La enfermedad

DESCRIPCIN Discinesia ciliar primaria (PCD por sus siglas en ingls), tambin denominado
sndrome de los cilios inmviles o sndrome de Kartagener (cuando est asociado con situs inversus)
se caracteriza por tos crnica, rinitis crnica y sinusitis crnica debida a la funcin anormal de los
cilios de las vas respiratorias (Fig. 1) Tambin son comunes otros sntomas como: otitis, salpingitis,
poliposis nasal. La causa subyacente es un defecto de los cilios en las vas respiratorias, que les hace:
incapaces de oscilar (inmovilidad en los cilios), oscilacin anormal (discinesia ciliar), o su propia
ausencia (aplasia ciliar). Es una enfermedad hereditaria que ha sido descrita en numerosas partes del
mundo, con igual probabilidad de afectar a hombre y mujeres en uno de cada 10000 a 30000
individuos.

Figura 1 A: micrografa de microscopa electrnica ilustrando la superficie ciliar una vez que el mucus
ha sido eliminado. Bacteria, polvo del aire inhalado, y clulas muertas del partes profundas del pulmn
estan normalmente aglomeradas en el mucus y son expulsados por la laringe y la boca gracias al
movimiento de los cilios (transporte mucociliar)

Figura 2: cilios flotando en el fluido acuoso pericilar, propulsa la capa superficial de mucus durante un
movimiento efectivo. La capa de mucus es por tanto trasladada a la nasofaringe, desde donde es
tragada junto con contaminantes adheridos.

Figura 3 : imagen de microscopa electrnica (A) y representacin esquemtica (B) de un cilio

(seccin transversal)
Al ser tambin defectuosos los cilios nodales embrionarios la migracin de los rganos asimtricos
torcicos y abdominales es aleatoria, dando lugar a la asimetra invertida (situs inversus totalis) en un
50 por ciento de los individuos. Cuando se produce situs inversus, sinusitis crnica y bronquiectasia de
forma conjunta, se dice que un individuo sufre el sndrome de Kartagener, un subgrupo de discinesia
ciliar primaria, que ocurre con una frecuencia entre uno de cada 20000 a uno entre 40000 individuos.
Bronquiectasia se puede desarrollar en personas jvenes pero nunca est presente al nacer.

Alteraciones morfolgicas y fisiolgicas El defecto fundamental en la PCD se constituye por

alteraciones variables en el axonema, la estructura central de los cilios de las vas respiratorias, el
flagelo de los espermatozoides y los cilios nodales embrionarios. Los cilios de las vas respiratorias
juegan un papel crucial en el movimiento del mucus y su eliminacin, los flagelos son los
responsables de la propulsin de los espermatozoides y los cilios nodales embrinarios contribuyen a
la correcta migracin de los rganos asimtricos (incluyendo el corazn, el hgado, el estmago y el
bazo) durante la embriognesis. El axonema (Fig. 1) consiste en un conjunto de 9 dobletes de
microtbulos cada uno consiste en un microtbulo parcial conectado a un microtbulo completo
organizado en un cilindro alrededor de un par de microtbulos centrales. Estos microtbulos estan
organizados con sus terminales positivos hacia la punta del axonema y sus terminales negativos
anclados en el cuerpo basal de la clula. Los motores de dineina del axonema estn distribuidos a lo
largo de cada doblete como filas de brazos interiores y exteriores. La PCD es un sndrome ltamente
heterogneo ya que puede ser causado por un defecto en cualquiera de las mltiples protenas que
constituyen el cilio. Diferentes componentes proteicos (incluyendo en particular la protena dineina)
pueden estar alterados o ausentes en dfierentes pacientes, y se pueden desarrollar manifestaciones
clnicas diferentes segn la naturaleza exacta de la lesin. En cambio, diferentes familias pueden tener
alteraciones proteicas diferentes (distintos genes mutados) a pesar de tener sntomas clnicos idnticos.

