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DOCENTE:
Jose Antonio Paredes Caldern
ALUMNA:
Fernandez Rodrguez, Pilar
CICLO:
III
2017- II
INTRODUCCIN
Betalactmicos
DEFINICIN
Los betalactmicos son un grupo de antibiticos de origen natural o semisinttico,
que se caracterizan por poseer en su estructura un anillo betalactmico. Actan
inhibiendo la ltima etapa de la sntesis de la pared celular bacteriana. Constituyen
la familia ms numerosa de antimicrobianos y la ms utilizada en la prctica clnica.
Se trata de compuestos de accin bactericida lenta, relativamente independiente
de la concentracin plasmtica, que presentan escasa toxicidad y poseen un amplio
margen teraputico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los aos por la
incorporacin de nuevas molculas con mayor actividad frente a los bacilos Gram
negativos; pero la progresiva aparicin de resistencias adquiridas ha limitado su
uso emprico y su eficacia en determinadas situaciones.
CLASIFICACIN
El espectro de los betalactmicos incluye bacterias Gram positivas, Gram negativas
y espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque estos carecen de
pared celular, ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La
resistencia natural de las micobacterias se debe a la produccin de betalactamasas,
probablemente unida a una lenta penetracin por las caractersticas de la pared.
Se pueden clasificar en cuatro grupos diferentes: penicilinas, cefalosporinas,
monobactmicos y carbapenemes.
Penicilinas
Son un grupo de antibiticos de origen natural y semisinttico que contienen el
ncleo de cido 6-aminopenicilnico, que consiste en un anillo betalactmico unido
a un anillo tiazolidnico.
Los compuestos de origen natural son producidos por diferentes especies del
hongo Penicillium spp. Las penicilinas difieren unas de otras por sustituciones en la
posicin 6 del anillo, donde cambios en la cadena lateral pueden inducir
modificaciones en la actividad antibacteriana y en las propiedades
farmacocinticas.
De acuerdo a su origen y espectro de accin pueden clasificarse en (ver tabla 34.1):
penicilinas naturales (G y V), penicilinas resistentes a las penicilinasas
estafiloccicas (oxacilina, meticilina, dicloxacilina), aminopenicilinas (ampicilina,
amoxicilina), carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina), ureidopenicilinas
(piperacilina).
El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarca cocos Gram positivos, cocos
Gram negativos (Neisseria meningitidis) y bacilos Gram positivos, tanto facultativos
como anaerobios, as como espiroquetas y algunos bacilos Gram negativos
anaerobios.
La produccin de derivados semisintticos del cido 6-aminopenicilnico permiti
disponer de preparados activos por va oral, con mayor resistencia a las
betalactamasas y mayor capacidad de penetracin en las bacterias Gram
negativas, como las aminopenicilinas y las penicilinas antiestafiloccicas. Las
penicilinas antipseudomonas (carboxipenicilinas y ureidopenicilinas) son estables
frente a las betalactamasas cromosmicas propias de Pseudomonas, pero no ante
la presencia de betalactamasas plasmdicas (ver tabla 34.2).
Farmacologa. La absorcin oral difiere en las diferentes penicilinas. La penicilina
G no se absorbe bien mientras que la V resiste la inactivacin gstrica y se absorbe
mucho mejor. La amoxicilina se absorbe mejor que la ampicilina (95% contra 40%).
Las penicilinas antiestafiloccicas, oxacilina y dicloxacilina, son estables al cido
gstrico y se absorben adecuadamente.
La penicilina G benzatnica tiene una absorcin lenta desde su depsito
intramuscular manteniendo el efecto teraputico hasta por 28 das. Esto determina
que los niveles sricos alcanzados sean bajos, y por tanto solo es adecuada para
el tratamiento de infecciones por grmenes extremadamente sensibles como
Streptococcus pyogenes, y para el tratamiento de la sfilis. Las penicilinas se
distribuyen en muchos compartimentos como pulmones, hgado, msculo, hueso y
placenta. La penetracin en ojo, cerebro, lquido cefalorraqudeo (LCR) y prstata
es pobre en ausencia de inflamacin. En sangre los betalactmicos circulan como
molculas libres o unidas a las protenas plasmticas, relacionndose esta unin
con la semivida del antibitico; solo la fraccin libre de la droga es activa y capaz
de penetrar al espacio extracelular.
Los betalactmicos son sustancias poco lipoflicas, su penetracin intracelular es
escasa, no alcanzando casi nunca concentraciones mayores del 25% al 50% de las
concentraciones plasmticas. La excrecin es renal, y puede ser bloqueada con la
administracin de probenecid, lo que prolongada la vida media srica.
Cefalosporinas
Son productos de origen natural derivados de productos de la fermentacin del
hongo Cephalosporium acremonium. Contienen un ncleo constituido por cido 7-
aminocefa- lospornico formado por un anillo betalactmico, unido a un anillo de
dihidrotiazina.
Modificaciones en la posicin 7 del cido 7-aminocefalospornico estn asociadas
con la alteracin en su actividad antibacteriana, y sustituciones en la posicin 3
estn asociadas a alteraciones en la farmacocintica y en los parmetros
metablicos del agente. Se definen cuatro generaciones de cefalosporinas.
Las cefalosporinas de primera generacin son muy activas frente a los cocos Gram
positivos; en lneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de
esa actividad, en beneficio de una mayor actividad frente a bacilos Gram negativos,
con algunas excepciones. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a
enterococos, estafilococos resistentes a la meticilina y Listeria monocytogenes
Farmacologa. La mayora de las cefalosporinas son de administracin parenteral,
aunque existe un nmero creciente de formulaciones para va oral como la
cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefuroxime axetil y otras. La absorcin
gastrointestinal de estos compuestos es buena. Se obtienen buenas
concentraciones en lquidos biolgicos y suero. No se obtienen buenas
concentraciones intracelulares. Cefotaxime, ceftriaxona, cefoperazona y cefepime,
entran en el LCR alcanzando altas concentraciones.
