CAPITULO 2: FARMACOCINTICA:

DINAMIA DE LA ABSORCIN,
DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y
ELIMINACIN DE FRMACOS

Factores fisicoqumicos en la
transferencia de los frmacos a travs de
las membranas.

Las caractersticas de un frmaco que solubilidad en la bicapa lipdica. Entre

permiten pronosticar su desplazamiento y mayor es el coeciente de
disponibilidad en los sitios de accin son reparto, mayor ser la concentracin del
su tamao y formas moleculares
grado de ionizacin, solubilidad relativa
en lpidos de sus variantes ionizada y no
ionizada y su enlace con las protenas
sricas e hsticas.

Las protenas de la membrana que estn

dentro de la bicapa sirven como
receptores, conductos de iones, o
transportadores que transducen vas de
sealizacin elctricas y qumicas y
constituyen blancos selectivos para la
accin de medicamentos.
Las membranas son permeables al agua
por difusin o por corriente de diferencias
hidrostticas u osmticas.
Las molculas
de frmacos unidos a
protenas son demasiado grandes y
polares para este tipo de transporte,
entonces el desplazamiento a travs de la
membrana se limita a los frmacos que se
encuentran libres
Complejos frmaco-protena: reservorio
de frmaco inactivo que influir en los
efectos teraputicos y
en los efectos farmacolgicos
indeseables.
En el transporte pasivo, la molcula de
frmaco penetra por difusin siguiendo
un gradiente de concentracin gracias su
frmaco en la membrana
y ms rpida su difusin.
Una vez que se alcanza un estado de
equilibrio, la concentracin del frmaco
libre es la misma en ambos lados de la
membrana, siempre y cuando el frmaco
no sea un electrlito.
Casi todos los frmacos
son cidos o bases dbiles que estn en
solucin, en su forma ionizada o no
ionizada. Las molculas no ionizadas por
lo regular son liposolubles y se difunden a
travs de la membrana celular. En cambio,
las molculas ionizadas no pueden
penetrar por la membrana lipdica, por su
escasa liposolubilidad y el paso depende
de la permeabilidad de la membrana
Transporte de membrana. La difusin
pasiva a travs de la bicapa es el
mecanismo predominante en la
eliminacin de casi todos los frmacos,
aunque tambin pueden intervenir de
modo importante mecanismos mediados
por transportadores.
El transporte activo se caracteriza
por la necesidad de energa,
desplazamiento contra un
gradiente electroqumico,
capacidad de saturacin,
selectividad e inhibicin
competitiva por compuestos
transportados en forma conjunta.
En el transporte activo secundario
se utiliza la energa electroqumica
almacenada en un gradiente para
desplazar a otra molcula en
contra de un gradiente de
concentracin
El trmino difusin facilitada describe un
mtodo de transporte a travs de un
portador en el que no existe aporte de
energa y, por lo tanto, el desplazamiento
de la sustancia implicada se realiza
siguiendo el gradiente electroqumico
Estos mecanismos participan en el
transporte de los compuestos endgenos
cuya velocidad de transporte por medio
de difusin pasiva sera demasiado lenta.
En otros casos, funcionan como
exportadores, creando una barrera para
evitar la acumulacin intracelular de
sustancias potencialmente txicas.
La glucoprotena P del enterocito limita la
absorcin bucal de los frmacos
transportados puesto que exporta
compuestos de nuevo hacia el aparato
digestivo una vez que son absorbidos por
difusin pasiva
ABSORCIN, BIODISPONIBILIDAD
Y VAS DE ADMINISTRACIN
DE LOS FRMACOS
La absorcin consiste en el
desplazamiento de un frmaco
desde el sitio de su administracin hasta
el compartimiento
central
Se llama biodisponibilidad al grado
fraccionario en que una dosis de frmaco
llega a su sitio de
accin, o un lquido biolgico desde el cual
tiene acceso
a dicho sitio.
Si es grande la capacidad metablica o
excretora del hgado en relacin con el
frmaco en cuestin, disminuir
sustancialmente su biodisponibilidad (el
llamado efecto de primer paso).
La absorcin en el tubo digestivo se hace
a travs de mecanismos pasivos, razn
por la cual hay mayor absorcin cuando el
producto en cuestin est en la
modalidad no ionizada y ms lipla. Los
medicamentos que son cidos dbiles se
absorben mejor en el estmago (pH de 1
a 2), que en duodeno y yeyuno (pH de 3 a
6) y la situacin contraria priva en el caso
de bases dbiles (alcalinos).
