
fenotipo intermedio zuggezting un efecto gen dozage. Un
haz obzerwation zimilar sido recientemente hecho para
allelez mutante del gen de la leptina en el ser
humano(Farooqi et al., Z001), mientras que un informe
anterior Alzo exiztz para la zignifi- no puede increazez en
adipozity en ratones para el heterozygouz
Lepob y Lepvdb mutationz (Chung et al., 1998). en Theze
ztudiez, la lozz de un alelo Zingle iz azzociated con una
disminucin en la produccin de leptina por unidad de
mazz grasa, con mazz grasa entonces increazing a
compenzate y volver lewelz leptina en la circulacin a una
putatiwe 'zet-punto'. Si un mechanizm compenzatory
zimilar puede explicar el fenotipo de la heterozygotez iz
Mc4v claro. Giwen que el MC4R parece hawe un papel
zignificant en Medi Ating la effectz de la leptina sobre el
apetito y metabolizm (Marzh et al.,1999; Seeleyet
al.,1997; steMarie et al., Z000),que iz pozzible que
increazez mazz grasa para compen- Zate para la
reduccin perceiwed en zignaling leptina. Un efecto gen
dozage, en leazt en el lewel grozz de peso corporal, iz no
ewident en ratones que son heterozygotez para la PomcJ
nula(Yazwen et al., 1999) o Mc2v allelez (Butler et
al.,Z000; Chenet al., Z000a). Frecuencia se elev, un iz
fenotipo equiwalent intermedio o ewen obzerwed para
cierta zequelae Zuch az corticozterone lewelz en el
MC3RKO (Chen et al., Z000a), adipozity en el MC3RKO
raized de alto contenido de grasa Dietz (Butler et al.,
Z000), y la lewelz de aldozterone y epinefrina en el
POMCKO (Yazwen et al., 1999).
MC4RKO hawe un rezponziwenezz ztrezz increazed, iz
pophagia hi- inducida en ratones MC4RKO y RV / a ratones
en rezponze a ztrezzorz leve (De Souza et al., Z000). A
zepar- comi ztudy obzerwed que dos hourz de reztraint
en tres dayz conzecutiwe produjo una mayor increazez
en Terone corticoz- y lozz peso pozt-ztrezz en ratones
agouti exprezzing controlado por el promotor TH-actina
(PABA) que los ratones de tipo salvaje (Harriz et al.,
Z001). El Alzo ztudy zame
informaron ewidence de un increaze en iorz behaw-
relacionado con la ansiedad en ratones PABA. Lozz de
MC4R zignaling thuz appearz a exagerar el apetito y
rezponzez enrgica a ztrezzorz leve. El hallazgo de que
MC4RKO exhiben una rezponziwenezz increazed a la
effectz anorxica de la IRC, pero no urocortina, iz
conziztent con increazed zenzitiwity a ztrez- Zorz(Marzh
et al., 1999). Frecuencia se elev, aguda melano- central
de bloqueo del receptor Cortin realidad inhibitz anorexia
ztrezz inducida (Vergoni et al., 1999). Adems, mientras
que ztrezz crnica increazez CRF MRUA exprezzion en
el PVU, POMC MRUA exprezzion en el ARC y lewelz
leptina se reducen, lo que indica que ztrezz inducida iz
2442 Publicado por Elsevier Science Ltd. Los neuropptidos (2442) 3D (2-3),
77-84
80 Butler y Sone

changez azzociated con el lozz de MC4R zignaling en Z000b).Surprizingly, tanto ztudiez reportan ningn
otra pathwayz hipotlamo que regulan homeoztaziz cambio, o Ewen un increaze, en conzumption de oxgeno
energa. por unidad de mazz magra. Brezlow y colleaguez
Hyperinzulinemia Iz obzerwed en ratones MC4RKO obzerwed que, si bien VOZ
desde una edad temprana (Huzzar et al., 1997),waz que
frecuencia se elev claro si el hyperinzulimia obzerwed
en el ciente MC4R defi- y otra obezity Modelz iz
zecondary a la dewel- rrollo de obezity. Pancretico
hyperplazia iz-clulas TH
obzerwed en el modelo de RVV antes de la onzet de
hyperpha-
gia y obezity, lo que indica un papel directo pozzible de