Todas las cefalosporinas, excepto cefoperazona de excrecin biliar, se excretan
primariamente por el rin. Ceftriaxona tiene vida media ms larga (8 horas) lo que
permite su administracin 1 o 2 veces al da, mientras las dems tienen un esquema
de dosificacin cada 6 u 8 horas.
Monobactmicos
Aztreonam, el nico monobactmico disponible para uso clnico, posee una
excelente actividad sobre bacterias Gram negativas aerobias y facultativas. Por el
contrario, carece de actividad frente a Gram positivos y bacterias anaerobias.
Carbapenemes
Son una clase nica de betalactmicos que presentan el mayor espectro de
actividad conocido dentro de este grupo de antibiticos. Imipenem es el primer
carbapenem desarrollado para uso clnico. Es un derivado semisinttico producido
por Streptomyces spp. Otros compuestos ms nuevos son meropenem y
ertapenem. Su actividad bactericida se extiende a cocos Gram positivos incluyendo
Staphylococcus spp. Sensibles a meticilina, Streptococcus pneumoniae y otros
estreptococos. Solo carecen de actividad frente a los estafilococos resistentes a
meticilina, enterococos resistentes a betalactmicos, algunas especies de
Pseudomonas y Stenotrophomonas maltophilia. Es activo sobre la mayora de
aislamientos de enterobacterias y Haemophilus spp., incluyendo las cepas
productoras de betalactamasas. Tiene una muy buena actividad anaerobicida, con
excepcin de Clostridium difficile. En el caso de ertapenem, este no es activo sobre
Pseudomonas aeruginosa.
Farmacologa. Estos compuestos son de administracin parenteral. Mediante la
administracin intravenosa suelen alcanzarse con rapidez concentraciones
plasmticas elevadas. Se distribuyen ampliamente. El imipenem sufre inactivacin
por las hidroxipeptidasas renales, por ello se combina con cilastatina (inhibidor de
hidroxipeptidasas), de manera de lograr concentraciones sricas adecuadas.
Glicopptidos
DEFINICIN Y ESPECTRO DE ACCIN
Se trata de antibiticos que actan sobre la pared bacteriana. Actualmente hay dos
drogas en uso clnico: vancomicina y teicoplanina. La vancomicina es un antibitico
bactericida de espectro reducido (solo acta sobre bacterias Gram positivas), que
se obtiene de Streptomyces orientalis. Fue introducida en 1956 pero debido a su
toxicidad fue relegada. Hoy en da es una opcin teraputica importante contra S.
aureus meticilinoresistente de perfil hospitalario (SAMR), Staphylococcus
coagulasa negativos meticilinoresistentes, Corynebacterium JK (multirresistentes)
y Enterococcus resistente a los betalactmicos o a aminoglucsidos. La
teicoplanina tiene una estructura similar a la vancomicina y un perfil de actividad
tambin similar. Los glicopptidos son activos adems sobre Streptococcus,
cianobacterias, Bacillus spp., algunos actinomicetales y Clostridium spp. Incluido C.
difficile.
MECANISMO DE ACCIN
Los glicopptidos inhiben la ltima etapa de sntesis y ensamblado del
peptidoglicano de la pared celular, mediante la formacin de un complejo con la
porcin D-alanina-Dalanina del pentapptido precursor (ver captulo Mecanismos
de Resistencia). Adems daa los protoplastos alterando la permeabilidad de la
membrana citoplasmtica, y altera la sntesis de RNA. Sus mltiples mecanismos
de accin contribuyen a la baja frecuencia de desarrollo de resistencia. Se une
rpida y firmemente a las bacterias y ejerce su efecto bactericida sin un perodo de
induccin, pero solo sobre microorganismos en multiplicacin activa.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
La vancomicina se administra por va intravenosa, ya que se absorbe poco si se
administra por va oral. No se administra por va intramuscular por el intenso dolor
que causa en el sitio de inyeccin. La vancomicina tiene un gran volumen de
distribucin, alcanzando buenos niveles en fluidos biolgicos como lquido pleural
y sinovial. Tiene una escasa penetracin intracelular, y una penetracin variable a
nivel del sistema nervioso central, aunque mejora cuando las meninges estn
inflamadas. Sin embargo, no se recomienda como tratamiento nico para las
meningitis bacterianas. Se puede administrar en forma intratecal en caso de ser
necesario. La penetracin sea es similar en ambos compuestos (15% a 20%) pero
los niveles de teicoplanina alcanzados en hueso son superiores a los de
vancomicina. En las infecciones osteoarticulares que requieran tratamiento
prolongado es preferible utilizar teicoplanina debido tambin a su menor toxicidad.
Ambos glicopptidos se eliminan por va renal, por lo que debe ajustarse la dosis
en el caso de insuficiencia renal.
EFECTOS COLATERALES
La infusin rpida de vancomicina puede dar lugar a una reaccin caracterizada
por eritema y prurito en cuello y parte alta del tronco. Esto puede evitarse
administrando la droga por perfusin lenta. La aparicin de flebitis es frecuente
cuando se administra por va perifrica. La nefrotoxidad de la vancomicina ha
disminuido debido al uso de preparados ms purificados y a la monitorizacin del
tratamiento. La vancomicina puede producir trombopenia o neutropenia que
desaparece al suspender el tratamiento.
La teicoplanina tiene efectos colaterales similares a la vancomicina pero de
frecuencia mucho menor.
INDICACIONES CLNICAS
Los glicopptidos deben ser frmacos de uso restringido, reservados para el mbito
hospitalario. Se usarn en caso de sospecha o confirmacin de infecciones
causadas por los grmenes multirresistentes antes mencionados.
Aminoglucsidos
DEFINICIN
Se caracterizan por la presencia de dos o ms aminoazcares unidos por enlaces
glucosdicos a un anillo aminociclitol. Segn los aminoazcares se clasifican en
familias (ver tabla 34.3) En nuestro pas los aminoglucsidos disponibles son:
gentamicina, amikacina y estreptomicina para uso parenteral. La tobramicina se
encuentra disponible en presentacin tpica para uso oftalmolgico. La
espectinomicina no tiene aminoazcares, y a pesar de ser considerada muchas
veces en el grupo, no es un verdadero aminoglucsido. Son altamente polares,
policationes solubles en agua y generalmente estables al calor y cambios de pH
entre 5 y 8.
