A C T I O N D E S
Mcanismes daction des bisphosphonates
P o i n t s f o r t s
" Les bisphosphonates sont de puissants inhibi-
teurs de la rsorption osseuse, ayant une forte
affinit pour los, o ils se lient fortement
lhydroxyapatite et sont ingrs par les osto-
clastes actifs.
" lchelle cellulaire, leur mcanisme daction
associe une diminution du nombre dosto-
clastes (diminution de la formation et de la
dure de vie) et une diminution de leur adh-
sion la matrice osseuse, surtout une inhibition
de leur activit de rsorption.
" lchelle molculaire, ils induisent lapoptose
des ostoclastes : les amino-bisphosphonates
par la voie du mvalonate, les non-amino-bis-
phosphonates par la formation de complexes
non hydrolysables.
" Les bisphosphonates ont une action directe
sur les cellules tumorales : inhibition des mca-
nismes impliqus dans la formation de mta-
stases, apoptose des cellules tumorales.
Mots-cls : Bisphosphonates - Ostoclastes.
A
u cours de ces dernires annes, les bisphosphonates
se sont imposs comme de puissants inhibiteurs de la
rsorption osseuse. Leur utilisation sest largement
dveloppe en clinique dans les pathologies o existe une
hyperrsorption, telles que lostoporose, la maladie de Paget,
le mylome multiple, les mtastases osseuses et les hypercal-
cmies malignes.
* Service de rhumatologie, CHU, hpital lArchet, 1, route Saint-Antoine-
de-Ginestire, 06200 Nice.
18
B I S P H O S P H O N A T E S
! V. Breuil, L. Euller-Ziegler*
Les bisphosphonates sont des composants synthtiques carac-
triss par une liaison P-C-P. Analogues des pyrophosphates,
ils ont une grande affinit pour los, o ils se lient fortement
lhydroxyapatite. Ils deviennent actifs lors de leur libration,
conscutive un cycle clastique. La chane P-C-P tant rsis-
tante lhydrolyse enzymatique de phosphodiestrase, ils ne
sont pas cataboliss et sont excrts sous forme intacte. Ainsi,
compte tenu de la vitesse du remodelage osseux, leur dure
de vie dans lorganisme est importante.
LACTION DES BISPHOSPHONATES
SUR LE MTABOLISME OSSEUX PEUT TRE
CONSIDRE TROIS NIVEAUX :
TISSULAIRE, CELLULAIRE ET MOLCULAIRE
Au niveau tissulaire
Laction de tous les bisphosphonates est comparable : ils inhi-
bent le remodelage osseux. On observe une diminution de la
rsorption et, dans un deuxime temps, de la formation osseuse
(1). En histomorphomtrie, les paramtres de rsorption, tels
que limportance de laire de rsorption active et la profon-
deur des lacunes de rsorption, sont diminus (2). Parallle-
ment, il existe une diminution globale de la formation osseuse
sans diminution de lactivit ostoblastique lchelon de
chaque unit de remodelage ; la diminution du nombre duni-
ts de remodelage recrutes dans le cycle par diminution de
la rsorption ostoclastique, premire tape de ce cycle, rend
compte de ce phnomne (2). En revanche, la quantit dos
form par unit de remodelage, mesure par lpaisseur dos
nouvellement form, nest pas diminue ; elle peut mme tre
augmente (2). Enfin, on a pu mettre en vidence in vitro une
augmentation de la synthse de collagne par les cellules
osseuses et cartilagineuses sous linfluence du clodronate (3)
et une augmentation des nodules de minralisation dans les
cultures de moelle traites par alendronate.
Sur le plan densitomtrique, les bisphosphonates positivent
la balance calcique, avec un gain de masse osseuse et une
diminution de la fragilit osseuse. Diffrentes explications
sont proposes :
La Lettre du Rhumatologue - n 284 - septembre 2002
 A C T I O N
# la diminution de la rsorption osseuse ne saccompagne pas
immdiatement dune diminution de la formation, ce qui rend
compte du gain de masse osseuse prcoce observ (4-6 mois) ;
# los nouvellement form a moins de chances dtre nou-
veau remodel, ce qui lui donne plus de temps pour compl-
ter sa minralisation ;
# la diminution de la profondeur des lacunes de rsorption ne
saccompagnant pas dune diminution de la formation lche-
lon de chaque unit de remodelage, la balance est positive.