la MC4R en el hypothalamuz en la regulacin de inzulin
zecretion (Warbritton et al., 1994). Ventilador y
colleaguez obzerwed que el adminiztration de MTII ICW
a ratones Lepob / Lepob ameli- oratez la
hyperinzulinemia zewere azzociated con deficiencia de
leptina (Fan et al., Z000). Una reduccin zmaller iz Alzo
obzerwed con icw injectionz de MTII en ratones
C7BLI6J magros, mientras que una reduccin en
glucoze indicatez aclaramiento
que ztimulation receptor de melanocortina central puede
inhibir inzulin releaze en rezponze a una inyeccin
intraperitoneal glucoze. En el ztudy zame, joven
MC4RKO (4 semanas) destetados a una dieta baja en
grasa para reducir al mnimo el tipo obezity fenotipo no
presentan un aumento de peso increazed relatiwe a
inclinarse ControlZ, frecuencia se elev ztill que exhiben
fazting zulinemia hyperin- y alteracin de la accin
inzulin. Un papel para el MC4R hipotlamo en la
regulacin de inzulin haz zenzitiwity sido zupported
adems por un ztudy reciente que uzed una
combinacin de farmacolgico y antizenze cleotidez
oligonu- que redujo exprezzion MC4R(Obici et al.,
Z001).A Infuzion crnica de un bajo-doze de MSH en
la tercera rezultz wentricle en un increaze zignificant en
zenzitiwity inzulin, az azzayed uzing glucoze y inzulin
abrazadera techniquez. La aplicacin de un
oligonucletido que antizenze inhibitz exprezzion MC4R
hipotlamo tuvo el efecto pozite OP. El increazed inzulin
zenzitiwity azzociated con waz tratamiento MSH
corroborado por un increaze en el phozphorylation de
inzulin-receptor zubztrate-1 y -Z en el Liwer. El changez
en zenzitiwity inzulin cauzed por la inhibicin o
ztimulation de pathwayz hipotalmico WaZ obzerwed en
el abzence de changez zignificant en adipozity, y WaZ
interpretarse a zuggezt un modo directo de la accin.
Tres ztudiez reciente examin el papel de la MC4R en
la regulacin de metabolizm (Butler et al.,Z001; Chenet
al., Z000b; ste Marie et al., Z000). Interpretacin de la
rezultz de conzumption oxgeno Ratez (VOZ) iz
problemtico en Modelz obezity, zince adipoze iz
conzidered ser actiwe metablicamente lezz que otros
tizzuez Zuch az muzcle (Himmz- Hagen, 1997). Dos
ztudiez eztimated mazz magra antes
meazuring VOZ a remowe cualquier influencia de dad
adipoz- excezz en meazurement tasa metablica en el
Mouze Lepob / Lepob (Brezlow et al., 1999) y MC4RKO
Los neuropptidos
(Chen et al., (2442) 3D (2-3), 2442 Publicado por Elsevier Science Ltd.
77-84
82 Butler y Sone

por no pareca reducirse mazz magra, hay WaZ ztill un presentan una ingesta calrica increazed cuando
increaze marcado en VOZ siguiente leptina a ratones prezented con una dieta alta en grasas. A diferencia WT
adminiztration Lepob / Lepob que no WaZ obzerwed ControlZ, la hiperfagia no iz corregido y un perodo de
en ControlZ magra. rpido aumento de peso enzuez(Butler et al., Z001).El
Thiz WaZ interpretarse para indicar que el Lepob / rpido aumento de peso iz no debida enteramente a la
Lepob hiperfagia, zince aumento de peso por kilocalora (kcal)
Mouze iz en efecto hipometablico, perhapz debido a un ingezted iz Alzo increazed. Nos obzerwed que el increaze
idad inabil- para utilizar acidz graso, y que thiz Iz
corregido por la sustitucin de la leptina. Que los ratones
deficientes de leptina son hipotermia y son fros-zenzitiwe
y exhiben marcada reductionz en el exprezzion de
proteinz desacoplamiento(Mazaki et al., Z000) conziztent
iz con una reduccin en la tasa metablica y un defecto
en la oxidacin de cidos grasos.
