Bases bioqumicas

de la esquizofrenia

18 MENTE Y CEREBRO 44 / 2010

 El trastorno de la esquizofrenia resulta de una combinacin de factores genticos y ambientales.
Los heterodmeros de receptores para neurotransmisores acoplados a protenas G
abren una nueva va en el desarrollo de frmacos antipsicticos

JOSE L. MORENO, MIGUEL FRIBOURG Y JAVIER GONZALEZ MAESO

L a esquizofrenia es una enfermedad mental

que afecta aproximadamente al 1 % de la
poblacin mundial. Afecta por igual a ricos y
tos secundarios de frmacos originalmente
diseados para el tratamiento de un tipo de
enfermedades distinto.
pobres, cultos e iletrados, septentrionales o me- RESUMEN
ridionales. Y se numera entre las enfermedades Factores genticos
Receptores acopla-
con mayor gasto econmico, segn el Instituto de la esquizofrenia
dos a protenas G
Nacional de la Salud en los Estados Unidos. En la esquizofrenia convergen factores gen-
El concepto de enfermedades con sntomas
psicticos existe desde los orgenes de la huma-
nidad. Las culturas clsicas describen compor-
ticos y ambientales. Los factores hereditarios
desempean una funcin destacada, con cifras
de heredabilidad que varan del 70 % al 90 %,
1 Se ha descrito ms
de un millar de
subtipos de receptores
tamientos similares a algunos de los sntomas segn el tipo de estudio. acoplados a protenas G,
relacionados con la esquizofrenia. Sin embargo, Las microduplicaciones o microdesapari- tambin conocidos como
no sera hasta 1908 cuando Eugen Bleuler acu- ciones genmicas, denominadas tambin va- receptores de siete seg-
ara el trmino esquizofrenia. riantes estructurales o variantes en el nmero mentos transmembrana.
Los primeros sntomas en un paciente esqui- de copias (VNC), son la base molecular de nu-
zofrnico aparecen en la adolescencia o al co-
mienzo de la edad adulta. Se clasifican en snto-
mas positivos, sntomas negativos y problemas
merosas enfermedades; entre ellas, patologas
neurolgicas y del neurodesarrollo. Existen al-
teraciones en los VNC implicadas en el riesgo
2 Los receptores aco-
plados a protenas
G reconocen y se unen
cognitivos. Los positivos abarcan alucinaciones de padecer esquizofrenia. Los resultados han de forma especfica a un
y delirios. Las alucinaciones hacen que la per- abierto una nueva era en la investigacin de gran nmero de hormo-
sona oiga o vea cosas que no estn presentes o las alteraciones genticas relacionadas con la nas y neurotransmisores,
no existen. Los delirios son creencias falsas que enfermedad. Sugieren que ciertas mutaciones dando lugar a las diferen-
suelen implicar una mala interpretacin de las poco habituales, capaces de alterar genes rela- tes respuestas celulares.
percepciones o de las experiencias. cionados con vas del desarrollo embrionario
LAS DEMAS ILUSTRACIONES DE ESTE ARTICULO SON CORTESIA DE LOS AUTORES / DIGITAL MEDIA CENTER, MONTE SINAI

Sntomas negativos son los que cursan con

pobreza afectiva y pobreza del lenguaje o alo-
gia, una mayor propensin al agotamiento fsi-
del sistema nervioso central, contribuyen al
origen de la esquizofrenia.
Importa tambin otro tipo de factores que
3 La mayora de los
frmacos terapu-
ticos, as como algunas
co y mental o abulia. Los trastornos cognitivos operan de forma independiente de la secuencia de las drogas de abuso,
remiten a alteraciones en la concentracin y del genoma: la concordancia observada de la tienen como principal
la atencin. enfermedad en hermanos gemelos homocigti- diana determinados
El avance en el desciframiento de las cau- cos. Un gemelo univitelino de un paciente con subtipos de receptores
sas de la esquizofrenia se vio frenado por la esquizofrenia tiene una probabilidad de alrede- acoplados a protenas G.
heterogeneidad de la enfermedad y la ausen- dor del 50 % de convertirse en esquizofrnico.
cia de lesiones patolgicas que, en otras en-
fermedades neurodegenerativas (alzheimer y
parkinson) sirven de referencia. De hecho, la
Puesto que dos hermanos gemelos son gen-
ticamente idnticos, eso significa que existen
factores ambientales capaces de transformar o
4 Los heterodmeros,
unidades estruc-
turales formadas por
mayora de los antipsicticos utilizados en no una determinada predisposicin gentica diferentes subtipos de
la actualidad fueron descubiertos como efec- en esquizofrenia. receptores acoplados a
protenas G, suponen
1. FISH SCHIZOPHRENE POR BRYAN CHARNLEY (1949-1991) un nuevo desafo en el
TERENCE JAMES CHARNLEY;

La imagen representa una metfora de las alteraciones sensoriales en pacientes con esquizofrenia. Bryan desarrollo de frmacos
Charnley, pintor ingls nacido en Stockton on Tees, fue diagnosticado con esquizofrenia en 1969. Su para el tratamiento de
conjunto de obras y autorretratos est expuesto en el Centro de Investigacin de Enfermedades Menta- las enfermedades neu-
les de Oxford. El autor muestra de forma grfica los sntomas de la enfermedad, as como algunas de las ropsiquitricas.
preguntas y desafos an por resolver en este campo de investigacin.

