Informe de Resultados

(Final del Proyecto)

Bryan Padilla y Bryan Pichucho

28 de julio de 2017

1. Informacion del Proyecto

TITULO: MODELO MATEMATICO DEL CRECIMIENTO DE UN TUMOR AVASCULAR
AUTORES: Bryan Padilla , Bryan Pichucho
CENTRO DE INVESTIGACION: UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
CARRERA: Ingeniera Matematica
DIRECCION: Alejandro Valdez y la Gasca / Ciudadela Universitaria
Telfs.: 098737373887 , 0979263300
E-mail: bryan03.kb95@gmail.com , bbryan01g@hotmail.com

2. Introduccion
De acuerdo con las finalidades presentadas en el primer informe de este proyecto se describen en este
informe los resultados obtenidos de acuerdo a la programacion establecida.

3. Resultados
Los resultados presentados en esta seccion se comparan con los datos experimentales de Folkman y Hoch-
berg [16]. Con el fin de comparar y contrastar nuestros resultados con los modelos matematicos anteriores,
siguiendo el capellan y Britton [11] y Shymko y Glass [13], elegimos D = 5x107 cm2 s1 , P = 104 cms1 e
= 5x105 s1 . Correspondientemente, K = 10cm1 y = 0, 05. Observamos que de acuerdo con nuestro su-
puesto de un coeficiente de difusion espacialmente variable (vease la ecuacion 8 en la presentacion del pro-
yecto) el valor de D dado anteriormente se mantendra solo en r = 1, es decir, el borde del tumor. El valor
del coeficiente de difusion en el interior del esferoide variara de acuerdo con la funcion prescrita d(r). Para
encontrar un valor para el parametro a, seguimos el procedimiento de Capellan y Britton [11] y utilizamos la
observacion experimental de Folkman y Hochberg [16] de que cuando los esferoides tienen aproximadamente
0, 05cm de radio, el volumen de la actividad Mitotico es 0, 6 del volumen total del tejido. Un calculo simple
muestra entonces que el tamano del radio interior del nucleo necrotico debe ser de 0, 037cm. Por lo tanto, en
terminos de las variables no dimensionadas, se requiere que C = 1 cuando r = 0, 74, L = 0, 5, = 0, 05. La
ecuacion (9) se resolvio numericamente con varios valores del parametro a y se dejo evolucionar a estado esta-
cionario. La Figura 2.1 muestra los perfiles de estado estacionario obtenidos con un valor de a = 32, 5, es decir,
3 1 para (i) un monotonicamente creciente y (ii) un coeficiente de difusion monotonicamente
= 1, 625x10 s
decreciente, respectivamente. Puede verse en la figura 2.1 que este valor de a (aproximadamente) satisface la
restriccion experimental anterior. El acuerdo exacto no se pudo obtener facilmente ya que la solucion analtica
de (9) no se conoce. La Figura 2.2 muestra los perfiles GIF de estado estacionario dentro de un esferoide de
tamano 4mm de diametro, es decir, el tamano limitado de difusion. Una vez mas, las dos curvas corresponden
a (i) un monotonicamente creciente y (ii) un coeficiente de difusion monotonamente decreciente, respectiva-
mente. La lnea horizontal dibujada en C = 1 en todas las figuras es el valor de umbral para el GIF. Por lo tanto,
en cualquier region del esferoide donde la concentracion GIF es mayor que 1, entonces la mitosis sera inhibi-
da aqu. Esto permite que las regiones dentro del esferoide donde se esta produciendo la mitosis y donde se
inhibe la mitosis (nucleo necrotico) para distinguirse facilmente. Como se puede ver claramente en la Figura
2.2, el perfil final de GIF en estado estacionario alcanzado esta en buen acuerdo con los datos experimentales
de Folkman y Hochberg [16], donde en el tamano estable, difusion limitada haba una estrecha capa de uno o
dos Que estaba activada mitoticamente rodeando el nucleo necrotico. Estos resultados tambien son paralelos
a los de Capellan y Britton [11].