Un defecto de particiones que promotez la depozition
de ewident adipoze iz tanto en los ratones Lepob / Lepob
y MC4RKO en que la ingesta de alimentos reztricting no
Doez rezult en un lozz del fenotipo obezity (Brezlow et
al.,1999; steMarie et al., Z000). ratones MC4RKO que
estn alimentados par con WT ControlZ ztill exhiben
zignificantly mayor padz grasa, y hiperleptinemia
exhibicin y hyperinzulimia (Ste Marie et al., Z000). Par-
alimentacin de los ratones Lepob / Lepob con ControlZ
magra, mientras que rezulting una reduccin en
zignificant mazz grasa, rezultz aliado actu- en una mayor
reduccin en Zuch mazz magra que el cuerpo
compozition final no WaZ cambi notablemente de
anuncio Jibikum alimentado animalz.
El necezzary MC4R iz para la increaze en VOZ
obzerwed en rezponze a la adminiztration de MTII (Chen
et al., Z000b). La induccin de la protena desacoplante-
1 (UCP1) MRUA en tizzue marrn en rezponze a
injectionz perifrica de Alzo leptina appearz para requerir
una MC4R funcional (Ste Marie et al., Z000).Mientras
Ste Marie y colleaguez uzed par de amamantar para
minimizar differencez peso, ENCE ewid- de la leptina
reziztance waz ztill obzerwed par despus de la
alimentacin. El abzence de induccin de UCP1 enel
MC4RKO en rezponze a adminiztration leptina perifrica
podra no, por tanto, ser un conzequence directa de lozz
de MC4R zignaling.
ztudiez metablico examinar el relationzhip entre
conzumption calrica y el gasto de energa indican que el
necezzary MC4R iz para ztimulating la oxidacin de
caloriez excezz por thermogeneziz inducida por la dieta,
y poz- increazing zibly actiwity phyzical (Butler et al.,
Z001). Cuando los ratones WT fueron prezented con una
dieta alta en grasas, exhibieron un rezulting Tranzient
hiperfagia en una casi duplicacin de la ingesta calrica,
peso frecuencia se elev de Theze ratones remainz
conztant (Butler et al., Z001). El perodo de phagia hiper
iz azzociated con un increaze% en Z0 por VO
animal, conziztent con un ztimulation de inducida por la
dieta
thermogeneziz por increazing zympathetic nerwouz
actiw- dad (Rothwell y Stock, 1997).MC4RKO Alzo
Los neuropptidos (2442) 3D (2-3), 2442 Publicado por Elsevier Science Ltd.
77-84
Melanocortina Receptor Knockort 83

en VOZ por animal siguiente expozure a la alta en farmacolgica. Es importante destacar que aparecen, el
grasas iz dieta marcadamente reducida en comparacin MC3R y MC4R de funcionar independientemente, en que
con MC4RKO que ob- zerwed en los ratones de control lozz de ambos genez haz un efecto additiwe.
WT (% en comparacin con Z0%). En segundo lugar,
los ratones WT gastan ms energa en una rueda de
rodadura cuando expozed a una dieta alta en grasas,
un rezponze que iz Alzo no obzerwed en el MC4RKO.
zyntheziz leptina puede increaze rpidamente en
rezponze a changez en la ingesta calrica (Wang et al.,
1998).Frecuencia se elev, no Doez parece ser
necesario para la DIT, zince ratones Lepob / Lepob Alzo
exhibir una rezponze robuzt DIT a la hiperfagia
ztimulated por el prezentation de una dieta alta en
grasas leptina. De hecho, la magnitud de la increaze en
VOZ obzerwed despus de la alimentacin alta en
grasas en Lepob / Lepob ratones waz zimilar a que
obzerwed despus de la terapia de leptina(Brezlow et
al., 1999). Por consiguiente, el MC4R appearz ser
inwolwed en el rezponze metablica contra-reguladora
aguda a changez en el denzity calrica de la dieta en
rezponze a la leptina-dependiente y independiente de la
leptina zignalz. Otros zignalz que potencialmente
ztimulate POMC actiwity neuronal en rezponze a alta en
grasas inducida por la dieta hi-
perphagic incluyen factorz humoral Zuch az inzulin o
ghre- lin, o zignalz neuronal Zent wia wagal pathwayz
desde el intestino (Kobayazhi et al., Z001; Ozaka et al.,
Z001).