MENTE Y CEREBRO 44 / 2010 19

 Factores ambientales
Caractersticas
de la esquizofrenia
de la esquizofrenia
La investigacin epidemiolgica ha sacado a
Sntomas positivos: la luz factores prenatales y perinatales que
Alucinaciones, delirios, tras-
aumentan el riesgo en la descendencia. Hay
tornos del pensamiento.
elementos ambientales que ocurren durante
Sntomas negativos: el proceso de desarrollo del feto; pensemos en
Pobreza afectiva, empo- infecciones vricas de la madre, hambruna, ex-
brecimiento del pensa- posicin de la madre a desastres ambientales
miento y la cognicin, o prdida de seres queridos, y complicaciones
falta de energa, falta obsttricas o del parto.
de inters por las activida- Cul es el mecanismo por el que el am-
des consideradas normal- biente prenatal y perinatal del feto aumenta
mente placenteras. el riesgo de padecer la enfermedad? Existen
diferentes mecanismos moleculares que lle-
Trastornos cognitivos:
van al desarrollo de la esquizofrenia? Hay
Problemas en la concentra-
un mediador comn responsable que sea
cin y en la atencin.
inducido por los diferentes tipos de factores
Prevalencia: ambientales?
0,5-1,5 % de la poblacin. A propsito del mediador se habla de las ci-
Independiente de clase toquinas, un grupo de protenas producidas
social, cultura o poder fundamentalmente por linfocitos y macrfa-
adquisitivo. gos, as como por otras clulas del sistema in-
Primeros sntomas gene- munitario. Les compete regular el mecanismo
ralmente entre los 15 de inflamacin en respuesta a daos del tejido
y los 25 aos. e infecciones. Los tipos de citoquinas que pro-
Una de las 10 principales mueven la inflamacin en el sistema inmunita-
causas de incapacidad en rio intervienen en el mecanismo de respuesta
los pases desarrollados. a condiciones ambientales hostiles.
El eje hipotalmico-hipofisario-adrenal,
Diabetes dependiente
parte esencial del sistema neuroendocrino,
Esclerosis mltiple
Distrofia muscular
controla la digestin, el sistema inmunitario
Esquizofrenia
y el metabolismo energtico. Asimismo, ese eje
de insulina
Alzheimer
responde a situaciones de estrs y condiciones
ambientales desfavorables, contribuyendo a la
liberacin y acumulacin de citoquinas. Las
citoquinas modulan tambin los procesos de
migracin y posicin final de los diferentes
tipos neuronales durante el desarrollo em-
brionario.
Estudios recientes en modelos animales
sugieren que ciertos factores ambientales
adversos inducen la expresin de determina-
dos subtipos de citoquinas que, atravesando
la barrera placentaria, alteraran el correcto
desarrollo embrionario del sistema nervioso
central del feto. Un mejor entendimiento del
mecanismo molecular por el cual factores ge-
nticos, ambientales e inmunitarios alteran
el desarrollo embrionario y predisponen a la
aparicin de la esquizofrenia u otros estados
psicticos dara lugar al desarrollo de nuevos
frmacos destinados no slo a tratar los sn-
tomas de la enfermedad, sino dirigidos hacia
a su prevencin.
20
Antipsicticos
El primer frmaco antipsictico, la clorproma-
zina, fue descubierto en 1952 por Jean Delay
(1907-1987) en el curso de la bsqueda de fr-
macos antiinflamatorios para el tratamiento
del choque traumtico postoperatorio. Tam-
bin l acu el trmino neurolptico para
designar frmacos capaces de mitigar los sn-
tomas psicticos. Dos de los frmacos antipsi-
cticos ms utilizados, haloperidol y clozapina,
se encontraron asimismo en la bsqueda de
otro tipo de objetivos teraputicos. El halope-
ridol se estaba desarrollando como frmaco
analgsico; la clozapina fue descrita en 1958
como frmaco antidepresivo con propiedades
neurolpticas.
Nada de extraar, pues, que los antipsicti-
cos presenten un perfil farmacolgico similar
al de la clozapina o el haloperidol. Compar-
ten una afinidad elevada por receptores para
neurotransmisores monoaminrgicos, como
la dopamina y la serotonina. Catalogamos de
primera generacin o tpicos a los similares al
haloperidol y, de segunda generacin o atpi-
cos, a los similares a la clozapina. Todos tienen
como objetivo el tratamiento de los sntomas
de la enfermedad, no a las causas.
El tratamiento requiere una administracin
crnica, persistente a lo largo de decenios. Mu-
chos pacientes ni siquiera responden a la te-
rapia. El uso de los frmacos antipsicticos se
halla, adems, limitado por efectos adversos
como parkinsonismo, distonas musculares,
ganancia de peso y disminucin de glbulos
blancos en la sangre (agranulocitosis).
En los ltimos aos, las nuevas lneas de
investigacin abiertas han proporcionado un
mejor conocimiento de las causas neuroqumi-
cas y moleculares. Y han aportado el descubri-
miento de una nueva generacin de frmacos
antipsicticos: los antipsicticos del glutamato
o glutamatrgicos. Cabe destacar, sin embar-
go, que tanto los antipsicticos de primera y
segunda generacin como los del glutamato
tienen como principal diana molecular a di-
ferentes miembros de la familia de receptores
conocida como acoplados a protenas G.
Receptores acoplados a protenas G
La funcin de un organismo multicelular re-
quiere que sus tipos celulares cumplan funcio-
nes especializadas y respondan a los diferen-
tes estmulos para mantener la homeostasis
fisiolgica. Entre los mediadores extracelulares
que modulan y coordinan la actividad celu-
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
Evolucin de los frmacos para el tratamiento de la esquizofrenia

