Conceitos gerais de

psicofarmalogia

Clarice Gorenstein

Profa. Dra. Departamento de Farmacologia ICBUSP

LIM 23 Laboratrio de Psicofarmacologia HCFMUSP
 Quando se tem dor de cabea, quanto de
aspirina ou tilenol deve-se tomar?

Por que no se toma 12 comprimidos de uma vez?

Ele comea a agir 30 segundos depois de tomar o
comprimido?
Seu efeito dura uma semana?
Como a droga sabe onde deve chegar para agir?
 Conceitos gerais
Farmacocintica estudo da cintica da droga
o que voc faz com o frmaco

Farmacodinmica estudo do efeito da droga

o que o frmaco faz com voc
Para que um agente teraputico seja
eficaz ele precisa ser:

Absorvido
Distribudo
Metabolizado
Eliminado
 O que acontece depois da
administrao da droga?
droga no local da
administrao

1. absoro

droga no plasma 2. distribuio

droga/metablitos
3. metabolismo
Nos tecidos

4. eliminao
droga/metablitos
urina, fezes, bile
 Farmacocintica
droga no local da
administrao

droga no plasma

absoro
distribuio

excreo
absoro

droga/metablitos

metabolismo

excreo

droga/metablitos
 Vias de administrao de
drogas
Parenteral Inalada
(IV)
Oral

Transdrmica
Parenteral
Tpica (SC, IM)

Retal
 vias de administrao

Injeo
intravenosa
Inalao

Injeo
Injeo
intramuscular
subcutnea
 Vias de administrao: ORAL

via de administrao mais usada

conveniente - auto-administrao
segura
absoro lenta - ineficaz em emergncia
variabilidade individual
irritao gstrica
efeito de primeira passagem
Efeito de Primeira Passagem
Metabolismo de primeira passagem
 Metabolismo de primeira passagem
para a circulao
sistmica

estomago

droga metabolizada

fgado metabolismo de
primeira
passagem

absoro
Intestino
delgado
circulao
heptico-portal

veia porta
Drogas que sofrem metabolismo de primeira
passagem (exemplos)
Aspirina Metoprolol
Clormetiazol Morfina
Clorpromazina Nortriptilina
Dextropropoxifeno Petidina
Dinitrato de isossorbida Propranolol
Imipramina Salbutamol
Trinitrato de glicerina Levodopa
Lignocana Verapamil
 Vias de administrao: ENTERAL
SUBLINGUAL

alto fluxo sanguneo

absoro mais rpida que a oral
evita o efeito de primeira passagem

RETAL

vmito
irritao GI
pacientes agitados, inconscientes
 Vias de administrao: PARENTERAL
INTRAVENOSA

incio do efeito rpido

controle da concentrao plasmtica
infuso constante
inadequada para sol. no aquosas
irreversvel

SUBCUTNEA

absoro lenta
inadequada para solues
pouco solveis em gua
 Vias de administrao: PARENTERAL

Outras vias de administrao

Mucosas - nasal, vaginal
Pele - drmica (ao local);
transdrmica - adesivos
Inalao pulmes (asma, anest.)
Como a via de administrao afeta a absoro?
Depende do nmero de
barreiras entre o local de
administrao da droga e a
circulao sistmica

Administrao IV as drogas so 100% absorvidas

A droga colocada diretamente no sangue

Concentraes da droga no plasma
administrao IV
50
administrao IM
Concentrao da 40
droga no Plasma
administrao VO e SC
(Cp)
30
mcg/mL
20

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Tempo desde a administrao da droga
(horas)
 Objetivo teraputico:

Atingir concentraes da droga no local de ao

(tecido alvo)
Que sejam suficientemente altas para produzir o
efeito pretendido
sem produzir reaes adversas.
Concentraes da droga no plasma
Concentraes
50 txicas

Concentrao da 40
droga no Plasma Concentraes teraputicas
(Cp) (Faixa teraputica)
30
mcg/mL
20
Concentraes sub-
10 teraputicas

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 horas

Tempo desde a administrao da droga

 Absoro de drogas
Transporte da droga para a corrente sangunea

Fatores que influenciam a velocidade de absoro:

via de administrao
circulao no local da administrao
dose da droga
formulao da droga
propriedades fsicoqumicas da droga (cido ou base); estado
fsico (tamanho da partcula, estado fsico vs lquido)
tipo de transporte
ligao a protenas
 Lipossolubilidade
Ionizao o principal fator:

quando as drogas so ionizadas (com carga) elas

tornam-se muito menos lipossolveis

mais ionizada - menor lipossolubilidade - menor

absoro - menor efeito
 Regras
Drogas cidas tornam-se mais NO ionizadas em
pH cido
Drogas bsicas tornam-se mais NO ionizadas em
pH bsico (pH alcalino)
Droga cida Droga Bsica

