REVISTA BRASILEIRA

DE TOXICOLOGIA
BRAZILIAN JOURNAL
OF TOXICOLOGY
SOCIEDADE
BRASILEIRA DE Revista Brasileira de Toxicologia 21, n.2 (2008) 49-59
TOXICOLOGIA

Fitoterpicos e potenciais interaes medicamentosas

na terapia do cncer
Heidge Fukumasu1,2,3*, Andreia Oliveira Latorre1, Natalia Bracci3, Silvana Lima Grniak1, Maria Lucia Zaidan Dagli1
1
Laboratrio de Oncologia Experimental e Comparada, Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina Veterinria e
Zootecnia, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil. 2Departamento de Cincias Bsicas, Faculdade de
Zootecnia e Engenharia de Alimentos, Universidade de So Paulo, Pirassununga, SP, Brasil. 3RBR Regulamentao e
Registro, So Paulo, SP, Brasil

ABSTRACT

Possible herb-drug interactions in cancer treatment

Cancer treatment has been considered one of the most challenging problems of modern medicine. From the moment
that the primary tumor metastasizes through the body, the prognoses turns to poor and the chemotherapy is considered
the main choice of treatment in this stage. One positive point of chemotherapy is the access to the majority of metastasis.
Yet, it presents several disadvantages frequently related to adverse effects, since a great number of chemotherapeutic
drugs present a low therapeutic dosage, generally close to the toxic dose. On the other hand, several natural products
have emerged to treat cancer, increasing their consumption in the western world. Although some plants have demonstrated
antitumoral effects in preclinical models, one key problem is when these plants are consumed together with the prescribed
conventional chemotherapy, possibly leading to herb-drug interactions. Our goal here is to alert that arbitrary or even
prescribed consumption of these herb-based substances along with conventional chemotherapeutic drugs might generate
herb-drug interactions, increasing the side-effects, toxicity or even decreasing the antineoplastic effect. We will discuss
important topics, as the role of the xenobiotic receptors. At last, we review the published data concerning the most
consumed medicinal plants used in Brazil and their potential for herb-drug interactions.

Keywords: phytotherapy, medicinal plants, herb-drug interactions, cancer chemotherapy, constitutive androstane
receptor, pregnane-X receptor

INTRODUO teraputico, ou seja, dose teraputica muito prxima a dose

Atualmente, o tratamento dos cnceres, em sua grande
maioria, considerado como um dos problemas mais
desafiadores da medicina (1). A partir do momento que a
neoplasia primria metastatiza pelo corpo do hospedeiro o
prognstico se torna ruim, sendo a quimioterapia antineoplsica
a principal forma de tratamento neste estgio. Uma vantagem
deste tratamento o de atingir igualmente as metstases
disseminadas pelo corpo. Entretanto, h desvantagens
importantes a serem consideradas principalmente aquelas
relacionadas aos seus efeitos colaterais, pois em sua grande
maioria estes medicamentos apresentam baixo ndice
Autor correspondente. Endereo para correspondncia: Departamento
de Cincias Bsicas, FZEA USP. Av. Duque de Caxias Norte, 225.
CEP: 13635-900, Pirassununga SP Brasil. Tel.: (+55 11) 7661-
1444 / Fax: (+55 19) 3565-4117. E-mail: fukumasu@usp.br
Sociedade Brasileira de Toxicologia
direitos reservados
txica. Desta maneira, a pesquisa, tanto bsica como aplicada,
fundamental e deve ser estimulada, para que medicamentos
antineoplsicos mais eficazes e seguros sejam descobertos.
Dentre os candidatos a medicamentos antineoplsicos,
esto os que podem ser utilizados tanto para o tratamento
como para a preveno do cncer. Nesta classe incluem-se os
fitoterpicos, que so medicamentos obtidos a partir de
plantas, empregando-se exclusivamente derivados de
substncias vegetais, os suplementos dietticos herbceos
e as plantas medicinais, ntegras ou suas partes, sendo que
estas no so objeto de registro pela ANVISA (RDC n 48/04)
(2). Algumas destas plantas tm demonstrado efeitos
quimiopreventivos e antineoplsicos promissores, no entanto,
o principal problema ocorre quando estas so consumidas
simultaneamente com os medicamentos convencionais
prescritos, pois muitas vezes podem ocorrer interaes
medicamentosas perigosas.
Levando-se em conta que o ndice teraputico dos
quimioterpicos antineoplsicos muitas vezes estreito e que
os fitoterpicos e as plantas medicinais podem alterar a
50 Fukumasu, H./Revista Brasileira de Toxicologia 21, n.2 (2008)
expresso de diversas enzimas relacionadas biotransformao
de medicamentos, as interaes medicamentosas na terapia
do cncer devido ao uso concomitante de fitoterpicos podem
ter conseqncias indesejveis, podendo mesmo, em alguns
casos, comprometer a vida do indivduo. importante ressaltar
o fato de que muitos pacientes oncolgicos omitem a utilizao
concomitante destes durante seu tratamento com a
quimioterapia antineoplsica convencional (3). Acredita-se
que possivelmente devido a estas interaes que em
diversos casos o tratamento com quimioterpico
considerado falho. Assim, o objetivo da presente reviso
tecer algumas consideraes sobre o uso de fitoterpicos e
de plantas medicinais, mostrando os motivos pelos quais o
uso destes deve ser considerado preocupante quando se
realiza a associao de outro medicamento, particularmente
quando do uso de quimioterpicos anticancergenos
convencionais. Assim, sero apresentados dados importantes
dos principais fitoterpicos utilizados em nosso pas.
FATORES QUE ORIGINAM A RESISTNCIA
QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSICA
Todos os pacientes oncolgicos que no respondem
bem exciso cirrgica, e radioterapia ou que apresentem
metstases disseminadas, so geralmente tratados com
quimioterpicos antineoplsicos. Esta opo teraputica pode
levar remisso completa da neoplasia, mas ainda
considervel o nmero de pacientes que no respondem bem
este tipo de tratamento ou que apresentem efeitos colaterais.