En rsum, lchelon tissulaire, les bisphosphonates dimi-
nuent le remodelage osseux par diminution de la rsorption.
lchelon de chaque unit de remodelage, la balance est
positive, la formation excdant la rsorption.
Au niveau cellulaire (figure 1)
Lostoclaste tant la cellule spcialise dans la rsorption
osseuse, on saccorde pour le reconnatre comme la cellule
cible des bisphosphonates, soit directement, soit indirectement
via les ostoblastes. Diffrents mcanismes daction des bis-
phosphonates, probablement intriqus, sont proposs :
a. Initialement, linhibition de la rsorption osseuse par les
bisphosphonates tait attribue une diminution de dissolu-
tion de lhydroxyapatite. Cependant, cette hypothse ne rend
pas compte de la puissance pharmacologique des diffrents
bisphosphonates observe in vivo. En effet, les faibles concen-
trations de bisphosphonates ncessaires lactivit pharma-
cologique des bisphosphonates de nouvelles gnrations nen-
tranent aucune modification des proprits de dissolution
minrale de los.
b. Une inhibition du recrutement des ostoclastes a t mise
en vidence : par un effet direct sur les prcurseurs ostoclas-
tiques, ou par un effet indirect via linduction de la produc-
tion par les ostoblastes dun facteur inhibant le recrutement
et/ou diminuant la dure de vie des ostoclastes (4, 5).
Figure 1. Effet des bisphosphonates sur le mtabolisme cellulaire des ostoclastes.
La Lettre du Rhumatologue - n 284 - septembre 2002
D E S B I S P H O S P H O N A T E S
c. Une inhibition de ladhsion cellulaire la matrice
osseuse : une inhibition de la formation de lanneau dactine,
ncessaire la polarisation de lostoclaste et donc son adh-
sion la matrice osseuse, a t observe avec lalendronate et
le tiludronate (6, 7).
d. Linhibition de lactivit ostoclastique mature par les
bisphosphonates a t dmontre dans diffrents modles, avec
inhibition de la rsorption osseuse sans diminution du nombre
dostoclastes forms (8, 9). De plus, on observe, in vitro et
in vivo, des modifications morphologiques des ostoclastes
actifs rsorbant los sous leffet des bisphosphonates (modi-
fications du cytosquelette : anneau dactine, vinculine, mem-
brane plisse), pouvant tre reproduites par linjection de bis-
phosphonates dans la cellule (6, 8). Enfin, les bisphosphonates
sont ingrs par les ostoclastes, o ils saccumulent forte
concentration, et se dposent prfrentiellement non seule-
ment sur los nouvellement form, mais aussi sous les osto-
clastes (4, 8).
e. Diminution de la dure de vie des ostoclastes : induc-
tion de lapoptose des ostoclastes par les bisphosphonates
(10).
f. Effets sur les ostoblastes : ct de leur effet prdomi-
nant sur lostoclaste, il a t rapport, sous linfluence des
bisphosphonates, la scrtion par les ostoblastes dun facteur
inhibant le recrutement et la dure de vie des ostoclastes (11),
une augmentation de la synthse de collagne des ostoblastes
et des chondrocytes et une augmentation des nodules de min-
ralisation (12).
Au niveau molculaire
Les bisphosphonates, aprs ingestion par les ostoclastes, per-
turbent le mtabolisme cellulaire.
a. Modifications enzymatiques : inhibition de lexcrtion
acide Na+ indpendante par lalendronate, inhibition de la
pompe protons H+ATPase par le tiludronate, augmentation
de la scrtion dacide lactique par le pamidronate et inhibi-
tion de la scrtion denzymes lysosomiales (11, 13, 14).