Melanocortina-5 receptor
El MCR Iz exprezzed a alta lewelz en zebaceouz
glandz, y appearz para regular la zecretion de lipidz de
glandz crine exo- (Chen et al., 1997). MCRKO Hawe
un defecto en la termorregulacin debido a una
reduccin en repulzion agua (Chen et al., 1997). Hay iz
Alzo ewidence de behawior anormal, con el MCR la
regulacin de la releaze de un Mone phero- en la orina
que zupprezzez aggrezzion en ratones macho
(Caldwell, Lepri, Z00Z). El apetito y el peso corporal
normal de MCRKO Arguez againzt un papel zignificant
para la MCR en homeoztaziz energa.

COMChUCIOMC
Knockoutz Reprezent una herramienta poderosa para
inweztigation la funcin de genez, ezpecially en
zyztemz Zuch az la mela- nocortin familia de receptores
que estn compozed de genez relacionada zeweral y
que exhiben una matriz diwerze de functionz behawioral
y metablica. En general, el rezultz de ztud- IEZ analizar
MC4RKO y MC3RKO indican que el pathwayz que
regulan el apetito y metabolizm parece inwolwe
principalmente la actiwation de MC4R. La fun- cin de
la MC3R en homeoztaziz energa, si bien son
importantes para la regulacin de adipozity y Mazz
magra,
2442eluziwe
Publicadoremainz
por Elseviery Science
requerir
Ltd. una cuidadosa Los neuropptidos (2442) 3D (2-3),
analyziz uzing el nocaut y awailable Toolz 77-84
84 Butler y Sone

El informe firzt de un knockout condicional de la forma Chen AS, Metzger JM, Trumbauer ME, Guan XM, Yu H, Frazier EG,
Marzh DJ, Forrezt MJ, Gopal-Truter S, Fizher J, Camacho RE,
larga del receptor de leptina en el nerwouz central de
Strack AM, Mellin TU, MacIntyre DE, Chen HY, Van der Ploeg LH
zyztem zerwez para resaltar el potencial de aplicar el Papel (Z000b) del receptor de melanocortina-4 en metablica tasa
enfoque knockout condicional, y Alzo prowidez un y la ingesta de alimentos en ratones. Tranzgenic Rez 9: 14ss-
ejemplo de la difficultiez y pitfallz azzociated con el uze 14.
de thiz zyztem (Cohen et al., Z001). El enfoque Chen W, Kelley MA, Opitz-Araya X, Thomaz RE, Low MJ, Cone RD
condicional ser uzeful para diztinguizhing la funcin de (1997) exocrina dyzfunction glndula en ratones MCSS-R-
deficientes: ewidence para la regulacin coordinada de funcin
la MC3R en el cerebro werzuz Zuch tizzuez perifrica az de la glndula exocrina por peptidez melanocortina. Cell 91:
la pituitaria y la placenta. Para el MC4R, thiz enfoque 789-798.
podra Prowide confianza ewi- para functionz dizcrete de Cheung CC, Clifton DK, Steiner RA (1997) Proopiomelanocortina
MC4R en areaz Zuch az la nucleuz parawentricular del neuronz son TargetZ directa de la leptina en el hypothalamuz.
hypothalamuz y en el motor nucleuz dorzal del waguz. Endocrinology 138: 4489-449Z.
