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Aplicaes teraputicas dos anticorpos

monoclonais

Article January 2006

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7 authors, including:

Rosaly Vieira dos Santos Hermenio Lima

Charit Universittsmedizin Berlin McMaster University
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Esclerodermia View project

Dental trauma View project

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 06/29-02/77
Rev. bras. alerg. imunopatol.
Copyright 2006 by ASBAI
Aplicaes teraputicas dos anticorpos monoclonais
Monoclonal antibodies therapeutic applications
Rosaly V.2 dos Santos, Plnio M.2 G. de Lima2, Anderson Nitsche2,
Fabielle M. Harth , Fernando Y. de Melo , Helcio T. Akamatsu , Hermnio C. Lima
Resumo
Objetivo: Conduzir e apresentar reviso da literatura so-
bre a produo e uso clnico dos anticorpos monoclonais em-
pregados no tratamento de doenas.
Mtodos: Reviso sistemtica de trabalhos cientficos rele-
vantes de banco de dados eletrnicos at janeiro de 2006. Fo-
ram selecionados artigos que abordassem o tema anticorpos
monoclonais nos seguintes aspectos: definio, mecanismo de
ao, aplicao teraputica e efeitos colaterais.
Resultados: Muitos anticorpos monoclonais esto licencia-
dos para uso clnico e outros em desenvolvimento clnico avan-
ado. As terapias baseadas neste grupo de biolgicos apresen-
tam vantagens e desvantagens quando comparadas a terapias
convencionais. Versatilidade, especificidade, e aes no repro-
duzidas pelas drogas tradicionais so as vantagens desses bio-
terpicos. Entretanto, o alto custo reduz seu uso em larga es-
cala.
Concluso: Nos ltimos anos anticorpos monoclonais pas-
saram a ser uma terapia de primeira linha para uma variedade
de condies que incluem infeces virais, distrbios inflama-
trios e neoplasias, alm do mais, terapias baseadas em anti-
corpos podem ser desenvolvidas com sucesso para uso em si-
tuaes clnicas onde nenhuma terapia efetiva esteja dispon-
vel. Mdicos de diversas especialidades precisaro de mais ex-
perincias clnicas para usarem rotineiramente esses compos-
tos e entenderem seus mecanismos bsicos de ao.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2006; 29(2):77-85 anticorpos
monoclonais; tratamento, cncer; doenas auto-imunes; qui-
mioterapia.
1. Especialista em Alergologia e Mestre em Pediatria pela
Universidade Federal do Paran (UFPR).
2. Alunos do 9 perodo do curso de medicina da UFPR.
3. Especialista em Alergologia, Imunolopatologia e Dermatologia,
Doutor em Imunologia pela Harvard University, Professor
Adjunto IV do Departamento de Patologia Mdica, chefe da
Disciplina de Imunologia Clnica e Alergia da UFPR,
Coordenador do Ncleo de Pesquisas em Imunodermatologia e
Imunologia Clnica da UFPR.
Artigo submetido em 21.08.2005, aceito em 11.03.2006.
Introduo
Histrico e desenvolvimento de anticorpos mono-
clonais
A era moderna da Imunologia teve incio em 1890 com
a descoberta dos anticorpos como componentes principais
da imunidade protetora . Paul Ehrlich, no incio do sculo
1
ARTIGO DE REVISO
2
Abstract
Objective: To conduct and present a literature review on
monoclonal antibodies production and clinical use for illnesses
treatment.
Methods: A systematic review of scientific literature on
electronic data base until January of 2006. Articles had been
selected that approached the subject "monoclonal antibodies"
in the following aspects: definition, mechanism of action, the-
rapeutical application and side-effect.
Results: Many monoclonal antibodies are permitted for cli-
nical use and others in advanced clinical development. The the-
rapies based on this biological group present advantages and
disadvantages when compared to conventional therapies. Ver-
satility, specificity, and actions not reproduced by traditional
drugs are the advantages of these biotherapeutics. However,
the high cost reduces its use in wide scale.
Conclusion: In the last years, monoclonal antibodies had
started to be the first line therapy or a variety of conditions
that include inflammatory, infectious, neoplasic diseases. The-
rapies based on antibodies can be developed successfully for
use in clinical situations where no therapy is available. Doctors
from different specialties will need more clinical experiences to
use routinely these composites and to understand its mecha-
nisms basic of action.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2006; 29(2):77-85 mono-
clonal antibodies; treatment; cancer; autoimmune diseases;
chemotherapy.
XX, quando mecanismos de especificidade como a ligao
entre antgeno e anticorpo j eram conhecidos, props um
modelo no qual o frmaco ligado a um transportador es-
pecfico exibindo sua atividade farmacolgica apenas no te-
cido alvo. Assim, os efeitos indesejveis resultantes da sua
ao em outros tecidos seriam largamente diminudos, en-
quanto o aumento da eficincia permitiria o decrscimo da
dose administrada. Esse modelo ficou conhecido por Bala
Mgica de Ehrlich .
2
No entanto, a resposta do sistema imunolgico a qual-
quer antgeno policlonal. Partindo da idia j existente de
se criar uma substncia que se ligasse, por exemplo, so-
mente s clulas cancergenas no paciente, ou que des-
trusse essas clulas, e no as clulas normais, que, em
1975, Georges J. F. Khler e Csar Milstein descreveram os
