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REVISIÓN EN NEUROCIENCIA

Neurogénesis como estrategia terapéutica para regenerar el sistema nervioso central

O. Arias-Carrión a , R. Drucker-Colín b

NEUROGÉNESIS COMO ESTRATEGIA TERAPÉUTICA PARA REGENERAR EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Resumen. Introducción. La investigación generada en los últimos años ha demostrado que el cerebro adulto de mamíferos mantiene la capacidad de generar nuevas neuronas a partir de células troncales/progenitoras neuronales. Las nuevas neuro- nas se integran a las redes preexistentes a través de un proceso denominado ‘neurogénesis en el cerebro adulto’. Desarrollo. Este descubrimiento ha modificado nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso central funciona en la salud y en la en- fermedad. Hasta ahora se ha realizado un gran esfuerzo para descifrar los mecanismos que regulan la neurogénesis en el adulto, lo cual puede permitir realizar un reemplazo neuronal endógeno en diversos trastornos neurológicos. Conclusiones. Esta revisión se centra en la neurogénesis que se presenta en respuesta a trastornos del sistema nervioso central y aborda su potencial terapéutico en las enfermedades neurodegenerativas. [REV NEUROL 2007; 45: 739-45] Palabras clave. Célula progenitora. Enfermedades neurodegenerativas. Neurogénesis. Regeneración neuronal. Trasplante.

INTRODUCCIÓN La neurociencia había mantenido desde Ramón y Cajal que el cerebro adulto de mamíferos era un órgano sofisticado pero condenado a un declive inevitable por el tiempo, incapaz de ge- nerar nuevas neuronas o de regenerarse después de una lesión [1]. En la última década se ha demostrado repetidamente la pre- sencia de neurogénesis en el cerebro adulto de mamíferos, in- cluido el humano [2-4]. Este descubrimiento ha modificado nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso central (SNC) funciona en la salud y en la enfermedad. La neurogénesis, pro- ceso que involucra la generación de nuevas neuronas, se ha de- mostrado en el hipocampo y en el bulbo olfatorio de mamíferos adultos [4]. Los precursores primarios se han identificado en zonas especializadas denominadas ‘nichos neurogénicos’. Una población de células troncales/progenitoras neuronales (CPN) persiste a lo largo de toda la vida, las cuales, una vez que se di- ferencian, se integran a las redes neuronales existentes [3,4]. Esta capacidad del cerebro adulto ha despertado un gran interés por las potenciales aplicaciones terapéuticas en diversos trastor- nos neurológicos. Las CPN mantienen la capacidad de autorrenovación (carac- terística de las células troncales), aunque hasta ahora sólo se ha demostrado que pueden dar origen a tipos celulares específicos (astrocitos, oligodendrocitos y neuronas) [2]. Por ello, la mani- pulación endógena de las CPN o el trasplante de células diferen- ciadas derivadas de CPN adultas representa una fuente para reem-

Aceptado tras revisión externa: 21.09.07.

a Experimental Neurology. Philipps University. Marburg, Alemania. b De- partamento de Neurociencias. Instituto de Fisiología Celular. Universidad Nacional Autónoma de México. México DF, México.

Correspondencia: Dr. Óscar Arias Carrión. Experimental Neurology. Philipps University. D-35033 Marburg, Germany. Fax: +49 6421 20 66122. E-mail:

arias@exp-neuro.de

Agradecimientos. A la bióloga Marcela Palomero-Rivero, por su excelente apoyo técnico.

Estudio financiado por las becas de posgrado CONACYT, DGEP y DAAD postdoctoral fellowship a OAC, fideicomiso UNAM a RDC, y proyecto IM- PULSA-UNAM.