PATRN HEREDITARIO La Discinesia ciliar primaria es heredada a travs de autosomas (genes

modificados en cromosomas no sexuales: diferentes al cromosoma X e Y) y de forma recesiva (tanto
el cromosoma heredado de la madre como el del padre deben portar la mutacin).
Ya que muchas proteinas funcionales y estructurales del axonema pueden estar alteradas, se sospecha
que debe haber un alto nmero de diferentes mutaciones en diferentes genes. Solo en unos pocos
casos, ha sido posible identificar un locus cromosomal especfico y un producto gnico. Como
ejemplo, un locus en el cromosoma 5p que codifica una cadena pesada de las dineina del axonema,
denominada DNAH5 fue aislada en base al anlisis de unin usando 25 familias diferentes. De este
grupo, cuatro mutaciones homozigotas y seis heterozigotas de DNAH5 fueron identificadas, todas en
asociacin con discinesia ciliar primaria y brazos exteriores de dineina con ultraestructura anormal. La
completa ausencia de DNAH5 a lo largo del axonema del cilio da lugar a su inmovilidad, mientras que
la ausencia de DNAH5 en la porcin distal del axonema, causa movibilidad reducida.
La frecuencia de situs inversus aparentemente tiene un elemento aleatorio de determinacin. En lugar
de tener un gen para situs solitus (rganos en su posicin normal) y uno para situs inversus, los cilios
nodales del embrin son responsables de controlar la posicin normal del corazn y los rganos
vicerales, y sin tal control, existe la misma probabilidad de que se produzca situs inversus o situs
solitus. Dos pares de gemelos idnticos, con discinesia ciliar primaria han sido identificados en los que
uno de los gemelos presenta situs inversus y el otro situs solitus.

MANIFESTACIONES CLNICAS Existe una considerable variacin en la presentacin clnica de la

discinesia ciliar primaria, aunque las caractersticas ms comunes son infecciones respiratorias
recurrentes, otitis y sinusitis.
Hallazgos pulmonares recin nacidos con discinesia ciliar primaria, suelen sufrir leves afecciones
respiratorias, y constante moqueo de la nariz puede ser detectado al comienzo de la infancia. Una
incidencia mayor de infecciones respiratorias con tos crnica y expectoracin de esputo,
habitualmente purulento, es comn a medida que el nio crece. Estos sntomas tienden a aumentar
durante el curso del da en vez de tener un mximo durante la maana como ocurre en la bronquitis de
los fumadores. Poliposis nasal esta presente frecuentemente. Sin embargo, resfriados comunes no
parecen ocurrir ms frecuentemente que en los sujetos normales, ni suelen tener unos efectos ms
severos.
Bronquiectasia sacular o cilndrica puede ocurrir, incluso durante la infancia, y suele afectar a los
lbulos medios e inferiores de los pulmones. Pacientes con bronquiectasia generalmente manifiestan
crepitaciones en la auscultacion y a veces presentan dificultad al respirar simulando asma,
particularmente en nios.
Es comn encontrar en radiografas y CT scan (tomografa computerizada por sus siglas en ingls)
niveles moderados de hiperaeracin, engrosamiento peribronquial, atelectasia, y bronquiectasia.
Bronquiectasia afecta los lbulos inferiores casi exclusivamente y esta asociado a aproximadamente al
50 por ciento de los pacientes [14]. Mltiples, difusos ndulos centrilobulares pequeos de hasta 2 mm
se observan a veces, probablemente representando bronquiolitis..
La espirometra suele revelar, suave o moderada obstruccin de las vas respiratorias, con respuesta
variable a los broncodilatadores. Las principales bacterias infecciosas son Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, y menos comnmente, Pseudomonas aeruginosa.

Senos paranasales - Sinusitis est presente en los senos maxilares, entomidales y frontales, aunque los
frontales no se suelen desarrollar. La ausencia de senos frontales suele dar a la voz un tono ms o
menos nasal. La secrecin crnica de la otitis media con exacerbaciones agudas recurrentes est
constantemente presente durante la infancia y la adolescencia, pero estos problemas van siendo menos
frecuentes durante la pubertad. Secuelas de prdida de audicin conductiva son comunes.