Clasificacin Ejemplos Mecanismo Eficacia Efectos secundarios

Tpicos Clorpro- Bloqueo del receptor Sntomas positivos Sntomas
cincuenta
Aos

(primera mazina, de dopamina D2 Ausencia de eficacia extrapiramidales

generacin) Haloperidol en la reduccin de sntomas Parkinsonismo
negativos Distonia muscular
Atpicos Clozapina Bloqueo del receptor Sntomas positivos Menos parkinsonismo
noventa

(segunda de serotonina 5-HT 2A Algunos sntomas negativos Graves efectos

Aos

generacin) Menor bloqueo Es el frmaco ms eficaz secundarios en

del receptor en la esquizofrenia resistente algunos pacientes,
de dopamina D2 al tratamiento lo cual limita su uso
Nuevos Olanzapina, Similar a la clozapina Sntomas positivos Menos efectos
atpicos Risperidona, Algunos sntomas negativos secundarios
1995

Quetiapina Menor eficacia en pacientes

resistentes al tratamiento

Glutamatrgicos LY404039 Activacin del receptor Sntomas positivos Ausencia de efectos

2007

metabotrpico Algunos sntomas negativos secundarios

de glutamato mGlu2 conocidos

lar se citan hormonas, neurotransmisores, presentan un dominio extracelular con el ex-

pptidos, protenas, iones y lpidos, as como
otros estmulos sensoriales (los fotones y los
compuestos qumicos responsables del olor y
el sabor).
Los receptores para neurotransmisores se
clasifican segn su mecanismo de sealizacin
celular. Esta clasificacin funcional describe al
menos tres tipos de receptores para neurotrans-
misores: canales inicos, receptores asociados a
enzimas y receptores de siete segmentos trans-
membrana acoplados a protenas G.
Conocidos por sus siglas en ingls GPCR, los
receptores citados en ltimo lugar deben su
nombre al mecanismo de sealizacin celular
mediado a travs de la interaccin directa con
un grupo de protenas heterotrimricas que se
unen a nucletidos de guanina (protenas G).
Para percatarnos de la utilidad de ese modelo
estructural, baste advertir su conservacin a lo
largo de la evolucin de las especies. Encontra-
mos miembros de la familia de los receptores
acoplados a protenas G en hongos mucilagino-
sos, levaduras, plantas vasculares, protozoos y
metazoos. En vertebrados, esta clase de recep-
tores forma una de las familias ms diversas.
Representan alrededor del 3 % del genoma de
los mamferos, y entre el 1 % y 5 % del total de
la protena celular.
Los receptores acoplados a protenas G
constituyen la diana de ms de la mitad de los
frmacos. Presentan todos el mismo tipo de
estructura proteica. Consta de siete hlices
que atraviesan la membrana plasmtica celu-
lar. As, los receptores acoplados a protenas G
tremo amino, siete segmentos transmembrana
formados por hlices (los cuales forman el
Haloperidol
ncleo transmembranal) y un dominio intra-
celular con el extremo carboxilo. Cada uno de
los segmentos transmembrana consta de unos
20-27 aminocidos. La longitud de los extre-
mos amino y carboxilo, as como los bucles
que conectan los segmentos transmembrana,
varan de un subtipo de receptores a otro.
El anlisis de las propiedades hidrofbicas
e hidroflicas de la secuencia de aminocidos
en las familias de receptores acoplados a pro-
tenas G haba sugerido ya una estructura pro-
Clozapina
teica integrada por siete dominios transmem-
brana. Sin embargo, no se resolvi la primera
estructura cristalina de un receptor acoplado
Quetiapina
a protena G hasta el ltimo decenio.
La estructura de la rodopsina (receptor de
los fotones de luz en la retina) fue publicada
recientemente, con una resolucin de 2,8 .
Representa un punto de inflexin en el estu-
dio estructural de los receptores acoplados a
protenas G y en el conocimiento de su meca-
nismo molecular de activacin. Sin olvidar que Olanzapina
la rodopsina, un subtipo de receptor altamente
especializado para la deteccin de la luz, exhi-
be caractersticas funcionales y bioqumicas
que la distinguen de los receptores acoplados
a protenas G para hormonas y neurotransmi-
sores. Fue a partir de 2007 cuando un grupo de
LY404039
laboratorios determinaron las estructuras cris-
talinas de los receptores de adrenalina 2 y 1,
de la opsina (forma de la rodopsina en ausencia
de ligando) y del receptor de adenosina A 2A .