Preparados de liberacin controlada:
Absorberse de modo lento y uniforme
durante 8 h o ms. Sus ventajas
potenciales son la menor frecuencia de
administracin que las presentaciones
convencionales (lo que quiz mejora el
apego teraputico), el efecto teraputico
constante durante la noche y la menor
frecuencia o intensidad de efectos
indeseables (al eliminar los picos en la
concentracin del frmaco) y de
concentracin sangunea no teraputica
(al eliminar las concentraciones mnimas)
que a menudo
ocurren al administrar una presentacin
de liberacin inmediata.
Administracin sublingual: El drenaje
venoso de la boca se dirige hacia la vena
cava superior, lo que evita el paso a travs
de la circulacin portal e impide que el
frmaco se someta a un metabolismo
heptico de primer paso.
Absorcin transdrmica: La absorcin de
los que penetran depende de la supercie
sobre la que se aplican y de su
liposolubilidad, ya que la epidermis se
comporta como barrera lipdica. la dermis
es permeable a numerosos solutos y, por
tanto, los frmacos se absorben con
mayor facilidad hacia la circulacin
general a travs de la piel desnuda,
quemada o lacerada.
Administracin rectal. Cerca de 50% del
frmaco que se absorbe por el recto evita
el paso a travs del hgado; de este modo,
la posibilidad de metabolismo de primer
paso por dicho rgano es menor que con
una dosis ingerida, la absorcin por el
recto suele ser irregular e incompleta, y
muchos frmacos irritan la mucosa de
este rgano.
Inyeccin parenteral. Las formas
principales de aplicacin parenteral son
intravenosa, subcutnea e intramuscular.
En el caso de las vas subcutnea e
intramuscular, la absorcin ocurre por
difusin sencilla, al seguir el gradiente que
media entre el depsito del medicamento
y el plasma. La velocidad depende del
rea de las membranas capilares que
absorben el producto y de la solubilidad
de la sustancia en el lquido intersticial.
Los conductos acuosos relativamente
grandes de la membrana endotelial
permiten una difusin indiscriminada de
molculas, independiente de su
liposolubilidad. Las molculas grandes,
como las de las protenas, penetran
con lentitud en la circulacin a travs de
los conductos linfticos.
Los frmacos que se administran por
cualquier va (excepto la intraarterial) en
la circulacin general, estn sujetos a una
posible eliminacin de primer paso por los
pulmones, antes de distribuirse
al resto del cuerpo, en particular los que
son bases dbiles y estn de forma
predominante no ionizados en el pH de la
sangre, al parecer por su coeficiente de
reparto en lpidos.
Va intravenosa. La inyeccin intravenosa
de frmacos en solucin acuosa evita los
factores relevantes que intervienen en la
absorcin, porque en la sangre venosa la
biodisponibilidad es completa y rpida.
Asimismo, la llegada del producto a los
tejidos se hace de manera controlada y
con una exactitud y celeridad que no son
posibles por otras vas. En algunos casos,
como en la induccin de anestesia
quirrgica, la dosis del frmaco no se
determina de antemano, sino que se
ajusta a las reacciones del enfermo. Los
frmacos en un vehculo aceitoso, los que
precipitan los componentes sanguneos o
hemolizan a los eritrocitos y las
combinaciones de medicamentos que
provocan la formacin de precipitados no
se deben administrar por esta va
Va subcutnea. Un frmaco se inyecta
por va subcutnea slo cuando no irrita
los tejidos; de lo contrario provoca dolor
intenso, necrosis y desprendimiento de
los tejidos. Despus de una inyeccin
subcutnea, la velocidad de absorcin del
frmaco suele ser lo sucientemente
constante y lenta como para proporcionar
un efecto sostenido. Adems, el periodo
de absorcin se puede modicar
intencionalmente, como sucede con la
insulina, segn el tamao de las
partculas, los complejos protenicos y el
pH para obtener una preparacin de
accin corta (3 a 6 h), intermedia (10 a 18
h) o prolongada (18 a 24 h).