Situs inversus Situs inversus, cuando se presenta en pacientes con discinesia ciliar primaria, ocurre
normalmente como una inversin del sistema circulatorio y de las vsceras. Esto no tiene efectos
adversos para la salud por si mismo, y la condicin suele pasar sin detectar hasta que se obtiene una
radiagrafa del pecho. Situs inversos es un signo muy util cuando se considera la discinesia ciliar
primaria, pero como se ha descrito anteriormente, est presente slo en el 50% de los pacientes con
discinesia ciliar primaria. Por si solo, situs inversus tiene una prevalencia de uno entre 10000 en
escandinavia y slo entre un 20 y 25 por ciento de las personas con situs inversus tiene bronquitis
crnica y sinusitis [16].

Situs inversus - Situs inversus, cuando se presenta en pacientes con discinesia ciliar primaria, ocurre
normalmente como una inversin del sistema circulatorio y de las vsceras. Esto no tiene efectos
adversos para la salud por si mismo, y la condicin suele pasar sin detectar hasta que se obtiene una
radiagrafa del pecho. Situs inversos es un signo muy util cuando se considera la discinesia ciliar
primaria, pero como se ha descrito anteriormente, est presente slo en el 50% de los pacientes con
discinesia ciliar primaria. Por si solo, situs inversus tiene una prevalencia de uno entre 10000 en
escandinavia y slo entre un 20 y 25 por ciento de las personas con situs inversus tiene bronquitis
crnica y sinusitis [16]

Fertilidad - La mayora de hombres con este sndrome tienen espermatozoides vivos pero inmviles, y
son infrtiles, aunque algunos tienen espermatozoides mviles pero cilios inmviles [20]. Las mujeres
suelen tener fertilidad reducida, con menos del 50 por ciento de embarazos completos
satisfactoriamente.

Anormalas asociadas - Un nmero de otras anormalas congnitas estn asociadas ocasionalmente con
la discinesia ciliar primaria, incluyendo transporte de los grandes vasos y otras anormalidads
cardacas, estenosis pilricas y epispadias.

DIAGNSTICO - Diferentes tests diagnsticos han sido desarrollados para demostrar la inmovilidad,
dismotilidad o ausencia de cilios.

Medidas de eliminacin mucociliar - Es lgico examinar la movilidad ciliar in vitro o medir la tasa de
transporte mucociliar en las vas respiratorias, pero hay dificultados para ambos mtodos. Los cilios de
las vas respiratorias pueden estar inmovilizados por toxinas bacterianas; la inmovilidad es entonces
adquirida en lugar de heredada y est asociada con un diagnostico diferente. Es ms, el transporte
mucociliar implica un sistema de dos componentes, y la anormalidad puede residir en el mucus en vez
de en los cilios. Por ejemplo, los pacientes con fibrosis qustica, generan mucus muy viscoso, que los
cilios son incapaces de propulsar hacia fuera. El mucus de pacientes con asma tambin es ms viscoso
que el de las personas sanas.

El transporte mucociliar puede ser medido in situ administrando un aerosol de pequeas partculas de
Teflon unidas al istopo de vida corta 99Tc [22]. Radioactividad en los pulmones es entonces medida
repetidas veces durante 2 horas con escaner de perfil del trax mientras el paciente esta supino
(tendido sobre el dorso). El paciente no debe toser durante estas 2 horas, porque toser actua como un
 sustituto de la eliminacin mucociliar y elimina el istopo de los plmones. La falta de eliminacin
mucociliar es un indicio de inmovilidad ciliar, dismotilidad, o aplasia, que puede ser congnita o
adquirida.

Una tcnica quias ms simple y ms rpida consiste en la deposicin de pequeos granos de

partculas de sacarina (o partculas colorantes) en el cornete inferior y medir el tiempo necesario hasta
que es percibido el sabor del marcador, o hasta que el colorante sea visible en la garganta. Esta tcnica
es aparentemente menos fiable que otros mtodos de diagnstico y no puede ser utilizada en nios
pequeos [23]. Por otra parte, gotas marcadas con albmina se depositan en los conductos nasales, y la
tasa de transporte del rea radioactiva es medida externamente [24,25]. La sensibilidad del test es alta
pero su especificidad es baja, por tanto, el resultado de un test normal excluye PCD.