MENTE Y CEREBRO 44 / 2010 21


Esquizofrenia: factores genticos y ambientales
Las hiptesis ms establecidas en la actualidad describen la esquizo-
frenia como una enfermedad mental causada por la combinacin de
alteraciones genticas y factores ambientales. Los estudios epidemio-
lgicos han demostrado que la infeccin y los estados de estrs severo
de la madre durante el embarazo aumentan el riesgo de que su des-
cendencia desarrolle esquizofrenia en la edad adulta. Las citoquinas
y quemoquinas liberadas por el sistema inmunitario de la madre en
respuesta a estos factores ambientales atraviesan la barrera placentaria
y, en combinacin con las alteraciones genticas del feto, afectan el
desarrollo embrionario con riesgo de esquizofrenia.
Infeccin de la madre
(gripe, rubeola,
poliomielitis...)
Estrs materno severo
(hambruna, desastres
ambientales...)
Citoquinas Alteraciones Esquizofrenia
y quemoquinas en el desarrollo
embrionario
Genotipo vulnerable
De acuerdo con esa investigacin, los siete
segmentos transmembrana se hallan orien-
tados en sentido horario, del dominio trans-
membrana uno al siete, visto desde la super-
ficie intracelular. Se aprecia un cuarto bucle
intracelular, que forma la octava hlice del
receptor, colocada en paralelo a la cara citoplas-
mtica de la membrana celular.
Las estructuras de estos subtipos de recep-
tores acoplados a protenas G representan un
avance en el conocimiento del mecanismo por
el cual un determinado subtipo de receptor re-
conoce, de manera especfica, a su ligando y
transmite la seal a los grupos de protenas
expresadas en el citoplasma.
Mediante la unin con su ligando, los recep-
tores acoplados a protenas G transmiten al
interior de la clula la seal que reciben. Las
protenas G operan, pues, a la manera de un
interruptor que se encuentra en dos estados
diferentes (activo e inactivo), en razn de la
conformacin estructural del receptor al que se
22
acoplan. La activacin del receptor por ligandos
endgenos (hormonas, neurotransmisores, etc-
tera) o por frmacos teraputicos dispara el pro-
ceso de transduccin de seales celulares, que
comienza con la activacin de la protena G.
Se han descrito varios mecanismos estruc-
turales por los cuales los receptores acoplados
a protenas G reconocen de forma especfica a
estos ligandos. Cabe citar la unin del ligando
al ncleo integrado por los siete segmentos
transmembrana del receptor (receptores de
serotonina, dopamina, noradrenalina, etc.), al
dominio extracelular del receptor en el que se
encuentra el extremo amino terminal (recepto-
res metabotrpicos de glutamato y receptores
del cido -amino butrico o GABA) e incluso
ligandos que hidrolizan y cortan el dominio
extracelular del receptor para activarlo (recep-
tor de trombina).
La unin del ligando produce cambios con-
formacionales que exponen al citoplasma los
residuos y grupos de aminocidos alojados
en el segundo y tercer bucle intracelular. Los
aminocidos situados en el tercer bucle intra-
celular desempean la capacidad del receptor
para activar a las protenas G, encargadas de
transmitir la configuracin estructural activa
del receptor a las cadenas transduccin de se-
ales citoplasmticas.
En cambio, la selectividad de un determinado
subtipo de receptor por las diferentes familias
de protenas G (Gi, Gs, Gq y G12) viene determi-
nada por los residuos y aminocidos alojados
en el segundo bucle intracelular del receptor.
La estructura de las familias de protenas G
consta de tres subunidades (, y ) agrupadas
en dos dominios: G y G . Estas subunidades
participan en la especificidad del acoplamiento
con el receptor, siendo el extremo carboxilo de
G y el dominio G las regiones implicadas en
dicha especificidad.
Hasta finales de los aos noventa, el mo-
delo estructural ms aceptado para entender
el mecanismo de interaccin entre el recep-
tor y la protena G asuma que una molcula
de receptor era capaz de acoplarse y activar a
una molcula de protena G. Sin embargo, en
los ltimos aos, una serie de hallazgos han
obligado a revisar ese modelo de acoplamiento
entre el receptor y la protena G.
Ciertos experimentos biofsicos en los que
fueron reconstituidos determinados subtipos
de receptores en vesculas de bicapas fosfo-
lipdicas (similares a la membrana celular)
demostraron que se requiere la interaccin
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
fsica entre receptor y subunidades G y G
de la protena G para que esta ltima adquiera
su conformacin estructural activa e inicie la
cadena de seales intracelulares. Este modelo
de activacin se ve apoyado por las estructuras
cristalinas de los receptores y las protenas G,
as como por ensayos bioqumicos y biofsicos
con quimeras, creadas con diferentes fragmen-
tos de las subunidades G y G .
Dmeros, oligmeros
y heterocomplejos
Cmo es posible que los receptores, aceptados
durante dcadas como protenas monomricas,
se acoplen y activen una protena G dando lugar
a la seal celular de la que son responsables? La
hiptesis de que el acoplamiento a las prote-
nas G requiere la formacin de dmeros o inclu-
so oligmeros de receptores ha recibido reciente
respaldo experimental. Se han descrito ejemplos
como el receptor GABAB, que necesita formar un
dmero para expresarse en la membrana celular
y dar lugar a un receptor funcional. As, aunque
la subunidad GABAB-R1 reconozca al ligando
que lo activa, se requiere tambin la subunidad
GABAB-R2 para activar a la protena G. Tal ha-
llazgo abri una nueva lnea de investigacin en
farmacologa molecular y bioqumica.
En la actualidad se han descrito una gran
variedad de receptores acoplados a protenas G,
que forman dmeros (dos subunidades) y olig-
meros (ms de dos subunidades). Un paso ms
en la complejidad del mecanismo de sealiza-
cin mediada por receptores acoplados a pro-
tenas G es la formacin de heterocomplejos.
Es decir, dmeros u oligmeros formados por
diferentes subtipos de receptor.
Algunos ejemplos de heterocomplejos con
implicaciones en ciertas enfermedades del sis-
tema nervioso central son los formados por
los receptores opioide y adrenrgico 2A , los
receptores opioides y , los receptores de do-
pamina D1 y D2 , y receptores de adenosina A1
y dopamina D1.
Los hallazgos relacionados con las interac-
ciones funcionales entre los heterocomplejos
formados por receptores acoplados a prote-
nas G abren una nueva lnea en farmacologa
molecular. Parece probable que la constitucin
de heterocomplejos de receptores acoplados
a protenas G afecte a la actividad funcional
y a la respuesta teraputica de ciertos frma-
cos utilizados en la clnica. Una hiptesis que
ha recibido apoyo a travs de la investigacin
del mecanismo de accin de los frmacos an-
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
tipsicticos en cultivos celulares in vitro y en
modelos animales de laboratorio.
Diana molecular
de los frmacos antipsicticos
La esquizofrenia es una enfermedad slo des-
crita en humanos. Por eso, los ensayos expe-
rimentales que se acometen para reproducir
algunos de sus sntomas sobre modelos anima-
les resultan de entrada cuestionables. Uno de
los modelos ms aceptados es aquel que hace
una correlacin con el mecanismo por el cual
actan ciertos frmacos que inducen un estado
de psicosis similar al que sufren los pacientes
con esquizofrenia.
La psilocibina, la mescalina y la dietilamida
del cido lisrgico (LSD), frmacos alucinge-
nos, se caracterizan por los efectos que inducen
en los procesos de percepcin, las alteraciones
de los sentidos y de la cognicin, as como de
Acoplamiento receptor-protena G
La figura muestra dos modelos computacionales del acoplamiento
receptor-protena G. A la izquierda se muestra el modelo de la confor-
macin activa del receptor expresado como monmero y acoplado a
la protena G. El modelo computacional del receptor est basado en la
estructura cristalina de la rodopsina. Los residuos ubicados en el segundo
y tercer bucle intracelular del receptor (naranja) son los encargados de
reconocer y activar la protena G. El receptor expresado como monmero
ha de interactuar simultneamente con las subunidades G y G de la
protena G para que esta ltima adquiera su conformacin estructural
activa e inicie las vas de sealizacin intracelular. Las subunidades G , G
y G de la protena G estn representadas en color rojo, azul y amarillo,
respectivamente. A la derecha se muestra el modelo computacional del
receptor expresado como homodmero. Un dmero es la unidad mnima
estructural del receptor necesaria para activar una protena G.
23