primeiros anticorpos monoclonais com a descoberta da tc-
nica de hibridizao celular somtica, tendo como resultado
os hibridomas ou hbridos de clulas formadoras de anti-
corpo e linhagens celulares de replicao contnua (figura
1). Esta tcnica consiste na fuso de esplencitos de ca-
77
78 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 2, 2006
mundongos, imunizados a determinado antgeno, com c-
lulas do mieloma. utilizado um agente para facilitar a fu-
so das membranas plasmticas adjacentes. A linhagem
celular de replicao selecionada pela ausncia de ativi-
dade de hipoxantina-fosforribosil transferase (HPRT) e au-
sncia de produo ou secreo de imunoglobulinas. A par-
tir da fuso celular, trs populaes de clulas permane-
cem em cultura: esplencitos, clulas do mieloma e os h-
bridos. No meio de cultura HAT (hipoxantina, aminopterina
e timidina), as clulas HPRT no podem produzir hipoxanti-
na exgena para produzir purinas. Quando expostas a ami-
nopterina, elas so incapazes de utilizar a via endgena de
purinas e pirimidinas e ficam completamente dependentes
Anticorpo
Linfcito B
Hbrido A
Hbrido B
Figura 1 - Tcnica de hibridizao celular somtica: 1. clulas tumorais so injetadas no camundongo para estimular a produo de linfcitos
B, que produzem diferentes tipos de anticorpos anti-tumor. 2. Clulas do mieloma so coletadas. 3. Linfcitos B so fundidos com as clulas do
mieloma para produzir clulas hbridas produtoras de anticorpos imortalizadas. 4. Hbridos que produzem o anticorpo necessrio so seleciona-
dos e clonados para produzir quantidades ilimitadas de anticorpo monoclonal.
Apesar de a tcnica ter sido descrita em 1975, seu uso
clnico, diagnstico e teraputico iniciou-se aps a associa-
o com a engenharia gentica, j que os anticorpos de ca-
mundongos (tambm chamados de anticorpos murinos)
so vistos pelo sistema imune como estranho e o orga-
nismo humano pode produzir HAMA (anticorpos humanos
antianticorpos de camundongos), o que causa no s a r-
pida eliminao destes anticorpos pelo hospedeiro como
tambm a formao de complexos imunes, que causam le-
so aos rins .
4
Usando a engenharia gentica, foi possvel produzir an-
ticorpos humano-camundongo hbridos, na tentativa de re-
duzir o problema do HAMA, e so chamados de anticorpos
quimricos ou humanizados. O anticorpo quimrico o an-
ticorpo que apresenta a combinao da regio varivel do
anticorpo de camundongo com a regio constante do anti-
corpo humano. O anticorpo humanizado apresenta somen-
te as regies hipervariveis do anticorpo de camundongo,
e o restante de molculas de anticorpo humano. Isto per-
mite a construo de anticorpos monoclonais sob medida
para o stio de ligao mas com possveis variaes no ta-
manho, configurao, valncia, e funes de ao . 5
Anticorpos monoclonais
da HPRT para sobrevivncia, ocasionando a morte da li-
nhagem de clulas do mieloma. Aguarda-se a morte natu-
ral dos esplencitos, j que eles no podem crescer indefi-
nidamente pelo tempo mdio de vida limitado. Os hbridos
so capazes de crescer indefinidamente e comeam a se
multiplicar, com formao rpida de colnias. As clulas do
hibridoma so clonadas, e os sobrenadantes so testados
quanto produo de anticorpos. So realizados extensos
testes para garantir a especificidade dos anticorpos. Podem
ser produzidas grandes quantidades de anticorpo in vitro
(em meios de cultura) ou (no lquido asctico de ca-
in vivo
mundongos). Essa descoberta lhes rendeu o prmio Nobel
de Medicina e Fisiologia . 3
Clulas do mieloma
Hbrido C
Nomenclatura
Um fato que chama ateno nestas novas medicaes
a nomenclatura. Convenes para se definir uma nomen-
clatura de anticorpos e fragmentos de anticorpos foram es-
tabelecidas nos Estados Unidos. Quatro ou mais slabas em
cada nome revelam muita informao sobre cada produto.
Os nomes que terminam com o sufixo mab, que significa
monoclonal (anticorpo monoclonal) so precedi-
antibody
dos por uma ou duas letras que descrevem a fonte do anti-
corpo: letra U para o ser humano; O para o camundon-
go; E para o hamster; I para o primata; A para o ra-
to; ZU para humanizado; e XI para quimrico.
O alvo ou a doena de indicao do anticorpo desig-
nado com uma slaba interna adicional no jargo do rgo
regulador de nomenclatura, denominada infix, que pode-
mos chamar de prefixo. Estas slabas incluem: bac para
bacteriano, lim para o imunomodulador, mel para o
melanoma, pr(o) para o tumor de prstata, gov para o
tumor de gnada (ovrio), ci(r) para cardiovascular, vir
para viral, colpara o tumor de colo, mar para o tumor
mamrio, got para o tumor de gnada (testculo) e tum
para outros tumores. O prefixo precedido por uma slaba
Anticorpos monoclonais
compatvel que designa o produto para terminar o nome.
Monte todas as partes e palavras como biciromab, seviru-
mab, edobacumab e nebacumab comeam a fazer sentido.
Se outra molcula for adicionada ao anticorpo, uma pa-
lavra separada ser adicionada ao nome. Se uma toxina for
adicionada, o tox deve ser parte da segunda palavra. Co-
mo exemplo, aritox refere-se toxina A da ricina, e su-
dotox, exotoxina da Pseudomonas . Pende-
aeruginosa
tide ou pentetate tambm so palavras utilizadas para todo
ligante que prende o anticorpo a uma toxina ou istopo.
Um resumo da nomenclatura seria: final com mab so
anticorpos monoclonais; final em ximab so monoclonais