Ensayos de rotacin celular - Un mtodo diferente en el que la rotacin de las clulas epiteliales
nasales es analizado, parece evitar algunas de estas dificultades [26]. Con esta tcnica, epitelios del
cornete inferior de la nariz son tomados con un cepillo de biopsiar y mantenido en cultivo de tejidos
durante algunas semanas. Entonces se aade pronasa al medio de cultivo (para separar clulas
individuales del epitelio) y con antibiticos (para eliminar cualquier bacteria epitalial). Tras unos das,
los cilios estn cubiertos y otros nuevos emergen. Entonces se reconocen cilios sanos por su habilidad
para rotar las clulas del medio del tejido. si las clulas no rotasen sera un caso de discinesia ciliar.

Biopsias - Biopsias pueden ser obtenidas endoscpicamente de los bronquios o de la nasofarnge, o

tomadas con un raspador, o preferiblemente con un cepillo del cornete inferior de la nariz. La biopsia
debe ser rpidamente transferida a una solucin salina isotnica y examinada en estado vivo,
preferiblemente usando un sistema de grabacin de vdeo, para determinar si los cilios tienen una
coordinacin normal, una frecuencia de movimiento correcta y un patrn. Sin embargo, tal
investigacin no sirve para distinguir entre discinesia ciliar primaria y secundaria.
Alternativamente, una biopsia en fresco puede ser sumergida en una solucin de glutaraldehdo para
despus ser procesada para microscopa electrnica. Secciones transversales de los cilios pueden ser
examinadas con el microscopio electrnico y defectos especficos o ultraesctructura normal puede ser
visualizada (ver figuras 1A-1C) [27]. La diversidad en la ultrastructura de los cilios entre diferentes
pacientes con los mismos sntomas clnicos, es debido al hecho de que el sndrome de cilios inmviles
es una enfermedad muy heterognea, y los defectos subyacentes pueden residir en cualquiera de una
gran variedad de genes.
Un defecto comnmente observado es la ausencia de los llamados brazos de dineina (la dineina es una
protena motora de alto peso molecular responsable del movimiento de los cilios); otras anormalas
ultraestructurales incluyen la ausencia de puntos radiales y ausencia o aumento de ensamblados de
microtbulos. Tambin se ha descrito una forma variante de transposicin ciliar, que resulta en el
movimiento circular de los cilios y agnesis de microtbulos centrales [28].
Entre el 10 y el 20 por ciento de los casos, los cilios vivos se ven inmviles aunque su ultraestructura
parece normal; esto suele reflejar un defecto subyacente en las bombas de la membrana o en otras
protenas no visibles en las imgenes de microscopa electrnica. El uso de imgenes computerizadas
procesadas con algoritmos puede mejorar la visualizacin de anormalidades ultraestructurales
detectadas usando el microscopio electrnico [29].

Otros tests - otros tests de diagnstico han sido propuestos, pero carecen de un papel concreto. Estos
incluyen:
1. -examinacin de dineinas en un gel de electroforesis, en una biopsia del epiteio nasal o una
muestra de eyaculado [30]
2. -uso de una sonda del gen de dineina, para mapear el correspondiente ARN en tejido pulmonar
o testicular.
3. -medir la cantidad de xido ntrico exhalado, ya que es muy bajo o ausente en pacientes con
PCD pero alto en otras enfermedades pulmonares, tales como asma y bronquiectasia [5,32-25] (ver
"Anlisis del xido ntrico exhalado").
- Examinar si los espermatozoides son mviles o inmviles, aunque debe ser tomado con cuidado para
diferenciar los muertos de los vivos inmviles. Tambin debe ser tenido en cuenta que ocasionalmente
un paciente puede tener cilios inmviles pero espermatozoides mviles [20].

