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Vicente Muoz
Introduccin
El dolor neuroptico es una condicin mdica muy seria que afecta enormemente la calidad de
vida de quien lo padece al manifestarse de manera crnica, siendo posible aliviarlo, pero no
curarlo1. No hay informacin certera sobre los ndices y prevalencia, sin embargo, se sabe que se
ha manifestado entre el 3 y 8% de la poblacin en pases desarrollados 2,3. Lamentablemente los
frmacos utilizados en la actualidad alivianan el dolor de forma moderada y mnimas mejoras a
nivel de funcionamiento fsico y emocional4. Por esto se han desarrollado variadas drogas
buscando efectividad contra el dolor y sin que produzca efectos alternos, como subida de peso,
hiperglicemia o adictividad severa5,6.
Los receptores han mostrados tener sensibilidad a ciertos frmacos que aliviaran el dolor
excluyendo a los cuales presentan mayores riesgos por efectos secundarios. Estos se distinguen en
dos subtipos representativos, 1 y 2. El receptor 1 interacta fsicamente con numerosos
receptores y canales inicos, o elementos de su mecanismo de transduccin, y as modular la
actividad receptor/canal inico. Se comporta como una nica molcula chaperona ligando-
regulador manejando la actividad de varias protenas y canales inicos, incluyendo los canales de
K+ y Ca2+, NMDAR y receptores opioides, todos relacionados con el dolor. Los receptores 1 se
expresan en regiones importantes en trminos del control del dolor, incluyendo neuronas
ganglionares en la raz dorsal, en la medula espinal, sustancia gris periacueductal, y la medula
rostroventral 7, 8. 9.
Hasta la fecha, la evidencia indica que elegir como blanco a los receptores 1 podra numerosos
beneficios a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, Parkinson, neurotoxicidad por
metanfetaminas, Huntington, etc10. Los datos obtenidos recientemente indican que los
antagonistas selectivos para receptores 1 pueden ser tanto eficaces como seguros en cuanto al
difcil tratamiento de dolor crnico (incluyendo dolor neuroptico). Por esto se ha genera el inters
en el desarrollo de un ligando con alta afinidad al receptor 1 y selectividad sobre el 2. La
piridoxinas y pirimidinas son compuestos isomericos en los cuales los nitrgenos se encuentran en
distintos sitios. As se introduce los derivados de la 2-fenil-6-(3-(piperidin-1-il)piridazin-3(2H)-
ona, entre los cuales presentan una alta afinidad al receptor 1 y selectividad por el receptor 211,
12.
Nuestro principal inters es relacionar estos resultados de afinidad y selectividad en los receptores
con mediante el estudio de la estructura electrnica planteada por la DFT a travs de un anlisis
terico utilizando el mtodo de Klopman-Peradejordi-Gomez(KPG)13.
Metodologa
El modelo de anlisis empleado para obtener una relacin entre la estructura electrnica y la
actividad ligando-receptor es mtodo KPG. Dicho mtodo describe la reactividad de cierto tomo
por un ndice sumado al factor orientacin-sustituyente. Este ha producido excelentes resultados
para una variedad de sistemas moleculares y actividades biolgicas. Los datos utilizados para el
estudio corresponden a la afinidad por el receptor neuronal usando cavia porcellus (cerdo de
guinea), informado en Ki (nM). La afinidad en 1 fue medida utilizando [3H](+)-Pentazocino. En
2 fue determinado usando [3H]dio-tolilguanidina en presencia de (+)-SKF-10047 para bloquear
le receptor 1. Estos resultados se encuentran en la Tabla 113.