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© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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plazar las neuronas que se degeneran en las enfermedades de Parkinson (EP), Alzheimer (EA) y Huntington (EH) y en la es- clerosis múltiple (EM) [5-8]. Para ello es necesario comprender los mecanismos por los cuales el cerebro enferma y, al mismo tiempo, analizar los factores que regulan la neurogénesis en el cerebro adulto. Todo esto permitirá desarrollar nuevas terapias de reemplazo neuronal para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Hasta ahora, uno de los proyectos más am- biciosos pretende incrementar la proliferación en las zonas neu- rogénicas del cerebro adulto, inducir la migración de las CPN y, una vez en el área dañada, inducir su diferenciación en tipos ce- lulares específicos que se integren y sobrevivan en las redes pre- existentes con el fin de promover una recuperación funcional. Esta revisión se centra en la neurogénesis que se presenta en respuesta a diferentes lesiones del SNC y aborda el potencial te- rapéutico de las CPN adultas en las enfermedades neurodegene- rativas.

NICHOS NEUROGÉNICOS EN EL CEREBRO ADULTO En varias especies, durante la etapa posnatal y a lo largo de toda la vida, se ha demostrado que nuevas neuronas continúan gene- rándose en la zona subventricular (ZSV) y en el giro dentado del hipocampo [4]. Las nuevas neuronas se integran a las redes preexistentes a través de un proceso denominado ‘neurogénesis en el cerebro adulto’. La neurogénesis de estas áreas comparte algunas características con la neurogénesis que se presenta du- rante el desarrollo embrionario y posnatal, entre ellas la prolife- ración de CPN, el destino específico de las células que proli- feran, la migración, la maduración neuronal y la formación de sinapsis. Las áreas fuera de estos dos nichos neurogénicos se han denominado ‘no neurogénicas’, aunque en ellas las CPN proliferan y contribuyen a la gliogénesis (generación de células gliales). Sin embargo, en condiciones patológicas o en estudios in vitro, estas CPN son capaces de producir neuronas y glía, lo cual sugiere que existen CPN con potencial neurogénico en otras áreas del SNC adulto [4,9,10]. En el hipocampo, las CPN se localizan en la zona subgranu- lar (ZSG), entre el hilus y la capa granular del giro dentado (Fig. 1c). Las células tipo B (astrocitos radiales) proliferan y dan lugar a las células tipo D (neuroblastos), las cuales migran una

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Figura 1. Neurogénesis en el cerebro adulto: a) Diferentes poblaciones celulares presentes en la zona subventricular (ZSV); b) Vista sagital del cerebro de una rata adulta que muestra las células progenitoras neuronales (CPN) en la ZSV y su migración hacia el bulbo olfatorio, y también se muestra el giro den- tado en el hipocampo (HP); c) Ultraestructura de la zona subgranular (ZSG) en el giro dentado del HP. VL: ventrículo lateral; CG: capa granular.

distancia corta para diferenciarse en neuronas granulares [11,12]. Estas nuevas neuronas desarro- llan axón y procesos neuríticos, lo que les permite integrarse si- nápticamente 2-4 semanas des- pués [12]. En los ventrículos laterales, las CPN adultas (células tipo B) persisten en la ZSV, una región localizada debajo de las células ependimales (Fig. 1a). Estas cé- lulas proliferan y generan neuro- blastos (células tipo A) [4]. Las células tipo A migran a través de la vía rostral migratoria (VRM) hacia el bulbo olfatorio, donde se

diferencian en dos tipos de inter- neuronas: células granulares y cé- lulas periglomerulares (Fig. 1b). Este mismo proceso se ha des- crito recientemente en el cerebro humano [13,14]. La neurogénesis en el cerebro adulto es un proceso dinámi- co influido por factores de crecimiento, neurotransmisores, con- diciones patológicas, lesiones y estímulos externos [3,4]. Estu- dios in vivo han permitido conocer la respuesta de las CPN a numerosas condiciones fisiológicas y patológicas, entre ellas la epilepsia [15,16], la isquemia [17-19], la depresión [20], los ambientes enriquecidos [21], los procesos neurodegenerativos [3] y el ejercicio [21]. Los mecanismos celulares y moleculares que regulan la neu- rogénesis en el cerebro adulto se desconocen hasta ahora [12]. Las propiedades anatómicas e histológicas de los nichos neuro- génicos parecen desempeñar un papel esencial en la regulación de las CPN adultas debido a su proximidad con las células endo- teliales [22], los capilares [23], los astrocitos [24-26] y las célu- las ependimales [27]. Además, diversos factores de crecimiento regulan el ciclo celular de las CPN, entre ellos el factor de creci- miento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblas- tos (FGF-2) y Sonic hedgehog (Shh) [11]. También se ha infor- mado de diversas moléculas que regulan la especificación de las CPN, como la proteína morfogénica de hueso (BMP), la cual promueve la gliogénesis in vitro e in vivo [27]. La nogina secre-