Va intramuscular. Los frmacos en
solucin acuosa se absorben con rapidez
despus de su inyeccin intramuscular,
pero la velocidad depende de la
circulacin en el sitio de la inyeccin. Esta
velocidad se puede regular hasta cierto
grado por medio de calor local, masaje o
ejercicio. Por ejemplo, la absorcin de
insulina suele ser ms rpida cuando se
inyecta en el brazo y la pared abdominal
que en el muslo
Va intraarterial. En ocasiones se inyecta
directamente un medicamento en una
arteria para limitar su efecto a un tejido u
rgano particular, por ejemplo en el
tratamiento de tumores hepticos y de
cabeza y cuello, se pierde el metabolismo
de primer paso y los efectos depuradores
de los pulmones.
Va intrarraqudea. La barrera
hematoenceflica y la que separa sangre
y lquido cefalorraqudeo (LCR) impiden o
retrasan la penetracin de frmacos al
sistema nervioso central (SNC). Por tanto,
si se pretende obtener efectos locales y
rpidos en las meninges o el eje
cefalorraqudeo (cerebroespinal), se
inyectan los frmacos de manera directa
en el espacio subaracnoideo raqudeo.
Absorcin en pulmones: Entre las
ventajas de esta forma de administracin
destacan la absorcin casi instantnea del
frmaco en sangre, la eliminacin de las
prdidas de primer paso por el hgado y,
en el caso de neumopatas, la aplicacin
local del producto en el sitio de accin
buscado.
Aplicacin local (tpica)
Mucosas. Los frmacos tambin se
aplican en mucosas de conjuntiva,
nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon,
uretra y vejiga, a n de lograr efectos
locales y se produce con gran rapidez.
Ojos. Los frmacos oftlmicos de uso local
se utilizan por sus efectos en el sitio de
aplicacin Por lo general, es indeseable la
absorcin sistmica que resulta del
drenaje por el conducto nasolagrimal
DISTRIBUCIN DE FRMACOS
Despus de su absorcin o administracin
en el torrente circulatorio general, un
frmaco se distribuye en los lquidos
intersticial e intracelular. Tal fenmeno
expresa muy diversos factores siolgicos
y las propiedades sicoqumicas
particulares de cada producto
medicamentoso. Los elementos que rigen
la rapidez de llegada y la posible
cantidad del frmaco que se distribuye en
los tejidos son el gasto cardiaco, la
corriente sangunea regional,
permeabilidad capilar y el volumen
hstico. En el comienzo, hgado, riones,
encfalo y otros rganos con gran riego
sanguneo reciben la mayor parte del
medicamento, en tanto que es mucho
ms lenta la llegada del mismo a
msculos, casi todas las vsceras, piel
y grasa.
Protenas plasmticas. Muchos frmacos
circulan en el torrente sanguneo unidos a
ciertas protenas plasmticas. La
albmina es un transportador
fundamental para los frmacos cidos; la
glucoprotena cida 1 se une a ciertos
frmacos bsicos. El enlace inespecco
con otras protenas plasmticas es mucho
menos comn.
Del total del frmaco, la fraccin
plasmtica que se une depende de la
concentracin de aqul, su anidad por
los sitios de unin y el nmero de estos
ltimos. Son las relaciones entre accin y
masa lo que determina las
concentraciones de producto unido y no
unido Si la concentracin es pequea
(menor que la constante de disociacin de
unin a protenas plasmticas), la fraccin
ligada estar en funcin del nmero de
sitios de unin y de la constante de
disociacin. En caso de haber grandes
concentraciones del frmaco (que
excedan de la constante de disociacin),
la fraccin ligada estar en funcin del
nmero de sitios de unin y de la
concentracin del frmaco. Por tanto, la
unin a protenas plasmticas es un
fenmeno saturable y no lineal. Para la
mayor parte de los frmacos son limitados
los mrgenes teraputicos de las
concentraciones plasmticas; as, la
magnitud de la unin del frmaco y la
fraccin libre o no ligada son
relativamente constantes.
Fijacin hstica. Muchos frmacos se
acumulan en los tejidos en
concentraciones mayores que en lquidos
extracelulares y sangre Dicha
acumulacin tal vez sea consecuencia del
transporte activo, o comnmente, de la
unin. La unin a tejidos por lo regular
sucede con componentes celulares como
protenas, fosfolpidos o protenas
nucleares, y casi siempre es reversible.