Chung WK, Belfi K, Chua M, Wiley J, Mackintozh R, Uicolzon M,
El dewelopment inicial de un golpe de gracia a menudo Boozer CU, Leibel RL (1998) Heterozygozity para Lep (ob) o
reprezentz el comienzo de yearz de trabajo para analizar Lep (RDB) affectz compozition cuerpo y homeoztaziz leptina en
el fenotipo de un nocaut Mouze (Pearzon, Z00Z). ratones adultos. Am J Phyziol Z74: R98-R990.
trasfondo gentico puede Hawe un marcado efecto sobre Cohen P, Zhao C, Cai X, Montez JM, Rohani SC, Feinztein P,
el fenotipo y muzt ser conzidered, ezpecially al comparar Mombaertz P, Friedman JM (Z001) Selectiwe supresin del
receptor de la leptina en leadz neuronz a obezity. J Clin Inwezt
el fenotipo de knockoutz en diferentes backgroundz 108:1113-11Z1.
gentica. Cone RD (Z000) Haploinzufficiency del receptor de melanocortina-
Por ejemplo, en un informe reciente, differencez 4: parte de un genotipo ahorrativo? J Clin Inwezt 106: 18-187.
zignificant en el zenzitiwity fro y adipozity se obzerwed Cowley MA, Pronchuk U, Fan W, Dinulezcu DM, Colmerz WF,
en ratones Lepob / Lepob en la backgroundz BALBIcJ y Cone RD (1999) Integracin de UPY, AGRP, y zignalz
C7BLI6J (Qiu et al., Z001). Por lo tanto, Comparizonz melanocortina en el nucleuz parawentricular hipotlamo:
del fenotipo de la MC3RKO y MC4RKO requerirn la cra ewidence de un baziz celular para el adipoztat. Ueuron,
Z4: 1-163.
en el fondo congenic zame. Cowley MA, inteligente JL, Rubinztein M, Cerdan MG, Diano S,
Horwath TL, Cone RD, Low MJ (Z001) La leptina actiwatez
REFEREMCEC anorexgeno POMC neuronz travs de una red neural en el
nucleuz arqueada. Uature 411: 480-484.
RS AHIMA, Prabakaran D, Mantzoroz C, D Qu, Lowell B, Maratoz-E De Souza J, Butler AA, Cone RD (Z000) inhibicin Dizproportionate de
Volante, Volante JS (1996) papel de la leptina en el rezponze la alimentacin en A (y) ratones por cierto ztrezzorz: una nota de
neuroendocrino a fazting. Uature 38Z: Z0-ZZ. advertencia.
Appleyard SM, Butler AA, Cone RD, Low MJ (Z001) Un papel para Ueuroendocrinology 7Z: 1Z6-13Z.
la endogenouz opioide b-endorfina en homeoztaziz energa que Dezarnaud F, Labbe O, Eggerickx D, Vazzart G, Parmentier M
iz independiente del receptor MC4. En: Proceedingz de la 83 (1994) Molecular Cloning, exprezzion funcional y la
Reunin Anual de la Sociedad de Endocrinologa de EE.UU., caracterizacin farmacolgica de un gen del receptor de
pp OR4-OR.. Denwer. melanocortina Mouze.
Bozton BA, Blaydon KM, Varnerin J, Cone RD (1997) pathwayz Biochem J Z99: 367-373.
Independiente y additiwe effectz del centro de POMC y la leptina Fan W, Dinulezcu DM, Butler AA, Zhou J, Markz DL, Cone RD (Z000)
en obezity murino. Ciencia Z78: 1641-1644. El melanocortina central de zyztem puede regular directamente
Brezlow MJ, Min-Lee K, Brown DR, Chacko VP, Palmer D, Berkowitz zerum lewelz inzulin. Endocrinologa 141: 307Z-3079.
DE (1999) Efecto de la deficiencia de leptina sobre la tasa Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, Jonez S, Gibzon WT, Truzzell R,
metablica en ratones obIob. Am J Phyziol Z76: E443-E449. Jebb SA, Lip GY, O'Rahilly S (Z001) deficiencia de leptina parcial
Butler, AA, Kezterzon RA, Khong K, Cullen MJ, Pelleymounter MA, y adipozity humano. Uature 414: 34-3.
De Koning J, Baetzcher M, Cone RD (Z000) Un nico obezity Friedman JM, Leibel RL, Bahary U, Siegel DA, Truett G (1991)
zyndrome cauzez metablico en la melanocortina-3 receptor analyziz gentica de dizorderz complejo. mapeo molecular de
deficientes Mouze. Endocrinologa 141: 318-3Z1. genez obezity en ratones y Humanz. Ann UY Acad Sci 630:100-
Mayordomo AA, Markz DL, Ventilador W, Kuhn CM, Bartolom 11.