2. EXPERIMENTOS EN MURIDOS
Investigar el mecanismo de
accion de los frmacos aluci-
ngenos en modelos de ratn
ayuda a entender las bases
moleculares de los estados de
psicosis en pacientes con es-
quizofrenia y a disear nuevos
frmacos teraputicos. La ima-
gen representa la estructura
qumica del LSD.
24
los cambios en el metabolismo cerebral. Esas
alteraciones comportamentales generadas por
los frmacos alucingenos sirven como modelo
de los estados de psicosis que padecen los pa-
cientes con esquizofrenia.
Entender el mecanismo por el cual los fr-
macos alucingenos inducen estados de psico-
sis puede facilitar la comprensin de las bases
moleculares de la esquizofrenia y permitir el
desarrollo de nuevos y mejores frmacos para
su tratamiento.
Los receptores del neurotransmisor seroto-
nina representan una de las familias de recep-
tores acoplados a protenas G ms grandes y
mejor conservadas en el curso de la evolucin.
La funcin de muchos de los tipos y subtipos de
receptores de serotonina ha sido asociada con
respuestas fisiolgicas (modulacin de actividad
neuronal y liberacin de neurotransmisores) y
con cambios en el comportamiento animal.
El descubrimiento en 1943 de los efectos
del LSD por Albert Hofmann (1906-2008), y
la similitud entre las estructuras del LSD y la
serotonina, dio lugar a una de las primeras hi-
ptesis que relacionaba la serotonina con cier-
tas enfermedades psiquitricas, esquizofrenia
incluida. Pero se hizo esperar el conocimiento
del singular mecanismo de accin de los fr-
macos alucingenos.
El trabajo de investigacin de varios labora-
torios sobre las propiedades bioqumicas de los
frmacos alucingenos haba propuesto dife-
rentes subtipos de receptores como candidatos
diana. Citemos, entre otros, los receptores de se-
rotonina 5-HT1A, 5-HT2A, 5HT2C, 5-HT5A, as como
receptores de dopamina D1 y D2 . Mas ni siquiera
hoy contamos con las herramientas necesarias
para activar (frmacos agonistas) o bloquear
(frmacos antagonistas) de forma selectiva los
distintos tipos de receptores de serotonina. As
se explica el estancamiento de nuestro conoci-
miento del receptor responsable de los efectos
del LSD y otros frmacos alucingenos.
Hallazgos recientes han demostrado que el
receptor de serotonina 5-HT2A es la principal
diana de frmacos alucingenos como el LSD,
la mescalina y la psilobicina. Estos ensayos se
realizaron en ratones transgnicos, en los cua-
les no se expresaban los diferentes subtipos
de receptores (ratones knock-out). Los expe-
rimentos han demostrado que el receptor de
serotonina 5-HT2A es necesario para la mayora
de los efectos neuroqumicos, electrofisiol-
gicos y de comportamiento inducidos por los
frmacos alucingenos.
Neuronas corticales o del tlamo?
La distribucin neuroanatmica y la pobla-
cin de neuronas responsable de los efectos
del LSD mediante la activacin del receptor de
serotonina 5-HT2A han merecido la atencin de
muchos laboratorios. En la corteza cerebral se
encuentran dos tipos principales clulas neu-
ronales: neuronas piramidales e interneuronas.
El glutamato es el neurotransmisor excitato-
rio de las neuronas piramidales, mientras que
GABA es el neurotransmisor inhibitorio de las
interneuronas corticales.
Las neuronas piramidales de la corteza son la
principal fuente de las vas aferentes, as como
de las vas que interconectan la corteza cere-
bral y los sistemas lmbicos, reas del cerebro
implicadas en la patofisiologa de la esquizo-
frenia. De este modo, la funcin de las neuro-
nas piramidales de corteza controla el balance
adecuado de seales entre las zonas corticales
y subcorticales del cerebro. Una de estas zonas
subcorticales es el tlamo, el cual acta como
filtro de los estmulos sensoriales, los elabora
y proyecta hacia zonas definidas de la corteza.
El procesamiento de los estmulos sensoriales
requiere conexiones recprocas entre el tlamo
y la corteza. La mayor densidad de expresin
del receptor de serotonina 5-HT2A se encuentra
en las neuronas piramidales de corteza, aunque
tambin se expresa en los botones terminales
de las neuronas provenientes del tlamo que
proyectan hacia esta ltima.
Durante varios aos existieron dos teoras
diferentes sobre la poblacin de receptores de
serotonina 5-HT2A responsables de los efectos
inducidos por los frmacos alucingenos. Una
de las hiptesis postulaba que los frmacos
alucingenos actan directamente sobre el
receptor de serotonina 5-HT2A que se expresa
en las neuronas piramidales de corteza. Otro
grupo de laboratorios afirmaba que los frma-
cos alucingenos podan activar el receptor de
serotonina 5-HT2A que se expresa en las neuro-
nas tlamo-corticales, y de ese modo afectar a
la seal cortical de una forma indirecta.
La colaboracin entre varios laboratorios de
la facultad de medicina del Monte Sina y la
Universidad de Columbia en Nueva York llev a
generar un grupo de ratones transgnicos que
expresan el receptor de 5-HT2A nicamente y
de forma especfica en la corteza cerebral. Se
encontr en ellos que la principal diana del LSD
y otros frmacos alucingenos era el receptor
de serotonina 5-HT2A alojado en las neuronas
piramidales de la corteza cerebral.
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
Heterodmeros de receptores acoplados a protenas G, nueva diana en neuropsiquiatra

