Influencia de la hormona leptina sobre el gen ob

Elena Guerrero, Ginger Jaramillo, Andrs Juregui, Alfredo Jimnez & Karla Mrquez.
Agosto 2017.

Universidad de Guayaquil
Departamento de medicina
Lenguaje y comunicacin
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Resumen

La leptina es una hormona involucrada en la regulacin del peso corporal cuya funcin

principal radica en el control del apetito y participar en la termognesis (proceso por el cual se

quema grasa). En las personas obesas aumenta la secrecin de leptina llegando a alcanzarse

valores cuatro veces mayores que en los no obesos, lo cual refleja un estado de resistencia a la

leptina (es decir la hormona esta pero no puede actuar). Se ha sugerido que la obesidad se

produce porque despus de cierta cantidad de leptina su sistema de transporte desde el cerebro a

la sangre se satura o porque se desarrolla una alteracin en sus receptores a nivel del cerebro.

Debido a este estado de resistencia es que la gran mayora de los obesos tienen un apetito

exagerado (hiperfagia) a pesar de tener un exceso de leptina, o sea, esta hormona manda una

informacin que no es registrada por el cerebro produciendo una disminucin en la respuesta. El

identificar los genes regulados por la leptina ha mejorado el conocimiento sobre cmo la leptina

causa sus efectos sobre el peso y el apetito, y tambin puede ofrecer nuevos objetivos para el

diseo de drogas que estimulen la prdida de peso.

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Tabla de Contenidos

Introduccin .................................................................................................................................... 4
El gen ob y su producto .................................................................................................................. 4
Leptina y receptor de leptina........................................................................................................... 5
Funcin general de la leptina en la regulacin del peso corporal ................................................... 7
Conclusin ...................................................................................................................................... 8
Referencias bibliogrficas ............................................................................................................... 9
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Introduccin

La obesidad aparece como ndice alto entre el consumo calrico y el gasto energtico

del individuo y existen cantidad de factores neuroendocrinos encargados de regular el

metabolismo energtico; sin embargo, fue el descubrimiento de la leptina el desencadenante de

mltiples investigaciones destinadas a evidenciar los mecanismos implicados en esta

homeostasis. La leptina es un pptido de 167 aminocidos, con una secuencia de 21 aminocidos

que se escinde antes de que la leptina pase al torrente circulatorio. El tejido adiposo blanco es el

principal productor de leptina, actuando como un "marcador" de las reservas energticas del

organismo. La leptina interviene en diversos procesos fisiolgicos tales como: la regulacin del

balance energtico, el control del apetito y del peso corporal, el metabolismo de las grasas y

glcidos o la reproduccin entre otros. Existen numerosos receptores Ob a escala central y en

diferentes regiones del hipotlamo que estn implicados en parte de los efectos observados de

esta hormona. Adems, existen receptores Ob en numerosos tejidos perifricos como son el

pulmn, rin, hgado, msculo esqueltico, tejido adiposo, testculos, islotes pancreticos y

clulas hematopoyticas. El estudio de su regulacin, conexiones y efectos sobre el sistema

nervioso central estn resultando fundamentales en la compresin del sistema de regulacin del

balance energtico y de los mecanismos implicados en el desarrollo de obesidad. En este trabajo

se pretende analizar la estructura de esta hormona proteica y su rol en la obesidad de los seres

humanos, de modo que la informacin se proveer ms adelante en el escrito sobre este tema de

investigacin.

El gen ob y su producto

El gen ob de los humanos es similar al de ratones y se localiza en el cromosoma 7q31-3

.Esta integrado de aproximadamente 20 kb agrupadas en tres exones separados por dos intrones
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que transcriben un RNAm de 3,500 nucletidos; el producto de este gen es una hormona proteica

de 167 aminocidos que es procesada a un polipptido de 146 residuos con un peso molecular de

16 kD antes de integrarse a la circulacin sangunea. Esta protena denominada leptina, es

producida en varios tejidos, especialmente en tejido adiposo. La leptina pertenece a la familia de

las citosinas, su estructura incluye un paquete de 4 hlices alfa antiparalelas y tres helices que

conectan al paquete anterior, tiene 4 giros beta y un enlace disulfuro entre los residuos

aminocidos 117 y 167.

