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Suma Psicolgica, Vol.

18 No 1
Junio 2011, 83-96
ISSN 0121-4381
ISSN-E 2145-9797

Mecanismos psicobiolgicos y del desarrollo de la


reactividad al estrs en roedores y humanos
Psychobiological and Developmental Mechanisms for
Stress Reactivity in Rodents and Humans

Leonardo A. Ortega
Texas Christian University, Estados Unidos
Carolina Rueda Prez
Universidad Nacional de Colombia, Colombia

Resumen

Palabras clave: estrs; La investigacin con modelos animales ha tenido un avance importante sobre el
diferencias individuales; conocimiento de los mecanismos psicobiolgicos que subyacen a las diferencias
desarrollo; psicobiologa; individuales que existen con referencia a la reactividad al estrs. La investiga-
TEPT; roedores; epignesis cin animal tambin ha ayudado en la comprensin de los correlatos psicobio-
probabilstica lgicos de la reactividad al estrs en humanos, al sugerir mecanismos neuro-
qumicos particulares para la investigacin y al producir modelos generales de
Recibido: Diciembre 26 2010 funcionamiento psicolgico aplicables en humanos. En este artculo se describen
Aceptado: Marzo 14 2011 los elementos neuroqumicos bsicos de la reactividad al estrs. Adicionalmente,
se utiliza el modelo de epignesis probabilstica para incluir los elementos del
desarrollo y genticos que proveen el contexto necesario para la comprensin de
las diferencias individuales en la reactividad al estrs. Finalmente, se describen
algunos resultados y potenciales avances en la investigacin de la psicobiologa
del trastorno de estrs postraumtico en trminos de los conceptos que han sur-
gido desde la investigacin animal.

Abstract

Keywords: stress, individual Important research advances on the psychobiological mechanisms underlying
differences, development, individual differences for stress reactivity have resulted from research in animal
psychobiology, PTSD, models. Animal research has also shed light on the psychobiological correlates
rodents, probabilistic for stress reactivity in humans, providing candidate neurochemical mechanisms
epigenesis for human research and suggesting general theoretical models of psychological
functioning across species. In this article, the basic neurochemical elements un-
derlying stress reactivity are described. In addition, the probabilistic epigenesis
theoretical model is used to introduce the necessary developmental and genetic
context for the understanding of the psychobiology of individual differences in
stress reactivity. Finally, some previous research and potential avenues of re-
search in posttraumatic stress disorder are described using the concepts that
emerged from animal research.

Leonardo A. Ortega, Departamento de Psicologa Texas Christian University, Texas, Estados Unidos; Carolina Rueda Prez, Facultad de Psicologa, Universidad
Nacional de Colombia, Bogot, Colombia
Leonardo Ortega se encuentra ahora en el Departamento de Psicologa, Temple University, Pensilvania, Estados Unidos.
Correspondencia relacionada con este artculo debe ser dirigida a Leonardo A. Ortega. Correo electrnico: laortegam@temple.edu
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Existe un amplio rango de variacin en las plio rango de variabilidad comportamental ante
diferencias individuales de cmo reaccionan una situacin estresante con modelos animales
las personas o los animales ante una situacin y posteriormente extender esa informacin a la
estresante o qu se percibe como estresante. investigacin de las diferencias individuales en
Una persona puede simplemente notar e ignorar la reactividad al estrs de humanos.
una rata que pasa relativamente cerca de ella Una implicacin interesante de la investiga-
en una calle de la ciudad, mientras que otra cin sobre las bases biolgicas de la reactividad
persona puede asustarse y saltar en la misma al estrs es la existencia de importantes para-
situacin. Por su parte, una rata puede escapar lelos mecansticos entre animales y humanos.
rpidamente ante la menor seal de un preda- Por ejemplo, el sistema biolgico que permite la
dor, mientras que otra rata podra quedarse y variabilidad de las respuestas de las ratas ante
escapar solamente cuando la presencia de un la seal de un predador tiene paralelos en los
predador sea inminente. Un caso ms extremo sistemas biolgicos relacionados con las dife-
es el de las personas que sobrevivieron a los rencias individuales en la reactividad al estrs
campos de concentracin durante la Segunda en humanos. Como se ver, los paralelos se
Guerra Mundial. En los campos de concentra- extienden a lo largo de varios niveles de estudio,
cin se presentaron un conjunto de situaciones como el neuroqumico, gentico, y del desarrollo.
enormemente estresantes, tales como la ame- Adicionalmente, la investigacin con modelos
naza constante de muerte contra s mismo o animales es relevante para la investigacin en
contra miembros de la propia familia, trabajo problemas psicolgicos en humanos dado que,
forzado por largas horas al da, maltrato fsico por ejemplo, se ha propuesto que el funciona-
y psicolgico, hambre crnica, o ser testigo de miento anormal de los sistemas biolgicos de la
violencia o asesinato. Las personas que experi- reactividad al estrs subyacen las diferencias
mentaron la Segunda Guerra Mundial tienen un individuales que resultan en personas con ms
riesgo mayor de desarrollar trastorno de estrs o menos probabilidad de desarrollar condiciones
postraumtico (TEPT) y este riesgo es an ms como el TEPT.
alto en personas que estuvieron en campos de Este artculo tiene dos objetivos generales. El
concentracin (Kuch & Cox, 1992). Sin embargo, primer objetivo es ilustrar las maneras en que
el efecto de esta experiencia parece haber sido la investigacin con animales ha iluminado la
menos extremo para otras personas. Un caso comprensin de los mecanismos neuroqumicos,
notable fue el de Witold Pilecki, quien fuera genticos y del desarrollo necesarios que subya-
soldado del ejrcito de resistencia de Polonia cen las diferencias individuales en la reactividad
(Lewis, 1999). Pilecki se intern voluntariamen- al estrs. En la primera parte se describirn los
te en un campo de concentracin con el fin de mecanismos neuroqumicos bsicos de la reac-
registrar las condiciones que existan dentro tividad al estrs. La investigacin con animales
de estos lugares. De manera notable, fue capaz ha llevado a la descripcin detallada de com-
de notificar a personas de su ejrcito fuera del ponentes neurales y hormonales que integran
campo de concentracin y eventualmente logr el complejo sistema neuroqumico que subyace
escapar. Despus de esta experiencia continu la reactividad al estrs. En la segunda parte,
con su trabajo militar, aunque unos aos despus se introducirn algunos aspectos del contexto
fue ejecutado por soldados rusos. Aunque las gentico y del desarrollo que son necesarios
caractersticas organsmicas y las experiencias para entender las diferencias individuales en
particulares que hicieron que Pilecki afrontara la reactividad al estrs. Se utilizar el modelo
esta situacin, al parecer de manera relativamente metaterico de epignesis probabilstica para
exitosa, son muy difciles de investigar, dada la organizar los estudios relevantes y como ejemplo
poca informacin existente en la actualidad sobre de un modelo general de funcionamiento psico-
l, aun as es posible investigar los mecanismos lgico que puede ser utilizado tanto en animales
neuroqumicos generales que subyacen el am- como en humanos. El segundo objetivo general

