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Mcanismes daction des bisphosphonates


! V. Breuil, L. Euller-Ziegler*

Les bisphosphonates sont des composants synthtiques carac-


triss par une liaison P-C-P. Analogues des pyrophosphates,
P o i n t s f o r t s ils ont une grande affinit pour los, o ils se lient fortement
lhydroxyapatite. Ils deviennent actifs lors de leur libration,
conscutive un cycle clastique. La chane P-C-P tant rsis-
" Les bisphosphonates sont de puissants inhibi-
tante lhydrolyse enzymatique de phosphodiestrase, ils ne
teurs de la rsorption osseuse, ayant une forte
affinit pour los, o ils se lient fortement
sont pas cataboliss et sont excrts sous forme intacte. Ainsi,
lhydroxyapatite et sont ingrs par les osto- compte tenu de la vitesse du remodelage osseux, leur dure
clastes actifs. de vie dans lorganisme est importante.

" lchelle cellulaire, leur mcanisme daction


associe une diminution du nombre dosto-
clastes (diminution de la formation et de la
dure de vie) et une diminution de leur adh- LACTION DES BISPHOSPHONATES
sion la matrice osseuse, surtout une inhibition SUR LE MTABOLISME OSSEUX PEUT TRE
de leur activit de rsorption. CONSIDRE TROIS NIVEAUX :
" lchelle molculaire, ils induisent lapoptose TISSULAIRE, CELLULAIRE ET MOLCULAIRE
des ostoclastes : les amino-bisphosphonates
par la voie du mvalonate, les non-amino-bis- Au niveau tissulaire
phosphonates par la formation de complexes Laction de tous les bisphosphonates est comparable : ils inhi-
non hydrolysables. bent le remodelage osseux. On observe une diminution de la
rsorption et, dans un deuxime temps, de la formation osseuse
" Les bisphosphonates ont une action directe
sur les cellules tumorales : inhibition des mca-
(1). En histomorphomtrie, les paramtres de rsorption, tels
nismes impliqus dans la formation de mta- que limportance de laire de rsorption active et la profon-
stases, apoptose des cellules tumorales. deur des lacunes de rsorption, sont diminus (2). Parallle-
ment, il existe une diminution globale de la formation osseuse
Mots-cls : Bisphosphonates - Ostoclastes. sans diminution de lactivit ostoblastique lchelon de
chaque unit de remodelage ; la diminution du nombre duni-
ts de remodelage recrutes dans le cycle par diminution de
la rsorption ostoclastique, premire tape de ce cycle, rend
compte de ce phnomne (2). En revanche, la quantit dos

A
u cours de ces dernires annes, les bisphosphonates form par unit de remodelage, mesure par lpaisseur dos
se sont imposs comme de puissants inhibiteurs de la nouvellement form, nest pas diminue ; elle peut mme tre
rsorption osseuse. Leur utilisation sest largement augmente (2). Enfin, on a pu mettre en vidence in vitro une
dveloppe en clinique dans les pathologies o existe une augmentation de la synthse de collagne par les cellules
hyperrsorption, telles que lostoporose, la maladie de Paget, osseuses et cartilagineuses sous linfluence du clodronate (3)
le mylome multiple, les mtastases osseuses et les hypercal- et une augmentation des nodules de minralisation dans les
cmies malignes. cultures de moelle traites par alendronate.
Sur le plan densitomtrique, les bisphosphonates positivent
la balance calcique, avec un gain de masse osseuse et une
* Service de rhumatologie, CHU, hpital lArchet, 1, route Saint-Antoine- diminution de la fragilit osseuse. Diffrentes explications
de-Ginestire, 06200 Nice. sont proposes :