En los ratones ob, las mutaciones en este gen provocan la ausencia del RNAm

correspondiente la formacin de transcritos truncados que resultan en la ausencia de leptina o en

la produccin de una protena ms corta no funcional. En esta cepa de ratones se observa

disminucin de la temperatura corporal e hiperfagia; en cambio, la administracin de leptina

recombinante les produce disminucin de la hiperfagia y del peso corporal, esto constituyen la

explicacin a nivel molecular de los experimentos de parabiosis descritos anteriormente. Por su

parte, la leptina administrada a ratones db/db no tiene ningn efecto, lo que sugiere que estos

ratones posiblemente carecen de un receptor funcional para esta hormona.

En humanos obesos no se han publicado reportes de mutaciones ni carencia en la leptina,

incluso, la mayora de los obesos tienen niveles superiores de leptina en sangre que los sujetos

con peso normal, sugiriendo que su funcionamiento inadecuado se debe a fenmenos de

resistencia a su accin fisiolgica.

Leptina y receptor de leptina

La identificacin del gen ob encontrado en el cromosoma 6 de los roedores y ms tarde la

donacin del mismo, permiti conocer un pptido compuesto de 167 aminocidos, el gen

humano est localizado en el cromosoma 7q31 y recibe el nombre de leptina (que viene del
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griego leptos: delgado). La leptina es una protena de la familia de las atocinas, ahora

considerada como hormona, integrada por 146 aminocidos con un peso molecular de 16 kD. Es

producida principalmente en los adipocitos y su produccin depende de los depsitos grasos del

organismo.

Inicialmente se conocieron sus efectos sobre el control de la alimentacin y del gasto energtico.

Actualmente se conoce su participacin en la reproduccin, la funcin inmune, el tono vascular y

muchas otras an por determinar.

La leptina es producida exclusivamente por el adipocito. El gen db, encontrado en el

cromosoma 4 del ratn engloba el receptor de la leptina y la deficiencia de este se encuentra en el

ratn db/ db este receptor de la leptina tambin ha sido donado y su estructura pertenece a la

clase I de la familia de receptores de la citoquina. Las alteraciones en esta hormona y su receptor

pueden ser diversas, ya sea por alteraciones en su produccin o propias de su receptor. Como ya

se mencion la leptina es secretada y sintetizado por el adipocito como respuesta a la

alimentacin para as suprimir el apetito a travs de una accin va hipotalmica una vez en el

hipotlamo llega al ncleo arcuato, al ncleo ventromedial, al ncleo dorsomedial y

posiblemente a otras reas del cerebro relacionadas con el balance de energa iniciando una

cascada de seales especficas que inhiben muchos neuropptidos orexignicos.

El principal sitio de accin en el hipotlamo es el ncleo arcuato, el cual comprende dos

poblaciones de neuronas: la primera libera el neuropptido Y que representa la va orexignica

(inductora del apetito); as vemos que la leptina disminuye la produccin de neuropepetido Y. El

neuropptido Y, se produce en el ncleo arcuato y es liberado por el ncleo paraventricular del

hipotlamo se encuentra ampliamente distribuido en el cerebro y al unirse a sus receptores Yl y

Y5 aumenta la ingesta de alimentos y estimula la secrecin de insulina por va parasimptica,

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concomitantemente el neuropptido Y aumenta la actividad del eje hipotalamo-hipofisis-

suprarrenal que resulta de una aumento de cortisol. Las consecuencias metablicas de estos

cambios hormonales son un incremento del tejido adiposo y de la actividad lipogenica del hgado

debido a la hiperinsulinemia adems de disminucin de la utilizacin de glucosa por el msculo

debida a resistencia a la accin de la insulina.

