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Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2.^ edicin

Grupo CTO
Editorial
www.LibrosMedicos.com.mx
 Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2.^ edicin

Estaristina y fipirifimninga

Revisor
Luis Cabeza Osorio

Autores
Manuel Moreu Gamazo
Antonio Martn Conejero

Grupo CTO
Editorial

www.LibrosMedicos.com.mx
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida aun cambio constante. A medida que la investigacin y la experiencia
clnica amplan nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar informacin completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicacin. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mdicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparacin o la publicacin de esta obra garantizan que la informacin contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha informacin. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
informacin con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaa a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la informacin
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administracin. Esta recomendacin resulta de particular importancia
en relacin con frmacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tambin deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

No e s t p e r m i t i d a la r e p r o d u c c i n t o t a l o p a r c i a l d e e s t e l i b r o , s u t r a t a m i e n t o i n f o r m t i c o , la t r a n s m i s i n
de ningn otro formato o por cualquier m e d i o , ya sea electrnico, m e c n i c o , por fotocopia, por registro
y o t r o s m e d i o s , s i n el p e r m i s o p r e v i o d e los t i t u l a r e s d e l copyright.

CTO EDITORIAL, S.L 2016

Diseo y m a q u e t a c i n : C T O Editorial

C/ F r a n c i s c o S i l v e l a , 1 0 6 ; 2 8 0 0 2 M a d r i d
T f n o . : ( 0 0 3 4 ) 91 7 8 2 4 3 3 0 - F a x : ( 0 0 3 4 ) 9 1 7 8 2 4 3 4 3
E-mail: c t o e d i t o r i a l @ c t o m e d i c i n a . c o m
Pgina W e b : w w w . g r u p o c t o . e s

ISBN E s t a d s t i c a y e p i d e m i o l o g a : 9 7 8 - 8 4 - 1 6 5 2 7 - 2 0 - 5
ISBN O b r a c o m p l e t a : 9 7 8 - 8 4 - 1 6 5 2 7 - 1 1 -3
Depsito legal: M-26880-2015

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 Estadstica y Rpirifimninga
El