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es ilustrar con un ejemplo particular los aportes reactividad al estrs es uno de los mecanismos
de la investigacin animal a la comprensin de que subyacen los procesos necesarios para man-
los fenmenos psicobiolgicos humanos. Por lo tener el equilibrio homeosttico de un organismo
tanto, en la tercera parte del escrito se descri- cuando se enfrenta a una situacin amenazante
birn algunos de los correlatos neuroqumicos o percibida como amenazante. De esta manera,
del TEPT en trminos de los modelos descritos la reactividad al estrs puede definirse como el
anteriormente desde la investigacin animal. La conjunto organizado de reacciones psicobiolgicas
intencin del presente artculo es la de describir frente a un estresor, que le confieren la capacidad
el complejo conjunto de procesos neuroqumicos al organismo de restablecer la homeostasis de
que subyacen las diferencias individuales en la los procesos necesarios para su supervivencia.
reactividad al estrs en trminos de modelos que La presencia de un estresor resulta en la
surgieron desde la investigacin animal y no de rpida reorganizacin dinmica de los com-
proveer una revisin exhaustiva de los temas portamientos de un organismo. Por ejemplo,
revisados. No obstante, se indicarn trabajos de Fanselow (1994) describe los cambios dinmi-
revisin sobre temticas especficas cuando sea cos en el sistema defensivo de comportamiento
relevante, en caso de que el lector est interesado de roedores ante la presencia de un predador.
en profundizar en un tema particular. Cuando los roedores encuentran seales de un
potencial predador, o una situacin amenazante
Mecanismos Neuroqumicos de la o novedosa, tienden a reorganizar el patrn de
Reactividad al Estrs alimentacin y a mostrar comportamientos de
aproximacin cautelosa (aproximndose estiran-
La investigacin comparada ha sido funda- do completamente el cuerpo). Ante la presencia
mental para el descubrimiento y descripcin misma del predador, tienden a mostrar conductas
detallada de los procesos psicobiolgicos que de congelamiento y potenciacin de las respues-
subyacen la reactividad al estrs en animales y tas de sobresalto. Finalmente, cuando hacen
humanos. Por ejemplo, desde una perspectiva contacto con el predador, presentan conductas
histrica, la investigacin hecha con cerebros de escape o de pelea defensiva. Esta reorgani-
de ovejas o cerdos fue indispensable en las in- zacin comportamental est modulada por un
vestigaciones clsicas que llevaron a Guillemin conjunto complejo de procesos neuroqumicos,
y Schally a determinar el control cerebral sobre que se describirn brevemente, comenzando por
las hormonas (vase Sapolsky, 2004). En in- los circuitos cerebrales relevantes, seguido por
vestigaciones ms recientes, especialmente con la descripcin de algunos efectos moleculares
roedores como modelo animal, se ha avanzado de la hormona corticosterona.
considerablemente en la descripcin de los cir- Tsigos y Chrousos (2002) sugieren que el
cuitos cerebrales, neurotransmisores y hormonas sistema de control central de la reactividad al
relacionados (i. e., mecanismos neuroqumicos) estrs consiste del hipotlamo y el tallo cerebral,
con la reactividad al estrs. La investigacin com- reas cerebrales que se activan y modulan re-
parada ha enriquecido muchos aspectos desde cprocamente durante una situacin estresante
la forma en que se ha definido la reactividad al (vase Figura 1). Ncleos noradrenrgicos en
estrs, hasta el conocimiento de los mecanismos el tallo cerebral controlan un conjunto de res-
neuroqumicos de este complejo fenmeno. puestas autonmicas y neuroendocrinas que
Los organismos tienden a buscar un estado cumplen el papel de sistema general de alarma
de equilibrio de los distintos procesos necesarios y estimulan las reacciones de pelear o huir.
para la supervivencia. Tal equilibrio o estabilidad Por su parte, los ncleos paraventriculares del
se denomina homeostasis. No obstante, distintas hipotlamo liberan la hormona liberadora de
situaciones en la vida de un organismo (i.e., estre- hormona adrenocorticotrpica y arginina vasopre-
sores) pueden afectar su equilibrio homeosttico sina en la glndula pituitaria. Este es el primer
(McEwen, 2007a; McEwen & Wingfield, 2007). La paso en el funcionamiento del denominado eje