Ambiente
pH cido NO-ionizada

Ambiente
pH Bsico
 Regras
Drogas cidas tornam-se mais NO ionizadas em
pH cido
Drogas bsicas tornam-se mais NO ionizadas em
pH bsico (pH alcalino)
Droga cida Droga Bsica

Ambiente
pH cido NO-ionizada

Ambiente
NO-ionizada
pH Bsico
 Regras
Drogas cidas tornam-se mais NO ionizadas em
pH cido
Drogas bsicas tornam-se mais NO ionizadas em
pH bsico (pH alcalino)
Droga cida Droga Bsica
Ambiente
pH cido
NO-ionizada IONIZADA

Ambiente
NO-ionizada
pH Bsico
 Regras
Drogas cidas tornam-se mais NO ionizadas em
pH cido
Drogas bsicas tornam-se mais NO ionizadas em
pH bsico (pH alcalino)
Droga cida Droga Bsica

pH cido
Ambiente NO-ionizada IONIZADA

pH bsico
IONIZADA NO-ionizada
Ambiente
Como uma molcula sabe onde ela
deve ir?
ADMITA, ESTAMOS PERDIDOS!

Ela no sabe!
As molculas das drogas vo
a qualquer lugar
 Tipos de transporte

Passivo Facilitado Ativo

Passive transport http://www.youtube.com/watch?v=s0p1ztrbXPY
 Difuso facilitada
M
e
m
Essas molculas
b precisam de um
r carregador para
a
n atravessar a
Essas molculas a membrana
no podem passar a
C
membrana sem e
ajuda l
u
l
a
r
 Difuso facilitada
M
e
m
O carregador faz
b com que a molcula
r atravesse a
a
n membrana
a
C
Essa a protena e
l
carregadora da u
molcula l
a
r
 Difuso facilitada
M
e
m
O carregador faz
b com que a molcula
r atravesse a
a
n membrana
a
C
Essa a protena e
l
carregadora da u
molcula l
a
r
 Difuso facilitada
M
e
m
O carregador faz
b com que a molcula
r atravesse a
a
n membrana
a
C
Essa a protena el
u
carregadora da la
molcula r
 Difuso facilitada
M O carregador volta
e ao estado normal
m
b No usada
r nenhuma energia
a
n
para transportar a
a molcula
C Apenas o gradiente
Essa a protena el
u de concentrao
carregadora da
la move as molculas
molcula r
Active transport http://www.youtube.com/watch?v=STzOiRqzzL4&feature=related
Como as drogas saem do sangue e
vo para os tecidos?

Os capilares NO
so slidos
Os capilares tem fendas que permitem que as
drogas sejam distribudas para os tecidos

molculas das drogas

Capilar corpreo
Tamanhos das: molculas das drogas vs
glbulos vermelhos (RBC) e protenas
sanguneas

Capilar corpreo

RBC molculas das

Protena
drogas
Exemplos de % de ligao s protenas
plasmticas

Antidepressivo Ligao s protenas

plasmticas (%)
Tricclicos 92-96
ISRS 80-98
Reboxetina 97
Mirtazapina 85
Fluvoxamina 77
Escitalopram 56
Venlafaxina < 30
Ligao a protenas sanguneas
Capilar corpreo

RBC molculas das Protena

drogas sangue normal

Droga ligada a Molculas

protena livres
Ligao a protenas sanguneas

Droga ligada a
protena

Sangue hipoproteinemico

Droga ligada a Molculas livres

protena
 Caractersticas Farmacocinticas de BZD

% ligao T1/2 comp. orig. Tmax (h) Pico de

protenas [metablito] (h) [plasmtica] (h)
Clonazepam 85 18-60 1-4 1-2
Diazepam 98 20-100 [30-200] 0,5-2 1-2
Estazolam 93 10-24 2 (0,5-6) 0,5-6
Flunitrazepam 77-79 10-20 0,4-0,5 0,3-3
Flurazepam 97 2,3 [40-250] 0,5-1 0,5-1

Midazolam 97 1-12 (2,5) 0,33-1 0,3-1

Nitrazepam 87 15-48 2-3 2-3
Triazolam 89 1,5-5,5 at 2 2
Barreira hemato-cerebral
Limita a capacidade das drogas de
atingir o crebro:

Lipossubilidade (maior)
Ligao a proteinas (menor)
Grau de ionizao (menor)
 Psicofrmacos