Los diferentes subtipos de receptores acoplados a protenas G Monmeros de GPCR:

Oligmeros de GPCR:
se expresan como homodmeros, heterodmeros u oligmeros Modelo tradicional aceptado
El receptor forma complejos
para el descubrimiento
en la membrana plasmtica celular. Los diferentes subtipos de que modulan la afinidad
de nuevos frmacos
por el ligando y amplifica la seal
receptores reconocen de forma especfica una gran variedad
de ligandos que estabilizan la conformacin activa del recep-
tor e inducen el acoplamiento de ste con la protena G. Cada
subtipo de receptor se acopla con mayor afinidad a una de las
cuatro familias de protenas G (G s , Gi/o, G q/11, G12/13). Este me-
canismo transfiere al interior de la clula la seal proveniente
del medio extracelular. El receptor de serotonina 5-HT 2A y el r
la
lu
receptor metabotrpico de glutamato mGlu2 forman un hete- ce
ica
rocomplejo en la membrana plasmtica celular. Los frmacos t
a sm
que activan el receptor 5-HT 2A son alucingenos, y los que lo pl
na
bloquean son antipsicticos. De un modo similar, los frmacos
b ra
que activan el receptor mGlu2 son antipsicticos. El complejo em
M
Heterodmeros de GPCR:
de receptores 5-HT 2A-mGlu2 abre una va para el desarrollo de Homodmeros de GPCR:
Representan una nueva
frmacos antipsicticos. unidad funcional con diferente La mnima unidad funcional
patrn de unin al ligando del receptor, reemplazando al
y vas de sealizacin modelo tradicional del monmero

t
Fotones t
Lpidos
t
Compuestos t
Hormonas
qumicos t
Neurotransmisores
(gusto y olfato) t
Pptidos Frmacos con potencial
t
Iones y protenas antipsictico
Frmacos antipsicticos (LY404039, LY379268)
(clozapina, olanzapina,
quetiapina) Frmacos con potencial
psicoactivo
Frmacos alucingenos (LY341495)
(psilobicina, mescalina,
LSD)

PI3KG
Efectores: PLCB
Canales
inicos
GAs GAi/o GAq/11 GA12/13

Adenilato Adenilato PLCB P115-RhoGEF

ciclasa ciclasa Ca2+ LARG Receptor Receptor
AMPc AMPc PKC PDZ-RhoGEF de serotonina de glutamato
Protena Fosfodiesterasas Rho Rho 5-HT2A mGlu2
quinasa A Fosfolipasas