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hipotalmico-pituitario-adrenal (eje HPA). Una corticosterona presenta dos modos de modu-


vez que la glndula pituitaria es activada por el lacin comportamental. En el primer modo la
hipotlamo, libera la hormona adrenocorticotr- corticosterona controla la sensibilidad del eje
pica en la sangre, que eventualmente resulta en HPA, lo que resulta en la amplia reorganizacin
la activacin de la corteza adrenal en los riones, psicobiolgica en respuesta a un estresor. En el
en donde se libera la hormona corticosterona segundo modo, la corticosterona tiene funciones
(cortisol en humanos). de retroalimentacin que ayudan en la termina-
cin de la activacin del eje HPA, ayudando al
organismo a afrontar y recuperarse del estrs,
adems de promover procesos de aprendizaje y
memoria. Algunos de los circuitos cerebrales in-
volucrados en estas funciones son el hipotlamo
y el tallo cerebral, el sistema de control central.
Otros circuitos cerebrales interactan con este
control central y tambin son modulados por
la corticosterona, lo que resulta en sistemas
cerebrales que influencian diferentes aspectos
de la reactividad al estrs.
De especial inters son las conexiones con
el complejo de la amgdala que controlan la
iniciacin de los procesos relacionados con el
estrs, mientras que reas en el hipocampo y
la corteza prefrontal controlan su terminacin.
Como se acab de indicar, el hipotlamo secreta
la hormona liberadora de la hormona adreno-
corticotrpica en la pituitaria ante un estresor.
Figura 1. Modelo simplificado del sistema Adicionalmente, esta hormona se libera en el
de control central de la reactividad al estrs. complejo de la amgdala (Kalin, Takahashi &
Modificado de Tsigos y Chrousos (2002). Chen, 1994), conjunto de reas que subyacen
varios procesos psicolgicos relacionados con
La corticosterona juega un papel clave en la la reactividad al estrs como la modulacin de
recuperacin del equilibrio homeosttico, que se comportamientos vinculados con el miedo, la
perturba despus de la exposicin a un estresor. modulacin emocional de la memoria y facilita-
La corticosterona es una hormona corticoide que cin de la atencin y percepcin de estmulos
ejerce su accin en receptores glucocorticoides emocionales (Fanselow & Poulos, 2004; Phelps
en el citoplasma de neuronas en varias reas & LeDoux, 2005). Por su parte, el hipocampo
cerebrales. Una vez que la corticosterona se y la corteza prefrontal median la inhibicin de
liga con el receptor glucocorticoide, el receptor la actividad del eje HPA, proceso que implica la
se traslada al ncleo de la clula y puede mo- activacin de estas reas por medio de receptores
dular la transcripcin de genes particulares ya glucocorticoides (De Kloet, Vregdenhil, Oitzl &
sea activndolos directamente o por medio de Joels, 1998; Diorio, Viau & Meaney, 1993). El
la inhibicin de otros factores de transcripcin. hipocampo es importante en el procesamiento de
Esto puede resultar en la modulacin de va- la informacin del contexto en donde se presenta
rios procesos neuronales, tales como cambios un estmulo emocional (e.g., Phillips & LeDoux,
en la estructura celular, en el metabolismo de 1992), mientras que la corteza prefrontal est
energa o en la transduccin de seales (De relacionada con la extincin de informacin
Kloet, Jols & Holsboer, 2005). Como lo sealan aprendida sobre eventos emocionales negativos
De Kloet, Vregdenhil, Oitzl & Joels (1998), la (e.g., Morgan, Romanski & LeDoux, 1993).

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El conocimiento derivado de la investiga- genticos. Importantes avances en la compren-


cin de los procesos neuroqumicos de roedo- sin de los mecanismos asociados con distintos
res involucrados en la reactividad al estrs en comportamientos en cada nivel de anlisis se
condiciones normales, provee un modelo de han logrado desde distintas disciplinas cien-
los componentes neuroqumicos (e.g., circuitos tficas, especialmente en estudios que utilizan
cerebrales, procesos neurohormonales y siste- modelos animales. Sin embargo, la complejidad
mas de neurotransmisores) involucrados en las de los procesos hace difcil la propuesta de
reacciones que resultan ante la presencia de un modelos tericos generales adecuados para la
estresor. La caracterizacin de los componen- comprensin de las distintas redes de eventos
tes neuroqumicos de la reactividad al estrs psicobiolgicos asociados con la expresin de
ha servido para dirigir la investigacin de los comportamientos especficos. Un nivel adicional
correlatos neuroqumicos de condiciones patol- de complejidad se aade cuando se incluye la
gicas en humanos como el TEPT, segn se ver dimensin temporal (i.e., procesos prenatales y
en la seccin relacionada con el tema. Aunque postnatales de desarrollo) del comportamiento.
es necesario describir los procesos neuroqu- El modelo metaterico de epignesis probabils-
micos para la comprensin de las diferencias tica es un modelo general para la organizacin y
individuales en las reacciones ante una situa- comprensin de la complejidad de mecanismos
cin estresante, tambin es crtico caracterizar psicobiolgicos que subyacen el comportamiento.
el contexto organsmico y del desarrollo en el Este modelo es de extraordinario inters para la
que se presentan tales procesos. El modelo de ciencia psicolgica debido a la manera en que
epignesis probabilstica incluye explcitamente cada una de sus caractersticas definitorias tiene
los procesos de desarrollo y de interaccin entre implicaciones para la clarificacin de problemas
procesos a distintos niveles de anlisis del or- fundamentales de la psicologa. Dos aspectos
ganismo para la comprensin de las diferencias esenciales que definen el modelo de epignesis
individuales en el comportamiento. probabilstica sern considerados (Gottlieb,
1991, 1997, 2001).
Epignesis Probabilstica El primer aspecto de la epignesis proba-
y Reactividad al Estrs en Roedores bilstica es la propuesta de que un fenmeno
psicobiolgico debera explicarse de manera
Una aproximacin desde la psicologa com- sistmica, en trminos de procesos que emer-
parada podra tambin facilitar la comprensin gen de la interaccin de influencias que pueden
de la psicobiologa del estrs al sugerir modelos describirse en cuatro niveles de anlisis de
generales de funcionamiento psicolgico que inters para los investigadores en psicologa y
instiguen hiptesis para investigacin directa neurociencia comportamental. El primer nivel
en humanos (Gottlieb & Lickliter, 2004), de de anlisis es el ambiente, que se subdivide
manera suplementaria al sugerir mecanismos en sus aspectos fsicos, sociales y cultura-
neuroqumicos particulares, como se describi les. Los tres restantes niveles de anlisis son
en la seccin anterior. El modelo de epignesis funcionales del organismo: comportamientos,
probabilstica se propone como modelo general de actividad neural y la actividad gentica (vase
funcionamiento psicolgico. Una vez se describan Figura 2). Investigadores en distintas reas del
las bases conceptuales de la epignesis probabi- conocimiento tienden a estresar la importancia
lstica, se discutir cmo aplicar este modelo a del nivel de anlisis en el que se encuentran
una serie de estudios de diferencias individuales trabajando. Por ejemplo, los psiclogos sociales
en la reactividad al estrs de roedores. podran hacer ms nfasis en una explicacin
Los mecanismos psicobiolgicos que subyacen social del comportamiento mientras que psic-
cualquier comportamiento pueden ser descritos logos en neurociencias podran hacerlo en las
desde distintos niveles de anlisis, como los explicaciones biolgicas del comportamiento.
procesos comportamentales, neuroqumicos y En su manera ms extrema, discusiones entre