quimricos e podem formar anticorpos neutralizantes; final
zumab so anticorpos monoclonais humanizados e menos
capazes de gerar anticorpos neutralizantes; final cept en-
volve fuso com a poro Fc da IgG1 humana . 5
Aplicaes
Os anticorpos monoclonais, como terapia alvo, tm alta
especificidade com poucos efeitos colaterais e o foco de
muitas pesquisas nas doenas que necessitam de trata-
mento clnico ou cirrgico agressivo. Os anticorpos mono-
clonais podem ser aplicados intactos ou acoplados a outra
molcula, por exemplo, um tomo fortemente radioativo,
como o I , este com o objetivo de destruir uma clula
131
alvo. Alguns anticorpos monoclonais tm sido introduzidos
na medicina para suprimir o sistema imune (como Muro-
momab-CD3, Omalizumab) e para destruir ou inibir clulas
malignas (por exemplo, Rituxima, Alemtuzumab) .
No total, dezoito biolgicos foram aprovados para uso
teraputico, e so os seguintes: Muronomab-CD3 (Ortho-
clone OKT3 ); Abciximab (ReoPro ); Daclizumab (Zena-
pax ); Rituximab (Rituxan ); Basiliximab (Simulect ); Pa-
livizumab (Synagis ); Infliximab (Remicade ); Trastuzu-
mab (Herceptin ); Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg );
Alemtuzumab (Campath 1H ); Ibritumomab tiuxetan (Ze-
valin ); Adalimumab (Humira ); Alefacept (Amevive );
Tositumomab (Bexxar ); Etanercept (Enbrel ); Efalizumab
(Raptiva ); Omalizumab (Xolair ); Bevacizumab (Avas-
tin ). Suas indicaes e efeitos colaterais sero discutidos
nesta reviso.
Mtodo
Objetivo
Rever a literatura sobre as indicaes e problemas asso-
ciados ao uso de anticorpos monoclonais e derivados co-
nhecidos como biolgicos.
Critrios de considerao dos estudos para esta
reviso
Todos os estudos incluindo revises, estudos clnicos,
editoriais, cartas, meta-anlises, guias prticos estudos
clnicos randomizados e estudos clnicos controlados publi-
cados at janeiro de 2006. No houve imposio de res-
trio na lngua dos trabalhos.
Estratgia de pesquisa para identificao dos es-
tudos
Estudos relevantes de banco de dados eletrnicos foram
identificados de:
a) MEDLINE (a partir de 1966)
b) Ovid OLDMEDLINE(R) 1950 a 1965
c) EMBASE (a partir de 1980) e CINAHL (a partir de
1982)
d) Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Ci-
tations
e) LILACS (Latin American and Caribbean Health Science
Information database)
f) CancerLit
Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 2, 2006 79
g) Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED)--
1945-presente
h) Social Sciences Citation Index (SSCI)--1956-presente
i) Arts & Humanities Citation Index (A&HCI)--1975-pre-
sente
j) Books@Ovid 11 de janeiro de 2006
Bibliografias dos estudos selecionados foram analisadas.
Estudos no publicados ou em andamento foram pesquisa-
dos via correspondncias com especialistas na rea, auto-
res de trabalhos relevantes e companhias farmacuticas.
Resumos de congressos foram pesquisados manualmente.
A estratgia de pesquisa
1. monoclonals antibodies, Muronomab-CD3, Orthoclone-
OKT3 , Abciximab, ReoPro , Daclizumab, Zenapax ,
Rituximab, Rituxan , Basiliximab, Simulect , Palivizu-
mab, Synagis , Infliximab, Remicade , Trastuzumab,
Herceptin , Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg ,
Alemtuzumab, Campath 1H , Ibritumomab tiuxetan,
Zevalin , Adalimumab, Humira , Alefacept, Amevive ,
Tositumomab, Bexxar , Etanercept, Enbrel , Efalizu-
mab, Raptiva , Omalizumab, Xolair , Bevacizumab,
Avastin ;
2. Inflammatory OU inflamm* OU neoplasic* OU neopla-
sic disease OU autoimmune OU autoimmune disease;
3. Immunosuppressants OU Immunosuppressive Agents
OU Immunomodulators OU Biological Response Modi-
6
fiers;
Estes foram combinados com a estratgia de pesquisa
para localizar os artigos.
Mtodo de seleo do estudo
O total de 1128 artigos cientficos preenchia os critrios
acima descritos e arquivados em banco de dados do
EndNote 9.0 . Deste, ttulos e resumos foram identificados
das pesquisas e analisados pelos autores. Texto completo
de possvel relevncia foi obtido para avaliao. Os autores
decidiram qual publicao preenchia os critrios de inclu-
so pela sua qualidade metodolgica, ndice de impacto e
adequao ao texto da reviso.
Conflito de interesse potencial
Os autores envolvidos nesta reviso a fizeram sem qual-
quer conflito de interesse conhecido.
Resultados
Os biolgicos foram apresentados na ordem em que o
autor snior desta reviso considerou como mais relevante
para o pblico alvo. Um resumo destes biolgicos descri-
to na tabela 1.
Omalizumabe (Xolair)
um anticorpo anti-IgE monoclonal humanizado no-
anafilaticognico, com caractersticas humanas >95%
(IgG1-). Ele reconhece o mesmo stio de ligao do recep-
tor de alta afinidade FcR1 da IgE livre circulante (poro
Fc especfica), bloqueando-o e prevenindo a liberao de
mediadores inflamatrios por mastcitos e basfilos tais
como histamina, leucotrienos e citocinas. Esse anticorpo
forma pequenos complexos trimricos ou pentamricos
com a IgE livre . 7
Est indicado para a asma e rinite alrgicas. Previne cri-
ses de asma aps teste de provocao por inalao de
alrgenos, tanto a resposta imediata como a tardia, em pa-
cientes com doena alrgica leve . Outras aplicaes tm
8
sido sugeridas . Recentemente, aplicao efetiva na der-
9
matite atpica foi relatada . 10
80 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 2, 2006 Anticorpos monoclonais