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# la diminution de la rsorption osseuse ne saccompagne pas c. Une inhibition de ladhsion cellulaire la matrice
immdiatement dune diminution de la formation, ce qui rend osseuse : une inhibition de la formation de lanneau dactine,
compte du gain de masse osseuse prcoce observ (4-6 mois) ; ncessaire la polarisation de lostoclaste et donc son adh-
# los nouvellement form a moins de chances dtre nou- sion la matrice osseuse, a t observe avec lalendronate et
veau remodel, ce qui lui donne plus de temps pour compl- le tiludronate (6, 7).
ter sa minralisation ;
d. Linhibition de lactivit ostoclastique mature par les
# la diminution de la profondeur des lacunes de rsorption ne
bisphosphonates a t dmontre dans diffrents modles, avec
saccompagnant pas dune diminution de la formation lche-
inhibition de la rsorption osseuse sans diminution du nombre
lon de chaque unit de remodelage, la balance est positive.
dostoclastes forms (8, 9). De plus, on observe, in vitro et
En rsum, lchelon tissulaire, les bisphosphonates dimi-
in vivo, des modifications morphologiques des ostoclastes
nuent le remodelage osseux par diminution de la rsorption.
actifs rsorbant los sous leffet des bisphosphonates (modi-
lchelon de chaque unit de remodelage, la balance est
fications du cytosquelette : anneau dactine, vinculine, mem-
positive, la formation excdant la rsorption.
brane plisse), pouvant tre reproduites par linjection de bis-
phosphonates dans la cellule (6, 8). Enfin, les bisphosphonates
Au niveau cellulaire (figure 1) sont ingrs par les ostoclastes, o ils saccumulent forte
Lostoclaste tant la cellule spcialise dans la rsorption concentration, et se dposent prfrentiellement non seule-
osseuse, on saccorde pour le reconnatre comme la cellule ment sur los nouvellement form, mais aussi sous les osto-
cible des bisphosphonates, soit directement, soit indirectement clastes (4, 8).
via les ostoblastes. Diffrents mcanismes daction des bis-
phosphonates, probablement intriqus, sont proposs : e. Diminution de la dure de vie des ostoclastes : induc-
tion de lapoptose des ostoclastes par les bisphosphonates
a. Initialement, linhibition de la rsorption osseuse par les (10).
bisphosphonates tait attribue une diminution de dissolu-
tion de lhydroxyapatite. Cependant, cette hypothse ne rend f. Effets sur les ostoblastes : ct de leur effet prdomi-
pas compte de la puissance pharmacologique des diffrents nant sur lostoclaste, il a t rapport, sous linfluence des
bisphosphonates observe in vivo. En effet, les faibles concen- bisphosphonates, la scrtion par les ostoblastes dun facteur
trations de bisphosphonates ncessaires lactivit pharma- inhibant le recrutement et la dure de vie des ostoclastes (11),
cologique des bisphosphonates de nouvelles gnrations nen- une augmentation de la synthse de collagne des ostoblastes
tranent aucune modification des proprits de dissolution et des chondrocytes et une augmentation des nodules de min-
minrale de los. ralisation (12).

b. Une inhibition du recrutement des ostoclastes a t mise


en vidence : par un effet direct sur les prcurseurs ostoclas- Au niveau molculaire
tiques, ou par un effet indirect via linduction de la produc- Les bisphosphonates, aprs ingestion par les ostoclastes, per-
tion par les ostoblastes dun facteur inhibant le recrutement turbent le mtabolisme cellulaire.
et/ou diminuant la dure de vie des ostoclastes (4, 5). a. Modifications enzymatiques : inhibition de lexcrtion
acide Na+ indpendante par lalendronate, inhibition de la
pompe protons H+ATPase par le tiludronate, augmentation
de la scrtion dacide lactique par le pamidronate et inhibi-
tion de la scrtion denzymes lysosomiales (11, 13, 14).
Compte tenu de leur homologie avec les pyrophosphates, les
effets des bisphosphonates sur les enzymes utilisant les pyro-
phosphates ou lATP ont t tudis. Les bisphosphonates
ninhibent pas les phosphatases alcalines ou acides, sauf forte
concentration. En revanche, ils inhibent diffrentes tyrosines
phosphatases (PTP, PTP, CD45, PTP meg1), facteurs
majeurs dans le contrle de la croissance, la diffrenciation et
lactivit cellulaires (4, 15). Cependant, il nexiste pas de cor-
rlation entre cette inhibition et leur puissance in vivo (4, 15).
b. Induction de lapoptose des ostoclastes : les amino-
bisphosphonates (alendronate, ibandronate, risdronate, pami-
dronate) induisent lapoptose en inhibant la farnesyl diphos-
phate synthtase de la voie du mvalonate, un prcurseur du
cholestrol (15). En effet, ces bisphosphonates modifient la
Figure 1. Effet des bisphosphonates sur le mtabolisme cellulaire des ostoclastes. prnylation post-traductionnelle de protines fixant le GTP,