Funcin general de la leptina en la regulacin del peso corporal

Desde que se descubri la leptina se le consider como la seal encargada de regular la

ingesta y el balance energtico del organismo para mantener el peso ajustado a un nivel

constante. En un principio se observ que la administracin de leptina a ratones ob/ob ocasiona

una disminucin del peso corporal, de la temperatura corporal as como de la ingesta.

Actualmente se sabe que al entrar la leptina a la circulacin sangunea de ratones normales,

acta a nivel de sistema nervioso central inhibiendo la produccin de neuropptidos

hipotalmicos, que incluyen el neurolptico Y, el ms potente factor estimulante del apetito

conocido. Debido a esto, los ratones dejan de comer ya que su sistema de saciedad queda

satisfecho y se produce una disminucin de la ingesta que repercute en la prdida de peso

corporal. Estudios posteriores demuestran que la forma de actuar de la leptina es en realidad

bastante compleja.

Algunas observaciones sealan que la administracin de leptina recombinante restaura la

fertilidad en los ratones hembras ob/ob, lo que sugiere una participacin de esta hormona en el

eje hipotlamo-hipfisis-ovario y el contenido de grasa corporal. Actualmente se ha demostrado

que en los nios tambin hay una relacin entre los niveles de leptina y el comienzo de la

pubertad. Una evidencia de la relacin anterior, la tenemos a partir de los estudios con los

pacientes obesos ob/ob que adems del exceso de peso presentaron problemas en la maduracin
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sexual ya que a los nios no desarrollan los caracteres sexuales secundarios y las mujeres

mayores no tuvieron menarquia.

Conclusin

Se ha concluido que los mecanismos relacionados con la alimentacin; desde el

descubrimiento del gen OB, han sido identificados varios neuropptidos de regulacin positiva y

de regulacin negativa, pero queda mucho por analizar, teniendo en cuenta la variabilidad

gentica. Adicionalmente, se hace importante considerar que la leptina es regulada por la ingesta

energtica y que sus niveles circulantes y su potencial de accin se encuentran asociados con el

contenido de macronutrientes de la dieta, as como los niveles de zinc. La composicin corporal

es otro factor importante relacionado con los niveles circulantes y con la accin de la leptina. Se

observa que la reduccin en los niveles sricos de leptina, despus de la prdida de peso, es ms

acentuada en individuos obesos, comparados con aquellos de peso normal, y que los individuos

obesos y normales presentan respuesta diferenciada cuando sometidos a dietas ricas en

carbohidratos. Tambin varios estudios demostraron que la grasa de la dieta se encuentra

relacionada con los niveles sricos de leptina.

El conocimiento de esta hormona abre nuevas perspectivas en el difcil campo

teraputico de la obesidad. Una vez que se logre interpretar este mecanismo de "leptino-

resistencia" seguramente se podr disponer de armas teraputicas ms eficaces para el

tratamiento del paciente obeso. Son eficientes nuevas investigaciones sobre el desarrollo de la

leptina y su uso teraputico sin riesgo para la salud.

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Referencias bibliogrficas

Lpez J.2004. Gentica en la obesidad. Rev de Endocrinologa y Nutricin. Vol. 12, No 4 Supl.

3.

Simn E, Del Barrio, A.S. Leptina y Obesidad. Anales Sis San Navarra 2002; 25 (Supl. 1): 53-64

Villaseor A. (2002). El papel de la leptina en el desarrollo de la obesidad. Rev Endoc y Nut. Jul

2002. 10. 3: 135-139.

Chuanhui D. (2003) Interacting Genetic Locion Chromosomes in Human Obesity. A. J. Hum

Genet. 72:115-124

Marti,A;Martnez, J.A.La leptina y la regulacin del peso corporal. Endocrinologa 2005;4:54-

56.