ESPECTRO DE ACCIN
Los aminoglucsidos generalmente son activos frente a los estafilococos, si bien
Staphylococcus aureus y los estafilococos coagulasa negativos resistentes a la
meticilina tambin lo suelen ser a los aminoglucsidos. Los enterococos son
moderadamente resistentes a la gentamicina y la estreptomicina. La combinacin
con penicilina, ampicilina o un glicopptido acta de forma sinrgica, excepto
cuando las cepas son altamente resistentes a los aminoglucsidos. Son activos
frente a la mayora de especies de Enterobacteriaceae y Pseudomonadaceae. La
gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina tienen una actividad
similar, con las siguientes excepciones: la tobramicina es ms activa frente a P.
aeruginosa, la gentamicina lo es frente a especies de Serratia, y la netilmicina
muestra menos actividad frente a P. aeruginosa. Burkholderia cepacia y S.
maltophilia suelen ser resistentes a los aminoglucsidos. Son inactivos frente a las
bacterias anaerobias.
Los aminoglucsidos entran a la clula bacteriana por un mecanismo complejo que
implica la adherencia a molculas de carga negativa, como residuos del
lipopolisacrido (LPS), cabezas polares de fosfolpidos y protenas aninicas de
membrana externa. Luego de esta adherencia, por re-arreglo del LPS se produce
la entrada al espacio periplsmico del agente. Al llegar a la membrana citoplsmica
se produce el ingreso al citoplasma, por un sistema de transporte acoplado al
gradiente protnico. Dicho gradiente depende de la actividad de las cadenas
respiratorias aerobias, lo cual explica la inactividad de estos agentes frente a
anaerobios. A su vez, la actividad antibacteriana se ve disminuida en pH cido
(como ocurre en anaerobiosis).
MECANISMO DE ACCIN
Los aminoglucsidos se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del
ribosoma, interfiriendo con la lectura correcta del cdigo gentico con el
consiguiente bloqueo de la sntesis proteica de la bacteria. La incorporacin de los
aminoglucsidos en el interior de la bacteria, especialmente en los cocos Gram
positivos, es mayor al administrarse con antibiticos que inhiben la sntesis de la
pared bacteriana, como son los betalactmicos y los glicopptidos. A pesar de los
avances en el conocimiento de la forma de actuar de estos antibiticos, su efecto
bactericida no puede explicarse por inhibicin de la sntesis proteica, dado que
antibiticos que comparten dicho mecanismo de accin como los macrlidos solo
son bacteriostticos. Se alcanzan elevadas concentraciones de aminoglucsidos
en el interior bacteriano, plantendose que esto se debera a la habilidad de estos
compuestos de cerrar los canales voltaje dependiente, atrapando a la droga en el
interior. Esto traera como consecuencia la produccin de protenas anormales,
alteraciones en la integridad de la membrana celular, con prdida subsecuente de
iones y alteraciones en la replicacin del DNA.
La sumatoria de estos efectos explicara la accin bacteriana de estos antibiticos.
Puede que el prolongado efecto postantibitico que presentan los aminoglucsidos
refuerce su capacidad bactericida.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
La farmacocintica de los aminoglucsidos se caracteriza por su variabilidad entre
un paciente y otro. Todos los aminoglucsidos comparten unos aspectos
farmacocinticas similares, excepto en la dosis (la de amikacina es cuatro veces
superior a la de gentamicina, tobramicina y netilmicina). Los aminoglucsidos
presentan una escasa absorcin oral y necesitan administrarse por va parenteral.
En general, se administran por va intravenosa en perfusin durante 30 minutos.
Cuando se emplea la va intramuscular, la concentracin plasmtica mxima tarda
ms tiempo en alcanzarse y depende de la zona de inyeccin. Los aminoglucsidos
en aerosol llegan mnimamente al torrente circulatorio.
Se distribuyen en el volumen extracelular, por lo que la alteracin del mismo como
sucede en caso de insuficiencia cardaca, ascitis, quemados o insuficiencia renal,
obliga a modificar la dosis. La unin de los aminoglucsidos a las protenas
plasmticas es escasa, por lo que su concentracin en los lquidos intersticiales se
aproxima a la plasmtica. La vida media es de aproximadamente dos horas, pero
puede sobrepasar las 24 horas en caso de alteracin de la funcin renal. Estos
frmacos son filtrados durante la hemodilisis, especialmente con los nuevos
aparatos, por lo cual se deben administrar despus de la sesin de dilisis.
Debido a su estructura polar, los aminoglucsidos penetran en pequea cantidad
en el interior de las clulas, excepto en las del tbulo proximal renal, donde estos
antibiticos alcanzan una concentracin superior a la plasmtica. Por otro lado
atraviesan escasamente la barrera hematoenceflica, y las concentraciones en las
secreciones bronquiales tras su administracin parenteral tambin son bajas. La
concentracin en el humor acuoso es similar a la plasmtica, si bien en el humor
vtreo es menor, por lo que en el tratamiento de la vitritis por bacilos Gram negativos
se recomienda la administracin intravtrea del aminoglucsido. Las
concentraciones logradas en la bilis y la prstata son inferiores a la plasmtica. Las
concentraciones alcanzadas en el hueso, el lquido sinovial y el lquido peritoneal
son satisfactorias, pero en los lquidos purulentos son bajas, como consecuencia
de la acidosis y la anaerobiosis local.