Manual CTO
de Medicina y Ciruga
2.^ edicin

Bi^ Grupo CTO

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 ica y la
Ensayo clnico
Uno de los temas ms
O R I E N T A C I N importantes en el ensayo
ENARM clnico, ya sea por sus
conceptos tericos ya sea por
el tipo de ensayo que se trate.
8 . 1 . Introduccin
Un ensayo clnico es un e x p e r i m e n t o cuidadosa y t i c a m e n t e diseado
con el fin de dar respuesta a preguntas q u e tienen q u e ver c o n la utilidad
de procedimientos diagnsticos, teraputicos y profilcticos en el ser h u -
mano.
Los ensayos clnicos son estudios prospectivos y experimentales en los
que, una vez seleccionada la muestra, se divide aleatoriamente en dos
grupos de pronstico c o m p a r a b l e q u e idealmente slo se diferencian en
la intervencin teraputica q u e van a recibir.
Teniendo en cuenta los objetivos perseguidos en el desarrollo d e un m e -
dicamento, se distinguen cuatro fases:
Ensayo e n fase i: es la primera vez q u e un f r m a c o se administra a
humanos. Generalmente, se realiza c o n voluntarios sanos (n = 20-
80) y sin grupo control. Suelen ser EC abiertos, no aleatorizados y,
muchas veces, no comparativos. El principal objetivo es evaluar la
toxicidad y conocer la dosis nica aceptable no txica. Se limitan al
terreno experimental y/o a sus efectos farmacocinticos y f r m a c o -
dinmicos.
Ensayo e n fase II: el principal objetivo es aportar informacin so-
bre la relacin dosis/respuesta, proporcionando una informacin
preliminar acerca de la eficacia. Se lleva a c a b o en pacientes (n =
100-200). No necesariamente tienen q u e ser comparativos. General-
mente, este tipo de EC es controlado y c o n asignacin aleatoria del
tratamiento. Algunas clasificaciones distinguen a su vez una fase Ha
(estudios piloto realizados en pocos pacientes c o n criterios d e in-
clusin/exclusin ms estrictos) y una fase llb (que evala la eficacia
y la seguridad en un mayor n m e r o d e pacientes y representa una
demostracin ms rigurosa de la eficacia del n u e v o c o m p u e s t o ) .
Ensayo en fase III: es el prototipo del ensayo clnico. Suele ser c o m -
parativo con la teraputica de referencia o con un placebo. Es la inves-
21
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tigacin clnica ms extensa y rigurosa sobre un tratamiento mdico.
Sirve para establecer la eficacia de un nuevo frmaco y la existencia de
efectos adversos frecuentes. Un paciente d e b e conocer que probable-
m e n t e ha recibido placebo, pero no si lo ha recibido con certeza o no.
Lo ideal es comparar frente al mejor tratamiento, a la mejor alternativa
existente. Se realiza en un grupo mayor de pacientes (varias decenas
de miles), seleccionados c o n unos criterios de inclusin/exclusin ms
laxos, q u e n o r m a l m e n t e se encuentran polimedicados y q u e permi-
tan hacer una extrapolacin de los resultados al resto de la poblacin
(validez externa). Es posible, a su vez, distinguir las fases Illa y lllb. La pri-
mera incluye EC que se llevan a cabo una vez determinada la eficacia
teraputica, pero antes de ser enviada a las Autoridades Reguladoras
la solicitud de aplicacin del nuevo compuesto, y constituyen la evi-
dencia de efectividad teraputica que se exige para la tramitacin del
expediente del nuevo compuesto. Con frecuencia son considerados
c o m o pivotal triis. La segunda c o m p r e n d e estudios que se realizan
una vez aceptada la tramitacin y antes de la aprobacin y comerciali-
zacin del nuevo c o m p u e s t o .
E n s a y o e n f a s e IV: t a m b i n se d e n o m i n a farmacovigilancia, y con-
siste e n el s e g u i m i e n t o , posterior a la comercializacin del frmaco,
de un n m e r o m u y e l e v a d o d e pacientes con el fin de detectar efec-
tos adversos p o c o frecuentes o de aparicin tarda. La fase IV t a m -
bin sirve para evaluar interacciones entre m e d i c a m e n t o s y sugerir
nuevas indicaciones de f r m a c o s ya aceptados para otro fin.
As, la farmacovigilancia es la recogida de datos sobre seguridad de fr-
m a c o s una vez q u e se autoriza su comercializacin. Su objetivo es detec-
tar reacciones adversas p o c o frecuentes q u e no han sido identificadas
durante el desarrollo del ensayo, d a d o q u e este se ha realizado en una
poblacin limitada ( g e n e r a l m e n t e n < 2.000).
En general, se a c e p t a cualquier reaccin adversa. Sin e m b a r g o , las de
mayor inters son las reacciones adversas graves, inesperadas o raras y
aquellas de f r m a c o s de comercializacin reciente ( m e n o s de tres aos).
8 . 2 . Etapas en la realizacin
de un ensayo clnico