Diferentes dos outros medicamentos

por obrigatoriamente atuar
no SISTEMA NERVOSO CENTRAL -
passam a Barreira Hemato-Cerebral
 Capilares corpreos so diferentes dos capilares
cerebrais

Capilar corpreo

Fenestraes (janelas)

Capilar cerebral Clulas da glia

BARREIRA HEMATO
CEREBRAL

SEM Fenestraes
 Biotransformao

Transformao mediada por enzimas de

uma substncia qumica em outra

Locais de Biotransformao
Fgado

rim, pulmo, epitlio GI

outros tecidos
Objetivo da Biotransformao

Converter as drogas, atravs de reaes,

em compostos menos lipossolveis, isto ,
hidrossolveis, para ELIMINAO pelo rim.
 Biotransformao
proporo de drogas metabolizadas por isoenzimas CYP450

CYP2D6
19% CYP3A4
36%
CYP2C19

CYP2C9

CYP1A2
CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6

Induo enzimtica Inibio enzimtica

 Biotransformao dos BZD
C
O
N
idosos J
Desmetil-
- U
Demoxepam Temazepam
Clordiazepxido Desmetil G
clordiazepxido A


O
Diazepam CYP2C19 Nordiazepam Oxazepam P
idosos O
R
Lorazepam
idosos G
L
N-Desalquilflu- 3-Hidroxi- U
N-Hidroxietil- razepam
Flurazepam flurazepam derivado C
O
R
CYP3A3/4 a-Hidroxi- O
Triazolam triazolam N
CYP3A3/4 a-Hidroxi-
I
Alprazolam D
alprazolam A
CYP3A3/4
Midazolam a-Hidroxi-
midazolam
O

Greenblatt e cols 1991, Clin Pharmacokinet 21:165-77

Por que o metabolismo importante?
Como ele se relaciona com tolerncia
droga?

Metabolismo a converso de uma molcula em

outra
 Induo enzimtica

Certas drogas que so substrato do citocromo P450, aps

administrao repetida, induzem ou elevam as quantidades
de formas especficas da enzima.

Induo resulta no metabolismo acelerado da droga indutora

e muitas outras drogas metabolizadas pela enzima induzida

Ex.: Etanol, Fenobarbital, Tabaco

 Inibidores Enzimticos
Algumas drogas so capazes de inibir enzimas

Geralmente importante quando um paciente em um

regime estvel de droga comea uma segunda droga
metabolizada pela mesma enzima

Ex.: cimetidina, etanol

 Interaes Medicamentosas
Biotransformao

Induo enzimtica - anticonvulsivantes

Inibio enzimtica - dissulfiram, ISRS, fenilbutazona,
metronidazol, cloranfenicol, tetraciclina

CYP1A2 e CYP2D6 - psicofrmacos

CYP3A3/4 - drogas de uso freqente

* venlafaxina, reboxetina, citalopram e mirtazapina so fracos

inibidores dos CYP
 Interaes medicamentosas dos
benzodiazepnicos

No relevantes Anticolinrgicos
Anticoagulantes Inibidores da MAO
Anestsicos e bloq.neuromusculares Antiinflamatrios no hormonais
Anestsicos locais Hormnios esteroides
Possivelmente relevantes Probenecida
Anorexgenos Xantinas
Betabloqueadores Digoxina
Relevantes Anticonvulsivantes
Antidepressivos tricclicos (TCA) Inib. recaptura de serotonina (ISRS)
Etanol Dissulfiram
Anticidos Bloqueadores H2
Barbitricos Opioides
Neurolpticos Antibiticos (macroldeos rifampicina
cetoconazol)
 Dois rgos principais de
eliminao: fgado e rins

Eliminao heptica Eliminao renal

vai para o ducto biliar vai para a urina
e intestino delgado
 Eliminao renal
MAIOR presso arterial =
MAIOR fluxo
gua, drogas, pequenas molculas
filtrados no glomrulo
Sangue flui
para os rins

Urina e Droga
fluem pelo uretr MAIS fluxo=
para a bexiga MAIS filtrado
MAIS filtrado = MAIS
RPIDA eliminao
Efeito do metabolismo da droga sobre a excreo
 Tempo no organismo
Demora para a droga ser distribuda no organismo
Distribuio da droga afetada pela eliminao
Concentrao srica

1.5

droga no eliminada
1.0
Fase de eliminao

0.5

Fase de distribuio droga eliminada

0
0 tempo
 BIODISPONIBILIDADE

Frao da droga que

atinge a circulao aps

concentrao
a administrao Dose Injetada

Dose Oral
tempo
Fatores que interferem na Ao de Drogas

Fatores Extrnsecos

Dependentes da droga
propriedades fisico-qumicas
formulaes farmacuticas
Condies de administrao
via de administrao
dose
condies de uso: agudo, cronico
interao com outras drogas
 Meia-Vida
110
100
90
Concentration (m g/L)