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Figura 2. Neurogénesis en la zona subventricular (ZSV). Se ilustran dos de los neurotransmisores más impor- tantes del cerebro. Las proyecciones dopaminérgicas (a) y serotoninérgicas (b) se entrecruzan en la ZSV (c). Esto sugiere la cooperación de ambos neurotransmisores para generar este nicho neurogénico en el cerebro adulto de roedores (d). 5-HT: serotonina.

tada en la ZSV y la neurogenesina-1 en la ZSG actúan como an- tagonistas de la BMP, es decir, estos factores participan en la ge- neración del nicho neurogénico [27,28]. El Wnt, secretado por los astrocitos de las zonas neurogénicas adultas, promueve la proliferación de los neuroblastos y regula la especificación neu- ronal [29]. Si se inhibe el Wnt, disminuye significativamente la neurogénesis en el hipocampo, pero la sobreexpresión de Wnt-3 la incrementa. El ácido retinoico es un importante factor de dife- renciación neuronal y comparte vías de señalización con Wnt; también se ha demostrado que participa en la generación de los nichos neurogénicos del cerebro adulto [30]. Recientemente se ha descrito la participación de diversos neurotransmisores como factores que regulan la proliferación, la migración, la maduración neuronal y la integración sináptica (Fig. 2). Entre los más estudiados se encuentran el glutamato, el ácido γ -aminobutírico (GABA) y monoaminas como la seroto- nina (5-HT), la noradrenalina y la dopamina [4].

NEUROGÉNESIS Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS La investigación generada en los últimos años ha permitido acep- tar que nuevas neuronas continúan generándose en el cerebro

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Figura 3. Dopamina y neurogénesis en el cerebro adulto: a) En el modelo animal de la enfermedad de Parkinson, la inyección estereotáxica de 6-OHDA destruye las células dopaminérgicas de la sustancia negra (SNc), con la subsi- guiente depleción de dopamina (DA ) en el estriado, lo cual induce una disminución en la tasa de proliferación de las CPN de la ZSV que migran hacia el bulbo olfatorio (BO); b) Nuevas células dopaminérgicas en la ZSV. Micrografía con- focal obtenida de la ZSV de una rata con lesión de la SNc y trasplante intraestriatal de células cromafines. Algunos núcleos marcados con bromodeoxiuridina (verde) colocalizan con la marca citoplasmática a tirosina hidroxilasa (rojo), lo cual demuestra que algunas células que proliferan en la ZSV se diferencian en neuronas dopaminérgicas in situ.

adulto de mamíferos. La importancia funcional de las nuevas neuronas está aún en investigación. Sin embargo, existen resul- tados sorprendentes que indican que las nuevas neuronas se in- tegran al cerebro adulto y participan en diferentes procesos cog- nitivos [12,31-35]. Por otro lado, se ha comunicado una reduc- ción significativa en la tasa de neurogénesis del cerebro adulto; posiblemente está implicada en la fisiopatología de diferentes enfermedades neurodegenerativas [3].