A quimioterapia convencional utiliza-se de frmacos que tm
como alvo diversos processos fisiolgicos das clulas, sendo
estes geralmente relacionados s clulas que proliferam mais
rapidamente, ou seja, aquelas que tm elevada taxa de mitose,
uma caracterstica presente na grande maioria dos diferentes
tipos de neoplasias. Para seus efeitos ocorrerem, estes
medicamentos precisam atingir seus alvos biolgicos em
quantidades suficientes, quer seja diretamente o DNA, a
maquinaria de replicao desta, os microtbulos ou qualquer
outro alvo. Pode-se comparar o caminho a ser percorrido pelo
medicamento, desde sua administrao at sua chegada ao
stio neoplsico, com um labirinto, onde diversos desvios e
caminhos sem sada existem e podem atrapalhar seu efeito
esperado. Dentre estes desvios, citam-se os relacionados
farmacocintica, que so a ativao dos sistemas de
biotransformao de xenobiticos e a maior conjugao para
excreo dos frmacos (4), e os desvios relacionados a
possveis alteraes encontradas nas clulas neoplsicas,
que so a diminuio do influxo do frmaco para dentro da
clula; o aumento da expulso do frmaco de dentro da clula;
o bloqueio de apoptose induzida pelos frmacos e o aumento
do reparo aos danos no DNA (5).
Para melhor compreenso da farmacocintica, pode-
se caracterizar este processo como sendo a dinmica de
absoro do medicamento, sua distribuio, biotransformao da concentrao mxima deste medicamento no organismo,
e eliminao do organismo. E a farmacodinmica como sendo
o mecanismo de ao e sua relao entre a concentrao do
medicamento e o seu efeito (6). Considera-se que grande parte
das interaes medicamentosas que resultam em efeitos
colaterais ou mesmo na morte do paciente acontecem devido
a alteraes relacionadas farmacocintica, isto , devido a
alteraes na absoro, distribuio, biotransformao e/ou
eliminao do determinado medicamento.
COMO OCORREM AS INTERAES
MEDICAMENTOSAS?
A interao medicamentosa pode ser definida como
sendo a resposta farmacolgica ou clnica da co-exposio
do medicamento convencional com outra substncia que
acaba modificando a resposta do paciente a este medicamento.
Considera-se que cerca de 20 a 30% das reaes adversas ao
medicamento ocorram por interaes medicamentosas (7).
Uma preocupao adicional com o paciente oncolgico que
este geralmente necessita receber vrios outros
medicamentos, alm do quimioterpico, para minimizar as
possveis complicaes deste ltimo, como vmitos, diarria,
enjos, dores de cabea, baixa da imunidade etc. Neste
momento, se torna fundamental que o oncologista tenha a
conscincia de que alm destes medicamentos, diversos
componentes naturais, que podem estar sendo consumidos
pelo paciente, tambm so capazes de alterar a farmacocintica
dos quimioterpicos. Logo, especial ateno deve ser dada
tanto dieta do paciente e, principalmente, quanto ao uso de
fitoterpicos em conjunto com a quimioterapia. Os principais
efeitos destas interaes medicamentosas so relacionados
com o aumento ou diminuio do potencial citotxico do
quimioterpico e o aumento dos efeitos colaterais.
Conforme dito anteriormente, as alteraes
relacionadas farmacocintica dos medicamentos so as mais
importantes, sendo relacionadas :
a) Absoro Importante principalmente para os
medicamentos que so administrados pela via oral. Diversos
so os efeitos que o alimento ingerido em uma refeio pode
gerar no estmago, como exemplos, o atraso no esvaziamento
gstrico, o aumento do pH intestinal, o aumento do fluxo
sanguneo entero-heptico e a diminuio do trnsito
gastrintestinal (7). O atraso no esvaziamento gstrico devido
aos alimentos faz com que o medicamento fique mais tempo
em pH cido, podendo ocorrer a sua degradao j no
estmago. Um dos quimioterpicos antineoplsicos que
sofrer alterao na sua eficcia devido ao atraso no
esvaziamento gstrico o clorambucil, que sofre considervel
grau de hidrlise pelo baixo pH estomacal, diminuindo assim
a quantidade biodisponvel para as clulas neoplsicas (8).
Por outro lado, as alteraes fisiolgicas geradas pela
alimentao acabam aumentando a absoro do Erlotinib -
um inibidor da ao tirosina quinase do receptor de EGF
administrado pela via oral (9), nesta situao, h um aumento
promovendo, assim, efeitos txicos. Uma das aes que pode
 Fukumasu, H./Revista Brasileira de Toxicologia 21, n.2 (2008)
ser realizada pelo oncologista para diminuir possveis
interferncias da alimentao na eficcia dos quimioterpicos
antineoplsicos o de alertar o paciente que o medicamento
deve ser ingerido de uma a duas horas antes das refeies.
Outro fator importante que deve ser lembrado quando
se considera a absoro dos medicamentos a presena de
transportadores especficos nas clulas de diferentes rgos,
como fgado, rim, intestino e crebro, denominados de
polipeptdios transportadores de nions orgnicos (do ingls
OATP organic anion transporter polypeptides) que tm a
funo de auferir os quimioterpicos presentes na corrente
sangunea para dentro das clulas (10). Alguns flavonides
de plantas como ch-verde, ginkgo, sementes de uva entre
outros, mostraram promover efeito inibitrio sobre o transporte
gerado pelo OATP-B em clulas do epitlio intestinal humano
(11). Estes resultados permitem sugerir que a co-administrao
destes suplementos dietticos poderia diminuir a absoro
oral de substratos do OATP-B.