80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tim e (hours)

Tempo necessrio para que a concentrao sangunea da

droga caia pela metade
 Log Concentrao

C0

C0/2
t1/2

t1/2

t1/2

tempo
tempo para eliminao ~ 4 t1/2
 Doses repetidas
ACMULO

vida longa

vida intermediria

vida curta

So necessrias ~4 vezes a meia-vida de eliminao

para atingir o equilbrio
 Efeito hipntico vs meia-vida
compostos de
meia-vida curta

Efeito hipntico
Sonolncia residual com
compostos de meia-vida longa
Concentrao do hipntico no sangue

Concentrao mnima eficaz

Meia-vida longa

22 h 6h 14 h 22h 6h

Tempo
Sono Insnia rebote com
compostos de meia-vida curta
 Relao Dose-Efeito

via de administrao biotransformao

dose da droga metabolismo de 1a. passagem
Dose lipossolubilidade distribuio
ligao a protenas - eliminao
idade
concentrao sexo
no local de Farmacocintica massa corprea
ao funcionamento de
rgos
doenas
Farmacodinmica
outras drogas
gentica
Efeitos
 Fatores intrnsecos

Constitucionais
variabilidade individual, fatores genticos, idiossincrasia,
idade, peso, composio corprea.

Condicionais (condies especiais do organismo patolgico/

psicolgico)

Insuficincia heptica biotransformao

Subnutrio ligao s protenas plasmticas
Edema, desidratao distribuio
Insuficincia renal, diarria, acidose, alcalose -
excreo
 Placebo vs efeito placebo

Placebo: substncia ou tratamento inerte

Efeito placebo: alteraes provocadas por um
placebo
Efeito placebo: resposta a uma substancia ou
procedimento sem qualquer efeito
teraputico

Resposta placebo: individual

Efeito placebo: resposta de um grupo
Price et al, 2008
 Tipos de Placebo
comprimidos que no contm princpio ativo

ensaios clnicos: substncia inerte vs droga-teste

placebo ativo: mimetiza os efeitos colaterais da

medicao testada (evitar quebra da cegueira em
estudos duplo-cegos)

qualquer tipo de procedimento que supostamente

no provoque nenhum efeito
 Efeito nocebo
Presena de efeitos colaterais ou piora da condio
clnica aps a administrao de placebo

dos indivduos recebendo placebo referem efeitos

adversos (mais quando perguntados ativamente)

Efeitos colaterais mais comuns: sonolncia, fadiga,

queixas gastrointestinais, dores de cabea

Ensaios clnicos: efeitos previstos pelo mdico ou

descritos no consentimento informado
AJ Barsky et al. JAMA 2002;287:622-7
 Placebo

Efeito no atribuvel a uma ao farmacolgica

Efeito placebo: efeito inespecfico

- interao mdico paciente
- expectativa do paciente quanto ao tratamento
- fatores: tipo de doena, estado psicolgico,
personalidade, formulao, via, etc
 Componentes da resposta clnica
efeito teraputico = efeito farmacolgico +
efeito placebo + remisso espontnea

melhora: combinao do efeito farmacolgico

(especfico), com a remisso espontnea e o
efeito placebo (inespecfico)

difcil quantificar a contribuio de cada fator

para a resposta final
 Variveis que interferem no efeito
placebo
o placebo mais eficaz quando:
a plula for maior
colorida em vez de branca
de sabor amargo
arder
custar caro
difcil de achar
lanamento recente
tratar o maior nmero de pacientes possvel com as
drogas novas enquanto elas ainda tm o poder de
curar
O efeito placebo nas diferentes condies
patolgicas
observado em muitas condies clnicas:
angina, asma, hipertenso, cefalia, artrite reumatide,
febre, etc

Beecher (1955): efeito placebo em mdia de 30%

(regra do 1/3)
o tipo de doena influencia a intensidade do efeito
o efeito placebo > quando a doena envolve
aspectos psicolgicos (dor, depresso, ansiedade)
 Efeito placebo na Doena de Parkinson
problemas motores (lentificao, tremor e rigidez
muscular) associados perda progressiva das
clulas cerebrais responsveis pela produo,
armazenamento e liberao de dopamina no
corpo estriado

estudos de neuroimagem demonstraram que

ocorre liberao de dopamina no estriado de
portadores de Parkinson que receberam placebo