Tabela 1 - Quadro apresentando anticorpos monoclonais usados na prtica mdica e detalhados neste trabalho.

Monoclonal* Nome Fonte Indicao(es) Mecanismo

Abciximabe ReoPro Quimrico, IgG monoclonal Inibio da agregao Liga-se ao receptor GPIIb/IIIa
plaquetria
Adalimumabe Humira Humano, monoclonal IgG1 Artrite reumatide Liga-se a TNF-

Alefacept Amevive receptor CD2 com fragmento Fc Psorase Liga-se a CD2

IgG1
Alemtuzumabe Campath Humanizado, monoclonal IgG Leucemia linfoctica crnica de Liga-se a CD52
clulas B
Basiliximabe Simulect Quimrico, monoclonal Reijeio aguda renal Subunidade alfa do
IL-2R
Bevacizumabe Avastin Humanizado, monoclonal cncer coloretal metastatizado anti-fator de crescimento do
endotlio vascular (VEGF)
Daclizumabe Zenapax Humanizado, monoclonal GVHD e transplantes Subunidade alfa do
IL-2R
Efalizumabe Raptiva Ac contra CD11a (LFA-1) Psorase Liga-se a CD11a (LFA-1)

Etanercept Enbrel receptor TNF com fragmento Artrite reumatide Age como um receptor para TNF
Humano IgG Fc
Gemtuzumabe Mylotarg Humanizado, monoclonal IgG Leucemia mieloide aguda Liga-se a CD33
ozogamicin
Ibritumomabe Zevalin Camundongo, monoclonal IgG Tratmento de linfoma no Liga-se a CD20
tiuxetan Hodgkin de clulas B
Infliximabe Remicade Quimrico, monoclonal IgG Doena de Crohn e artrite Liga-se a TNF-a
reumatide
Muromonabe-CD3 Orthoclone-OKT3 Imunoglobulina murina Ig2a Rejeio de transplante de Liga-se ao CD3
rgos slidos
Omalizumabe Xolair Humanizado, monoclonal IgG1S Asma e atopias IgE livre circulante (poro Fc
especfica)
Palivizumabe Synagis Humanizado, monoclonal Contra VRS Liga-se ao VRS
Rituximabe Rituxan Quimrico, monoclonal IgG Linfoma no-Hodgkin Liga-se a CD20

Tositumomabe Bexxar monoclonal IgG murino linfoma no-Hodgkin folicular Liga-se a CD20
radiomarcado com iodo-131
Trastuzumabe Herceptin Humanizado, monoclonal IgG Cncer de mama Liga-se a protena HER2

* a lngua portuguesa exige o acrscimo de e ao mab

capaz de reduzir exacerbaes de asma, mesmo em
paciente com doena moderada e grave, a eosinofilia, me-
lhorar a qualidade de vida, diminuindo os sintomas e os
parmetros das provas de funo pulmonar, e reduzir as
doses de corticosterides e de -agonistas. Em pacientes
com rinite alrgica sazonal houve diminuio significativa
um papel primrio da IgE na proteo do hospedeiro, con-
siderando-se esquistossomose e estrongiloidase. A predis-
posio a infeces parasitrias ainda necessita de maior
investigao, pois embora muitas das infeces sejam cos-
mopolitas, so encontradas principalmente em regies tro-
picais e intertropicais, onde a prevalncia alta . 12

dos sintomas nasais e oculares e reduo da necessidade

de medicamentos tais como os anti-histamnicos. Daclizumabe (Zenapax)
Aps sua aplicao por via subcutnea ou IV, h queda um anticorpo monoclonal humanizado que atua contra
rpida dos nveis sricos de IgE livre (>99%), atravs de a subunidade alfa (Tac/CD25) do receptor da interleucina 2
uma ao dose-dependente. Ocorre reduo da expresso (IL-2) das clulas T ativadas. usado na preveno da do-
do receptor de alta afinidade FcR1 e na liberao de hista- ena aguda e crnica de enxerto hospedeiro no
versus

mina antgeno-estimulada pelos basfilos. A dosagem anti- transplante de rgos macios, principalmente o rim . 13

IgE necessria deve ser individualizada de acordo com os
nveis de IgE total e peso de cada paciente. A formao
dos complexos acarreta aumento nos nveis de complexos
anti-IgE/ IgE, com conseqente desaparecimento da IgE
livre circulante. Como esses complexos no podem se ligar
aos receptores IgE, so desprovidos de atividade IgE
biolgica . 11
Devido humanizao do anticorpo e ao pequeno tama-
nho dos complexos anti-IgE/IgE, o omalizumabe no de-
A dose recomendada de 1mg/kg a cada 14 dias, em
cinco doses, sendo a primeira 24 horas antes da cirurgia.
Seu uso pode reduzir a dose de ciclosporina e glicocorticos-
teride, diminuindo a nefrotoxicidade e os efeitos cushin-
gides. Quando adicionado terapia trplice de imunossu-
presso (ciclosporina, azatioprina e prednisona), reduz em
36% a taxa de rejeio aguda em um ano no transplante
renal e pode ter bons resultados no transplante de outros
rgos. No aumenta o risco de infeco ou malignidade . 14