Alm disto, deve-se considerar que a ingesto de
fitoterpicos por pacientes oncolgicos pode levar menor
ou maior absoro do medicamento quando administrado pela
via oral, devido a alteraes no processo de biotransformao
que sero explicadas a seguir.
b) Distribuio a partir do momento que o
medicamento entra na corrente sangunea independentemente
da sua via de administrao, este se liga s protenas
plasmticas, como a albumina, glicoprotenas e
imunoglobulinas (12). Portanto, pode-se supor que os
fitoterpicos podem possuir princpios ativos que se liguem
s protenas plasmticas, diminuindo assim a quantidade livre
destas protenas para se ligarem aos quimioterpicos, o que
acarretaria, por fim, em maior biodisponibilidade destes
medicamentos e, com isto, maior possibilidade de toxicidade.
Um exemplo importante a se considerar o cido Betulnico,
princpio ativo com ao antineoplsica encontrado em
diferentes plantas, principalmente nas do gnero Betula spp
(13, 14), que se liga a soro albumina humana (15).
c) Biotransformao definitivamente o maior nmero
de interaes medicamentosas por fitoterpicos ocorre por
induo ou represso enzimtica de protenas de fase I ou
fase II. As enzimas de fase I so consideradas como sendo as
responsveis pela hidrofilizao de molculas com
caractersticas mais lipoflicas, com a finalidade de tornar mais
eficiente excreo destas pela via renal. Nesta classe so
consideradas todas as enzimas do complexo do citocromo
p450 assim como as aldedo/lcool desidrogenases, entre
outras. Hoje, so conhecidos 57 genes diferentes que
codificam para formao de enzimas do citocromo p450 em
humanos (16), sendo que estas possuem funes variando
desde a biotransformao de xenobiticos ao metabolismo
de hormnios, como a aromatizao de andrgeno a
estrgeno. Estas enzimas no so especficas quanto ao seu
substrato, podendo atuar sobre diversas substncias
diferentes, tanto endgenas quanto exgenas. Em humanos,
as principais enzimas relacionadas biotransformao de
xenobiticos pertencem s famlias 1, 2 e 3, sendo as CYP3A4,
51
CYP2D6, CYP1A2 e CYP2D9 responsveis, respectivamente,
por biotransformar 33%, 23%, 14% e 14% de todos os frmacos
conhecidos (17). Diversos quimioterpicos convencionais
usados no tratamento do cncer so medicamentos que atuam
diretamente nas clulas neoplsicas, porm outros so pr-
drogas, isto , so substncias que necessitam serem
biotransformadas para apresentarem seu efeito farmacolgico.
Assim, deve-se considerar o risco da ingesto concomitante
de plantas medicinais e/ou fitoterpicos com outros
medicamentos por pacientes oncolgicos, uma vez que, estas
plantas podem ser fortes indutoras ou inibidoras das enzimas
do complexo do citocromo p450. O exemplo clssico o suco
de Toranja (Grapefruit), um conhecido inibidor da enzima do
complexo do citocromo p450 CYP3A4 nos entercitos (18).
Desta maneira, este suco promove maior biodisponibilidade
de diversas substncias, incluindo-se os vrios
quimioterpicos antineoplsicos de ao direta, que podem
ento ter seus efeitos colaterais aumentados, como exemplo,
pode-se citar o Erlotinib que biotransformado
principalmente pela CYP3A4. Diversas outras plantas j
demonstraram efeitos inibitrios sobre a expresso da
CYP3A4, como extratos de batata africana (19), Gingko biloba
(20), e algumas plantas indonsias (21). Ainda, deve-se
considerar a possibilidade de induo dessas enzimas pelo
uso de plantas medicinais, que acarretaria na diminuio da
eficcia dos medicamentos de ao direta (por acelerar sua
eliminao do organismo) e no aumento da biodisponibilidade
das pr-drogas e conseqentes efeitos colaterais (por acelerar
sua ativao). Uma das plantas mais conhecidas por esse
efeito indutor de enzimas do complexo do citocromo p450 a
Erva de So Joo (Hypericum perforatum), indutora da
CYP3A4 (22; 23), que devido a vrios relatos de interaes
medicamentosas passou a sofrer fiscalizao intensificada
por meio da ANVISA (RE n 357/02) (24) para evitar seu
consumo sem prescrio mdica. Para melhor compreenso
da matria, j que grande parte dos quimioterpicos
antineoplsicos sofre a ao de enzimas do citocromo p450,
indica-se a reviso apresentada por Scripture e Figg (25), visto
que este tema fugiria do escopo da presente viso.
Em relao s enzimas de fase II, estas so as
responsveis pela conjugao dos xenobiticos ou seus
metablitos, gerados na fase I, com um substrato endgeno
com a finalidade de desintoxicao. So conhecidas quatro
famlias principais de enzimas de desintoxicao as Glutationa
S-transferases (GSTs), UDP-glucuronosiltransferases (UGTs),
sulfotransferases e N-acetiltransferases (4). Em humanos as
GSTs so encontradas em diferentes tecidos e exercem um
papel central na proteo contra xenobiticos. Assim,
alteraes nos seus nveis de expresso podem alterar a
resposta dos pacientes aos quimioterpicos antineoplsicos,
sendo que o aumento da expresso dessas enzimas de fase II
pode resultar em perda de eficcia do medicamento e a
supresso dessas enzimas pode aumentar a toxicidade do
medicamento (26). Deste modo, deve-se considerar o risco de
interao medicamentosa pela ingesto concomitante de
plantas medicinais e/ou fitoterpicos com quimioterpicos
52 Fukumasu, H./Revista Brasileira de Toxicologia 21, n.2 (2008)
por pacientes oncolgicos, uma vez que, estas plantas podem
alterar a expresso ou mesmo competir pelas enzimas de fase
II. Esse tipo de alterao pode ocorrer, por exemplo, pelo
consumo de ch-verde amplamente utilizado tanto pelo seu
efeito quimiopreventivo do cncer como pelo seu efeito
antineoplsico (27). J foi demonstrado que as catequinas
contidas no ch-verde se ligam com maior afinidade a hGST
P1-1 que os quimioterpicos antineoplsicos (ciclofosfamida,
ifosfamida, melphalan e clorambucil) resultando assim em
maior concentrao sistmica destes medicamentos e
consequente aumento de toxicidade (28).