Una fraccin importante del frmaco
dentro del organismo puede jarse y
quedar ligada en esta forma, y constituir
un reservorio que prolongue la accin
del medicamento en el mismo tejido o en
un sitio distante a travs de la circulacin
La grasa como depsito. Muchos
frmacos liposolubles se almacenan por
solucin en la grasa neutra. En personas
obesas puede llegar a 50% el contenido de
lpidos del cuerpo, e incluso en casos de
inanicin sigue siendo 10% del peso
corporal; por tanto, la grasa constituye un
depsito importante de productos
liposolubles
Hueso. Las tetraciclinas (como otros
compuestos quelantes de iones metlicos
divalentes) y los metales pesados se
acumulan en el hueso por adsorcin en
los cristales seos de superficie e
incorporacin nal al tejido seo. El hueso
puede convertirse en un depsito de
liberacin lenta de agentes txicos, como
el plomo o el radio, a la sangre; tales
efectos tal vez persistan mucho despus
de que ces la exposicin o contacto.
Redistribucin. Por lo regular, la
terminacin del efecto de un frmaco
ocurre por biotransformacin y excrecin,
pero eso tambin puede ser consecuencia
de la redistribucin de aqul desde el sitio
de accin hacia otros tejidos o lugares.
Cuando un producto fuertemente
liposoluble, con accin en el encfalo o el
aparato cardiovascular, se administra de
forma rpida mediante inyeccin
intravenosa o por inhalacin, la
redistribucin es el factor que ms
contribuye a la terminacin del efecto
medicamentoso.
Sistema nervioso central (SNC) y lquido
cefalorraqudeo (LCR). La distribucin de
frmacos en el sistema nervioso central, a
partir de la sangre, es un fenmeno
peculiar. Una razn de lo anterior es que
las clulas del endotelio de capilares
enceflicos muestran uniones estrechas
continuas y, como consecuencia, la
penetracin de frmacos al tejido
enceflico depende del transporte
transcelular y no del paracelular. Las
caractersticas peculiares de las clulas
del endotelio capilar enceflico y de las
clulas gliales pericapilares constituyen la
barrera hematoenceflica. Cuanto ms
liplo sea, con mayor facilidad cruza la
barrera hematoenceflica
EXCRECIN DE FRMACOS
Los frmacos se eliminan del organismo
sin cambios, mediante el proceso de
excrecin, o se transforman en
metabolitos. Los rganos excretores
(despus de excluir al pulmn) eliminan
compuestos polares con mayor ecacia
que sustancias de gran liposolubilidad.
Por tal razn, los medicamentos
liposolubles no se eliminan de manera
fcil, hasta que se metabolizan a
compuestos ms polares
Excrecin por riones. La excrecin de
medicamentos y metabolitos en la orina
incluye tres procesos concretos: ltracin
glomerular, secrecin tubular activa y
resorcin tubular pasiva
METABOLISMO DE FRMACOS
Las caractersticas liplas que facilitan el
paso de los medicamentos por las
membranas biolgicas y el acceso ulterior
al sitio de accin, obstaculizan su
eliminacin del organismo. La excrecin
del frmaco intacto es la principal va de
eliminacin para 25 a 30% de los frmacos
administrados a seres humanos. Casi
todos los agentes teraputicos, son
productos liplos que son ltrados por el
glomrulo y se resorben en gran medida
se devuelven a la circulacin general
durante su paso por los tbulos renales.
Por ello, el metabolismo de frmacos y
otros productos xenobiticos en
metabolitos ms hidrlos resulta
esencial para la eliminacin de tales
compuestos del organismo y la
terminacin de su actividad biolgica y
farmacolgica.
El metabolismo de los frmacos o
reacciones de biotransformacin se
clasican como reacciones de
funcionalizacin de la fase I o reacciones
biosintticas de la fase II (conjugacin).
Las reacciones de la fase I presentan o
exponen al grupo funcional del
compuesto original, como sucede en la
hidrlisis; por lo general provocan la
prdida de la actividad farmacolgica,
aunque existen ejemplos donde se
retiene o intensica. Las reacciones de
conjugacin de la fase II culminan en la
formacin de un enlace covalente entre
un grupo funcional en el compuesto
original, o metabolito de fase I, con los
derivados de manera endgena: cido
glucurnico, sulfato, glutatin,
aminocidos o acetato. Estos conjugados
fuertemente polares suelen ser inactivos
y se excretan con rapidez por orina y
heces.