sencadeia doenas auto-imunes porque esses complexos

so incapazes de ativar o complemento. Os efeitos adver-
sos so: reao no local da injeo, fadiga, cutneo,
rash
urticria, infeco viral, infeco de vias areas superiores,
sinusite, cefalia e faringite. Embora o papel da IgE nas
infeces parasitrias tem sido considerado pouco eviden-
te, seguro concluir que todas as evidncias no suportam
Muromonabe-CD3 (Orthoclone-OKT3)
uma imunoglobulina Ig2a produzida pela tcnica do
hibridoma que reconhece, liga e bloqueia o complexo CD3
do receptor da clula T. Foi o primeiro anticorpo monoclo-
nal murino a se tornar disponvel para terapia em huma-
nos. Foi aprovado pela Food and Drug Administration
Anticorpos monoclonais
(FDA) em 1985 como um agente anti-rejeio no trans-
plante renal e considerado alternativa efetiva na profila-
xia e no tratamento de primeira linha da rejeio aguda de
aloenxertos de rgos slidos . Pode ser efetivo tambm
15
na preveno ou reverso da doena do enxerto versus
hospedeiro em pacientes transplantados da medula s-
sea .
16
Inmeros efeitos colaterais prejudicaram sua difuso na
prtica clnica. A administrao freqentemente acompa-
nhada por uma sndrome de liberao de citocinas: febre
alta, calafrios, hipertenso arterial e edema pulmonar. V-
rios pacientes desenvolvem anticorpos contra o eptopo xe-
nognico (murino) diminuindo sua eficcia. As reaes cru-
zadas com o tecido no-alvo podem produzir trombocito-
penia e neutropenia ou meningoencefalite assptica. Com-
plicaes infecciosas foram relatadas sugerindo imunossu-
presso excessiva . 17
Abciximabe (ReoPro)
um fragmento de anticorpo que inibe a agregao pla-
quetria e leucocitria, ligando-se aos receptores da glico-
protena (GP) II b/IIIa. Foi o primeiro agente aprovado pa-
ra o uso como terapia adjuvante para a preveno de com-
plicaes isqumicas cardacas nos pacientes que se sub-
meteram a interveno coronariana percutnea. As princi-
pais indicaes cardiovasculares adicionais so - angina
instvel, na cartida, ataque isqumico e doena vas-
stent
cular perifrica .
18
Estudos em pacientes submetidos interveno percu-
tnea com sndrome coronariana aguda mostraram que, a
adio de inibidores da glicoprotena IIb/IIIa com heparina
e aspirina, reduziu mortes ou infartos miocrdios quando
comparada s terapias somente com aspirina e heparina. A
principal discusso sobre sua segurana o risco de san-
gramento tanto pelo potente efeito antiplaquetrio quanto
pelo risco de trombocitopenia. Foi relatado um caso de
trombocitopenia grave induzida por abciximabe que causou
hemorragia intracraniana fatal .
19
Rituximabe (Mabthera, Rituxan)
um anticorpo monoclonal quimrico IgG1- que se liga
especificamente ao antgeno transmembrana CD20. Este
antgeno est localizado nos linfcitos pr-B e linfcitos B
maduros, mas no em clulas progenitoras, clulas pr-B,
clulas plasmticas normais ou outros tecidos normais. O
antgeno CD20 encontra-se presente em mais de 95% de
todas as clulas B dos linfomas no-Hodgkin (LNH). Os
possveis mecanismos para a lise celular so citotoxicidade
complemento-dependente e citotoxicidade celular anticor-
po-dependente . 20
Foi o primeiro anticorpo no conjugado aprovado pelo
FDA, em 1997, para o tratamento de recidiva de linfomas.
Em 2002 tornou-se a principal droga antineoplsica no
mundo. indicado para os casos de linfoma, no-Hodgkin
de baixo grau e folicular CD20+, que no responderam ou
que progrediram durante ou aps pelo menos um trata-
mento padro contendo agente alquilante . efetivo quan-
21
do combinado com quimioterapia, com longa durao de
resposta no tratamento de linfoma agressivo. A combina-
o com CHOP (ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/
prednisona) aumentou as taxas de resposta e sobrevida.
Os eventos txicos observados com a combinao no so de necrose tumoral alfa (anti-TNF-). Foi aprovado pelo
maiores nem mais txicos do que aqueles presentes na te-
rapia isolada com CHOP.
Seu uso contra doenas auto-imunes, como artrite reu-
matide (AR), prpura trombocitopnica imune, anemia
hemoltica auto-imune, lupus eritematoso sistmico e es-
clerose mltipla esto sob investigao .
22
A dose recomendada de 375 mg/m por infuso intra-
2
venosa uma vez por semana, por quatro semanas, atravs
Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 2, 2006 81
de uma via de acesso exclusiva. O tratamento bem tole-
rado. Reaes adversas relacionadas infuso incluem a
sndrome de liberao de citocinas, principalmente febre,
calafrios e tremores. Estas ocorrem na maioria dos paci-
entes durante a primeira infuso, geralmente nas primeiras
duas horas .
23
Basiliximabe (Simulect)
um anticorpo monoclonal quimrico que se liga espe-
cificamente subunidade alfa (CD25) do complexo do re-
ceptor da interleucina-2 (IL-2R) de alta afinidade, seletiva-
mente expresso na superfcie dos linfcitos ativados, ini-
bindo sua proliferao e induzindo apoptose, uma via cru-
cial na rejeio de aloenxertos . 24
Os anticorpos anti-IL-2R so usados como terapia indu-
tora, imediatamente aps transplante renal, para preven-
o da rejeio celular aguda em crianas e adultos. Du-
rante rejeio aguda, a cadeia IL-2R alfa no mais ex-
pressa nas clulas T, portanto, no podem ser usados para
tratar uma rejeio aguda existente. Em at 24 horas aps
uma nica dose intravenosa de basiliximabe 2,5 a 25mg,
aproximadamente 90% das IL-2R disponveis nos linfcitos
T estaro complexadas com a droga. Esta ligao foi man-
tida por quatro a seis semanas quando pacientes renais
transplantados receberam basiliximabe 20mg duas horas
antes e quatro dias aps a cirurgia . 25
O basiliximabo reduziu significantemente a rejeio agu-
da quando comparado com placebo em receptores trans-
plantados renais recebendo imunoterapia dupla (microe-
mulso de ciclosporina e corticosterides) e tripla (basea-