Enfermedad de Parkinson En la EP, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (SNc) degeneran, lo que trae como consecuencia un déficit de dopamina en sus áreas de proyección (principalmente, núcleo caudado y putamen) [36]. Al inducirse experimentalmente una depleción de dopamina en roedores por efecto de la administra- ción intracerebral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), se observa una disminución en la tasa de proliferación celular de la ZSV y del giro dentado (Fig. 3a) [37]. Esta respuesta se previene si se administra ropinirol, un agonista del receptor D 2 de dopamina. La tasa de proliferación celular en la ZSV y el número de CPN en el giro dentado y el bulbo olfatorio están disminuidos en el cerebro post mortem de individuos que presentaron EP [37]. Es- tas observaciones sugieren que la dopamina es uno de los facto- res que regulan la tasa de neurogénesis en el cerebro adulto de mamíferos, incluido el humano (Fig. 2a). Existen evidencias experimentales contradictorias que indi- can que la SNc adulta mantiene mecanismos de reparación [38]. Zhao et al mostraron que las neuronas dopaminérgicas que mueren se reemplazan en una proporción muy baja (20 nuevas células por día). Esta tasa de reemplazo se duplicó cuando se le- sionó el sistema dopaminérgico mediante la administración de la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Cabe mencionar que estos resultados no han sido reproducidos por otros autores [39]. Sin embargo, si la neurogénesis se pre- sentara en la SNc del humano tendría importantes aplicaciones clínicas, sobre todo en la estrategia de reemplazo celular y en la patogénesis de la EP. La evolución de este trastorno podría de-

terminarse no sólo por la ta- sa de degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SNc, sino también por la eficacia en la generación de nuevas neuronas [38]. Los precursores neuro- nales generados en la ZSV migran a través de la VRM para reemplazar a las inter- neuronas del bulbo olfato- rio. Sin embargo, reciente- mente se ha demostrado que, en respuesta a la lesión de la SNc, algunos precursores que proliferan en la ZSV (identificados por medio de un análogo de timidina) se diferencian in situ en célu- las tirosina hidroxilasa posi- tivas (TH+), una enzima li- mitante en la síntesis de ca-

tecolaminas. Este proceso se incrementa por efecto del trasplante de células cromafines (CC) en el estriado denervado o la estimulación magnética transcraneal (Fig. 3b) [7]. Estos re- sultados, además, mostraron que ninguna célula TH+ fue inmu- norreactiva a GFAP (marcador de células gliales), que un 60% de las células TH+ expresaron NeuN (marcador neuronal) y que un 45% de las células TH+ colocalizaron con el transportador de dopamina (DAT). En un estudio adicional se examinaron las propiedades funcionales de las células TH+ generadas en la ZSV [8]. Utilizando la técnica de célula completa se registraron las células TH+ en la ZSV de animales con lesión de la SNc y trasplante de CC (Fig. 4). La mayoría de las células TH+ no desarrollaron potenciales de acción (Fig. 4d). No obstante, un 11% de las células TH+ registradas en la ZSV presentaron ca- racterísticas electrofisiológicas de neuronas dopaminérgicas de la SNc y además mostraron potenciales postsinápticos espontá- neos (Fig. 4h) [8]. También se determinó la liberación de dopa- mina en la ZSV y en un fragmento proporcional del estriado. Doce semanas después de la lesión de la SNc, la liberación de dopamina disminuyó en un 70%. No obstante, ocho semanas después del trasplante de CC en ratas con lesión de la SNc, la li- beración de dopamina se recuperó en la ZSV e incluso superó la liberación obtenida en la ZSV de ratas control. Ello sugiere que las células TH+ recientemente formadas en la ZSV liberan do- pamina. Tales resultados muestran por primera vez que la lesión de la SNc induce la diferenciación in situ de CPN que proliferan en la ZSV, las cuales expresan TH+ y adquieren propiedades de neuronas dopaminérgicas excitables. Adicionalmente, la libera- ción de dopamina es Ca 2+ dependiente. La integración a la red neuronal representa un hallazgo cuya importancia funcional de- be determinarse dadas sus potenciales aplicaciones terapéuticas.