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enfoques centrados en un solo nivel de anlisis entender cmo una experiencia previa (en cual-
resultan en pseudoproblemas tales como pre- quier momento de ontogenia) resulta en cambios
guntarse si el ambiente social o los procesos comportamentales en el futuro cercano o lejano.
biolgicos son ms o menos importantes para Adicionalmente, dado que el comportamiento
explicar el comportamiento humano. Desde el es un evento que cambia constantemente, es
punto de vista de la epignesis probabilstica, imprescindible tambin incluir un componente
los procesos, en distintos niveles de anlisis, temporal en la explicacin causal (i.e., interaccin
que subyacen el comportamiento se entienden dinmica). Aunque Gottlieb et al. (1998) hicieron
ms apropiadamente en trminos de actividad la propuesta de interacciones bidireccionales para
funcional o experiencia. Gottlieb (1991; Gottlieb, el desarrollo comportamental, esta propuesta tam-
Wahlstein & Lickliter, 1998) proponen una no- bin puede extenderse al problema de las causas
cin extendida de la experiencia, en donde sta del comportamiento en general. As, la causa de un
se entiende como el resultado conjunto de los comportamiento debera ser descrita en trminos
procesos que afectan el comportamiento desde de la interaccin de al menos dos componentes
cualquier nivel de anlisis, sea el ambiente o dentro de los niveles de anlisis. Esta nocin
algn nivel organsmico. Es decir, experiencia es de causalidad en trminos de la descripcin de
definida en trminos de la actividad o funcin de interacciones dinmicas entre al menos dos com-
los componentes genticos, neurales y compor- ponentes del sistema organsmico contrasta con
tamentales. De esta forma, la explicacin de un aproximaciones explicativas del comportamiento
comportamiento se debera realizar en trminos en trminos de modelos en los que no existen
del funcionamiento organsmico, modulado por proposiciones o mecanismos explcitos de accin
los aspectos del ambiente. Como el comporta- de los determinantes organsmicos y ambientales
miento emerge del funcionamiento del sistema de un fenmeno psicolgico, lo que resulta en
de eventos a travs de componentes en todos una ventaja clara de la epignesis probabilstica
los niveles de anlisis, no tendra sentido darle como modelo explicativo para dar cuenta de los
prioridad explicativa a uno de los eventos en un complejos fenmenos psicobiolgicos.
nivel de estudio. Adicionalmente, la experiencia
podra cumplir tres papeles primordiales en la
modulacin del comportamiento (Gottlieb et
al., 1998): (a) Inducir cambios en la funcin de
los procesos que subyacen un comportamien-
to particular, (b) Modular los umbrales en los
cuales un contexto particular puede afectar
funciones organsmicas relevantes para un com-
portamiento, (c) Mantener o sostener estados de
funcionamiento de sistemas genticos, neurales
o comportamentales que fueron previamente
inducidos. Figura 2. Modelo de epignesis probabilstica.
El segundo aspecto de la epignesis probabi- Traducido de Gottlieb (1991). Las lneas horizontales
lstica es la propuesta de un modelo de sistemas simbolizan los niveles de anlisis de inters para
psicobiolgicos en donde el fenmeno psicolgico el estudio del funcionamiento psicolgico. Durante
a estudiar es el resultado de las interacciones el desarrollo, existe una interaccin bidireccional
bidireccionales entre componentes de los cuatro de los componentes dentro de cada nivel, en la
niveles de anlisis. Como se representa en la direccin indicada por las flechas.
Figura 2, el modelo de epignesis probabilstica
indica de manera explcita el conjunto de inte- El nfasis del modelo de epignesis proba-
racciones, as como su direccionalidad, al nivel bilstica es la interaccin (i.e., accin conjunta
del organismo que deberan describirse para y dinmica) entre componentes particulares de