d) Eliminao a eliminao da substncia pelas
clulas tem como passo importante a ligao a protenas
transportadoras, que tm por funo expulsar os xenobiticos
da clula. A expresso dos genes destas protenas tida como
fundamental quando se considera a terapia anticarcinognica,
pois em sua grande maioria esto relacionados com a
resistncia a mltiplas drogas (do ingls Multi Drug
Resistance MDR). Por exemplo, a famlia de protenas
transportadoras dependentes de ATP, ABCB1 implicada na
modulao, tanto da absoro, quanto da eliminao de
quimioterpicos antineoplsicos (29). Estas protenas esto
localizadas tanto na membrana apical das clulas epiteliais
intestinais (da sua importncia na absoro), quanto nos
bordos em escova da membrana proximal das clulas dos
tbulos renais (tendo funo na eliminao de substncias
do organismo) (25). Estas protenas so consideradas muito
importantes quando do tratamento com um quimioterpico
antineoplsico, j que se verificou, em diversos trabalhos,
que as clulas neoplsicas podem tornar-se resistentes a estes
medicamentos por aumentarem a expresso destas protenas.
Desta maneira, as clulas neoplsicas expulsam o
quimioterpico antes mesmo deste chegar ao seu alvo
biolgico, diminuindo assim a sua eficcia. Por fim, a
eliminao dos xenobiticos do organismo se faz por trs
rgos principais: rins, onde os medicamentos hidrossolveis
so eliminados; fgado, onde, aps a biotransformao, os
medicamentos so eliminados pela bile; e os pulmes,
responsveis pela excreo dos medicamentos volteis (4).
QUAL A IMPORTNCIA DOS RECEPTORES
XENO-SENSORES?
Existem algumas protenas especficas nas clulas
que so consideradas pontos-chave na coordenao da
resposta do organismo a determinado toxicante. Estas so
denominadas receptores xeno-sensores, como os
receptores CAR, PXR, AhR, PPAR, NRF2 entre outros, tendo
papel essencial na farmacocintica, ou seja, so
controladores centrais deste processo. Isto acontece porque
so fatores de transcrio que, quando ativados, induzem
ou reprimem a expresso de diversos genes relacionados
tanto biotransformao quanto absoro/eliminao de tendncia na populao de interpretar que plantas medicinais,
substncias. Estes receptores agem coordenadamente,
induzindo genes envolvidos em todas as fases da
biotransformao dos medicamentos, incluindo o
metabolismo oxidativo, conjugao e o transporte (30).
O CAR e o PXR, ambos receptores rfos, os quais
foram descobertos h no mais que 15 anos (31, 32) so
conhecidos principalmente por induzir genes das famlias
CYP2B e CYP3A, respectivamente. Relembrando, a enzima
CYP3A4 por si s responsvel pela biotransformao 50 a
60% de todos os medicamentos prescritos (33), sendo, desta
maneira, fundamental compreender a existncia e a importncia
destes receptores nucleares nas interaes medicamentosas.
Ainda no se tem certeza se os ligantes para o CAR e o PXR
necessitam possuir alta afinidade ou se ambos receptores tm
uma funo mais geral quanto biotransformao de
xenobiticos, sendo menos especficos quanto aos seus
ligantes. Desta maneira, a cada dia aumenta o nmero de
trabalhos publicados apresentando novas substncias, tanto
de origem sinttica como natural, como ativadores destes
receptores. Por exemplo, neste Laboratrio de Oncologia
Experimental e Comparada do Departamento de Patologia da
FMVZ-USP, recentemente mostrou-se que a cafena,
substncia presente em diversas plantas e medicamentos, altera
a expresso do receptor CAR em camundongos (34), levando
a um aumento tambm do seu principal gene alvo, a CYP2B10
(dado ainda no publicado). Ainda no se pode afirmar que o
efeito da cafena estritamente sobre este receptor, tendo em
vista que alguns outros receptores, como o PXR (35), o HNF-
4 (36) e o AhR (37), regulam tambm a expresso do CAR e
conseqentemente a CYP2B10. possvel ento que o
consumo de cafena simultaneamente com algum
quimioterpico antineoplsico possa alterar a farmacocintica
deste, induzindo aos efeitos colaterais ou diminuindo a eficcia
do medicamento.
PRODUTOS NATURAIS ORIUNDOS DE
PLANTAS ENFOQUE NOS MECANISMOS
TOXICOCINTICOS E LEGISLAO VIGENTE
Diversos trabalhos experimentais e epidemiolgicos
demonstraram que o consumo de algumas plantas pode
promover ao quimiopreventiva e/ou antineoplsica (38, 39).
Entretanto, o maior problema refere-se ao fato de que a
divulgao destes dados acabam promovendo um aumento
vertiginoso no consumo indiscriminado destas plantas.
Conforme dito anteriormente, potenciais interaes
medicamentosas podem ocorrer entre os medicamentos
antineoplsicos e os fitoterpicos, levando ao aumento dos
efeitos colaterais ou perda da ao citotxica dos primeiros.