Enfermedad de Alzheimer La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo. Las regio- nes cerebrales que se asocian a funciones mentales superiores, particularmente la neocorteza y el hipocampo, son las áreas más afectadas. Histológicamente se caracteriza por placas seniles que contienen depósitos extracelulares del péptido β-amiloide

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(A β) y por la formación

intracelular de ovillos neu- rofibrilares integrados por proteína tau hiperfosfori- lada. Además, se ha de- mostrado la pérdida de si- napsis y de neuronas pira- midales. Estudios realizados in vitro indican que la admi- nistración de Aβ reduce la proliferación de las CPN obtenidas de la ZSV y del giro dentado [40,41]. Sin embargo, en estudios post mortem se ha observado un incremento en la neu- rogénesis del hipocampo en el cerebro de pacientes que presentaron EA [42]. Hasta ahora se descono- cen los factores molecula- res que regulan la neuro- génesis en esta enferme- dad. Con base en estos re- sultados, se sugiere que hay otros factores, además de la A β, que regulan la neu- rogénesis en la EA [40-42].

Enfermedad

de Huntington

La EH es un proceso neu- rodegenerativo que afecta al estriado, la corteza y el hipocampo. Estas alteraciones son responsables de los trastornos motores (corea y rigidez), cogni- tivos y psiquiátricos que presentan los pacientes con esta enfer- medad. Se hereda con carácter autosómico dominante debido a una mutación en el gen de la huntingtina (una proteína de fun- ción desconocida) [43]. En un estudio post mortem realizado en el cerebro de pacientes que presentaron EH, se informó de un incremento en la proliferación celular de la ZSV [44]. Hasta ahora se desconoce si este incremento en la tasa de neurogéne- sis tiene implicaciones funcionales.

Esclerosis múltiple La EM es una enfermedad desmielinizante y neurodegenerativa del SNC. Constituye, tras la epilepsia, la enfermedad neurológi- ca más frecuente entre los adultos jóvenes. Hasta el momento no se cuenta con un tratamiento y su etiopatología se descono- ce. A causa de sus efectos sobre el SNC, los pacientes presentan movilidad reducida e invalidez en los casos más graves. Se ha propuesto que en su historia natural actúan mecanismos autoin- munes. En modelos experimentales se ha observado que, al in- ducir la desmielinización, se incrementa el número de CPN en la ZSV [45-47]. Recientemente, un estudio post mortem comunicó que este proceso también se presenta en el cerebro de pacientes que pre- sentaron EM. Incluso se ha observado oligodendrogénesis (ge- neración de nuevos oligodendrocitos) en respuesta a la degene- ración [48].

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Figura 4. Nuevas neuronas dopaminérgicas en la ZSV: a-c) Célula TH– registrada en la ZSV; d) Las propiedades electro- fisiológicas de las células TH– muestran que estas células no presentaron potenciales de acción, una característica de las CPN adultas; e-g) Célula TH+ registrada en la ZSV; h) En este registro se observan potenciales de acción regulares y de baja frecuencia. Algunas propiedades electrofisiológicas presentes en las neuronas dopaminérgicas de la sustan- cia negra (SNc), como la deflexión tiempodependiente al hiperpolarizarse la membrana (sag), se presentan en estas nuevas neuronas. VL: ventrículo lateral.

NEUROGÉNESIS EN OTROS TRASTORNOS NEUROLÓGICOS Procesos inflamatorios Se ha demostrado experimentalmente que diversos procesos in- flamatorios en el cerebro adulto reducen la tasa de proliferación en el hipocampo [49,50]. Los estudios indican que este efecto se debe al grado de activación de la microglía, el cual es media- do por citocinas como la interleucina-6 (IL-6) [49,50]. También se ha demostrado que, al inhibir la activación de la microglía con minociclina [51] o indometacina [50], se restaura la neuro- génesis en el hipocampo durante el proceso inflamatorio. La neuroinflamación y la activación de la microglía se han asocia- do con la patogénesis de diferentes enfermedades neurodegene- rativas, por lo cual el tratamiento coadyuvante con antiinflama- torios representa una nueva estrategia terapéutica.