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los distintos niveles de anlisis, en un momen- al estrs. Por ejemplo, cras cuya madre estuvo
to de la ontogenia particular. De esta forma, bajo estrs durante la gestacin (Champagne &
los mecanismos que subyacen un fenmeno Meaney, 2006), bajos niveles de cuidado maternal
psicolgico no se pueden reducir al efecto de durante la infancia (Caldji et al., 1998; Francis,
un componente particular sobre el comporta- Diorio, Liu & Meaney, 1999) y condiciones em-
miento (e.g., modulacin del eje HPA sobre la pobrecidas del ambiente durante la pubertad
reactividad al estrs), sino que se comprenden (Champagne & Meaney, 2007) tienden a ser ms
de manera ms adecuada en trminos de pro- reactivas al estrs en la adultez. Resaltando el
cesos que emergen de la interaccin entre los carcter dinmico del desarrollo de la reacti-
mecanismos genticos, neuroqumicos y com- vidad al estrs, Champagne y Meaney (2007)
portamentales, en un contexto de desarrollo encontraron que ratas que recibieron niveles
particular. En otras palabras, se hace nfasis bajos de cuidado maternal durante la infancia,
en la necesidad de incluir el contexto temporal, y despus durante la adolescencia estuvieron en
ambiental y organsmico para dar cuenta de la un ambiente enriquecido, presentaban menos
emergencia de un fenmeno comportamental. reactividad al estrs en la adultez, cuando se
Por ejemplo, en el caso de la reactividad al estrs comparaban con ratas con similar experiencia
sera necesario hacer nfasis no solamente en temprana pero expuestas posteriormente a am-
la relacin entre mecanismos neuroqumicos bientes no enriquecidos.
particulares (e.g., eje HPA) y un comportamiento
(e.g., exploracin en un campo abierto novedoso), Nivel Neural
sino en la forma como la experiencia durante
el desarrollo modula la actividad gentica, que Perfiles particulares en procesos neuroqumi-
a su vez puede modular la expresin del com- cos fueron tambin encontrados para las ratas
portamiento durante la adultez. Los resultados con alta reactividad al estrs. El funcionamiento
de un programa de investigacin en diferencias del eje HPA en ratas que tuvieron menor cuidado
individuales de reactividad al estrs en roedo- maternal durante la infancia y que tienden a ma-
res se utilizarn para ejemplificar con estudios nifestar mayores niveles de reactividad al estrs
empricos concretos la manera en que el modelo durante la adultez es diferente al de las ratas que
de epignesis probabilstica de Gottlieb es una experimentaron un mayor cuidado maternal y
herramienta significativa en la organizacin y que presentan baja reactividad al estrs cuando
contextualizacin de los hallazgos psicobiol- adultas. Las ratas con mayor reactividad al estrs
gicos (informacin adicional en Meaney, 2001; tuvieron concentraciones mayores de la hormona
Weaver, 2009). Se utilizar la aproximacin de adrenocorticotrpica e incrementos mayores de
niveles de anlisis para la descripcin de las corticosterona en plasma en situaciones de estrs
bases neuroqumicas, genticas y del desarrollo agudo, cuando se comparan con ratas con baja
relevantes en estos estudios. reactividad al estrs (Liu et al., 1997). Como se
indic anteriormente, el hipocampo es un rea
Niveles Comportamental y Ambiental cerebral que tiene como una de sus funciones
inhibir la actividad del eje HPA, va neuronas
En ratas, ndices altos de reactividad al es- inhibitorias que proyectan del hipocampo haca
trs se pueden caracterizar por un patrn de el hipotlamo. Existen receptores de glucocorti-
comportamientos que incluye bajos niveles de coides en el hipocampo que son activados por la
exploracin en una situacin de campo abierto, corticosterona liberada ante la presencia de un
aumento en las respuestas de sobresalto, y ma- estresor. Ratas que expresan mayor reactividad
yor latencia de consumo de comida presentada al estrs presentan menor nmero de receptores
en un ambiente nuevo. Influencias ambientales de glucocorticoides en el hipocampo que ratas con
durante el desarrollo prenatal o postnatal resul- menores niveles de estrs, medido en trminos de
tan en diferencias individuales en la reactividad la expresin de tales receptores. Es decir, mayores

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niveles de reactividad al estrs son el resultado maternal que las ratas hembras recibieron du-
de menor inhibicin de la respuesta hormonal rante la infancia tiende a determinar el nivel de
del eje HPA. Finalmente, la mayor reactividad al cuidado maternal de esas ratas cuando producen
estrs result en mayor expresin de hormona sus propias cras (Caldji et al., 1998).
liberadora de hormona adrenocorticotrpica en Coherente con la lgica de la epignesis pro-
la amgdala (Meaney, 2001). babilstica, los mecanismos psicobiolgicos que
subyacen a las diferencias individuales en la
Nivel de Actividad Gentica reactividad al estrs se comprenden de manera
ms adecuada como un proceso que emerge de
Mecanismos de regulacin gentica subyacen la interaccin entre los mecanismos genticos
el efecto de la experiencia durante el desarrollo (metilacin del ADN en genes de glucocorticoides),
en los receptores de glucocorticoides, como lo neuroqumicos (modulacin del eje HPA por el
sugiere el trabajo de Weaver et al. (2004), quie- hipocampo) y comportamentales, enmarcados
nes encontraron que las ratas que recibieron en un contexto de desarrollo particular (cuidado
cuidado maternal empobrecido y subsecuente maternal en la infancia).
mayor reactividad al estrs mostraron menores
niveles de expresin del gen de receptores de Correlatos
glucocorticoides en el hipocampo. En forma in- Neuroqumicos del TEPT
teresante, se demostr que el efecto de cuidado
maternal sobre los receptores de glucocorticodes El Trastorno de Estrs Postraumtico (TEPT)
est correlacionado con el mecanismo de regu- es un desorden de ansiedad que parece resultar
lacin gentica de metilacin del ADN (Weaver, de la exposicin a un evento traumtico. El fac-
et al., 2007), por lo que se propuso la hiptesis tor estresante puede involucrar la amenaza de
de que ste proceso de regulacin gentica sub- muerte propia o de alguien diferente, la muerte
yace los cambios de expresin en el gen para de alguien, o algn tipo de amenaza a la inte-
receptores de glucocorticoides (Meaney, 2001; gridad fsica, sexual o psicolgica, que supera
Weaver, 2009). El mecanismo de metilacin del las habilidades de afrontamiento del individuo.
ADN consiste, de manera general, en la modifica- Entre los sntomas para diagnosticar el TEPT,
cin del significado funcional de una secuencia se encuentra la re-experimentacin del trauma
particular de ADN por medio de la adicin de original a travs de flashbacks o pesadillas, la
un grupo qumico funcional denominado grupo evitacin del estmulo asociado con el trauma,
metilo, sin que cambie la secuencia misma del el incremento de activacin (e.g., dificultad para
ADN (Jaenisch & Bird, 2003). Estos resultados dormir y mantenerse dormido, rabia, hipervigi-
y la hiptesis de regulacin gentica del gen de lancia). De acuerdo con los criterios del DSM-IV
receptores de glucocorticoides son remarcables y ICD 9, los sntomas deben durar al menos un
porque sugieren que la experiencia durante el mes y causar un impedimento significativo a nivel
desarrollo puede cambiar la actividad gentica social, ocupacional o en otra rea de funciona-
de un gen particular, lo que a su vez resulta en miento importante. Estudios epidemiolgicos
cambios en la funcin del hipocampo, que modula estiman que, alrededor del 8 al 10% de personas
la reactividad al estrs. En otras palabras, las han desarrollado sntomas de TEPT alguna vez
diferencias individuales en reactividad al estrs en su vida y se estima que alrededor del 25% de
se deben, en el nivel de actividad gentica, a la personas que experimentan un hecho traumtico
regulacin por la experiencia de la funcin del terminan desarrollando TEPT (Bromet, Sonnega
gen de receptores de glucocorticoides y no a & Kessler, 1998), lo que indica la presencia de
cambios en la secuencia del gen. Finalmente, diferencias individuales en la respuesta a un
las diferencias individuales parecen transmitirse hecho traumtico.
a travs de las generaciones, si el ambiente se Desde un punto de vista psicobiolgico, el
mantiene constante, dado que el nivel de cuidado TEPT puede interpretarse como una falla en