1
 Ahora consideramos tambien resolver el sistema anterior con el termino de fuente constante que esta siendo
reemplazado por una funcion fuente espacialmente no uniforme del tipo sugerido por Chaplain y Britton [11],
es decir,
2
1 Rr 2 , si 0r R,


S(r) = (1)
0,
si r>R.
Despues de la no dimensionalizacion, la ecuacion del modelo se convierte ahora en
!
C 1 2 C
= 2 r d(r) L2 C + aL2 (1 r 2 ) (2)
t r r r

La Figura 2.3 muestra los perfiles de concentracion GIF en estado estacionario obtenidos con un valor de
a = 65 para (i) un monotonicamente creciente y (ii) un termino de difusion no lineal que disminuye monotoni-
camente, respectivamente. Una vez mas, este valor para a permite la observacion experimental de Folkman y
Hochberg [16], relativa a la relacion entre el volumen de la zona mitotica activa y el volumen de tejido total
que debe satisfacerse. La Figura 2.4 muestra los correspondientes perfiles de concentracion GIF en estado es-
tacionario para un esferoide De tamano final 0, 4cm de diametro, de nuevo estos muestran un buen acuerdo
con las observaciones experimentales.
Utilizando estas tecnicas, se demuestra facilmente que, cualitativamente, el perfil de concentracion GIF
final depende unicamente de la forma cualitativa de la funcion d(r) que se puede elegir para modelar la
heterogeneidad interior de los esferoides.

En condiciones normales, las celulas de nuestro cuerpo crecen, se dividen y mueren se reempelzan de for-
ma ordenasa y controlada.Sin embargo si el proceso se sale de control, las celulas pueden crecer demasiado
rapidamente sin cualquier orden y desarrollar un bulto que se llama tumor[7].Estos tumores pueden ser be-
nignos o malignos, y en cancerosos.
La modelizacion matematica de los tumores avasculares puede ser visto como el primer paso en la construc-
cion de modelos para el creciemitno de tumores en etapas posteriores y puede jugar un papel muy importante
en la investigacion del cancer. En particular, modelando el crecimiento del tumor posiblemente puede propor-
cionar informacion valiosa sobre los mecanismos de crecimiento de celulas tumorales y la proliferacion.
Diferentes enfoques dan lugar a diferentes modelos, se han utilizado para desarrollar modelos matematicos
de crecimiento del tumor avascular.Burton[2] fue probablemente el de los primeros en proponer la difusion y
conecentracion de nutrientes limitados en el crecimiento de tumores solidos.Desde entonces, se han propuesto
numerosos modelos basados en las interacciones espacio temporales entre las poblaciones de celulas tumora-
les y nutrientes.Un ejemplo de estos primeros modelos esta en el influyente trabajo de Greenspan [6].Ademas
suministro nutrientes limitados y produccion de inhibidores del crecimiento, el modelo de Greenspan asume
que la desintegracion de las celulas muertas en el nucleo necrotico regular aun mas el tamano del tumor ,as
como Adam [1].
Sherratt y Capellan [9] formularon un modelo en terminos de densidades de celulas de proliferacion , el mas
reciente Tan y Ang [11] modelo para incluir la variacion aleatoria en los procesos celulares y extracelulares.

4. Modelo
En este modelo, las densidades de celulas de proliferacion, las celulas quiescentes y necroticas se denotan
por:
p(x,t),q(x,t) y n(x,t) respectivamente, donde t representa el tiempo y x es las coordenada espacial.
Las celulas necroticas estan muertos y por lo tanto no moviles, mientras que la proliferacion de las celulas
quiescentes pueden moverse.
Nuestro modelo esta dado por:
Sea:

p(x,t): densidad de celulas proliferantes.

q(x,t): densidad de celulas inactivas.

n(x,t): densidad de celulas muertas.

2
 t: variable temporal , x: variable espacial.

El Modelo esta dado por:

p p (p + q)
= ( ) + g(c)p(1 p q n) f (cp)
t x p + q x
q p (p + q)
= ( ) + f (c)p h(c)q
t x p + q x
n
= h(c)q
t
Donde:

c(x,t): es la concentracion de algun nutriente

f y h funciones decrecientes tales que f(c) 0 cuando c + y f(c) > g(c).

g es una funcion creciente tal que g(0) =1.

Este tipo de ecuaciones pueden resolverse numericamente utilizando el metodo de diferencias finitas.