No Brasil o consumo de fitoterpicos tem aumentado a cada
dia com a divulgao de dados por vezes transmitidos
imprecisamente pela imprensa referente aos trabalhos
cientficos que demonstram algum efeito preventivo ou
teraputico das plantas medicinais. Tais informaes, em
conjunto com a dita medicina popular, tm gerado uma
em formulaes medicamentosas, como cpsulas, no so
txicas tampouco prejudiciais sade, por assumirem que so
 Fukumasu, H./Revista Brasileira de Toxicologia 21, n.2 (2008)
medicamentos provenientes de plantas. Aliado ao aumento
desta demanda verifica-se que a Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria (ANVISA), rgo do Ministrio da Sade
responsvel pela regulamentao e fiscalizao de
medicamentos, tem tomado medidas importantes na
comercializao dos fitoterpicos, como por exemplo, a
padronizao das informaes que devem estar contidas nas
bulas dos fitoterpicos (40). Entretanto, no fiscaliza o
consumo das plantas medicinais e tampouco a venda dos
fitoterpicos sem prescrio mdica. Como consequncia, o
mercado paralelo tem comercializado livremente plantas
medicinais, que podem ser vendidas sem registro, controle de
qualidade e muito menos receiturio mdico. Ainda, deve-se
considerar que em nosso pas no h, na graduao do curso
de medicina ou medicina veterinria, disciplina relativa
fitoterapia e uma busca na rede mundial de computadores
revelou que no Brasil h alguns cursos de especializao
nesta rea (Especializao em Fitoterapia oferecida na
Faculdade de Cincias da Sade de So Paulo FACIS; Centro
Universitrio Hermnio Ometto Uniararas So Paulo;
Academia Brasileira de Arte e Cincia Oriental - ABACO - Rio
de Janeiro; Faculdades Integradas Espritas - Paran; Hospital
de Medicina Alternativa - HMA - Gois; Faculdade Ateneu
FATE Fortaleza; Instituto EDUCARE Cear; Instituto
Paranaense de Prtica e Ensino na rea da Sade IPPEAS
Paran). Entretanto, nenhum destes cursos credenciado pelo
MEC (41).
Segundo a prpria ANVISA (Lei 5.991/73) (42), os
produtos alimentares base de plantas podem ser
comercializados quando comprovado seu controle de
qualidade, avaliado o risco sade humana e registrados
junto a Gerncia Geral de Alimentos (RDC n 16/99, RDC n
18/99 e RDC n 19/99). Desta forma, isenta-se o registro como
fitoterpico junto a Gerncia Geral de Medicamentos, caso
no apresentem formas teraputica (ex. cpsula) e alegaes
teraputicas em suas rotulagens. Por outro lado, deve-se
considerar que o suposto suplemento alimentar, base de
plantas medicinais, que visa desintoxicar e produzir outros
efeitos benficos, tambm podem conter princpios ativos
que podem ser altamente prejudiciais quando associado a
certos medicamentos.
A legislao (Lei n 6.360/76; ANVISA RDC n 48/04)
determina que no ato do registro de um medicamento, este
seja submetido a estudos como: teor microbiolgico,
estabilidade, toxicolgicos, farmacolgicos, pr-clnicos,
clnicos, dentre outros, para comprovao da eficincia do
medicamento e preservao da sade humana. Ocorre que
dentre os estudo necessrios, o teste comprobatrio de
interao medicamentosa, permite que a empresa registradora
possa selecionar os compostos qumicos aos quais se deseja
verificar incompatibilidade. Com isto, a empresa deixa uma
lacuna entre as interaes selecionadas e as possveis de
acontecerem na realidade, isto , at o momento, disponvel
para o centro de pesquisa, no existe um mtodo validado
para comprovar a possibilidade de interaes medicamentosas
em pacientes, por exemplo, submetidos quimioterapia
53
antineoplsica. Segundo levantamentos recentes, existem 432
fitoterpicos simples registrados junto a ANVISA, formulados
a partir de 162 plantas medicinais, das quais 25,92% da
Amrica do Sul incluindo as brasileiras (43). As plantas com
maior nmero de registros no Brasil so apresentadas na
Tabela 1 (43) e Tabela 2 (plantas da flora brasileira) (42).
A seguir, so apresentadas as principais plantas
consumidas no Brasil e as possibilidades de gerarem interaes
medicamentosas, embasadas em estudos cientficos, tanto
in vitro, como in vivo.
Ginkgo (Ginkgo biloba): Esta planta tem sido usada
na medicina tradicional chinesa h mais de 5000 anos.
Acredita-se que seus princpios ativos, glicosdeos flavonis
e terpetenides (ginkgoldios e bilobaldios) tm ao
nootrpica (substncias que podem restabelecer a perda das
habilidades cognitivas humanas). Seus principais usos na
Tabela 1. Plantas com maior nmero de registros junto a
ANVISA (43) (Maro 2009).
Colocao Plantas
1 Ginkgo (Ginkgo biloba)
2 Castanha da ndia (Aesculus hippocastanum)
3 Alcachofra (Cynara scolymus)
4 Erva de So Joo (Hypericum perforatum)
5 Soja (Glycine max)
6 Valeriana (Valeriana officinalis)
7 Ginseng (Panax ginseng)
8 Sene (Cassia angustifolia, Cassia senna
e Senna alexandrina)
9 Cimicfuga (Cimicifuga racemosa)
10 Guaco (Mikania glomerata)
11 Espinhadeira-Santa (Maytenus ilicifolia)
12 Boldo (Peumus boldus)
Tabela 2. Plantas da flora brasileira com maior nmero de
registros junto a ANVISA (42) para produo de Fitoterpicos
(Setembro 2007).
Plantas da flora brasileira
Aroeira (Schinus terebinthifolius)
Cactus (Cereus brasiliensis)
Carqueja (B.trimera ou B.genistelloides)
Catuaba (Anemopaegma arvense)
Espinheira santa (Maytenus ilicifolia)
Erva-baleeira (Cordia verbenacea)
Ginseng brasileiro (Pfaffia glomerata)
Guaco (Mikania glomerata)
Guarana (Paullinia cupana)
Hortel (Mentha crispa)
54 Fukumasu, H./Revista Brasileira de Toxicologia 21, n.2 (2008)
medicina chinesa so como antitussgeno, expectorante e
antiasmtico (44). Hoje, extratos concentrados e padronizados
so empregados para o tratamento de insuficincia circulatria
perifrica, desordens cerebrovasculares e mal de Alzheimer
(45). Interessantemente, nenhum estudo pr-clinico ou clnico
foi feito para investigar a farmacologia, eficcia teraputica
ou segurana de extratos brutos de folhas de Ginkgo (46).