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la regulacin del sistema neuroqumico de la cortisol que personas con similares experiencias
reactividad al estrs (Sapolsky, 2004). Es de pero que no desarrollaron TEPT (e.g., Yehuda,
resaltar que una parte importante de la moti- Teicher, Trestman, Levengood & Siever, 1996). En
vacin para estudiar las bases neuroqumicas general, estos perfiles hormonales diferenciales
de la reactividad al estrs en humanos proviene para personas con TEPT sugieren un funciona-
de la investigacin animal (McEwen, 2007b). miento anormal del eje HPA, lo que podra estar
Utilizando como base los modelos generales de relacionado con el funcionamiento anormal en
reactividad al estrs analizados anteriormente, circuitos cerebrales. Sin embargo, es importante
la descripcin de algunos de los correlatos psi- notar que en humanos no es claro si los perfiles
cobiolgicos reportados en la investigacin con hormonales anormales juegan un papel directo
TEPT se harn enmarcndolos desde los niveles en la funcin de las estructuras cerebrales que
de anlisis de la epignesis probabilstica. se han estudiado (McEwen, 2007b).
Diferentes estudios han sugerido la potencial
Nivel Neural importancia de reas cerebrales que se revelaron
como importantes en la investigacin animal
Dado que solamente un porcentaje de las (Shin, Rauch & Pitman, 2006). En este caso,
personas que experimentan un evento traumtico se har nfasis en estudios que implicaron el
desarrollan TEPT, un segmento importante de hipocampo, rea relacionada con la inhibicin
la investigacin se ha basado en la evaluacin del eje HPA y la modulacin de los efectos de la
de diferencias individuales en la activacin ce- experiencia temprana sobre reactividad al estrs
rebral o perfil hormonal de personas que han en ratas adultas. Estudios que han evaluado
experimentado un evento traumtico. Desde la relacin entre el hipocampo y el TEPT han
la investigacin con animales en reactividad al tenido resultados contradictorios. Por ejemplo,
estrs, se han propuesto circuitos cerebrales y Bremner et al. (1995), utilizando resonancia
sistemas qumicos candidatos que podran tener magntica, reportaron que veteranos de guerra
una funcin irregular conectada con el TEPT. que desarrollaron TEPT por situaciones de com-
Segn las descripciones anteriores, los ncleos bate presentaron volmenes significativamente
en el hipotlamo y en el tallo cerebral se han menores del hipocampo izquierdo, pero no del
propuesto como el sistema de control central derecho, que las personas control. Adicional-
de la reactividad al estrs. Este sistema modula mente, el bajo volumen hipocampal se relacion
las hormonas relacionadas con el eje HPA, as con dficits en la memoria verbal a corto plazo.
como la epinefrina y norepinefrina. Por lo tanto, Sin embargo, Bonne et.al. (2001) reportaron
fallas en la regulacin de la reactividad al es- posteriormente que, tambin utilizando reso-
trs en personas con TEPT debera resultar en nancia magntica no encontraron evidencia
perfiles hormonales diferentes a los normales. de diferencias en el volumen del hipocampo en
Conforme con esta hiptesis, alteraciones en el personas evaluadas seis meses despus de un
funcionamiento del eje HPA son una caracters- evento traumtico. Estos resultados contradic-
tica predominante en la psicobiologa del TEPT torios resaltan la dificultad en la investigacin
(Yehuda, 2009). Algunos estudios han mostrado de correlatos neuroqumicos del TEPT en hu-
que veteranos de guerra que presentan TEPT manos. En general, es difcil controlar la expe-
muestran un perfil hormonal caracterizado por riencia durante el desarrollo de los individuos.
niveles centrales altos de la hormona liberadora Bonne et al. (2001) sugieren que la variabilidad
de hormona adrenocorticotrpica (Bremner et al., entre estudios podra resultar de la diferencia
1997) y de norepinefrina (Geracioti et al., 2001), entre el momento de la experiencia traumtica
cuando se compararon con las personas control. y el momento de la evaluacin (es posible que
Por otra parte, se ha encontrado que adultos sean necesarios ms de 6 meses para producir
que desarrollaron TEPT despus de un evento reduccin discernible del hipocampo, como se
traumtico tienden a mostrar niveles menores de observ en el primer estudio). Otras variables

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que aaden variabilidad entre estudios podran con personas que experimentaron el evento pero
ser el abuso de sustancias o el consumo de al- no desarrollaron TEPT. El reporte de Yehuda et
cohol, puntajes de coeficientes intelectuales y al. (2009) es especialmente interesante porque
la edad en la que sucede el evento traumtico. sugiere que existen mecanismos de regulacin
Estudios adicionales con diseos experimentales gentica de los receptores de glucocorticoides
que permitan el control de eventos durante el para el TEPT en personas adultas. Mecanismos
desarrollo o de fenmenos que inducen variabili- de regulacin gentica de receptores glucocorti-
dad, as como con tamaos de muestra mayores, coides, aunque en un gen diferente, subyacen las
son necesarios para explorar la relacin entre diferencias individuales en reactividad al estrs
el hipocampo y el TEPT. en ratas causadas por la experiencia temprana
de cuidado maternal, como se describi en la
Nivel de Actividad Gentica seccin anterior.