das em azatioprina ou micofenolato mofetil). A incidncia
de eventos adversos foi semelhante, sem acrscimo na
incidncia de infeco. Distrbios linfoproliferativos ps-
-transplante aps tratamento com basiliximabe foram ra-
ros. Existiram raros casos de reaes de hipersensibilidade.
Sua eficcia foi semelhante quela da globulina antitimci-
to eqina (ATG) e do daclizumabe, e similar ou maior do
que do muromonabe-CD3. Permite a reduo segura de
corticosterides e de inibidores da calcineurina, sem au-
mentar o custo total do tratamento em pacientes renais
transplantados .26
Palivizumabe (Synagis)
um anticorpo monoclonal humanizado contra o vrus
sincicial respiratrio (VSR). Essa droga foi aprovada para
uso na preveno da infeco do trato respiratrio pelo
VSR em crianas prematuras, com displasia broncopulmo-
nar, doena pulmonar crnica e cardaca congnita hemo-
dinamicamente significante . Em imunodeficincia e fibro-
27
se cstica, mesmo sem indicao formal, parece trazer be-
nefcios importantes ao paciente . 28
Estudos demonstram reduo de at 55% na taxa de
hospitalizao por infeco por VSR em crianas pr-termo
( 35 sem) com ou sem doena pulmonar crnica. A dosa-
gem utilizada nesses estudos de 15mg/kg a cada 30 dias
por cinco meses. Os eventos adversos e as reaes locais a
injeo da droga so raras e leves, porm pode ocorrer fe-
bre, ansiedade e diarria. No interfere na administrao
de outras vacinas peditricas . 29
Infliximabe (Remicade)
um anticorpo (IgG1) monoclonal quimrico anti-fator
FDA em 1998 para uso em pacientes com doena de
Crohn, com atividade de moderada a grave, que respon-
diam inadequadamente terapia convencional. Em 1999
foi aprovado para uso no tratamento de AR em associao
com metotrexato. Em 2000 seu uso foi expandido para uso
para outras doenas inflamatrias . 30
Na doena de Crohn com acometimento luminal a dose
nica de 5 mg/kg intravenosa (IV) eficiente. Quando h
82 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 2, 2006
fistulizao, trs doses IV de 5mg/kg, uma na semana 0 e
outras nas semanas 2 e 6, so o tratamento preconizado,
porm ainda so necessrios mais estudos para definio T . Diminui a contagem de linfcitos T (CD45RO+) no san-
das doses ideais. A dose recomendada para tratamento de
AR de 3mg/kg IV nas semanas 0, 2 e 6, seguida de dose
de manuteno a cada oito semanas . 31
A principal razo para suspenso do tratamento so as
reaes infusionais como dispnia, rubor, cutneo e
rash
cefalia. Outros efeitos so mialgias, poliartralgias e febre.
A contra-indicao absoluta para seu uso a insuficincia
cardaca congestiva em grau moderado ou grave. H risco
aumentado para infeces graves e recomendado des-
continuao se infeco for diagnosticada. Tem-se relatado
o aparecimento de anticorpos anti-nucleares e anti-dupla
hlice do DNA, com significado clnico desconhecido. A as-
sociao de infliximabe com metotrexato diminui a forma-
o desses anticorpos . 32
Adalimumabe (Humira)
um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano
que se liga especificamente ao Fator de Necrose Tumoral
alfa (TNF-) e neutraliza a funo biolgica do TNF blo-
queando a sua interao com os receptores TNF p55 e p75
da superfcie celular, tambm modula as respostas biolgi-
cas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo as altera-
es dos nveis das molculas de adeso responsveis pela lhora a qualidade de vida em pacientes com psorase mo-
migrao leucocitria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1) . 33
Seu uso foi aprovado para reduo dos sinais e sinto-
mas de artrite reumatide (AR) e inibio da progresso do
dano estrutural de articulaes. Indicado para adultos com
AR ativa moderada a grave, e que no tenham apresenta-
do resposta eficaz a um dos tratamentos anti-reumatides
tradicionais. Aps o seu uso em doentes com AR, h uma
queda rpida dos nveis sricos de marcadores de inflama-
o de fase aguda (protena C reativa), VHS e citocinas
(IL-6) .
34
Este deve ser administrado em dose nica, 40 mg via
subcutnea, em semanas alternadas. Pode ser utilizado co-
mo monoterapia ou em combinao com medicamentos
anti-reumticos modificadores da doena tais como meto-
trexato. Os efeitos indesejveis mais freqentes so a dor
no local da injeo, queda dos nveis de hemoglobina, hi-
perlipidemia, cefalias, tonturas, infeco de via area su-
perior, pneumonia, nuseas, diarria, odinofagia, exante-
ma, prurido, herpes simplex, infeco urinria, astenia, dor
abdominal e infeco . 35
Etanercept (Enbrel)
uma protena resultante da fuso entre o receptor de
TNF tipo II e a regio Fc da IgG1 humana. um bloquea-
dor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) que inibe a
ligao do TNF aos receptores presentes nas superfcies ce-
lulares, reduzindo o processo inflamatrio. As principais in-
dicaes so para pacientes com AR, espondilite anquilo-
sante (EA), artrite psoritica (AP), artrite reumatide juve-
nil (ARJ) ou doena de Crohn . 36
Em um estudo, utilizando-o na AR, mostrou reduo
significativa no processo inflamatrio das articulaes e
marcadores bioqumicos. Aps um ano de tratamento apre-
sentou a mesma eficcia que o metrotexato na reduo de
sinais e sintomas da AR, e melhores resultados na diminui-
o das eroses radiogrficas. Os efeitos colaterais mais
comuns foram no local da injeo e infeces no trato res-
piratrio superior . Foi aprovado como terapia de primeira
37
linha em pacientes com moderada a grave atividade de AR
e na EA, AP e ARJ . Indicaes para psorase em placa co-
36
locam esta droga como uma das mais efetivas para esta
doena .
38
Alefacept (Amevive)
O Alefacept (B-9273) um anticorpo monoclonal anta-
Anticorpos monoclonais
gonista de LFA-3-Ig fusion protein CD2. Atua na memria
da clula T, ligando-se ao CD2 na superfcie do linfcito
39
gue perifrico, clulas responsveis pela sustentao da
psorase.
usado no tratamento de psorase moderada a grave.