Uma informao importante para os clnicos que um dos
principais constituintes do Ginkgo, o ginkgoldio B, um
potente antagonista do fator ativador de plaquetas, dessa
forma, pode promover o aumento da fluidez do sangue (47,
48). Portanto, esta caracterstica torna-se um importante fator
a ser levado em considerao quando o paciente apresenta
alguma complicao na coagulao sangunea. No que tange
farmacocintica das substncias presentes no Ginkgo,
verificou-se que ratos que receberam repetidamente altas
doses de extrato de Ginkgo apresentaram alterao na
expresso de diversas enzimas do citocromo p450, como
CYP2B e CYP3A e em menor quantidade nas CYP1A, CYP2E1
e 2C9 (49, 50). Em humanos tm-se relatado que vrios
componentes do Ginkgo podem ser potentes inibidores da
CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (51). Desta forma, o consumo
desta planta pode afetar a biotransformao de
quimioterpicos antineoplsicos que sejam biotransformados
por algumas destas enzimas do citocromo p450 acima
descritas.
Castanha da ndia (Aesculus hippocastanum): Esta
planta a segunda com maior nmero de registros junto a
ANVISA para produo de fitoterpicos. Encontra-se na lista
de fitoterpicos e suplementos que servem para o tratamento
de insuficincia venosa crnica, hemorridas e edema ps-
cirrgico. A aescina, o principal princpio ativo desta planta,
reconhecida como responsvel por estes efeitos (52). Ao
nosso conhecimento no existe nenhum estudo que indique
possveis interaes medicamentosas, tanto de extratos de
A. hippocastanum quanto do principio ativo aescina.
Ginseng (Panax ginseng): Nos Estados Unidos, o
Ginseng e seus produtos derivados, so menos utilizados
apenas do que a Echinacea purpurea quando se consideram
os fitoterpicos (53). J no Brasil, esta planta aparece como
stima colocada no ranking das que mais tm registros como
fitoterpicos junto ANVISA. importante salientar que
diversos outros Ginsengs so vendidos comercialmente,
no entanto, estes outros no so sequer do mesmo gnero
Panax. So exemplos, o Giseng Brasileiro (Pfaffia glomerata
e P. paniculata) e o Ginseng Siberiano (Eleutherococcus
senticosus).
Os usos do Ginseng so diversos, sendo utilizado
como agente adaptognico, afrodisaco, estimulante e no
tratamento da Diabetes do tipo II, entre outros. Por estes e
outros motivos o Ginseng tem a reputao de ser a Erva da
Vida Eterna (46). Diversas substncias j foram isoladas
desta planta, sendo que os ginsenosdios so aclamados
como os princpios ativos de P. ginseng. No que concerne s
interaes medicamentosas com quimioterpicos
antineoplsicos, interessante notar que em humanos os
ginsenosdios Rh1 e F1 exibiram inibio competitiva pela
enzima CYP3A4, enquanto que apenas uma leve inibio foi
verificada nas CYP2E1 e CYP2D6 (54, 55). Ainda, demonstrou-
se que os metablitos dos ginsenosdios, formados no trato
gastrointestinal, so os principais responsveis por alterar a
expresso destas enzimas do citocromo p450 (56). Por outro
lado, alm dos efeitos sobre as enzimas de biotransformao,
demonstrou-se que o ginsenosdio Rg3 foi capaz de diminuir
o efluxo de doxorubicina (DOX) aumentando os efeitos deste
quimioterpico antineoplsico em clulas resistentes a DOX
(57). Os autores creditaram este efeito ao fato de que este
ginsenosdio competiria pela mesma P-glicoprotena,
responsvel pela eliminao da DOX. Mesmo apresentando
este efeito interessante importante salientar que neste
trabalho ficou caracterizado que uma das substncias
presente no Ginseng tem a capacidade de alterar a eliminao
de drogas pela clula. Talvez para outros quimioterpicos
antineoplsicos este mecanismo seja de grande importncia
do ponto de vista de alterar a farmacocintica do medicamento
em questo.
Boldo (Peumus boldus): Esta uma planta muito
utilizada no Brasil, principalmente para males do fgado. Seu
principio ativo a boldina, substncia reconhecidamente
antioxidante (58), responsvel por diversos de seus efeitos.
Por outro lado, j foram descritos casos de hepatotoxicidade
(59) e anafilaxia (60) devido utilizao de Boldo. So escassos
os trabalhos que avaliaram os efeitos tanto de extratos brutos
de Boldo como da boldina sobre enzimas relacionadas
biotransformao de frmacos. O nico estudo encontrado,
o qual est diretamente arrolado com enzimas do citocromo
p450 (61), mostrou que a boldina no apresentou efeito sobre
a CYP2E1. Logo, so necessrios mais trabalhos para
caracterizar se a boldina ou outras substncias, presentes no
Boldo, podem levar a interaes medicamentosas com
quimioterpicos.
Alcachofra (Cynara scolymus): Extratos de alcachofra
so utilizados com o intuito de tratar pacientes com
hipercolesteremia e dispepsia (62, 63), porm seu uso mostrou-
se ineficaz para curar a ressaca por consumo excessivo de
lcool (64). Seus efeitos sobre o colesterol srico so devido
aos flavonides presentes na planta (65). Apesar de o
levantamento na base de dados PUBMED revelar mais de 100
trabalhos publicados referentes C. scolymus, nenhum deles
at a data da confeco deste trabalho, estava relacionado a
alguma enzima pertencente fase I ou II da biotransformao
de drogas. Desta maneira, so necessrios outros trabalhos
que avaliem a ao da C. scolymus nestas protenas.
Maracuj (Passiflora incarnata): Extratos das folhas
de Maracuj so indicados na medicina popular para indivduos
que apresentam ansiedade, insnia, irritao e agitao. Um
trabalho, no qual se procurou avaliar a ao inibitria de
diversas frutas sobre a CYP3A, evidenciou que o maracuj
praticamente no tem ao sobre esta enzima (66). No foram
encontrados outros artigos que mostrassem a ao dos
componentes do maracuj sobre enzimas importantes na
biotransformao de drogas; portanto, at que estudos sejam
 Fukumasu, H./Revista Brasileira de Toxicologia 21, n.2 (2008)
desenvolvidos para melhor se avaliar o efeito sobre estas
enzimas, necessrio que se tenha cautela quando da utilizao
do maracuj conjuntamente com quimioterpicos
antineoplsicos.