Condiciones iniciales y de frontera

Se toman las funciones

1 tanh(4c 2)
f (c) =
2
f (c)
h(c) =
2
g(c) = ec

con = 0,5 para este caso.

Se toman las condiciones iniciales en t=0:

q(x,t)=0 n(x,0)=0 p(x,0)=e0,1x

Se toman las condiciones de frontera en x=0 y cuando x +:

p
=0
x
q
=0
x
Es decir tomamos cero en el flujo de los limites.

5. Calibracion del Modelo

Una forma de analizar este modelo es comparar sus resultados con los datos experimentales. Para hacerlo,
primero hay que calibrar el modelo para el conjunto de datos. En esta discusion, los datos elegidos son los
resultados experimentales de Nirmala[8]. Las graficas de los datos y resultados obtenidos a partir del modelo
calibrado se muestran a continuacion :

3
 El modelo se calibra por la eleccion de un factor de escala apropiado para transformar las densidades de
celulas para que coincida con los recuentos de celulas en los datos experimentale. El punto de referecnia en
esta calibracion se elige t=1, en cuyo momento el recuento total de las celula experimentales es de aproximada-
mente 7015. La densidad celular total a partir del modelo es de alrededor de 15.809 ; por lo tanto, se utiliza un
factor de escala aproximadamente 443,7249. Con este valor , las celulas vivas totales(es decir, la proliferacion
y de reposo)y celulas muertas(necrosis) como se predijo por el modelo pueden ser comparados con los datos
experimentales. Como se puede observar en la figura anterior, el modelo produce resultados que comparan
muy bien con los datos experimentales.

6. Resultados y discusion
Resultados graficos.
El modelo de calibrado se resuelve para el conjunto de las ecuaciones antes mencionadas y los valores iniciales
y de contorno como se describio anteriormente.
Por razones de espacio, se tomo solo un conjunto de resultados(con = 0,8, = 0,5 y = 10)se presentan en
forma de graficos:

4
 Las densidades celulares de proliferacion, las celulas quiescentes y necroticas se representaron graficamente
con una funcion de t=0,2,4,....,14. Curvas que se mueven de izquierda a derecha a medida que aumentan el
tiempo.
De la figura se observa que un pulso de avance de la celulas en proliferacion se acompana de una banda
correpondiente de las celulas quiescentes conforme aumenta el tempo. Las celuas necroticas parecen estar
concentrados en el nucleo inicialmente (t=2 a t=8).
A medida que pasa el tiempo, las celulas necroticas continuan desarrollandose en el nucleo, pero comienzan a
dispersarse hacia el borde exterior del tumor.
Aunque las celulas necroticas se estan acumulando con el tiempo, no se detecta ninguna regreson del tumor.
Se espera que el modelo no restringa ni limite el flujo de nutrientes. estos resultados se comparan bien con los
hallazgos experimentales en [8]. Tanto el modelo actual y los resultados del experimento no reportan ninguna
salida hacia el limite del esferoide.
Notese que los factores como el estres y el crecimiento celular son factores que podran desempenar un papel
en que influyen en los resultados del modelo, esta figura muestra la evolucion del tumor, es decir, subpobla-
ciones de proliferacion en reposo y celulas necroticas.

7. Visualizacion del tumor

Aunque el modelo es unidimensional en el espacio, suponiendo simetra radial, se puede construir una
imagen de la distribucion de celulas en dos o tres dimensiones en cualquier momento t, En un momento de-
terminado t, la distribucion de un tipo celular sobre el espacio x obtenemos la visualizacion de la grafica.Para
esta distribucion x=r, uno podra distribuir las celulas alrededor del crculo de radio r.

Como ejemplo, considere el numero de celulas que proliferan en el momento t = T y en la posicion x = r,

que estara dada por p (r, t). Distribuimos el estas celulas a lo largo de la circunferencia del crculo con radio r.
Esto se puede hacer por escoger al azar un numero ? entre 0 y 2 ? ( para representar un angulo desde una lnea
de referencia) y el trazado de un marcador en esta circunferencia en el punto (r,) en coordenadas polares.
Esto se hace para toda la gama de valores de xy en varios intervalos de tiempo para constriuir una secuencia
de imagenes que muestran como el tumor evoluciona con el timpo.Se muestra a continuacion una serie de
imagenes tumorales generados.