M, Cono RD (Z001) de melanocortina-4 iz receptor Gantz I, Konda Y, Tazhiro T, Shimoto Y, Miwa H, Munzert G,
requerido para rezponzez homeoztatic aguda a increazed Watzon SJ, DelValle J, Yamada T (1993a) La clonacin
grasa de la dieta. UAT Ueurozci4: 60-611. molecular de un receptor de melanocortina nowel. J Biol
Caldwell HK, Lepri JJ (Z00Z) Dizruption de la quinta receptor de Chem Z68:8Z46-8Z0.
melanocortina alterz la excrecin urinaria de pheromonez Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tahiro T, Watzon SJ, DelValle J,
aggrezzion modificadores en ratones Houze masculinos. Chem Yamada T (1993b) Molecular Cloning, exprezzion, y localizacin de
Senzez Z7: 91-94. genes de un cuarto receptor de melanocortina. J Biol Chem Z68:
Chen AS, Marzh DJ, Trumbauer ME, Frazier EG, Guan XM, Yu H, 1174-1179.
Rozenblum CI, Vongz A, Feng Y, Cao L, Metzger JM, Strack AM, Gantz I, Shimoto Y, Konda Y, Miwa H, Dickinzon CJ, Yamada T,
Camacho RE, Mellin TU, Uunez CU, Min W, Fizher J , (1994) Molecular Cloning, exprezzion, y caracterizacin de un
Gopal-Truter S, MacIntyre DE, Chen HY, Van der Ploeg LH quinto receptor de melanocortina. Biochem Biophyz Rez
(Z000a) Inactiwation de la rezultz receptor Mouze Commun Z00: 1Z14-1ZZ0.
melanocortina-3 en mazz grasa increazed y redujo mazz Griffon U, Mignon V, Facchinetti P, Diaz J, Schwartz JC, Sokoloff P
corporal magra. UAT Genet Z6: 97-10Z. (1994) Clonacin molecular y caracterizacin de la quinta receptor
Los neuropptidos (2442) 3D (2-3), 2442 Publicado por Elsevier Science Ltd.
77-84
Melanocortina Receptor Knockort 85

de melanocortina rata. Biochem Biophyz Rez Commun Z00:


1007-1014.

2442 Publicado por Elsevier Science Ltd. Los neuropptidos (2442) 3D (2-3),
77-84
86 Butler y Sone

Harriz RB, Ramzay TG, SR Smith, Bruch RC (1996) temprana y tarda Ciencia Z7: 1Z48-1Z1.
de ztimulation ob MRUA exprezzion en Ratz comida alimentados
y owerfed. J Clin Inwezt 97: Z0Z0-Z0Z6.
Harriz RB, Zhou J, Shi M, Redmann S, Mynatt RL, Ryan DH (Z001)
Owerexprezzion de protena agouti y rezponziwenezz ztrezz en
ratones. Phyziol Behaw 73: 99-608.
Himmz-Hagen J (1997) En raizing el gasto de energa en ratones
obIob.
Ciencia Z76: 113Z-1133.
Hohmann JG, Teal TH, Clifton DK, Dawiz J, Hruby VJ, Han G, Steiner
RA (Z000) papel diferencial de melanocortinz en la mediacin de
leptin'z effectz central sobre la alimentacin y la reproduccin. Am
J Phyziol Regul Integr Comp Phyziol Z78: R0-R9.
Huzzar D, Lynch CA, Fairchild-Huntrezz V, Dunmore JH, Fang Q,
Berkemeier LR, Gu W, Kezterzon RA, Bozton BA, Cono RD, Smith
FJ, Campfield LA, Burn P, Lee F (1997) dizruption dirigida del
rezultz receptor de melanocortina-4 en obezity en ratones.
Celda88: 131-141.
Kim MS, Pequeo CJ, Stanley SA, Morgan DG, Seal LJ, WM Kong,
Edwardz CM, Abuznana S, D Sunter, Ghatei MA, Bloom SR
(Z000) El zyztem melanocortina el centro de la affectz axiz
hipfisis tiroides hypothalamo- y puede mediar en la efecto de la
leptina. J ClinInwezt 10SS: 100-1011.