Los sistemas enzimticos que participan
en la biotransformacin de los frmacos
se ubican sobre todo en el hgado, si bien
cualquier tejido que se examina posee
cierta actividad metablica. El aparato
digestivo, los riones y los pulmones
tambin tienen un potencial metablico
notable. Despus de administrar un
frmaco por va oral, gran parte de la dosis
sufre desactivacin metablica en el
epitelio intestinal o el hgado antes de
llegar a la circulacin general. El llamado
metabolismo de primer paso limita de
manera signicativa la disponibilidad oral
de frmacos que son altamente
metabolizados. La mayor parte de la
actividad metablica de los frmacos en el
interior de la clula se realiza en el retculo
endoplsmico liso y el citosol, aunque
tambin hay biotransformacin de
frmacos en las mitocondrias, la cubierta
nuclear y la membrana plasmtica. El
sistema enzimtico que participa en las
reacciones de la fase I se ubica sobre todo
en el retculo endoplsmico, mientras que
los sistemas enzimticos de conjugacin
de la fase II son bsicamente citoslicos.
Con frecuencia, los frmacos sometidos a
biotransformacin a travs de una
reaccin de la fase I en el retculo
endoplsmico son conjugados en este
mismo sitio o en la fraccin citoslica de
la misma clula en forma secuencial. Los
encargados de estas reacciones de
biotransformacin son las isoformas del
citocromo P450 (CYP, cytochrome P450) y
varias transferasas
FARMACOCINTICA CLNICA
El principio fundamental de la
farmacocintica clnica es que se cuenta
con una relacin entre los efectos
farmacolgicos de un medicamento y su
concentracin asequible (p. ej., en sangre
o plasma). Esta relacin se ha
comprobado para muchos frmacos y es
de gran utilidad en el tratamiento de los
pacientes. En el caso de algunos
medicamentos no se ha observado una
relacin sencilla o clara entre el efecto
farmacolgico y la concentracin
plasmtica, mientras que en el de otros
resulta poco prctico medir en forma
sistemtica la concentracin como parte
de la vigilancia teraputica
Los cuatro parmetros principales que
rigen la disposicin de los frmacos son:
La biodisponibilidad que es la fraccin del
frmaco que se absorbe como la
circulacin general
El volumen de distribucin, que es una
medida del espacio disponible en el
organismo para contener al frmaco con
base en qu tanto se administra en
comparacin con lo que se encuentra en
la circulacin general;
Eliminacin, una medida de la ecacia del
organismo para eliminar el frmaco de la
circulacin general;
La semivida de eliminacin, que es una Tasa de distribucin. La disminucin
medida de la velocidad con la que se exponencial que se observa en los
expulsa el frmaco de dicha circulacin. frmacos que se eliminan del organismo
por medio de una cintica de primer
Eliminacin orden es consecuencia de las diferencias
Al concebir un esquema racional para en la velocidad con la que el frmaco se
administrar un medicamento durante un equilibra con los tejidos y dentro de los
tiempo prolongado, el concepto ms mismos. La tasa de equilibrio depende de
importante que debe considerarse es la la relacin entre la perfusin del tejido y
eliminacin. Por lo general, el mdico el coeficiente de reparto del frmaco en el
desea mantener una concentracin tejido.
estable del frmaco dentro del intervalo
teraputico asociado a una ecacia
teraputica y mnima toxicidad.
Suponiendo que la biodisponibilidad sea
completa, la concentracin estable del
frmaco en el organismo se alcanza
cuando la velocidad de eliminacin es
igual a la velocidad de la administracin.
Si se conoce la concentracin en estado
de equilibrio buscada en plasma o sangre,
la velocidad de eliminacin del
medicamento es el elemento que rige la
frecuencia con que debe administrarse.

DISTRIBUCIN
Volumen de distribucin. El segundo
parmetro fundamental que resulta til
para entender los mecanismos de
eliminacin de un frmaco es el volumen.
El volumen de distribucin (V) relaciona la
cantidad de medicamento en el
organismo con la concentracin que tiene
(C) en sangre o plasma, segn el lquido
que se mida. Dicho volumen no
necesariamente se reere a un volumen
siolgico identicable, sino slo al
volumen de lquido necesario para
contener todo el frmaco en el cuerpo a
las mismas concentraciones en que est
presente en sangre o plasma:
Cantidad de frmaco en el organismo/V =
C V = cantidad de frmaco en el
organismo/C