Se ha evaluado la relacin de varios genes Nivel Comportamental y Ambiental


con el TEPT (vase en Broekman, Olff & Boer,
2007; Koenen, 2007). Los estudios existentes se Un nmero de influencias prenatales puede
han enfocado en sistemas neuroqumicos como el afectar la reactividad al estrs durante la adultez.
serotonrgico, dopaminrgico y glucocorticoides, Basndose en estudios epidemiolgicos, se ha
entre otros. En general, la seleccin de varios sugerido que un ambiente fetal adverso incre-
genes candidatos para estudio se ha derivado menta el riesgo de desrdenes cardiovasculares,
de anlisis de los efectos relativos de los genes metablicos, neuroendocrinos y psiquitricos en
y el ambiente en la reactividad al estrs en ani- la adultez (Seckl & Meaney, 2006). En particular,
males (e.g., Gass, Reichardt, Strekalova, Henn estrs severo durante el embarazo afecta el eje
& Tronche, 2001). De especial inters son los HPA de los hijos y est asociado con desrdenes
estudios que se centraron en genes relacionados neuropsiquitricos. La presencia de TEPT en las
con cortisol, dada la investigacin mencionada madres parece ser un factor de riesgo para que
que conecta los receptores glucocorticoides en el los hijos desarrollen TEPT, como se seala en
hipocampo con la modulacin de los efectos de la un estudio realizado por Yehuda et.al. (2005).
experiencia durante el desarrollo de la reactividad Estos autores encontraron que madres que
al estrs en ratas. Existen dos estudios que eva- desarrollaron TEPT despus de la exposicin al
luaron el papel de genes relacionados con cortisol: ataque del World Trade Center en septiembre
Bachmann, Sedgley, Jackson, Gibson, Young y 11 del 2001 presentaban menores niveles de
Torpy (2005) encontraron que variantes de genes cortisol, cuando se comparan con madres que
relacionados con la sensibilidad al cortisol no estuvieron expuestas al evento traumtico pero
parecan ser ms frecuentes en personas con que no desarrollaron TEPT. Similarmente, los
sntomas de TEPT. No obstante, la generalidad bebs de las madres con TEPT tambin mostra-
de estos resultados podra ser limitada debido ron bajos niveles de cortisol en su primer ao de
a que la muestra del estudio fue relativamente vida y estos bajos niveles fueron ms aparentes
pequea y que no hubo diferencia en los nive- en bebs nacidos de madres que desarrollaron
les de cortisol de las personas que mostraban TEPT en su tercer trimestre de embarazo. En
sntomas de TEPT versus personas que no los otro estudio, tambin con madres expuestas al
presentaban. Por otra parte, Yehuda, Cai, Golier, ataque del World Trade Center y sus hijos, se
Sarapas, Galea, Ising, et al (2009) encontraron que report que las madres que presentaban mayor
genes relacionados con el receptor de glucocorti- susceptibilidad de desarrollar TEPT tienden a
coides mostraban menores niveles de expresin tener infantes que se estresan ms fcilmente
en personas que desarrollaron TEPT despus de ante la novedad, cuando se comparan con los
un evento traumtico, cuando se compararon hijos de las madres que fueron menos propen-

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sas a desarrollar TEPT (Brand, Engel, Canfield los meses siguientes al desastre, la informacin
& Yehuda, 2006). En conjunto, estos estudios sobre las experiencias objetivas relacionadas
resaltan la relevancia de los efectos en el tero con el desastre y la evolucin subjetiva de estas
como potenciales factores de riesgo biolgico experiencias sirvieron para identificar los indi-
putativo para desarrollar TEPT. Adicionalmente, viduos con mayor riesgo de desarrollar TEPT.
sugieren que los mecanismos psicobiolgicos de Adicionalmente, una historia de dificultades en
reactividad al estrs que subyacen la vulnerabi- la relacin social, problemas mdicos o de enfer-
lidad y factores de proteccin relacionados con el medad en la niez y tasas de depresin fueron
TEPT pueden ser transmitidos de una generacin predictores de la duracin del TEPT, mientras
a otra, de manera similar, en el sentido del fe- que un diagnstico retrospectivo de ansiedad
nmeno mismo y sus correlatos psicobiolgicos de separacin en la niez, tasas de depresin
en el eje HPA, a la transmisin de la reactividad cinco meses despus del desastre y si los so-
al estrs de ratas madres a las cras. brevivientes recibieron soporte o ayuda en sus
Tambin se han reportado algunos factores escuelas fueron predictores del nmero total de
postnatales durante la infancia que se relacio- sntomas de TEPT durante el peor o nico episo-
nan con un mayor riesgo de desarrollar TEPT dio de TEPT. Es decir, la cronicidad y duracin
en la adultez. Por ejemplo, Koenen, Moffitt, de los sntomas de TEPT en las personas que lo
Poulton, Martin y Caspi (2007) examinaron los desarrollaron se predijo de manera ms eficiente
factores en la temprana niez asociados con el al tener en cuenta factores de vulnerabilidad
desarrollo de TEPT en un estudio longitudinal, psicolgica, fsica o social antes del desastre,
encontrando que algunas caractersticas de la incluyendo factores durante el desarrollo, junto
niez y condiciones ambientales tempranas en con evaluacin de sntomas depresivos cinco
la vida incrementan el riesgo de exposicin al meses despus del desastre y la oportunidad de
trauma y de desarrollar TEPT. En particular, se recibir soporte en sus escuelas (Udwin, 2000).
observ la existencia de factores de riesgo para No obstante la importancia de los eventos
el TEPT como caractersticas internalizantes del desarrollo postnatal en el riesgo posterior de
(temperamento difcil, comportamiento antiso- desarrollar TEPT, la investigacin de los correla-
cial e hiperactividad), historia de dificultades de tos psicobiolgicos de tales eventos es bastante
salud mental (incluyendo reportes maternos de joven. Estudios futuros centrados en la funcin
estrs) y adversidad familiar (incluyendo prdida del eje HPA podran iluminar algunos de los
de un padre). Factores adicionales de riesgo que procesos del desarrollo que median el riesgo al
tambin se reportaron fueron bajo coeficiente TEPT. Por ejemplo, niveles elevados de cortisol
intelectual y estresores ambientales crnicos inmediatamente despus de un evento traumti-
como el bajo estatus socioeconmico. Adems, co en nios predicen el desarrollo de TEPT, seis
el efecto del riesgo acumulativo en la niez fue meses ms tarde (vase revisin en Pervanidou,
sustancial, de manera que cerca del 58% de los 2008). Evidencia de esta naturaleza, en conjunto
miembros dentro del cuartil de riesgo ms alto con los resultados que muestran relaciones entre
para tres de los factores de riesgo presentaron el TEPT y (a) la regulacin gentica relacionada
TEPT alrededor de los 26 aos, comparado con con el estrs; (b) las contribuciones prenatales
slo el 25% de quienes no se encontraban en el mediadas por cortisol; (c) el riesgo de TEPT de
rango de riesgo alto. los hijos cuando la madre desarroll TEPT y, (d)
Finalmente, algunos eventos durante el desa- la relevancia de eventos traumticos durante la
rrollo parecen ser buenos predictores del riesgo infancia, han servido como inspiracin para que
de desarrollar TEPT. En un estudio realizado con Seckl y Meaney (2006) especulen que la exposi-
adultos jvenes que sobrevivieron un desastre cin prenatal, y posiblemente postnatal, a niveles
martimo en la adolescencia, se encontr que excesivos de cortisol resulta en la programacin
para los sobrevivientes, a los que se les hizo del cerebro de manera que se aumenta el riesgo
seguimiento particularmente por ansiedad en de desarrollar TEPT en la adultez. Adicional-