Los aminoglucsidos se excretan sin metabolizar fundamentalmente por va renal
(por filtrado glomerular), y en mnimas cantidades por la bilis. Tras la filtracin, estos
frmacos se reabsorben en pequea cantidad en el tbulo proximal de la corteza
renal,
EFECTOS ADVERSOS
Los aminoglucsidos pueden causar nefrotoxicidad, ototoxicidad y bloqueo
neuromuscular, y en menor medida exantemas cutneos, fiebre por antibiticos,
depresin medular, anemia hemoltica y antagonismo del factor V de la
coagulacin. La toxicidad renal ocurre en un 5% a 25% de los pacientes tratados
con la pauta convencional. Todos los aminoglucsidos inducen nefrotoxicidad; el
que ms la produce es la neomicina y el que menos la estreptomicina. La
nefrotoxicidad se debe a la inhibicin de las fosfolipasas de los lisosomas del tbulo
proximal, lo que ocasiona una fosfolipidosis con posterior disfuncin celular,
necrosis y prdida de las enzimas epiteliales. La nefrotoxicidad aparece a los varios
das de tratamiento y consiste en una disminucin del filtrado glomerular, cursando
con fallo renal no oligrico leve a moderado y en ocasiones grave. Generalmente
es reversible, si bien es la primera causa de morbilidad de los aminoglucsidos, con
una prolongacin de la estancia hospitalaria y un aumento del coste del tratamiento.
Los factores que contribuyen a la nefrotoxicidad son la hipotensin, la duracin
prolongada del tratamiento, una enfermedad heptica asociada, concentraciones
sricas elevadas y administracin conjunta de frmacos nefrotxicos, como
glicopptidos, diurticos, anfotericina B y contrastes radiolgicos.
La ototoxicidad es irreversible y puede afectar al nervio vestibular con alteraciones
del equilibrio, sndrome vertiginoso y nistagmo, o al nervio auditivo con hipoacusia.
La clnica de la ototoxicidad depende del aminoglucsido empleado: la gentamicina
tiende a causar dao vestibular, la amikacina lesin auditiva, y la tobramicina afecta
a ambas estructuras de forma similar. La ototoxicidad se debe a la lenta eliminacin
de los aminoglucsidos en el rgano de Corti coclear, puede ser unilateral o bilateral
y puede suceder das o semanas despus de finalizar el tratamiento. La incidencia
de ototoxicidad vara en los diferentes estudios (oscila entre el 3% y el 14%) debido
a la dificultad para medirla.
El bloqueo neuromuscular cursa con parlisis flcida, debilidad de la musculatura
respiratoria y midriasis. Es una complicacin rara, pero supone un riesgo cuando la
INDICACIONES CLNICAS
Los aminoglucsidos son efectivos en el tratamiento de infecciones donde se
sospecha la presencia de bacilos Gram negativos aerobios, incluyendo P.
aeruginosa. En general este grupo de antibiticos se utiliza en combinacin con un
betalactmico o un glicopptido, ya que estas combinaciones son sinrgicas. Se ha
demostrado en pacientes neutropnicos febriles falla teraputica con los
aminoglucsidos en monoterapia, por lo cual se recomienda su uso combinado con
betalactmicos o glicopptidos.
Macrlidos
DEFINICIN
Los macrlidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), las lincosaminas
(lincomicina y clindamicina), los cetlidos y las estreptograminas, son antibiticos
que comparten un mecanismo de accin similar pero tienen estructura diferente.
Nos centraremos exclusivamente en los macrlidos que son antibiticos
semisintticos, derivados de la eritromicina producida por Streptomyces eritreus.
stos se clasifican de acuerdo al nmero de carbonos: 14 carbonos (eritromicina y
claritromicina), 15 carbonos (azitromicina) y 16 carbonos (espiramicina).
MECANISMO DE ACCIN
Se unen a la subunidad 50S del RNA ribosmico (rRNA) en forma reversible. La
unin se realiza mediante la formacin de puentes de hidrgeno entre diferentes
radicales hidroxilo del macrlido y determinadas bases del rRNA. Esto provoca un
bloqueo en las reacciones de transpeptidacin y traslocacin del ribosoma
bacteriano.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
El comportamiento farmacocintico es muy parecido entre los diferentes
macrlidos. La eritromicina est disponible en preparaciones tpicas, intravenosas
y por va oral. La claritromicina y azitromicina vienen en presentaciones va oral e
intravenosa. La absorcin intestinal de eritromicina y azitromicina se ve disminuida
en presencia de comida, por lo que su administracin debe ser alejada de las
mismas. Con excepcin de azitromicina, todos se metabolizan en el hgado y sufren
un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su
biodisponibilidad. Los macrlidos con anillo de 14 tomos, pero no los de 15 y 16
tomos, emplean la va metablica del sistema enzimtico del citocromo P450, cuya
actividad inhiben en mayor o menor grado. La vida media y el pico srico tienden a
incrementarse si se administran dosis altas o mltiples, probablemente por
saturacin del metabolismo heptico.
Difunden a travs de la membrana debido a su carcter lipoflico y probablemente
por la existencia de un transporte activo dependiente del calcio. La concentracin
en el citoplasma celular es varias veces superior a la srica. Esto determina que no
sean antibiticos adecuados cuando se sospecha una bacteriemia. La mayor parte
del antibitico se acumula en los fagolisosomas debido al carcter cido de estos
organelos. En medio cido el macrlido se ioniza (protonacin), la forma ionizada
no difunde a travs de la membrana lipdica y queda atrapada en el fagolisosoma.
La concentracin intracelular de azitromicina es particularmente elevada y
persistente, en parte debido a que posee dos grupos bsicos en lugar de uno, como
ocurre con el resto de los macrlidos. Adems, a diferencia de otros macrlidos en
los que la concentracin intracelular vara prcticamente de inmediato en relacin
con las variaciones de
ESPECTRO DE ACCIN
La eritromicina presenta buena actividad sobre Streptococcus, S. aureus,
Corynebacterium spp., L. monocytogenes, Bordetella pertussis y Actinomyces. La
claritromicina es ms activa que los dems macrlidos, mientras la azitromicina es
menos activa sobre bacterias Gram positivas. Claritromicina y azitromicina son
activas adems sobre Moraxella catarrhalis, H. influenzae y Mycobacterium avium.
Los macrlidos tienen buena actividad sobre Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
spp. y rickettsias.