Valeriana (Valeriana officinalis): Esta planta usada
no combate insnia e como um sedativo leve, porm ainda
faltam dados conclusivos sobre estes efeitos (67). Os principais
constituintes so conhecidos como valepotriatos, leos
monoterpenos e sesquiterpenos (68), dentre outras
substncias. Alguns trabalhos reportaram que a administrao
destes valepotriatos prolongam a ao de barbituratos como,
por exemplo, aumentam o tempo de anestesia induzida pelo
pentobarbital (68). Desta maneira, e sabendo que a
administrao de outro barbitrico, o fenobarbital, induz
ativao do receptor CAR, possvel supor que substncias
presentes na valeriana tambm induzam ativao deste
receptor. Somando-se a estes estudos, que foram realizados
em animais de laboratrio, h tambm o relato de um caso de
intoxicao quando do uso concomitante de valeriana e
pentobarbital (68). Mais recentemente, duas pesquisas
avaliaram a ao de V. officinalis sobre algumas enzimas do
citocromo p450. No primeiro, em humanos, demonstrou-se que
o extrato de Valeriana promoveu uma ao inibitria mnima
sobre a CYP3A4 e nenhum efeito sobre a CYP2D6 (69). Em
outro estudo, mais abrangente, diversos extratos comerciais
de valeriana foram avaliados quanto atividade da CYP3A4
in vitro. Os dados mostraram que alguns apresentaram um
efeito inibitrio, enquanto outros no (70). Estes estudos
levaram a duas suposies: primeira, provvel que a
administrao de extratos de valeriana possa gerar interaes
medicamentosas com quimioterpicos antineoplsicos, j que
a grande maioria biotransformada pela CYP3A4; e segunda,
necessrio que a legislao atual sobre a produo de maioria das vezes estes so utilizados justamente para inibir os
fitoterpicos seja mais abrangente e segura, para que os
diferentes extratos comerciais da mesma planta no apresentem
tamanha diferena entre si. Para tal, deveria ser fiscalizado se
os extratos comerciais so produzidos utilizando o mesmo tipo
de extrato, mtodo de extrao e forma farmacutica que os
utilizados para comprovao de eficcia teraputica para
obteno do registro.
Plantas nativas do Brasil: Dentre as plantas nativas
citadas na tabela 2, no h nenhum trabalho publicado at o
momento, (Abril 2009, base de dados PUBMED) que as avalie
como possveis causas de interaes medicamentosas. A grande
maioria apresenta poucos trabalhos publicados, sendo que
quando existem so geralmente sobre suas principais
indicaes de usos, com base em experimentos realizados em
modelos animais. A planta nativa do nosso pas, utilizada como
medicamento fitoterpico, que apresenta maior quantidade de
trabalhos publicados, o guaran (P.cupana) e a terceira
colocada com maior nmero de registros junto a ANVISA (43).
Dentre estes estudos, destaca-se a grande quantidade destes
avaliando-se os efeitos do guaran sobre modelos de
carcinognese (71; 72), dos quais foram obtidos resultados
bastante promissores para o seu possvel uso como
antineoplsico, j que se verificou que a P.cupana promoveu
55
retardo no crescimento neoplsico em diferentes modelos
experimentais estudados at o momento. Ainda, demonstrou-
se que o guaran protege o DNA de fgado de camundongos
das leses induzidas por um carcingeno qumico (73) e,
recentemente, verificou-se que este efeito ocorre possivelmente
por duas maneiras: pelo efeito antioxidante do guaran via
aumento da atividade da Superxido-Dismutase e por modular
a expresso de diferentes enzimas do citocromo p450, (34).
Sendo assim, mesmo o guaran tendo apresentado diversos
efeitos anti-carcinognicos, importante salientar que o
consumo desta planta pode alterar a biotransformao de
quimioterpicos antineoplsicos que sejam biotransformados.
CONSIDERAES FINAIS
A importncia dos fitoterpicos indiscutvel em um
pas como o nosso, onde a pobreza da populao, os
conhecimentos da cultura indgena e a rica flora fazem com
que o uso de plantas medicinais seja intenso. Por outro lado,
numa primeira etapa necessrio provar os efeitos de cada
uma destas plantas cientificamente, tanto em modelos animais
como em cultura de clulas. Porm, necessrio e fundamental
que se desmistifique que simplesmente pelo fato das plantas
serem de origem natural so saudveis e no apresentam
riscos sade. H, portanto, de se ter em mente que, pelo
contrrio, estas contm muitas vezes dezenas de princpios
ativos, que podem, como uma substncia de origem sinttica,
gerar efeito farmacolgico.
Portanto, um passo importante no estudo dos
fitoterpicos e plantas medicinais o de avaliar a possibilidade
destes em gerar interaes medicamentosas, j que na grande
efeitos colaterais da alopatia. A quimioterapia do cncer no
exceo e os efeitos colaterais devido ao uso destas
substncias so frequentes, haja vista que a grande maioria
dos medicamentos utilizados para esta finalidade apresenta
baixo ndice teraputico. Portanto, o consumo de algum extrato
vegetal, mesmo que em pequenas doses, com finalidades
imunoestimulante (Echinacea purpurea), anti-ulcerognica
(Maytenus ilicifolia) ou mesmo como adaptognico (Panax
ginseng), pode levar s importantes interaes medicamentosas
e que muitas vezes passam despercebidas pelo oncologista.