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mente, Yehuda y Bierer (2009) especularon que a una mejor comprensin de las relaciones entre
tal programacin podra estar relacionada con mecanismos psicobiolgicos particulares y un
mecanismos de regulacin gentica, en particular fenmeno comportamental. Precisamente, en el
con el mecanismo de metilacin del ADN, que se caso de diferencias individuales en la reactividad
ha propuesto como mediador de los efectos de la al estrs en ratas, se logr avanzar de manera
experiencia temprana maternal de ratas jvenes importante en la comprensin de los mecanis-
y reactividad al estrs en la adultez. mos psicobiolgicos del desarrollo al enfocar la
investigacin en las interacciones entre procesos
Comentario Final de regulacin gentica, expresin de receptores
de glucocorticoides en el hipocampo y eventos
Desde la investigacin animal se han pro- del desarrollo especficos (experiencia maternal
puesto mecanismos psicobiolgicos candidatos temprana). De manera similar, es posible que
para la comprensin de fenmenos comporta- un enfoque centrado en la bsqueda sistemtica
mentales humanos. En particular, el estudio de de interacciones dinmicas de los mecanismos
la reactividad al estrs en animales ha resultado psicobiolgicos ayude a clarificar la manera
en modelos psicobiolgicos que han sido de como los complejos procesos organsmicos y las
gran utilidad para estimular la investigacin en influencias durante la vida causan las diferen-
humanos y para interpretar sus resultados. In- cias individuales en la reactividad al estrs en
vestigaciones recientes sugieren que mecanismos los humanos.
de modulacin del eje HPA juegan un papel clave
en el desarrollo de las diferencias individuales de Referencias
la reactividad al estrs. Estos mecanismos han
sido descritos a travs de distintos niveles de Bachmann, A. W., Sedgley, T. L., Jackson, R. V., Gibson, J. N., Young,
anlisis, desde las experiencias en el desarrollo R. M. & Torpy, D. J. (2005). Glucocorticoid receptor polymor-
phisms and posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocri-
que causan las diferencias individuales, hasta nology, 30, 297-306.
los procesos de regulacin gentica que hacen Bonne, O., Brandes, D., Gilboa, A., Gomori, J. M., Shenton, M. E.,
posible que las experiencias se traduzcan en Pitman, R. K. & Shalev, A.Y. (2001). Longitudinal MRI study of
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que a su vez subyacen los comportamientos
Brand, S. R., Engel, S. M., Canfield, R. L. & Yehuda, R. (2006). The
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efectos del desarrollo, as como los mecanismos behavior and temperament in the 9-month-old infant. Annals of
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de expresin gentica en el TEPT, sugiere que
los estudios con animales siguen cumpliendo Bremner, J. D., Randall, P., Scott, T. M., Bronen, R. A., Seibyl, J. P.,
Southwick, S. M., Delaney, R. C., McCarthy, G., Charney, D. S.
el papel de instigar la investigacin de meca- & Innis, R. B. (1995). MRI-based measurement of hippocampal
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comportamentales humanos.
Bremner, J. D., Licinio, J., Darnell, A., Krystal, J. H., Owens, M. J.,
En el futuro, el uso de modelos adicionales Southwick, S. M., Nemeroff, C. B. & Charney, D. S. (1997).
que surgen desde la investigacin comparada Elevated CSF corticotropin-releasing factor concentrations in
posttraumatic stress disorder. American Journal of Psychiatry,
podra ayudar a continuar el avance de la in-
154, 624-629.
vestigacin en humanos.
Broekman, B.F.P., Olff, M. & Boer, F. (2007). The genetic background
En el presente artculo se propone que el mo- to PTSD. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 31, 348-362.
delo de epignesis probabilstica podra ayudar Bromet, E., Sonnega, A. & Kessler R. C. (1998). Risk factors for DSM-
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riesgo para TEPT. De acuerdo con este modelo,
Caldji, C., Tannenbaum, B., Sharma, S., Francis, D., Plotsky, P. M. &
un enfoque explcito en la investigacin del TEPT Meaney, M. J. (1998). Maternal care during infancy regulates
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