5
 Los puntos de colores azul, rojo y negro representan las celulas proliferantes, quiescentes y necroticas res-
pectivamente.
Como se observa en el grafico el tumor comienza con una alta concentracion de celulas en proliferacion y
relativamente pequena concentracion de celulas quiescentes y necroticas.Esto cambia gradualmente a medida
de que t aumenta y el tumor se ve que esta en rapido crecimiento. Cuando t aumenta a 8 y mas alla, nucleo
necrotico se empieza a formar. La region en reposo comience a esperar mientras que la capa de prolifera-
cion se vuelve mas fina.Estas observaciones en el modelo son consistentes con los resultados experimentales
reportados por Dorie[3] y Folkman y Hochberg [5].

8. Conclusion
En este proyecto, se discute un modelo para el crecimiento de un tumor avascular, originalmente propues-
to po Sherratt y Capellan. El modelo puede ser resuelto numericamente por el metodo de diferencias finitas.
Nos limitamos a resolverlo por el programa MATLAB. La calibracion del modelo se realiza a partir de datos
experimentales obtenidos a partir de Nirmala. Los resultados se presentan en forma de graficos y como una
serie de imagenes tumorales para una mejor visualizacion.
Cuantitativamente, el modelo haba producido resultados que comparan bastante bien con los resultados ex-
perimentales reportados por Nimala. Mas importante aun, este modelo proporciona resultados cualitativos
que pueden analizarse y estudiarse mas a fondo.
El uso de MATLAB en esta discusion ilustra el importante papel de la tecnologa en la investigacion en el mo-
delo matematico. No solo MATLAB ayuda en el suministro de una plataforma informatica para implementar
el esquema numerico, sino que tambien sirve que como una herrmienta util para generar imagenes visuales
que resultan del modelo.

9. Referencias
1. [1] Adam, J. A., A simplified mathematical model of tumour growth,Mathematical Bio-science, 1986,81,224-
229.

2. [2] Burton, A. C., Rate of growth of solid tumours as a problem of diffusion,Growth, 1966,30, 157-176.

3. [3] Dorie, M., Kcallman, R. and Coyne, M., Effect of cytochalasin b, nocodazole and iradia-tion on mi-
gration and internalization of cells and microspheres in tumour cell spheroids,Experimental Cell Re-
search,1986,166, 370-378.

4. [4] Freyer, J. P. and Schor, P. L., Regrowth of cells from multicell tumour spheroids,Cell and Tissue Kine-
tics, 1987,20, 249.

5. [5] Freyer, J. P. and Schor, P. L., Regrowth of cells from multicell tumour spheroids,Cell and Tissue Kine-
tics, 1987,20, 249.

6. [6] Greenspan, H. P., Models for the growth of a solid tumour by diffusion,Studies in Applied Mathema-
tics, 1972,52, 317-340.

7. [7] Melicow, M. M., The three-steps to cancer: A new concept of carcinogenesis,Journal of Theoretical
Biology, 1982,94, 471-511.

8. [8] Nirmala, C., Rao, J. A., Ruifrok, A. C., Langford, L. A. and Obeyesekere, M., Growth characteristics
of glioblastoma spheroids, International Journal of Oncology, 2001,19,1109-1115.

9. [9] Sherratt, J. A. and Chaplain, M. A. J., A new mathematical model for avascular tumour growth, Jour-
nal of Mathematical Biology, 2001,43, 291-312.

6
 10. [10] Sutherland, R. M., Cell and environment interaction in tumour microregions: the multi- cell sphe-
roid model, Science, 1988,240, 177-184.

11. [11] Tan, L. S. and Ang, K. C., A numerical simulation of avascular tumour growth,ANZIAM Journal ,
2005,46(E), C902-C917.

12. [12] Ward, J. P. and King, J. R., Mathematical modelling of avascular tumour growth, IMA Journal of
Mathematics Applied in Medicine and Biology, 1997,14, 39-69.

10. Apendice: Programa MATLAB

Programa de la animacion tumor

7
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