Epilepsia Las crisis epilépticas inducidas por diversas manipulaciones ex- perimentales (pilocarpina, ácido kaínico) incrementan la neuro- génesis en el giro dentado [49,52-54] y en la VRM del sistema ZSV-bulbo olfatorio [55]. Sin embargo, no se ha identificado qué factores inducen neurogénesis en el cerebro epiléptico y hasta ahora se desconoce si ésta tiene implicaciones patológicas o re- generativas. Como respuesta a la crisis epiléptica, las nuevas cé- lulas participan en la reorganización anormal de las redes neuro- nales en el hipocampo [53]. Además, se ha observado una loca- lización ectópica de las neuronas recién generadas, que se han

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encontrado en el hilus y en la capa molecular interna [56]. Estas células ectópicas presentan propiedades electrofisiológicas [56, 57] y morfológicas anormales [58]. Tales resultados sugieren que las neuronas que se generan en respuesta al estado epilépti- co no contribuyen a la regeneración de la red neuronal y posible- mente originan nuevas crisis epilépticas. Además, el déficit neu- rológico observado después del estado epiléptico podría asociar- se a los circuitos aberrantes que se desarrollan [55,59].

Isquemia cerebral Se ha demostrado que la isquemia cerebral incrementa la neuro- génesis en el giro dentado y en la ZSV del cerebro adulto [60- 62]. Este incremento se ha asociado con la activación del recep- tor NMDA [63]. Los precursores neuronales de la ZSV migran a la zona isquémica del estriado adyacente [61,62] y, a través de la VRM y de la vía cortical lateral, migran a la zona de isquemia en la corteza cerebral [60], donde se diferencian y reemplazan las neuronas dañadas.

POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LAS CPN ADULTAS En las enfermedades neurodegenerativas, una pérdida específi- ca de células es responsable que los pacientes presenten sínto- mas psiquiátricos y neurológicos, por lo que la perspectiva de reemplazar las células faltantes o dañadas resulta muy atractiva [64-67]. Sin embargo, el cerebro adulto representa un gran reto para la terapia celular. En este órgano complejo, las células im- plantadas deben ser capaces no sólo de sobrevivir, sino de inte- grarse a las redes preexistentes. La pérdida de neuronas dopaminérgicas de la SNc es una ca- racterística predominante de la EP, por lo cual, tejido embriona- rio de esta región, rico en neuroblastos dopaminérgicos, se ha implantado en el estriado de pacientes con esta enfermedad [5, 64,67]. Estos ensayos clínicos apoyan la hipótesis de utilizar como estrategia terapéutica el reemplazo celular en el cerebro humano. Sin embargo, existen implicaciones éticas y políticas para el empleo rutinario en la clínica de células o tejido huma- no. Los problemas se incrementan cuando el tejido proviene de una pequeña región del cerebro en desarrollo, como la SNc, por lo que el desarrollo de técnicas para expandir las CPN adultas representa una posible solución. Estas células troncales pueden cultivarse en el laboratorio por largos períodos y diferenciarse en neuronas o glía cuando se requiera [5,6]. La estrategia de reemplazo celular se basa en una serie de estudios en modelos animales, en los cuales se ha demostrando que el implante de tejido neuronal embrionario restaura los ni- veles de dopamina en el estriado y puede llevar a la recupera- ción funcional duradera [5,64]. Los estudios clínicos han de- mostrado que las neuronas dopaminérgicas implantadas pueden sobrevivir y reinervar el estriado durante al menos 10 años, a pesar de que la neurodegeneración continúa [5,64]. Estudios funcionales han mostrado que las células trasplantadas liberan dopamina en el estriado, lo cual posiblemente restaura la activa- ción corticofrontal asociada con los movimientos [5,64]. Sin embargo, aunque algunos pacientes han objetivado una mejoría clínica, existe una variable en el resultado funcional, ya que otros pacientes han mostrado una mejoría modesta o nula. Mo- vimientos involuntarios inoportunos (discinesias) han ocurrido en el 7-15% de los pacientes implantados [5], pero no hay evi- dencia de que estas discinesias sean causadas por el crecimien-