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos secundarios ms frecuentes de los macrlidos, y especialmente de
eritromicina, son las molestias gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas y
vmitos) debidas a la actividad procintica de la misma eritromicina, y en especial
de sus metabolitos formados en el medio cido del estmago. Se observan con
mayor frecuencia en la poblacin menor de 40 aos, especialmente cuando el
antibitico se administra por va intravenosa en perfusin rpida. La tolerancia
digestiva del resto de los macrlidos es superior a la de eritromicina. La
administracin de eritromicina a recin nacidos puede producir estenosis
hipertrfica del ploro (revierte al retirar la medicacin). Se han descrito casos de
pancreatitis con el empleo de eritromicina y se ha sugerido una posible relacin con
la produccin de un espasmo del esfnter de Oddi. Eritromicina por va intravenosa
puede producir flebitis. Debe perfundirse a travs de una vena de gran calibre,
lentamente (en 1 h) y diluida en 250 ml de solucin salina.
Una complicacin rara del uso de eritromicina es la hepatotoxicidad. Se observa
en adultos, especialmente en la mujer embarazada y se manifiesta hacia la
segunda semana de tratamiento en forma de hepatitis colestsica con fiebre, dolor
abdominal, nuseas, vmitos y a veces eosinofilia. El cuadro cede al retirar el
tratamiento. Puede presentarse con el empleo de cualquier formulacin de
eritromicina, aunque parece ms frecuente con el estolato. Se ha observado
ototoxicidad en forma de sordera y acufenos con el empleo de dosis altas de
eritromicina, especialmente en la poblacin anciana o con insuficiencia renal o
heptica, o con la administracin concomitante de otros frmacos potencialmente
ototxicos. Se han descrito asimismo casos de ototoxicidad con el empleo de dosis
altas de claritromicina y de azitromicina en el tratamiento de la infeccin por M.
avium en pacientes con Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Eritromicina (especialmente cuando se administra por va intravenosa) y en menor
grado claritromicina, pueden ocasionar un alargamiento del intervalo QT.
INDICACIONES CLNICAS
Los macrlidos estn indicados en pautas de tratamiento emprico de infecciones
respiratorias y de piel y partes blandas adquiridas en la comunidad. En muchas de
estas situaciones constituyen el tratamiento de eleccin como es el caso de la B.
pertussis, mientras en otros casos constituyen el tratamiento de alternativa en
pacientes alrgicos a la penicilina. Las recomendaciones para el tratamiento de la
neumona adquirida en la comunidad incluyen la claritromicina en el caso de
neumonas que no requieren internacin (en pacientes menores de 55 aos no
fumadores y sin comorbilidad), y la asociacin de un macrlido a un betalactmico
en el caso de neumonas que requieren internacin con sospecha de grmenes
atpicos. La claritromicina forma parte de los esquemas teraputicos de las
infecciones por M. avium y Helicobacter pylori. La azitromicina en monodosis se ha
mostrado eficaz en el tratamiento de la uretritis y cervicitis.
Lincosaminas
La clindamicina pertenece junto a la lincomicina, al grupo de las lincosaminas. La
primera es un derivado sinttico de la segunda, con mayor actividad, absorcin
gastrointestinal y espectro, por lo que tiene mayor uso en la prctica clnica.
MECANISMO DE ACCIN
Acta inhibiendo la sntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S,
impidiendo la iniciacin de la cadena peptdica. El sitio de unin al ribosoma es el
mismo que para los macrlidos y cloranfenicol, inhibiendo sus acciones por
competencia. Por lo tanto estos agentes son antagnicos y no deben ser usados a
la vez.
Se ha demostrado in vitro que inhiben la produccin de toxinas asociadas al
sndrome de shock txico y previenen la produccin de biofilms.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
La clindamicina es activa contra casi todos los anaerobios, muchos de los cocos
Gram positivos y algunos protozoarios. Dentro de los anaerobios muestra actividad
contra Peptostreptococcus, Actinomyces, Propionibacterium, Eubacterium,
Bacteroides y Clostridium (exceptuando C. difficile y un notable porcentaje de
algunas especies de Clostridium no perfringens). Se han aislado cepas resistentes
de Bacteroides fragilis. Dentro de los aerobios muestra actividad contra
Streptococcus, sin embargo todos los Enterococcus son resistentes. Adems es
activa frente a S. aureus (tanto meticilinosensible como en proporcin variable con
los meticilinoresistentes de perfil comunitario) y Staphylococcus epidermidis. Los
bacilos Gram negativos aerobios son resistentes a la accin de la clindamicina, a
excepcin de Campylobacter fetus y algunas cepas de Haemophilus influenzae.
Tambin presenta alguna actividad contra Pneumocystis jiroveci, Leptospira spp. y
Chlamydophila spp.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
La clindamicina se absorbe un 90% por va digestiva. Su volumen de distribucin
es amplio, alcanzando concentraciones clnicamente tiles en muchos tejidos y
fluidos corporales, como hueso, lquido sinovial, pleura y peritoneo. Atraviesa con
facilidad la
EFECTOS ADVERSOS
Las ms comunes son diarrea (hasta en un 20% de los casos) y manifestaciones
de hipersensibilidad. Su principal efecto adverso es la colitis seudomembranosa
producida por C. difficile, que puede ser mortal. Otros efectos secundarios son
anorexia, vmitos, flatulencia, distensin abdominal y en raras ocasiones aumento
del nivel de transaminasas. No se recomienda su uso en la embarazada.
INDICACIONES CLNICAS
La clindamicina se utiliza en caso de infecciones por grmenes anaerobios donde
puedan estar involucrados B. fragilis u otros anaerobios resistentes a penicilina. Se
presenta como tratamiento til para infecciones de origen dentario, supuracin
pulmonar (bronquiectasias y abscesos pulmonares), e infecciones
intraabdominales en combinacin con antibiticos contra bacilos Gram negativos.
Dada la emergencia de S. aureus meticilino resistente de perfil comunitario
(SAMR.com) en nuestro pas, la clindamicina es una buena opcin para el
tratamiento de infecciones de piel y partes blandas, cubriendo tambin a S.
pyogenes (germen frecuente en estos procesos). La combinacin de penicilina y
clindamicina, puede ser superior a la monoterapia en infecciones por Clostridium
perfringens. Para el caso de infecciones graves por Streptococcus beta-hemoltico
(fascitis necrotizante, shock txico) se recomienda su uso asociada o no a
penicilina, dado que al inhibir la sntesis proteica, disminuira ms rpidamente la
produccin de toxinas que se encuentran involucradas en estos procesos. Las
osteomielitis producidas por SAMR.com pueden ser tratadas con clindamicina.