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telles que ras, rho, rac ou rab, en ajoutant un groupement gera- protgent les ostoblastes et les ostocytes de lapoptose
nylgeranyl ou farnesyl. Cette modification entrane des pertes induite par les glucocorticodes. En dehors de leur action sur
fonctionnelles (cytosquelette, bordure plisse, trafic vsicu- los, ils sont capables dinduire lapoptose de certaines cel-
laire), induisant lapoptose par activation de la caspase 3 (16). lules tumorales (sein, prostate, poumon, plasmocytes mylo-
Les non-amino-bisphosphonates (tidronate, tiludronate, clo- mateux), ouvrant de nouvelles perspectives thrapeutiques en
dronate), qui prsentent de grandes similitudes avec les pyro- cours dvaluation. "
phosphates, se substituent aux groupements phosphates de
lATP, aboutissant la formation danalogues non hydroly- Bibliographie
sables et conduisant lapoptose, sans activation de la cas-
1. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. for the Fracture Intervention Trial
pase 3 (17). Research Group. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in
Un effet antiapoptotique des bisphosphonates sur les osto- women with existing vertebral fractures. Lancet 1996 ; 348 : 1535-41.
blastes et ostocytes, mettant en jeu la voie de signalisation 2. Balena R, Toolan BC, Shea M et al. The effects of 2-years treatment with the
aminobisphosphonate alendronate on bone metabolism, bone histomorphometry,
des ERK, a t mis en vidence dans des modles murins, and bone strength in ovariectomized nonhuman primates. J Clin Invest 1993 ;
expliquant ainsi lefficacit des bisphosphonates prvenir 92 : 2577-86.
lostoporose cortisonique (18). 3. Guenther HL, Guenther HE, Fleisch H. The influence of &-hydroxyethane-1,1-
diphosphonate and dichloromethanediphosphonate on lysine hydroxylation and
cross-link formation in rat bone, cartilage and skin collagen. Biochem J 1981 ;
196 : 303-10.
4. Schmidt A, Rutledge SJ, Endo N et al. Protein-tyrosine phosphatase activity
ACTIONS DES BISPHOSPHONATES EN regulates osteoclast formation and function : inhibition by alendronate. Proc Natl
DEHORS DU MTABOLISME OSSEUX Acad Sci USA 1996 ; 93 : 3068-73.
5. Vitt C, Fleisch H, Guenther HL. Bisphosphonates induce osteoblasts to secrete an
inhibitor of osteoclast-mediated resorption. Endocrinology 1996 ; 137 : 2324-33.
En dehors de linhibition de lostolyse induite par les cellules 6. Sato M, Grasser W, Endo N et al. Bisphosphonate action : alendronate locali-
tumorales, les bisphosphonates peuvent avoir une action directe zation in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest 1991 ; 88 :
2095-105.
sur ces cellules. Diffrentes tudes exprimentales ont montr
7. Azuma Y, Sato H, Oue Y et al. Alendronate distributed on bone surfaces inhi-
que les bisphosphonates agissent sur les cellules tumorales : bits osteoclastic bone resorption in vitro and in experimental hypercalcemic
soit en inhibant les mcanismes cellulaires impliqus dans models. Bone 1995 ; 16 : 235-45.
la formation des mtastases (inhibition de ladhsion des cel- 8. Murakami H, Takahashi N, Sasaki T et al. A possible mechanism of the speci-
lules tumorales la matrice osseuse, inhibition des mtallo- fic action of bisphosphonates on osteoclasts : tiludronate preferentially affects
polarized osteoclasts having a ruffled border. Bone 1995 ; 17 : 137-44.
protases MMP2 et MMP9, fortement impliques dans la 9. Breuil V, Cosman F, Stein L et al. Human osteoclast formation and activity in