De La Fuente-Fernndez et al., 2001

Paciente com Doena de Parkinson

Ocupao de receptores D2 no estriado

De La Fuente-Fernandez et al., 2001; Science 293(5532), 1164-1166
 Efeitos Txicos

Decorrem de concentraes superiores s

teraputicas,
devido ao uso de doses excessivas
(superdosagem absoluta) ou deficincia
na eliminao (superdosagem relativa).
 Efeitos Colaterais

Ocorrem com nveis teraputicos,

geralmente em rgo ou sistema diversos
do alvo teraputico.
Situao mais freqente irritao
gastrointestinal produzida por doses usuais
de muitos frmacos.
 Reaes de Hipersensibilidade
(Reao alrgica)

Resposta que envolve ativao de um mecanismo

immunolgico (reao antgeno-anticorpo) ex. Choque

anafiltico, urticria
Requer contato anterior com a droga ou composto

Uma dose relativamente baixa pode ser suficiente para

produzir sensibilizao e subsequentemente eliciar uma
resposta alrgica
 Efeitos Idiossincrsicos

So reaes adversas raras, inesperadas e

inexplicadas.

As manifestaes so qualitativamente
diferentes dos efeitos habituais dos frmacos.
 Ao dos psicofrmacos:
Neurotransmissores

acetilcolina aminocidos excitatrios

catecolaminas glutamato
dopamina aminocidos inibitrios
noradrenalina
GABA, glicina
adrenalina
indolaminas xido ntrico
serotonina
histamina
 Receptor

Componente da clula (ou organismo) que

interage com a droga e inicia a cadeia de
eventos bioqumicos que conduzem aos
efeitos observados dessa droga
 Receptores

Localizao
pr-sinpticos
ps-sinpticos

Tipo
canal inico - rpido
protena G (metabotrpico) - lento
Canal inico

nicotnico serotonina
GABA glutamato
glicina aspartato
 GABA

principal mediador
inibitrio

~ 30% das sinapses

do SNC

projeo ubqua

Vias GABArgicas
 Receptor GABAA - estrutura

monmero 4 hlices 5 subunidades = pentmero

 Receptor tipo protenas G
Gi: Inibe adenilill ciclase
Gs: Ativa a adenilil ciclase
Fecha canais de Ca2+
Abre canais de Ca2+
Abre canais de K+
Ativa fosfodiesterase

Protenas G

Gq: Ativa a fosfolipase C

 NH3

1 2 3 4 5 6 7

stio de ligao
da protena G
muscarnico
HOOC a-adrenrgico
-adrengico
outros
 Ligand
Adenylyl
cyclase
Receptor

Gs
GTP

GTP
GDP
ATP cAMP

G-proteins could be
stimulatory (Gs) or

inhibitory (Gi)
Intracellular effects
Primeiro mensageiro

R
Protenas G a
g
Protenas
+
efetoras

Segundo mensageiro
AMPc GMPc Ca+2 PI AA NO

Efeitos biolgicos
 Efeitos mediados por receptor

100
Agonist
Agonista
80

60
% mximo
efeito 40 Agonista
Partial parcial
agonis t

20

Antagonista
Antagonist
0

1 10 100 1000
[ droga]
 Agonistas
Substncia capaz de ligar ao receptor provocar
alterao conformacional e portanto gerar a
resposta atividade intrnseca

Agonista

Pleno
Parcial
 Antagonistas
Ligam-se ao receptor mas NO desencadeia resposta

Antagonista

No Competitivo
Competitivo

Reversvel Irreversvel
 Interao Droga-Receptor
(Chave e fechadura)

Agonista Antagonista

Receptor

Resposta Sem Resposta

Droga X

Receptor No se encaixa
Sem resposta
 A resposta da clula devida
afinidade e atividade intrnseca

Droga A
clula
receptor

Droga B

Droga A tem maior afinidade pelo receptor que a Droga B

Droga A se encaixa melhor no receptor que a Droga B
 A resposta da clula devida
afinidade e atividade intrnseca

Droga A
25% da capacidade
mxima de secreo

Droga B 75% da capacidade

mxima de secreo

Droga B tem maior atividade intrnseca pelo receptor

que a Droga A
Antagonista combina-se com o receptor mas no
produz efeito
(no tem atividade intrnseca)

Droga clula
antagonista

Ao bloquear o acesso do agonista ao stio receptor, o

antagonista bloqueia o efeito do agonista
CURVA DOSE-RESPOSTA

A C

ED50

ORDEM DE POTNCIA: A > B > C > D

ORDEM DE EFICCIA: A=C>B>D