Tambin se utiliza en el tratamiento de infecciones del tracto genital femenino
como, enfermedad inflamatoria plvica, absceso tuboovrico, aborto sptico, entre
otros.
Estreptograminas
Es un grupo de antibiticos formados por dos componentes: estreptogramina A y
estreptogramina B. Un antibitico a destacar de ste grupo es el Quinupristin-
dalfopristin (Q-D). Quinupristin es el componente estreptogramina B y dalfopristin
es el componente A.
MECANISMO DE ACCIN
Ejercen su actividad a nivel del ribosoma bacteriano, donde el componente A se
une al peptidil tRNA y bloquea la unin de nuevos aminocidos, y el componente B
impide la elongacin de la cadena peptdica.
El componente A aumenta la afinidad del componente B por la subunidad 50S
ribosomal, siendo la combinacin de A+B bactericida.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
La combinacin es activa frente a la gran mayora de grmenes Gram positivos
(menos Enterococcus faecalis) y algunos Gram negativos (H. influenzae, Neisseria
spp., M. catarrhalis).
No presenta actividad frente a enterobacterias, Pseudomonas y Acinetobacter spp.
Cubrira algunos microorganismos anaerobios (Clostridium, Peptostreptococcus,
Actinomyces).
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
Quinupristin-dalfopristin presenta efecto postantibitico, en particular en
organismos Gram positivos. Ambos componentes presentan una vida media muy
corta (menos de 1 hora). La metabolizacin ocurre a nivel heptico, con la
produccin de metabolitos con actividad antimicrobiana. La eliminacin es por las
heces, y solo parcialmente en orina. Presenta un amplio volumen de distribucin,
pero no alcanza niveles teraputicos en LCR y no atraviesa la placenta. Un 90%
del antibitico se une a protenas plasmticas. Se concentra bien en hgado y
riones. A nivel heptico, inhibe el sistema enzimtico de la citocromo P450,
incrementando de este modo el nivel sanguneo de otras drogas que son
metabolizadas por este sistema.
El Q-D se encuentra en una proporcin 30:70, lo cual es adecuado para su
administracin intravenosa.
EFECTOS ADVERSOS
Para evitar la irritacin en el sitio de inyeccin (que ocurre en un 30% de los casos)
debe administrarse diluido en suero glucosado al 5% y en infusin lenta. La
administracin de Q-D puede producir artromialgias. Otros efectos secundarios son
nauseas, vmito, diarrea, erupcin cutnea, prurito, cefalea y astenia.
INDICACIONES CLNICAS
Se utiliza en el tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina.
Tambin en infecciones de piel y tejidos blandos por S. pyogenes o S. aureus
resistentes a meticilina. Es eficaz en el tratamiento de neumona nosocomial por S.
aureus.
Oxazolidinonas
Es una clase de antibiticos enteramente sintticos, en la cual el linezolid es el
nico disponible para uso clnico en humanos.
MECANISMO DE ACCIN
Linezolid es un antibitico bacteriosttico. Inhibe los primeros pasos de la sntesis
proteica mediante la unin a la subunidad ribosomal 50S en la zona de contacto
con la subunidad 30S, impidiendo de este modo la formacin del complejo de
iniciacin 70S.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Es activo contra la mayora de los Gram positivos de importancia clnica como S.
aureus,
E. faecium, E. faecalis, S. pneumoniae, S. pyogenes. Presenta actividad contra
algunos anaerobios (B. fragilis, Clostridium spp., Fusobacterium spp.) y algunas
micobacterias. Es prcticamente inefectivo frente a grmenes Gram negativos (a
excepcin de N. meningitidis y H. influenzae).
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
La forma de administracin puede ser oral o intravenosa. Presenta una rpida
absorcin, con una biodisponibilidad cercana al 100%. El linezolid se metaboliza
por oxidacin a nivel heptico sin interaccionar con la enzima citocromo P450. La
unin a protenas es del 31%. Presenta eliminacin por va urinaria (85%) y fecal
(25%).
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos ms frecuentes son a nivel digestivo causando diarrea,
nuseas y vmitos. A nivel hematolgico pueden producir mielosupresin, lo que
se observa en tratamientos mayores a dos semanas, siendo reversible con la
supresin de la administracin del frmaco.
INDICACIONES CLNICAS
Es til para el tratamiento de infecciones por Gram positivos. Es un recurso
importante para infecciones por S. aureus meticilino resistente y Enterococcus
resistentes a la vancomicina.
Quinolonas
DEFINICIN
Se trata de un grupo de antimicrobianos que derivan de una molcula bsica
formada por una doble estructura de anillo que contiene un residuo N en la posicin
1. Diferentes sustituciones incluyendo la adicin de residuos de flor, han derivado
desde el cido nalidxico hasta las quinolonas fluoradas. Las quinolonas son
antibiticos bactericidas y actan inhibiendo las topoisomerasas, enzimas que
catalizan el superenrollamiento del DNA cromosmico y que aseguran una
adecuada divisin celular.
MECANISMO DE ACCIN
Las quinolonas interactan con dos sitios diferentes pero relacionados dentro de la
clula bacteriana: la DNA girasa y la topoisomerasa IV. La primera es ms sensible
a la accin de las quinolonas en caso de grmenes Gram negativos, mientras que
en Gram positivos la ms sensible es la topoisomerasa IV. Estos antibiticos se
unen al complejo girasa- DNA, una vez que la girasa ya ha cortado al DNA para
introducir, un supergiro negativo. El resultado neto es la prdida del
superenrollamiento negativo (forma fundamental de empaquetamiento del DNA
bacteriano) lo que ocasiona lisis celular. Las quinolonas inhiben la sntesis de DNA
y a concentraciones altas tambin la de RNA. Cuando interacciona con la DNA
girasa, la inhibicin ocurre rpidamente, mientras que cuando interacciona con la
topoisomerasa IV la inhibicin es mas lenta. Este efecto es debido a la mayor
afinidad de las quinolonas con los complejos DNA-topoisomerasa II.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
Las quinolonas son bien absorbidas luego de la administracin por va oral,
mostrando una biodisponibilidad muy buena. Las concentraciones sricas
alcanzadas con la administracin va oral son similares a las alcanzadas por va
intravenosa. La comida no afecta la absorcin. Sin embargo, pueden interaccionar
con cationes (calcio, aluminio, magnesio, etc.), lo que disminuye significativamente
la absorcin. Las concentraciones sricas mximas son bajas en el caso del cido
nalidxico, pipemdico y norfloxacina.