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to dopaminérgico o constituyan una característica general del reemplazo de neuronas dopaminérgicas per se. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que tanto las cé- lulas troncales embrionarias como las CPN adultas son capaces de diferenciarse en neuronas dopaminérgicas [5-8]. Sin embar- go, no está claro hasta qué punto tales células son capaces de restablecer los circuitos neuronales que se pierden en la EP y, por tanto, eliminar los síntomas de la enfermedad [7,8]. En el caso de la EM, patología en la cual degeneran los oli- godendrocitos, esto se traduce en alteraciones motoras y sensiti- vas a consecuencia de la desmielinización de los axones. Re- cientemente, en un modelo experimental de desmielinización inducido genéticamente, se determinó la capacidad de las CPN adultas de diferenciarse en oligodendrocitos [68]. En este estu- dio se inyectaron neuroesferas (CPN adultas de la ZSV) por vía intravenosa e intratecal, obteniéndose como resultado una re- mielinización tanto en el cerebro como en la médula espinal. Por su incidencia y costos, los accidentes cerebrovasculares son uno de los objetivos más importantes en la terapia celular. Investigaciones recientes han demostrado un reemplazo neuro- nal endógeno en respuesta a la isquemia [60-63]. Sin embargo, no se ha demostrado su implicación terapéutica, por lo que con- tinúan desarrollándose protocolos de trasplante exógeno utili- zando CPN adultas. Estas células deben tener la capacidad de re- emplazar las diferentes poblaciones neuronales que se pierden en respuesta a la isquemia, además de regenerar el microambien- te. El trasplante de CPN en modelos animales ha demostrado re- sultados positivos, e incluso se han realizado estudios en huma- nos utilizando como fuente algunas líneas tumorales [5,69,70]. Estas patologías no han sido las únicas en las cuales se han realizado estudios de trasplantes con CPN adultas; también existen comunicaciones en casos de EH [71,72], epilepsia [5, 67,73] y en cerebros normales y con lesión de ácido kaínico en la corteza, el estriado y el bulbo olfatorio [74]. Hasta ahora se han obtenido resultados prometedores en los diferentes mode- los experimentales. Sin embargo, no se aprovechará adecuada- mente la terapia celular si el cerebro adulto no conserva la capa- cidad regenerativa. No importa cuántas células pudieran gene- rarse en el laboratorio, todo sería inútil si el cerebro adulto no las aceptara. Las evidencias experimentales presentadas en esta revisión sugieren que las CPN adultas participan en la regenera- ción neuronal como respuesta a diferentes lesiones del SNC, por lo cual su potencial terapéutico debe considerarse.

CONCLUSIONES Hasta ahora, la investigación generada ha permitido identificar algunos mecanismos que regulan la neurogénesis en el cerebro adulto normal y en respuesta a diversas patologías. Paradójica- mente, algunos mecanismos de señalización presentes en el em- brión persisten en los nichos neurogénicos del adulto. Sin embar- go, la capacidad de integración celular, la comunicación célula- célula y las propiedades de la matriz extracelular dificultan que las nuevas neuronas generadas por el cerebro adulto se integren sinápticamente en las redes neuronales preexistentes. Por ello, para poder desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la modulación de los nichos neurogénicos adultos, es necesario terminar de comprender estos microambientes, así como su regu- lación sistémica. La comprensión integral permitirá generar nue- vas estrategias terapéuticas que permitan enfrentarse a las enfer- medades neurodegenerativas y a diversos trastornos del SNC.

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NEUROGENESIS AS A THERAPEUTIC STRATEGY TO REGENERATE CENTRAL NERVOUS SYSTEM Summary. Introduction. In the past few years, it has been demonstrated that the adult mammalian brain maintains the capacity to generate new neurons from neural stem/progenitor cells. These new neurons integrate into pre-existing systems through a process referred to as ‘neurogenesis in the adult brain’. Development. This discovery has modified our understanding of how the central nervous system functions in health and disease. Until today, a great effort has been made attempting to decipher the mechanisms regulating adult neurogenesis, which might help to induce neuronal endogenous cell replacement in various neurological diseases. Conclusions. In this revision, we will attempt to shed some light on the neurogenesis process with respect to diseases of the central nervous system and we will describe some therapeutic potentials in relation to neurodegenerative diseases. [REV NEUROL 2007; 45: 739-45] Key words. Adult neurogenesis. Neurodegenerative diseases. Progenitor. Regeneration. Stem cell. Transplantation.

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