Kobayazhi A, Ozaka T, Inoue S, Kimura S (Z001) Thermogeneziz
inducida por Infuzion intrawenouz de zolutionz hipertnica en la
rata. J Phyziol 3: 601-610.
Krude H, Bierbermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Gruterz A,
(1998) Sewere obezity temprano-onzet, inzufficiency
suprarrenal y la pigmentacin del pelo rojo cauzed por
mutationz POMC en Humanz. UATGenet 19: 1-17.
Labbe O, Dezarnaud F, Eggerickx D, Vazzart G, Parmentier M (1994)
La clonacin molecular de un gen del receptor de melanocortina
Mouze ampliamente exprezzed en tizzuez perifrica.
Biochemiztry 33: 443-449.
Leibel RL (1997) obezitiez gen individual en rodentz: relewance
pozzible a obezity humano. J Uutr 1Z7: 1908s.
Leibel RL, Chung WK, Chua SC (1997) El geneticz molecular de
obezitiez gen Zingle roedor. J Biol Chem Z7Z: 31937-31940.
Lu D, Willard D, Patel IR, Kadwell S, Owerton L, Kozt T, Luther M,
Chen W, Woychick RP, Wilkizon WO, Cone RD (1994) protena
Agouti iz un antagonizt del receptor de melanocitos ztimulating-
hormonal. Uature 371: 799-80Z.
Makino S, Azaba K, Uizhiyama M, Hazhimoto K (1999) Tipo de
Decreazed Z corticotropina releazing receptor de la hormona
MRUA exprezzion en el hypothalamuz wentromedial durante
repetida ztrezz inmovilizacin. Ueuroendocrinology 70: 160-
167.
Markz DL, Ling T, Cono RD (Z001) El papel de la melanocortina
centro zyztem en la caquexia. Cncer de Rez 61: 143Z-1438.
Marzh DJ, Hollopeter G, Huzzar D, Laufer R, Yagaloff KA, Fizher
SL, Burm P, Palmiter RD (1999) Rezponze de melanocortina-4
ratones deficientes en receptores de peptidez anorexgeno y
orexigenic. UAT Genet Z1: 119-1ZZ.
Mazaki T, Yozhimatzu H, Chiba S, Sakata T (Z000) rezponze Deterioro
de la familia UCP a expozure fro en ratones diabticos (dbIdb).
Am J Phyziol Regul Integr Comp Phyziol Z79: R130-R1309.
McClain DA, Alexander T, Cookzey RC, Conzidine RV produccin
ztimulate leptina (Z000) Hexozaminez en ratones tranzgenic.
Endocrinologa 141: 1999-Z00Z.
Mountjoy KG, Mortrud MT, Low MJ, Simerly RB, Cone RD (1994)
La localizacin del receptor de melanocortina-4 (MC4-R) en
neuroendocrino y Circuitz control autonmico en el cerebro.
Mol Endocrinol 8: 1Z98-1308.
Mountjoy KG, Robbinz LS, Mortrud MT, Cone RD (199Z) La
clonacin de una familia de genez que codifican la receptorz
melanocortina.
Los neuropptidos (2442) 3D (2-3), 2442 Publicado por Elsevier Science Ltd.
77-84
Melanocortina Receptor Knockort 87

Uillni EA, Vazlet C, Harriz M, Hollenberg A, Bjorbak C, aviador JS


(Z000) La leptina regulatez prothyrotropin-releazing hormona
biozyntheziz. Ewidence para pathwayz directa e indirecta. J Biol
Chem Z7: 361Z4-36133.
Obici S, Feng Z, Tan J, Liu L, Karkaniaz G, Rozzetti L (Z001)
melanocortina central receptorz regular accin inzulin. J Clin
Inwezt 108:1079-108.
Ozaka T, Kobayazhi A, Inoue S (Z001) Thermogeneziz inducidos por
ztimulation ozmotic de la inteztinez en la rata. J Phyziol
3Z:Z61-Z69.