Sndrome de disquinesia ciliar

La discinesia ciliar primaria (DCP) o sndrome de Kartagener es un trastorno congnito que afecta
a la estructura de cilios y flagelos. Este defecto provoca alteraciones en su barrido (ausencia,
anormalidad o descoordinacin de los cilios en conjunto). En el 50% de los casos se asocia a un situs
inversus (distribucin de los rganos del cuerpo en imagen espejo). Es una enfermedad gentica,
autosmica recesiva, de baja frecuencia en general, con una prevalencia de aproximadamente 1 de
cada 16.000 nacidos vivos.
Comprende la trada:
1. situs inversus total o parcial;
2. bronquiectasias (dilatacin patolgica de los bronquios);
3. sinusitis (inflamacin de uno o ms senos paranasales).
Clnica
Se manifiesta clnicamente por variados sntomas: bronquitis obstructiva recurrente, neumona a
repeticin, sinusitis recurrente, atelectasias a repeticin, otitis media aguda recurrente, bronquiectasias,
situs inversus, hgado poliqustico, enfermedades del rin, problemas en el sistema nervioso central
(retinopata e hidrocefalia), atresia de vas biliares y embarazos ectpicos, todos causados por defectos
en la estructura del axonema de cilios, adems de la infertilidad masculina (50% de los casos) por
defectos en los flagelos.
Etiopatogenia
Los defectos de la ultraestructura de los cilios pueden ser variados: afectar a los brazos de dinena, a
las protenas radiales (ausencia o alteraciones); alteracin en el nmero de microtbulos y/o a su
disposicin en el axonema. Defectos mayores pueden ser la ausencia o alteraciones del axonema o
membrana plasmtica de los cilios y flagelos. Cada una de estas anomalas est asociada a un defecto
molecular de protenas que conforman las estructuras mencionadas. Debido a la gran variedad de
protenas involucradas en el trastorno ciliar; los genes responsables del cuadro clnico de DCP son
tambin varios y se encuentran localizados, en diferente cromosomas.
Antecedentes
En 1933 se describe el sndrome de Kartagener, responsable de situs inversus, sinusitis crnica y
bronquiectasias.
En 1977 se describe la Patologa congnita que afecta a cilios y flagelos, responsable de infecciones
recurrentes en las vas audio-respiratorias y causante de infertilidad masculina, denominndola
Sndrome de inmovilidad ciliar.
Actualmente se conoce a ambas como sndrome de discinesia ciliar primaria, trastorno congnito de
los cilios, causados por defectos en la ultraestructura de los cilios provocando alteraciones en su
barrido, debido a:
ausencia de barrido;
anormalidad en el barrido;
descoordinacin de los cilios en conjunto, con o sin situs inversus.
Diagnstico
La sospecha de la presencia de est patologa en recin nacidos comienza con antecedentes familiares
y luego va seguido de la observacin de situs inversus, pero la sospecha ms determinante es la
presencia de neumona o rinorrea en el recin nacido durante el primer da de vida.
En nios la presencia de alguno o varios de estos sntomas puede ser una alerta: resfros crnicos
(cuando se ha descartado fibrosis qustica), asma que no responda al tratamiento, bronquiectasias,
rinosinusitis y otitis media a repeticin.
En adolescentes y adultos, adems de los anteriormente sealados, se agrega la infertilidad en hombres
por inmovilidad del espermatozoide y en mujeres la aparicin de embarazos ectpicos debido a la
inmovilidad de los cilios que llevan a posicionar al embrin en el tero.
El diagnstico definitivo se realiza mediante una toma de muestra de clulas epiteliales nasales o
definitivamente de clulas bronquiales, la cual se observa al microscopio electrnico de transmisin
para determinar alteraciones en la ultraestructura de los cilios mediante cortes transversales. En el caso
que cerca del 50% de los cilios observados presente alguna de las anomalas anteriormente sealadas,
se confirma el diagnstico de DCP.
Tratamiento
Mientras antes es confirmado el diagnstico, el pronstico para los pacientes es mejor, as el paciente
empieza un tratamiento de por vida, que comienza con la inmunizacin contra enfermedades
respiratorias y un plan peridico de control de infecciones, para evitar el uso de antibiticos por el
mayor tiempo posible. A la vez, se debe realizar kinesioterapia (fisioterapia respiratoria) diaria que
puede ser efectiva para el drenaje de las vas respiratorias. Usualmente se recomienda el uso de una
mscara con presin positiva respiratoria.
Disquinesia ciliar secundaria
Enfermedad respiratoria, en la que la movilidad de los cilios se ve afectada por factores ambientales,
como tabaquismo.