La unin a protenas plasmticas es baja y la vida media plasmtica vara de 1,5 a
16 horas. La ciprofloxacina y quinolonas de tercera y cuarta generaciones se
distribuyen ampliamente por el organismo, siendo el volumen de distribucin alto,
lo que implica que alcanzan concentraciones intracelulares altas. Su concentracin
en tejido prosttico, bilis, pulmn, rin y neutrfilos es superior a la srica. La
eliminacin es mayoritariamente renal para el cido pipemdico y levofloxacina,
otras tienen eliminacin no renal (moxifloxacina) y otras presentan eliminacin por
ambas vas (ciprofloxacina y norfloxacina). Las quinolonas exhiben actividad
bactericida concentracin dependiente.
El cociente entre concentracin plasmtica mxima y CIM debe ser mayor a 10 para
obtener la mayor eficacia clnica y evitar la aparicin de mutantes resistentes. Otro
parmetro farmacodinmico utilizado es el rea bajo la curva sobre la CIM, que
debe ser mayor a 125.
EFECTOS ADVERSOS
Los ms frecuentes son los gastrointestinales, que incluyen nuseas, anorexia,
vmitos y dolor abdominal. Se han reportado en segundo lugar alteraciones a nivel
del sistema nervioso central como cefaleas, insomnio y alteraciones del humor.
Artropata y erosiones de los cartlagos en animales jvenes han determinado su
uso restringido en nios. Sin embargo, se han utilizado en nios con fibrosis qustica
donde raramente se han observado estos efectos, y cuando se han observado han
sido reversibles. Otros efectos son mucho menos frecuentes. No ha sido
establecido el uso seguro de las quinolonas durante el embarazo y no deben ser
utilizadas durante la lactancia.
INDICACIONES CLNICAS
Es importante tener presente que al utilizar quinolonas se recuerde que existe una
relacin inversa entre la concentracin de la quinolona y la seleccin de mutantes
resistentes, por lo que al usar este tipo de antibiticos no se debera subdosificar
para evitar la seleccin de resistencia.
Infecciones del tracto urinario. Se utilizan para el tratamiento de las infecciones del
tracto urinario tanto bajo como alto. En las cistitis se utilizan quinolonas de primera
generacin o norfloxacina. La ciprofloxacina o levofloxacina se reservan para el
ESTRUCTURA
El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida, cuya estructura es
similar al cido paraminobenzoico (PABA), factor requerido para la sntesis del
cido flico.
El grupo amino libre en posicin 4 se relaciona con su actividad. Las sustituciones
a nivel del radical sulfonilo modifican las caractersticas farmacocinticas e
incrementa la actividad por mayor inhibicin del PABA, como se observa con la
sulfadiazina, sulfisoxazol, y sulfametoxazol. Las sustituciones en el grupo amino en
posicin 4 dan compuestos de menor absorcin intestinal.
Se han desarrollado mltiples compuestos de las sulfonamidas, la mayora con
poca aplicacin al da de hoy. Se pueden clasificar en tres grupos de acuerdo a la
rapidez de absorcin y eliminacin: los que se absorben (por ejemplo
sulfametoxazol); sulfonamidas con accin tpica (sulfacetamida, mafenida y
sulfadiazina argntica) y aquellas de accin prolongada como la sulfadoxina.
Todas tienen el mismo mecanismo de accin, y sus diferencias son generalmente
farmacocinticas.
ESPECTRO DE ACCIN
In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran nmero de bacterias Gram
positivas y Gram negativas, y tambin Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S.
maltophilia, Toxoplasma y P. jiroveci.
MECANISMO DE ACCIN
Son antibiticos bacteriostticos que actan alterando la sntesis del cido flico, lo
cual repercute sobre la sntesis nucleotdica, con la consiguiente inhibicin del
crecimiento bacteriano. Por ser bacteriostticos requieren de un sistema
inmunolgico indemne para erradicar la infeccin.
Son inhibidores competitivos de la enzima dihidropteroato sintasa, encargada de la
condensacin del PABA y la pteridina para la formacin del cido flico. El cido
flico acta como coenzima en la transferencia de grupos metilos a las bases
purnicas y pirimidnicas para la sntesis del DNA y RNA.
Los microorganismos sensibles son aquellos que deben sintetizar su propio cido
flico, o son impermeables al cido flico de los lquidos circundantes. Los
microorganismos resistentes son aquellos que son permeables al cido flico, o al
igual que las clulas del hombre requieren cido flico preformado para su normal
desarrollo.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
Se administran habitualmente por va oral. Tienen una buena y rpida absorcin
gastrointestinal (70-100%), excepto las sulfas de accin tpica, apareciendo en
orina a los 30 minutos. Tambin existen formas tpicas como la sulfadiazina de
plata que se utiliza en los pacientes quemados, con el inconveniente de tener una
buena absorcin percutnea.
Tienen una buena distribucin en la mayora de los tejidos con penetracin en
lquido cefalorraqudeo, lquido sinovial, pleural, y peritoneal, con concentraciones
el 80% con respecto al plasma. Atraviesan la placenta y llegan a la circulacin fetal,
pudiendo producir efectos txicos en el feto. Presentan metabolizacin heptica por
acetilacin y glucuronidacin. Los productos de la acetilacin carecen de actividad
antibacteriana, pero conservan su toxicidad. Su excrecin es renal, ya sea como
frmaco intacto o como producto metablico.