Si tenemos en cuenta que todos los frma-
cos antipsicticos de la familia de la clozapi-
na presentan una alta afinidad por ese mismo
subtipo de receptor de serotonina, y que la clo-
zapina bloquea tanto los efectos bioqumicos
como de comportamiento inducidos por los
frmacos alucingenos, los resultados obteni-
dos sugieren que era el receptor de serotonina
5-HT2A expresado en las neuronas piramidales
de la corteza la diana responsable de al me-
nos parte de los efectos teraputicos de los
frmacos utilizados en el tratamiento de la
esquizofrenia.
Con todo, permanece abierta una cuestin
fundamental relacionada con el mecanismo
de accin de los frmacos antipsicticos que se
unen a los receptores acoplados a protenas G.
Todos los frmacos antipsicticos similares a la
clozapina tienen alta afinidad por el receptor
serotonina 5-HT2A y bloquean la mayora de
sus respuestas funcionales, pero no todos los
frmacos que bloquean el receptor de seroto-
nina 5-HT2A son antipsicticos.
De un modo similar, todos los frmacos
alucingenos se unen y activan el receptor de
serotonina 5-HT2A , pero no todos los frmacos
que activan el receptor de serotonina 5-HT2A
son alucingenos. El lisuride o la ergotamina
activan el receptor de serotonina 5-HT2A y no
slo no inducen alucinaciones y delirios, sino
que se utilizan en el tratamiento del parkinson
o la migraa.

MENTE Y CEREBRO 44 / 2010 25

 Para resolver la cuestin fundamental se ha
lanzado una nueva hiptesis: el receptor de se-
rotonina 5-HT2A es necesario para los efectos
de frmacos como LSD o clozapina, pero esto
no significa que sea suficiente. En esta lnea,
algunos resultados sugieren que el receptor
de serotonina 5-HT2A forma un heterocom-
plejo con otro subtipo de receptor, y que es
este heterocomplejo la diana responsable de
los efectos neuroqumicos y comportamenta-
les inducidos por los frmacos alucingenos y
antipsicticos.
Nueva diana para el tratamiento
de la esquizofrenia
El tipo de frmacos antipsicticos al que per-
tenecen la clozapina, la olanzapina, la quetia-
pina y la risperidona es el ms utilizado para
el tratamiento de la esquizofrenia.
En septiembre de 2007 se publicaron unos
hallazgos clnicos que abran un nuevo cami-
no para el tratamiento de la esquizofrenia.
Se descubri que el tratamiento de pacientes
esquizofrnicos con el frmaco LY404039, que
activa los receptores del glutamato mGlu 2 y
mGlu 3, mejoraba los sntomas positivos y los
3. BLOQUEO DE LA RESPUESTA NEURONAL MEDIANTE FARMACOS
Los frmacos antipsicticos del glutamato bloquean de forma especfica las res-
puestas neuronales inducidas por los frmacos alucingenos. Los insertos a y b
muestran cultivos primarios de neuronas corticales en ausencia (a) y en presencia
(b) del frmaco alucingeno conocido por las siglas DOI. En la imagen principal se
muestra el efecto del frmaco antipsictico de glutamato LY379268 que bloquea
la respuesta neuronal inducida por el frmaco alucingeno. La figura muestra
tambin el modelo computacional de la estructura del complejo de receptores
5-HT 2A -mGlu2 y la estructura qumica de los frmacos DOI y LY379268.
26
negativos. A diferencia de los frmacos anti-
psicticos, no tena efectos secundarios.
Dado que todos los frmacos antipsicticos
que se utilizan en la actualidad tienen en co-
mn una alta afinidad por los receptores de
serotonina 5-HT2A y dopamina D2 , esos ensayos
clnicos con los frmacos glutamatrgicos su-
ponen una va alternativa para el tratamiento
de la esquizofrenia.
Abunda la bibliografa sobre interacciones
en la respuesta celular, electrofisiolgica y
comportamental mediada por los receptores
de serotonina 5-HT2A y los receptores de glu-
tamato mGlu 2 y mGlu 3 . Los receptores de
glutamato mGlu 2 y mGlu 3 se parecen en su
estructura y funcin. Todos los compuestos
qumicos disponibles activan con una afini-
dad similar estos dos subtipos de receptores
del glutamato.
Varios laboratorios demostraron de forma
simultnea con ensayos sobre ratones trans-
gnicos que las respuestas mediadas por los
frmacos antipsicticos del glutamato utilizan
como diana el receptor mGlu 2 , y no el receptor
mGlu 3. Y se ha comprobado que el receptor de
glutamato mGlu 2 y el receptor de serotonina
5-HT2A se expresan en el mismo grupo de neu-
ronas piramidales de corteza, mientras que el
receptor del glutamato mGlu 3 se expresa en
diferentes tipos neuronales.
Para justificar que la activacin del recep-
tor del glutamato mGlu 2 inhibe las respues-
tas mediadas por los frmacos alucingenos
activando el receptor de serotonina 5-HT2A se
postul un mecanismo de interaccin funcio-
nal a travs de conexiones sinpticas entre las
neuronas corticales y las terminales presinp-
ticas procedentes del tlamo.
Sin embargo, la combinacin de tcnicas
computacionales, farmacolgicas, bioqumi-
cas, biofsicas y neuroanatmicas demostr
que el receptor de serotonina 5-HT2A y el de
glutamato mGlu 2 forman un heterocomplejo
en las neuronas piramidales de corteza. La co-
laboracin entre varios grupos de investigacin
en Estados Unidos y Europa llev al descubri-
miento de un heterocomplejo formado por los
receptores 5-HT2A y mGlu 2 .
Tal hallazgo puede ayudar a explicar las ba-
ses moleculares de algunos de los sntomas en
pacientes con esquizofrenia. Sugiere, adems,
que el heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 es la dia-
na tanto de los frmacos antipsicticos simila-
res a la clozapina como la de los antipsicticos
del glutamato.
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
4. CIRCUITOS NEURONALES EN LA ESQUIZOFRENIA
Los ncleos del tlamo reciben los estmulos Interneurona
Glu
sensoriales y los transfieren a las conexiones de
Glu
neuronas piramidales en la corteza cerebral, a DA
5-HT Neurona
travs de aferencias glutamatrgicas. Se asocian NA
piramidal
las alteraciones en la respuesta de las neuronas de corteza
piramidales de la corteza a uno de los posibles
mecanismos responsables de los estados de psico-
sis (Glu, glutamato; DA, dopamina; 5-HT, seroto-
nina; NA, noradrenalina).