Compte tenu de leur homologie avec les pyrophosphates, les
effets des bisphosphonates sur les enzymes utilisant les pyro-
phosphates ou lATP ont t tudis. Les bisphosphonates
ninhibent pas les phosphatases alcalines ou acides, sauf forte
concentration. En revanche, ils inhibent diffrentes tyrosines
phosphatases (PTP, PTP, CD45, PTP meg1), facteurs
majeurs dans le contrle de la croissance, la diffrenciation et
lactivit cellulaires (4, 15). Cependant, il nexiste pas de cor-
rlation entre cette inhibition et leur puissance in vivo (4, 15).
b. Induction de lapoptose des ostoclastes : les amino-
bisphosphonates (alendronate, ibandronate, risdronate, pami-
dronate) induisent lapoptose en inhibant la farnesyl diphos-
phate synthtase de la voie du mvalonate, un prcurseur du
cholestrol (15). En effet, ces bisphosphonates modifient la
prnylation post-traductionnelle de protines fixant le GTP,
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A C T I O N D E S B I S P H O S P H O N A T E S
telles que ras, rho, rac ou rab, en ajoutant un groupement gera-
nylgeranyl ou farnesyl. Cette modification entrane des pertes
fonctionnelles (cytosquelette, bordure plisse, trafic vsicu-
laire), induisant lapoptose par activation de la caspase 3 (16).
Les non-amino-bisphosphonates (tidronate, tiludronate, clo-
dronate), qui prsentent de grandes similitudes avec les pyro-
phosphates, se substituent aux groupements phosphates de
lATP, aboutissant la formation danalogues non hydroly-
sables et conduisant lapoptose, sans activation de la cas-
pase 3 (17).
Un effet antiapoptotique des bisphosphonates sur les osto-
blastes et ostocytes, mettant en jeu la voie de signalisation
des ERK, a t mis en vidence dans des modles murins,
expliquant ainsi lefficacit des bisphosphonates prvenir
lostoporose cortisonique (18).
ACTIONS DES BISPHOSPHONATES EN
DEHORS DU MTABOLISME OSSEUX
En dehors de linhibition de lostolyse induite par les cellules
tumorales, les bisphosphonates peuvent avoir une action directe
sur ces cellules. Diffrentes tudes exprimentales ont montr
que les bisphosphonates agissent sur les cellules tumorales :
soit en inhibant les mcanismes cellulaires impliqus dans
la formation des mtastases (inhibition de ladhsion des cel-
lules tumorales la matrice osseuse, inhibition des mtallo-
protases MMP2 et MMP9, fortement impliques dans la
dgradation de la matrice ncessaire linvasion tumorale, et
inhibition de lactivit proagrgante plaquettaire des cellules
tumorales, particulirement implique dans le dveloppement
des mtastases) ;
soit en induisant lapoptose des cellules tumorales (19).
Les bisphosphonates induisent galement lapoptose des plas-
mocytes mylomateux, via une inhibition de la voie du mva-
lonate (19). Cependant, in vivo, en dehors du mylome mul-
tiple, o la survie parat amliore, les tudes nont, pour 13. David P, Nguyen H, Barbier H, Baron R. Tiludronate is a potent and specific
linstant, pas mis en vidence daugmentation de la survie dans
le cadre de mtastases osseuses (20), mais ces tudes sont
encore peu nombreuses et demandent tre confirmes.
CONCLUSION
Les bisphosphonates sont de puissants inhibiteurs de la rsorp-
tion osseuse. Ils peuvent linhiber par diffrentes voies, mais
leffet direct sur les ostoclastes matures parat tre le plus
probable. Internaliss dans lostoclaste, ils perturbent forte-
ment le mtabolisme cellulaire. lchelon molculaire, ils
induisent lapoptose des ostoclastes, soit par la voie du mva-
lonate pour les amino-bisphosphonates, soit par la formation
de groupements ATP non hydrolysables pour les non-amino-
bisphosphonates. Au cours de lostoporose cortisonique, ils
20
protgent les ostoblastes et les ostocytes de lapoptose
induite par les glucocorticodes. En dehors de leur action sur
los, ils sont capables dinduire lapoptose de certaines cel-
lules tumorales (sein, prostate, poumon, plasmocytes mylo-
mateux), ouvrant de nouvelles perspectives thrapeutiques en
cours dvaluation. "
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