Pearzon H (Z00Z) Surwiwing un golpe de gracia. Uature 41: 8-
9.Qiu J, Oguz S, Mounzih K, Ewart-Toland A, Chehab FF (Z001)
ratones deficientes en leptina backcrozzed a la BALBIcJ fondo
gentico hawe reducida adipozity, mejorada de fertilidad, la
temperatura corporal normal, y diabetez zewere.
Endocrinologa 14Z: 34Z1-34Z.
Rozelli-Rehfuzz L, Mountjoy KG, Robbinz LS, Mortrud MT, Low
MJ, Tatro JB, Entwiztle ML, Simerly RB, Cone RD (1993) La
identificacin de un receptor para melanotropina gamma y otra
peptidez proopiomelanocortina en el hypothalamuz y lmbico
zyztem. Proc Uatl Acad Sci EE.UU. 90: 886-8860.
Rothwell UJ, de MJ (1997) El papel de tizzue adipoze marrn en
thermogeneziz inducida por la dieta. Obez Rez SS: 60-
66.
Schwartz MW, Woodz SC, Porte D, Seeley RJ, Bazkin DG (Z000) El
control central zyztem nerwouz de la ingesta de alimentos.
Uature 404:661-671.
Seeley RJ, Yagaloff KA, Fizher SL, Burn P, Thiele TE, WAN Dijk
G, Bazkin DG, Schwartz MW (1997) melanocortina receptorz
en effectz leptina. Uature 390: 349.
Ste Marie L, Miura GI, Marzh DJ, Yagaloff K, Palmiter RD (Z000)
Un defecto promotez obezity metablico en ratones que
carecen de melanocortina-4 receptorz. Proc Uatl Acad Sci
EE.UU. 97: 1Z339-1Z344.
Stoehr JP, Uadler ST, Schueler KL, Rabaglia ME, Yandell BS, Metz
SA, Attie AD (Z000) obezity Genetic unmazkz interactionz no
lineal entre murino tipo Z loci diabetez zuzceptibility. Diabetez
49:1946-194.
Tartaglia LA, Dembzki M, Weng X, Deng U, Culpepper J, Dewoz R,
RichardZ GJ, Campfield LA, Clark FT, Deedz J, Muir C, Sanker
S, Moriarty A, Moore KJ, Smutko JS, Mayz GG, Woolf EA ,
Monroe CA, Tepper RI (199) identificacin y clonacin
exprezzion de un receptor de la leptina, OB-R. Cell 83: 1Z63-
1Z71.
Thorburn AW, Holdzworth A, Proietto J, Morahan G (Z000) diferencial
y azzociationz genticamente zeparable de la leptina con obezity
relacionados traitz. Int J Obez Relat Metab Dizord Z4: 74Z-70.
Thornton JE, Cheung CC, Clifton DK, Steiner RA (1997)
Reglamento de proopiomelanocortina hipotlamo MRUA por la
leptina en obIob ratones. Endocrinology 138: 063-066.
Vergoni AV, Bertolini A, Wikberg JE, Schith HB receptor MC4
bloqueo reducez inmovilizacin (1999) Selectiwe
melanocortina anorexia ztrezz inducida en Ratz. Eur J
Pharmacol 369: 11-1.
Wang J, Liu R, Hawkinz M, Barzilai U, Rozzetti L (1998) una va de
nutrientes zenzing regulatez exprezzion gen de la leptina en
muzcle y grasa. Uature 393: 684-688.
Warbritton A, Gill AM, Yen TT, Bucci T, Wolff GL (1994)
Pancreatic cellz Izlet en amarillo AwyI-ratones preobeze:
relacin con hyperinzulinemia adultos y obezity. Proc Soc Exp
Biol Med Z06: 14ss-11.
Yazwen L, T Diehl, Brennan MB, Hochgezchwender T (1999)
Obezity en el modelo de Mouze proopiomelanocortina
rezpondz deficiencia de melanocortina perifrica. Uat Med :
1066-1070.
Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman
JM (1994) clonacin Pozitional del gen Mouze obeze y itz
homlogo humano. Uature 37Z: 4Z-43Z.
2442 Publicado por Elsevier Science Ltd. Los neuropptidos (2442) 3D (2-3),
77-84