EFECTOS ADVERSOS
Presentan una amplia gama de efectos adversos, con una incidencia global del 5%.
A nivel renal pueden producir cristaluria y depsitos tubulares de cristales de
sulfonamida, sobre todo en pacientes con diuresis reducida, insuficiencia renal, pH
urinario bajo o con las sulfas de preparaciones primitivas menos solubles. Pueden
producir necrosis tubular y nefritis intersticial.
A nivel hematopoytico pueden producir anemia hemoltica aguda; y menos
frecuentemente leucopenia, trombocitopenia o anemia aplsica. Ocurre eosinofilia
frecuentemente que disminuye rpidamente al retirar el frmaco. Tambin
presentan reacciones de hipersensibilidad variadas.
La administracin de sulfas a neonatos o a embarazadas en el ltimo mes, puede
provocar aumento de la bilirrubina no conjugada en el recin nacido, o en el feto,
debido a que estas drogas desplazan a la bilirrubina de su unin a las protenas
plasmticas. Las sulfas se unen a las protenas plasmticas en los mismos sitios
donde lo hace la bilirrubina; en el neonato la bilirrubina libre, puede depositarse en
los ncleos grises cerebrales provocando ictericia nuclear o kernicterus, una
encefalopata txica.
Trimetoprim-sulfametoxazol
Trimetoprim es una 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil) pirimidina. A pesar de
tener actividad antimicrobiana propia, esta droga fue sintetizada como un inhibidor
de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) con la finalidad de potenciar la
actividad de las sulfonamidas.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
El TMP-SMX se absorbe de forma rpida y completa (95%) a nivel del tracto
gastrointestinal (el TMP en 2 horas y el SMX en 4 horas). Para obtener el mximo
efecto sinrgico la relacin en las concentraciones sricas pico debe ser de 20:1 de
SMX a TMP, lo cual se logra al utilizar dosis en una relacin de 5:1.El 45% del TMP
y el 70% del SMX se unen a protenas. La vida media plasmtica para el TMP es
de 6 a 17 horas y 9 horas para el SMX. El TMP al ser ms lipoflico que el SMX,
alcanza concentraciones ms altas en varios tejidos y fluidos corporales. Ambos
compuestos se distribuyen ampliamente en diferentes tejidos y secreciones.
Tambin atraviesan la placenta y se excretan por la leche materna. Estos
compuestos se eliminan como metabolitos inactivos o sin modificacin en un 80%
por va renal y 20% por va heptica. Se necesita ajustar la dosis si est
comprometida la funcin renal.
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales. Puede producir anorexia, nuseas, vmitos y diarrea en un 10%
de los pacientes.
Reacciones de Hipersensibilidad. Principalmente en la forma de rash o fiebre;
ocurre en el 3 al 5% de los pacientes. Las reacciones de hipersensibilidad son ms
frecuentes en los pacientes con Virus de la Inmunodeficiencia Humana (V.I.H.).
Otros. Hipercalemia, meningitis asptica y meningoencefalitis, eritema multiforme,
sndrome de Steven Johnson, anemia aplsica, agranulocitosis, trombocitopenia,
hemlisis, necrosis heptica fulminante, hepatitis y nefritis intersticial.
INDICACIONES CLNICAS
Pueden utilizarse en el tratamiento de las infecciones del tracto genitourinario como
en infecciones urinarias no complicadas, prostatitis, epididimitis y orquitis. Es
necesario conocer la resistencia local, siendo en algunas series la resistencia de
Escherichia coli mayor al 15%.
La combinacin del TMP-SMX, es de primera eleccin en las neumonas graves
causadas por P. jiroveci, en pacientes inmunodeprimidos. Se puede utilizar en el
tratamiento de las exacerbaciones agudas de las bronquitis crnicas, as como en
las neumonas adquiridas en la comunidad (en nuestro medio hay un importante
nmero de cepas de S. pneumoniae resistentes) Tambin se utiliza la sulfadiazina
en el tratamiento de algunas formas de toxoplasmosis. Tienen utilidad tambin en
el tratamiento de infecciones producidas por Nocardia asteroides. La combinacin
de TMP-SMX es una buena opcin para las infecciones producidas por S. aureus
meticilino resistente de perfil comunitario.
OTROS ANTIBITICOS
Rifampicina
Es un antibitico semisinttico, el cual inhibe la enzima RNA polimerasa DNA
dependiente bacteriana, sin tener ningn efecto sobre su enzima homloga
humana.
Es un agente bactericida, y su alta liposolubilidad favorece la penetracin en el
fagosoma. La resistencia antimicrobiana emerge rpidamente si se realizan
tratamientos con este antibitico como monodroga. Se utiliza en nuestro pas como
frmaco de primera lnea para el tratamiento de la tuberculosis asociada a otros
antibiticos, y como profilaxis en la meningitis producida por N. meningitidis.
Nitrofurantona
Pertenece al grupo sinttico de nitrofuranos, junto a furazolidona y nitrofurazona.
Su accin bactericida se debe a la capacidad de unin a protenas ribosomales,
dao cromosmico e inhibicin de la respiracin y metabolismo del piruvato. Su
actividad en muchos casos parece necesitar la reduccin enzimtica dentro de la
clula bacteriana.
Es una buena opcin para el tratamiento de las infecciones urinarias bajas no
complicadas.
Cloranfenicol
Es una agente de actividad bactericida, sobre microorganismos agentes de
meningitis, tales como N. meningitidis, H. influenzae y S. pneumoniae, y
bacteriosttica frente a otros grmenes. Su penetracin en la clula requiere un
proceso energa-dependiente, y una vez dentro inhibe la sntesis proteica por unin
a la subunidad ribosomal 50S.
Tetraciclina
Las tetraciclinas son un grupo de agentes bactericidas activos sobre
microorganismos Gram positivos y negativos, y patgenos intracelulares como
clamidias, micoplasmas y rickettsias. Su mecanismo de accin se debe a la
inhibicin de la sntesis proteica por unin a la subunidad ribosomal 30S.
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