Existem dados sobre interaes medicamentosas entre
quimioterpicos e o consumo de produtos vegetais em
humanos. O estudo mais evidente demonstrou que o
consumo da Erva de So Joo (Hipericum perforatum) deve
ser evitado por pacientes em quimioterapia com Irinotecan,
uma pr-droga que precisa ser biotransformada para se tornar
ativa para matar as clulas neoplsicas (74). O consumo
simultneo levou menor mielossupresso induzida pelo
Irinotecan, alm de diminuir os nveis plasmticos de SN-38
(o componente ativo) em 42%. Estes efeitos foram
caracterizados pela ao da Hiperforina, o principio ativo da
erva de So Joo, de induzir a expresso da CYP3A4 via
ativao do receptor PXR (23). Outro trabalho publicado
56 Fukumasu, H./Revista Brasileira de Toxicologia 21, n.2 (2008)
sobre o mesmo assunto demonstrou que o consumo da erva
de So Joo diminuiu tambm a ao do Gleevec (mesilato
de imatinib) em pacientes com cncer (75).
A principal meta desta reviso o de alertar a populao
e, principalmente, a classe mdica sobre a possibilidade das
interaes medicamentosas ocorrerem na quimioterapia pelo
consumo de fitoterpicos ou outros suplementos vegetais.
Diante do exposto at agora, se torna evidente que poucas
plantas foram estudadas neste nvel de complexidade. Deste
modo, deve-se considerar que a avaliao destes efeitos
colaterais to importante quanto avaliar seus efeitos
teraputicos. Espera-se, ainda, que mais estudos sobre a ao
destas substncias sejam realizados, tendo em vista as
alteraes farmacocinticas que estas causam. Caracterizando-
se estes efeitos de cada fitoterpico utilizado, certamente
novas diretrizes sero criadas com o intuito de padronizar
ainda mais as formulaes dos extratos vegetais presentes
nos medicamentos fitoterpicos, tornando, assim, seu uso
potencialmente mais seguro.
AGRADECIMENTOS
Fundao de Amparo Pesquisa no Estado de So
Paulo (05/54194-4).
RESUMO
Atualmente o tratamento dos cnceres, em sua grande
maioria, considerado como um dos problemas mais
desafiadores da medicina. A partir do momento que a neoplasia
primria metastatiza pelo corpo do hospedeiro o prognstico
se torna extremamente ruim, sendo a quimioterapia
antineoplsica a principal forma de tratamento neste estgio.
Uma vantagem deste tratamento o de atingir as metstases
disseminadas pelo corpo. Entretanto, h desvantagens
importantes a serem consideradas principalmente aquelas
relacionadas aos seus efeitos colaterais, pois em sua grande
maioria estes medicamentos apresentam baixo ndice
teraputico, ou seja, dose teraputica muito prxima a dose
txica. Por outro lado, vrios fitoterpicos tm surgido com o
propsito de tratar cncer, aumentando seu consumo no
mundo ocidental. Embora algumas destas plantas tenham
apresentado efeitos antineoplsicos em estudos pr-clnicos,
importante ressaltar que quando consumidas
simultaneamente com os medicamentos convencionais
prescritos podem causar intoxicaes devido interaes
medicamentosas. Desta maneira, o objetivo desta reviso
alertar que o consumo destas formulaes base de plantas
em conjunto com quimioterpicos antineoplsicos pode
acarretar em interaes medicamentosas, aumentando assim
os efeitos colaterais, a toxicidade ou at mesmo diminuindo a
eficcia do tratamento. Sero discutidos tpicos importantes
sobre o tema, como o papel de receptores xeno-sensores e
por fim uma breve reviso sobre as informaes j publicadas,
referentes aos principais fitoterpicos utilizados no Brasil no
que concerne s interaes medicamentosas.
Unitermos: fitoterpicos, plantas medicinais, interaes
medicamentosas, quimioterapia do cncer, receptor CAR,
receptor PXR
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Chabner BA, Roberts TG, Jr. Timeline: Chemotherapy
and the war on cancer. Nat Rev Cancer 2005; 5:65-72.
2. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - ANVISA.
Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC) 48/2004.
Disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/
medicamentos/fitoterapicos/orientacao_RDC48.pdf.
Acessado em 10/Jun/2008.
3. Meijerman I, Beijnen JH, Schellens JH. Herb-drug
interactions in oncology: focus on mechanisms of
induction. Oncologist 2006; 11:742-52.
4. Wilkinson GR. Pharmacokinetics: The Dynamics of
Drugs Absorption, Distribuition, and Elimination In:
Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, organizadores.
Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 10 ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3-30.
5. Longley DB, Johnston PG. Molecular mechanisms of
drug resistance. J Pathol 2005; 205:275-92.
6. Ross EM, Kenakin TP. Pharmacodynamics:
Mechanisms of Drug Action and the Relationship
Between Drug Concentration and Effect. In: Hardman
JG, Limbird LE, Gilman AG, organizadores. Goodman &
Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.
10 ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 31-44.
7. Kuhlmann J, Muck W. Clinical-pharmacological
strategies to assess drug interaction potential during
drug development. Drug Saf 2001; 24:715-25.
8. Adair CG, McElnay JC. Studies on the mechanism of
gastrointestinal absorption of melphalan and
chlorambucil. Cancer Chemother Pharmacol 1986;
17:95-8.
9. Smith NF, Baker SD, Gonzalez FJ, Harris JW, Figg WD,
Sparreboom A. Modulation of erlotinib
pharmacokinetics in mice by a novel cytochrome P450
3A4 inhibitor, BAS 100. Br J Cancer 2008; 98: 1630-2.
10. Hagenbuch B, Gui C. Xenobiotic transporters of the
human organic anion transporting polypeptides
(OATP) family. Xenobiotica 2008; 38 (7-8): 778-801.
11. Fuchikami H, Satoh H, Tsujimoto M, Ohdo S, Ohtani
H, Sawada Y. Effects of herbal extracts on the function
of human organic anion-transporting polypeptide
OATP-B. Drug Metab Dispos 2006; 34:577-82.
12. Chillistone S., Hardman J. Factors affecting drug
absorption and distribution. Anaesth Intensive Care
Med 2008; 9:167-71.
13. Pisha E, Chai H, Lee IS, Chagwedera TE, Farnswoth
NR, Cordell GA et al. Discovery of betulinic acid as