dgradation de la matrice ncessaire linvasion tumorale, et vitro : effects of alendronate. J Bone Miner Res 1998 ; 13 (11) : 1721-9.
inhibition de lactivit proagrgante plaquettaire des cellules 10. Hughes DE, Wright KR, Yu HL et al. Bisphosphonates promote apoptosis in
tumorales, particulirement implique dans le dveloppement murine osteoclasts in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1995 ; 10 : 1478-87.
des mtastases) ; 11. Zimolo Z, Wesolowski G, Rodan GA. Acid extrusion is induced by osteoclast
attachment to bone : inhibition by alendronate and calcitonin. J Clin Invest 1995 ;
soit en induisant lapoptose des cellules tumorales (19). 96 : 2277-83.
Les bisphosphonates induisent galement lapoptose des plas- 12. Giulani N, Girasole G, Pedrazzoni M, Passeri G, Gatti C, Passeri M.
mocytes mylomateux, via une inhibition de la voie du mva- Alendronate stimulates b-FGF production and mineralized nodule formation in
human osteoblastic cells and osteoblastogenesis in human bone marrow cultures.
lonate (19). Cependant, in vivo, en dehors du mylome mul- J Bone Miner Res 1995 ; 10 (suppl. 1) : S171 (abstract).
tiple, o la survie parat amliore, les tudes nont, pour 13. David P, Nguyen H, Barbier H, Baron R. Tiludronate is a potent and specific
linstant, pas mis en vidence daugmentation de la survie dans inhibitor of the osteoclast vacuolar H+ATPase. Bone 1995 ; 16 : 166S.
le cadre de mtastases osseuses (20), mais ces tudes sont 14. Delaisse JM, Eeckhout Y, Vaes G. Bisphosphonates and bone resorption : effects
on collagenase and lysosomal enzyme excretion. Life Sci 1985 ; 37 : 2291-6.
encore peu nombreuses et demandent tre confirmes.
15. Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL et al. Molecular
mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 1999 ; 24 : 73S-79S.
16. Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP et al. Nitrogen-containing bisphospho-
nates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation
CONCLUSION of GTP-binding proteins, including Ras. J Bone Miner Res 1998 ; 13 (4) : 581-9.
17. Benford HL, Frith JC, Auriola S, Monkkonen J, Rogers MJ. Farnesol and
geranylgeraniol prevent activation of caspases by aminobisphosphonates : bio-
Les bisphosphonates sont de puissants inhibiteurs de la rsorp- chemical evidence for two distinct pharmacological classes of bisphosphonate
tion osseuse. Ils peuvent linhiber par diffrentes voies, mais drugs. Mol Pharmacol 1999 ; 56 : 131-40.
leffet direct sur les ostoclastes matures parat tre le plus 18. Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, Roberson PK, Manolagas SC, Bellido
T. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and cal-
probable. Internaliss dans lostoclaste, ils perturbent forte- citonin. J Clin Invest 1999 ; 104 (10) : 1363-74.
ment le mtabolisme cellulaire. lchelon molculaire, ils 19. Clzardin P, Gligorov J, Delmas PD. Mcanismes daction des bisphospho-
induisent lapoptose des ostoclastes, soit par la voie du mva- nates sur les cellules tumorales et perspectives dutilisation dans le traitement de
lostolyse maligne. Rev Rhum 2000 ; 67 : 28-31.
lonate pour les amino-bisphosphonates, soit par la formation
20. McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, MacLennan IC, Drayson MT. Long-term
de groupements ATP non hydrolysables pour les non-amino- follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of
bisphosphonates. Au cours de lostoporose cortisonique, ils clodronate in multiple myeloma. Br J Haematol 2001 ; 113 : 1035-43.

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