Tlamo
DA
Tegmento Neurona
ventral de ganglios
basales
Substantia
nigra
Rafe Locus
dorsal coeruleus Estmulo sensorial Respuesta motora

Estructura, funcin macos antipsicticos del glutamato actan sobre

y futuras direcciones
La formacin de ese complejo de receptores
acoplados a protenas G es especfica, ya que ni
el mGlu 3 (muy similar al mGlu 2), ni el 5-HT2C
(muy similar al 5-HT2A) son capaces de for-
mar un heterocomplejo. Esta especificidad, y
el uso de ensayos farmacolgicos, bioqumicos
y biofsicos llev a la constatacin de que los
dominios transmembrana 4 y 5 del receptor
mGlu 2 son necesarios y suficientes para for-
mar un heterocomplejo con el receptor de
serotonina 5-HT2A .
Esos son los primeros resultados que reve-
lan la conformacin estructural y los dominios
transmembrana de un heterocomplejo forma-
do por dos subtipos diferentes de receptores
acoplados a protenas G.
En cuanto a sus implicaciones funcionales,
los autores demostraron que el heterocomplejo
5-HT2A-mGlu 2 , y no el receptor 5-HT2A por s
solo, era la diana de frmacos alucingenos
como el LSD. Se comprob que la activacin
del receptor mGlu 2 inhibe la respuesta celular
y comportamental inducida por los frmacos
alucingenos, lo que subraya la implicacin di-
recta del complejo 5-HT2A-mGlu 2 en el meca-
nismo de accin de los frmacos antipsicticos
del glutamato.
Observaron tambin que el nivel de expre-
sin del complejo 5-HT2A-mGlu 2 se hallaba
alterado en la corteza cerebral de sujetos con
esquizofrenia.
Todos estos hallazgos apoyan la hiptesis de
que tanto los frmacos antipsicticos similares
a la clozapina como la nueva generacin de fr-
el heterocomplejo de receptores 5-HT2A-mGlu2
expresado en las neuronas piramidales, y abren
una va en el desarrollo de nuevos frmacos.
El reto para el futuro cercano estriba en ca-
racterizar la estructura y la funcin del hete-
rocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 , as como su papel
en la integracin de las seales mediadas por BIBLIOGRAFIA
los neurotransmisores serotonina y glutama- COMPLEMENTARIA
to en la corteza cerebral. Los hallazgos con el
heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 demuestran NEUROBIOLOGY OF SCHIZO-
que, en la nueva farmacologa molecular, los PHRENIA. C. A. Ross et
heterocomplejos de receptores acoplados a al. en Neuron, vol. 52,
protenas G representan un nuevo escenario pgs. 139-153; 2006.
donde disear frmacos para el tratamiento y
prevencin de enfermedades neuropsiquitri- IDENTIFICATION OF A
cas como la esquizofrenia, la depresin mayor SEROTONIN/GLUTAMATE
y el trastorno bipolar. RECEPTOR COMPLEX IM-
PLICATED IN PSYCHOSIS.
Javier Gonzlez Maeso es profesor en los depar- J. Gonzlez-Maeso et
tamentos de psiquiatra y neurologa en la facultad al. en Nature, vol. 452,
de medicina del Monte Sina, en Nueva York. Dirige pgs. 93-97; 2008.
el laboratorio de farmacologa molecular en el cual
investiga la estructura y la funcin de los receptores THE STRUCTURE AND
acoplados a protenas G, as como su implicacin en FUNCTION OF G-PROTEIN-
enfermedades neuropsiquitricas como la esquizo- COUPLED RECEPTORS.
frenia y la depresin mayor. Jos L. Moreno trabaja D. M. Rosenbaum et
en el grupo de investigacin de Gonzlez-Maeso al. en Nature, vol. 459,
y realiz la tesis doctoral en el departamento de pgs. 356-363; 2009.
biologa molecular y celular del Centro Nacional de
Biotecnologa (CNB-CSIC), Madrid. Miguel Fribourg, COMMON VARIANTS CON-
del departamento de neurociencia del Monte Sina, es FERRING RISK OF SCHIZO-
ingeniero de telecomunicaciones por la Universidad PHRENIA . H. Stefansson
Politcnica de Madrid, y centra su inters en la apli- en Nature, vol. 460,
cacin de tcnicas experimentales biofsicas al estudio pgs. 744-748; 2009.
de sealizacin en clulas.

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