Foi aprovado pelo FDA em 2003. O tratamento consiste em
uma injeo semanal, durante doze semanas, seguido de
doze semanas sem o uso da droga. Ocorre melhora clnica
significativa dos sintomas da psorase na maioria dos paci-
entes, com benefcio de sete meses sem a necessidade de
fototerapia e terapia sistmica. No foram observados au-
mento da incidncia de infeco ou malignidade .
41
Efalizumabe (Raptiva)
um anticorpo monoclonal humanizado, recombinante,
IgG1, cujo alvo a molcula de adeso da clula T, antge-
no funo leucocitria associado-1 (LFA-1). Liga-se ao
CD11a a subunidade alfa do LFA-1 impedindo a ligao
deste com seu ligante, molcula de adeso intercelular-1
(ICAM-1). Assim, inibe vrios processos da clula T que se
acredita serem importantes na patogenia da psorase, in-
cluindo a ativao, a adeso s clulas endoteliais e a mi-
grao das clulas T . 40
Administrado via subcutnea uma vez por semana, me-
derada a grave. Seu incio de ao precoce, apresentan-
do melhora com 2-4 semanas. Recidiva da doena obser-
vada com 60-70 dias aps descontinuao do tratamento . 41
Apresenta efeitos adversos agudos nas primeiras injees,
diminuindo a incidncia nas doses subseqentes. Pode ser
administrado seguramente por longos perodos. Resultados
iniciais em pacientes transplantados renais tambm so
promissores .42
Trastuzumabe (Herceptin)
um anticorpo monoclonal humanizado que atinge sele-
tivamente o domnio extracelular da protena do receptor 2
do fator de crescimento epidrmico humano (HER2).
uma IgG1 que contm regies de estrutura humana e re-
gies que determinam a complementaridade, provenientes
de um anticorpo murino anti-p185 HER2, que se liga ao
HER2 . O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma
43
protena transmembrana de 185 Kda, semelhante ao re-
ceptor, que est estruturalmente relacionado ao fator de
crescimento epidrmico.
O aumento de expresso de HER2 um marcador de
agressividade para tumores de mama. Acredita-se que em
20 a 30% dos tumores de mama haja uma expresso de
HER2. Uma conseqncia da amplificao do gene HER2
o aumento da protena HER2 na superfcie destas clulas
tumorais resultando em um receptor HER2 constitutiva-
mente ativado. O trastuzumabe capaz de inibir a prolife-
rao de clulas tumorais humanas com aumento de ex-
presso de HER2 e recomendado como monoterapia, no
tratamento de segunda ou terceira linha em mulheres com
cncer de mama metasttico com aumento de expresso
de HER2, ou em combinao com paclitaxel, como trata-
mento de primeira linha de mulheres com cncer de mama
metasttico com expresso de HER2 . Vrios estudos te-
44
ntam encontrar novos usos teraputicos como no cncer
de prstata, de pulmo e de clon.
Aproximadamente 50% dos pacientes podem apresentar
reaes adversas. As mais comuns so causadas pela infu-
so como febre e calafrio. A reao mais importante foi a
sndrome de disfuno cardaca, encontrada em menos de
5% dos pacientes .45
Gemtuzimabe ozogamicin (Mylotarg)
um anticorpo monoclonal humanizado IgG4 contra
CD33 para entregar uma potente citotoxina, calicheamicin,
Anticorpos monoclonais
nas clulas. O antgeno CD33 est expresso na superfcie
celular dos blastos em mais de 90% dos pacientes com
leucemia mielide aguda, mas no est presente em clu-
las normais. Depois da ligao com o CD33 na superfcie
da clula, ele entra na clula e hidrolisado. Seus dois
componentes so liberados no citoplasma e calicheamicin
entra no ncleo onde se associa ao DNA, causando quebra
da dupla hlice, destruindo a clula .
46
Foi aprovado como segunda linha para o tratamento de
pacientes com leucemia mielide aguda CD33+ que pos-
suem 60 anos ou mais de idade ou que no so considera-
dos candidatos para outra quimioterapia citotxica. A dose
de 9 mg/m em infuso IV durante duas horas, em um
2
total de duas doses com intervalo de 14 dias .47
Hepatoxicidade qumica pode ocorrer com o uso da dro-
ga e doena heptica veno-oclusiva relativamente co-
mum. Pode ocorrer a sndrome relacionada infuso (cala-
frios, febre, nusea, hipotenso e dor). Em todos os paci-
entes h mielossupresso grave, mas mucosite grave e in-
feces so infreqentes. A hiperbilirrubinemia grave e a
elevao das transaminases so geralmente transitrias.
Cerca de 16% dos pacientes necessitam de internao
hospitalar .48
Alemtuzumabe (Campath 1H)
um anticorpo monoclonal derivado do DNA que diri-
gido contra a glicoprotena de superfcie CD52 expressa na
superfcie de todas os linfcitos B e T, a maioria dos mon-
citos, macrfagos e uma subpopulao de granulcitos.
uma IgG1 Kappa, com peso molecular aproximado de 150
kD, sendo produzido a partir de culturas de clulas de ma-
mferos (ovrios de camundongos) em um meio contendo
neomicina . 49
Formas murinas, Campath-1G e Campath-1M, tm sido
utilizadas extensivamente em transplantes alognicos de
medula ssea. A forma humanizada, Campath-1H, atual-
mente o foco de vrios estudos em neoplasias hematol-
gicas (leucemia linfoctica crnica de clulas B e leucemia
prlinfoctica de clulas T), doenas auto-imunes (AR, es-
clerose mltipla) e transplante de rgos. Est em estudo
a possibilidade de seu uso em pacientes com sndrome de
Sezary .
50
Os principais efeitos colaterais so febre, hipotenso,
tremores, rashcutneo e dispnia, mais comuns na pri-
meira semana de infuso da droga. Significativa toxicidade
hematolgica e imunossupressiva so observadas. Induz
profunda linfopenia, com grande variedade de infeces
oportunistas observadas em pacientes que esto fazendo
uso dessa droga. H relatos de grave e prolongada mielos-
supresso e, em alguns estudos, de aplasia e hipoplasia de
medula ssea, mesmo na dose recomendada. A incidncia
dessas complicaes maior com o aumento da dose.
Alm disso, foram relatadas anemia auto-imune grave e
trombocitopenia . 51
Ibritumomabe tiuxetan (Zevalin)
um imunoconjugado resultante de uma ligao cova-