Selectividad
Mol. R1 R2 R3 R4 R5 Ki 1 (nM) Ki 2 (nM)
2/1
1 H H H H R5 21.4 1074 50.2
2 CH3 H H H H 28.0 1464 52.3
3 H H H CH3 H 69.0 1280 18.6
4 H H CH=CH-CH=CH H 74.1 74.1 895
5 H H H F H 17.0 >2000 -
6 H H H Cl H 9.8 1573 160.5
7 H H Cl Cl H 1.4 1912 1365.7
8 H Cl Cl H H 48 1617 33.6
9 H H Cl H H 30 1301 43.3
10 H Cl H Cl Cl 25 809 32.3
11 H Cl H H H 45 902 20.0
12 H H Cl F Cl 10 1581 158.1
13 H H F F H 8 1908 238.5
14 CH3 H H CH3 H 61.6 1549 25.1
15 CH3 H CH=CH-CH=CH H 84.1 84.1 913
16 CH3 H H F H 19.8 1619 81.7
17 CH3 H H Cl H 9.5 1783 187.7
18 CH3 H Cl Cl H 5.0 1742 348.4
19 CH3 Cl Cl H H 55 1201 21.8
20 CH3 H Cl H H 43 1321 30.7
21 CH3 Cl H Cl Cl 35 1100 31.4
22 CH3 Cl H H H 60 870 14.5
23 CH3 H Cl F Cl 10 1627 162.7
24 CH3 H F F H 15 1701 113.4
En las ecuaciones encontramos tres clases de ndices: , y , donde i ser un tomo del
esqueleto comn. corresponde a la superdeslocalizacin nucleoflica de Fukui en un tomo
puntual sobre el cual se encuentra un orbital molecular desocupado. Este puede tomar valores
positivos o negativos. El ndice , tambin conocido como ndice de Fukui, siempre toma valores
positivos sobre un orbital molecular ocupado o desocupado. Y es el ndice de dureza.
Dependiendo del valor que estos tengan podrn darle a la molcula un carcter de mayor o menor
afinidad al receptor modificando las cualidades de la estructura electrnica.
Mol 23 (C ) 24(H)
1(84) 727374- 86 87 90 617173- 868790
2(88) 77 78 79- 90 91 94 68 69 79- 90 91 94
3(88) 75 76 77- 90 91 94 62 63 74- 90 91 94
4(97) 82 83 84-100101103 67 69 81-100101103
5(88) 77 78 79- 90 91 94 62 64 75- 90 91 94
6(92) 79 80 81- 94 95 98 66 68 77- 94 95 98
7(100) 86 87 88-104106107 74 84 85-102104105
8(100) 88 89 90-106107108 77 86 89-106107111
9(100) 86 87 88-104106108 74 84 86-102103104
10(100) 87 88 89-106107108 86 89 92-105106107
11(100) 86 87 88-104105106 72 75 84-102104105
12(96) 83 84 85- 98100102 67 71 82- 98 99100
13(92) 81 82 83- 94 95 98 68 79 81- 94 95 96
14(92) 79 81 82- 94 95 98 67 70 82- 94 95 98
15(101) 87 88 89-104105107 72 77 89-104105107
16(92) 81 82 83- 94 95 98 67 72 83- 94 95 98
17(96) 83 85 86- 98 99102 71 75 86- 98 99102
18(104) 91 92 93-106108110 81 82 93-106108110
19(104) 93 94 95-110111112 79 81 85-110111113
20(104) 91 92 93-106107108 81 82 93-106107108
21(104) 92 93 94-109111112 80 82 93-106108109
22(104) 93 94 95-109111113 81 84 96-109110111
23(100) 88 89 90-102104106 78 79 90-102103104
24(96) 86 87 88- 98 99102 70 72 77- 98 99100
Para obtener una mejor actividad en 1 se es necesario disminuir el valor del log(Ki). Tomando en
cuenta las definiciones de los ndices podemos especular de forma cada trmino de la ecuacin
mejorara la actividad en el receptor. Dicho esto, podemos decir que:
Electrondonor
Electrondonor
Electrondonor
Electroatractor
Electroatractor
Electroatractor
Electrondonor
Electrondonor
Electroatractor
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