lente estvel entre o anticorpo monoclonal ibritumomabe e
o tiuxecan, no qual acoplado um radioistopo (Indium-11
ou Yttrium-90). O Ibritumomabe uma IgG1 Kappa dirigi-
da contra o antgeno CD20, encontrado na superfcie de
linfcitos B normais e malignos, sendo encontrado em mais
de 90% das clulas B nos linfomas no-Hodgkin. obtido a
partir das clulas ovarianas de hamsters chineses. De-
monstrou-se, , que aps ligao ao antgeno CD20
in vitro
dos linfcitos B, ocorre induo de apoptose nessas clulas.
Alm disso, a emisso de radiao beta a partir dos radio-
-istopos, promove dano celular a partir da formao de
radicais livres contra as clulas alvo e as clulas vizinhas .
52
A administrao feita em duas etapas: a primeira in-
clui uma infuso de Rituximabe precedendo In-111 Zeva-
Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 2, 2006 83
lin . A segunda, que dura de sete a nove dias, consiste de
segunda infuso de Rituximabe seguido por Y-90 Zevalin .
As indicaes para seu uso so: tratamento de pacientes
com linfoma no-Hodgkin de clulas B, folicular ou de bai-
xo grau refratrios ou recidivados, incluindo aqueles com
linfoma no-Hodgkin folicular refratrio ao tratamento iso-
lado com Rituximabe. As reaes adversas mais comuns
incluem infeces (principalmente bacterianas), alrgicas
(broncoespasmo e linfoedema), e hemorragia por trompo-
citopenia. H casos de desenvolvimento de neoplasias e
displasias mielides . 53
Tositumomabe (Bexxar)
um anticorpo monoclonal IgG murino radiomarcado
com iodo-131 que se liga ao antgeno CD20 na superfcie
de clulas B humanas normais e malignas. Aprovado em
2003 para o tratamento de pacientes com linfoma no-
-Hodgkin folicular, com ou sem transformao, cuja doena
refratria ao rituximabe e recidivou quimioterapia
subseqente . 54
O tratamento freqentemente exige hospitalizao devi-
do ao risco inerente da exposio a emisses gama, e pa-
cientes e familiares devem seguir instrues detalhadas
para prevenir exposio indevida. Apesar de 10% dos pa-
cientes tratados com tositumomabe desenvolverem anti-
corpos anti-rato humanos (HAMA), seu uso no impede a
administrao de terapias subseqentes de anticorpos qui-
mricos. A maioria dos eventos adversos no-hematolgi-
cos varia de leve a moderada e autolimitada. Toxicidade
hematolgica o principal limitante quando associado
radioimunoterapia. Complicaes incluem mielosupresso,
leucemia aguda secundria e mielodisplasia. Entretanto, a
dosimetria de corpo inteiro manteve a toxicidade hemato-
lgica dentro de limites previsveis, transitrios e manej-
veis .55
Bevacizumabe (Avastin)
um anticorpo anti-fator de crescimento do endotlio
vascular (VEGF) monoclonal humanizado. Foi aprovado pe-
lo FDA em fevereiro de 2004 para o tratamento de primeira
linha no cncer coloretal metastatizado em combinao
com quimioterapia. o primeiro agente aprovado contra
um tumor de angiognese . 56
Tem sido demonstrado o VEGF como um mediador de
angiognese patolgica. Ainda mais, VEGF est relacionado
com neovascularizao intraocular associada com retinopa-
tia diabtica e degenerao macular relacionada com a ida-
de. Estudos clnicos com bevacizumab em uma variedade
de neoplasias e distrbios oftalmolgicos esto em anda-
mento . 57
Concluso
O desenvolvimento dos anticorpos monoclonais pela
engenharia gentica tem oferecido novas esperanas para
o tratamento de vrias doenas. A habilidade dos an-
ticorpos monoclonais de ligar-se a uma estrutura qumica
pr-determinada estimulou o desenvolvimento dessas no-
vas drogas. A complexidade da molcula, feita de quatro
cadeias polipeptdicas, o grande peso molecular, os dom-
nios funcionais mltiplos e versteis, a origem de camun-
dongo e a dificuldade de seleo das estruturas-alvo apro-
priadas na superfcie das clulas foram os obstculos ini-
ciais para sua produo e utilizao. A reposio da maioria
das seqncias murinas com seqncias humanas equiva-
lentes, o decrscimo concomitante na imunogenicidade e a
identificao de componentes da superfcie celular, torna-
ram os anticorpos monoclonais armas valiosas na luta con-
tra doenas virais, inflamatrias, autoimunes e neoplasias.
Devemos tambm acentuar que os biolgicos no so usa-
dos apenas para fins teraputicos de doenas graves ou
84 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 2, 2006
complexas. A biotecnologia dos monoclonais extensa-
mente utilizada na medicina diagnstica . 58-60
Vrios desses monoclonais j esto disponveis no mer- 20. Cheson BD. Monoclonal antibody therapy of chronic lympho-
cado nacional ou podem ser importadas pelos fabricantes
atravs dos seus escritrios brasileiros. Entretanto, uma
idia concreta de farmacoeconomia, ou seja, o impacto
dessa droga com relao ao seu custo benefcio, s se far
completa aps a aplicao dessas em estudos comparati- 22. Rastetter W, Molina A, White CA. Rituximab: expanding role in
vos de mdio e longo prazo adaptado para situao nacio-
nal. Algumas desses estudos ainda no esto disponveis
mesmo em pases aonde o uso dos biolgicos j uma
realidade, porm h expectativa que o custo tenha uma
progressiva reduo medida que a tecnologia de produ-
o da droga se amplie em vrios pases . 61
O contnuo sucesso no desenvolvimento das terapias ba-
seadas em anticorpos exigir extensa pesquisa clnica, pa-
ra detalhar como usar adequadamente esses compostos e
quais os pacientes que iro se beneficiar e os efeitos cola-
terais a longo prazo. A pesquisa imunolgica tambm se
beneficiar pois revelar importantes aspectos dos meca-
nismos bsicos de ao dos anticorpos e fundamentos dos
mecanismos imunolgicos envolvidos.
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Correspondncia:
Prof. Dr. Hermnio C. Lima
Ncleo de Pesquisas em Imunodermatologia Clnica e Imunologia
Clnica
Rua XV de Novembro, 1206 Centro
80060-950 Curitiba PR
E-mail: hclima@ufpr.br hclima@uol.com.br