A c o n t i n u a c i n se desarrollan los pasos a seguir para la realizacin de un
ensayo clnico en fase III c o n dos grupos de intervencin.
 Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.^ edicin
Seleccin de la cohorte de estudio
Consiste en la eleccin de un g r u p o de sujetos a d e c u a d o s para la eva-
luacin del m e d i c a m e n t o , de los cuales se extrapolarn los resultados
del ensayo clnico. Mediante la formulacin de los criterios d e inclusin,
se establecen las caractersticas clnicas y sociodemogrficas de los pa-
cientes en los q u e se emplear el frmaco. Los criterios de exclusin se
' usan para rechazar a aquellos pacientes c o n criterios d e inclusin pero
que presentan alguna contraindicacin, c o n d i c i o n e s q u e p u e d e n afectar
a ja vatjabje resultado o alguna caracterstica q u e haga c o m p l i c a d o su
\.
En funcin de los criterios de inclusin, se p u e d e dividir los EC en dos
grandes grupos:
EC pragmticos: se acercan lo ms posible a la poblacin general.
Los criterios de inclusin son m u y laxos (prcticamente los nicos
I son los diagnsticos).
EC explicativos: los criterios de inclusin son muy estrictos,
por lo que la muestra no es e x a c t a m e n t e igual a la poblacin general.
Si los criterios de inclusin son m u y estrictos, el EC presenta una muestra
ms homognea y se necesita m e n o r t a m a o muestral para detectar las
diferencias. Adems, hay mayor validez interna. Sin e m b a r g o , existe una
clara limitacin a la hora de generalizar los resultados y de reclutar a los
pacientes. Se utilizan, sobre todo, en las fases II y III. En c a m b i o , c u a n d o
no son estrictos, el reclutamiento se ver facilitado, se podrn generali-
zar los resultados c o n mayor facilidad y tendr mayor validez externa. Sin
embargo, la muestra ser heterognea, por lo q u e se necesita un mayor
tamao muestral y los resultados son confusos si slo es eficaz en sub-
grupos de pacientes. Se e m p l e a n en las fases III y IV.
En esta etapa, t a m b i n hay q u e determinar el t a m a o muestral. Este ha
de ser suficiente para obtener un IC del 9 5 % de la eficacia cuyos lmites
sean clnicamente relevantes.
Medicin de variables bsales
La medicin de variables bsales consiste en determinar una serie de v a -
riables en los sujetos que c u m p l e n los criterios de inclusin y q u e han
aceptado participar en el estudio (consentimiento informado), c o n los
siguientes propsitos:
Definir las caractersticas de la poblacin a la q u e podr extrapolarse
el resultado del ensayo clnico.
Aportar una serie de datos q u e permitan posteriormente verificar
que la aleatorizacin ha sido eficaz y hacer el anlisis estratificado
(por ejemplo: por edad), en caso de diferencias entre los dos grupos.
Demostrar que el evento resultado, cuya frecuencia se pretende dis-
minuir con el frmaco estudiado, no est presente al c o m i e n z o del
estudio.
Registrar posibles predictores del e v e n t o inters, de m o d o q u e se
pueda evaluar su interaccin c o n el frmaco estudiado, si la aleato-
! rizacin no los ha distribuido h o m o g n e a m e n t e entre los distintos
grupos de estudio.
Aleatorizacin
La aleatorizacin consiste en asignar por azar, sin q u e influya ningn fac-
tor, los pacientes de la muestra a los dos grupos d e intervencin de m o d o
que, si el t a m a o muestral es suficientemente grande, se consiga una
distribucin h o m o g n e a de las variables predictoras en a m b o s grupos.
08 Ensayo clnico
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Se p u e d e realizar de tres formias diferentes:
A l e a t o r i z a c i n s i m p l e : cada paciente tiene la m i s m a probabilidad
de ser asignado a cualquiera d e los grupos de tratamiento. Con este
mtodo, existe riesgo de desigualdad numrica entre grupos.
A l e a t o r i z a c i n por b l o q u e s : se establecen bloques de aleatoriza-
cin, de m o d o q u e en cada u n o de ellos la mitad de los pacientes
reciba el tratamiento experimental y la otra mitad, el control. Con
este tipo de aleatorizacin se evita la desigualdad numrica^entre los
distintos grupos, por lo q u e es e s p e c i a l m e n t e til c u a n d o el t a m a o
muestral no es m u y grande.
A l e a t o r i z a c i n e s t r a t i i c a d a : los pacientes son divididos en grupos
(estratos) h o m o g n e o s respecto a alguna variable de inters pro-
nstico y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los
dos grupos de intervencin (Figura 4 ) .
Pacientes totales
Obesos H No obesos
Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento A Tratamientos
Figura 4. Aleatorizacin estratificada
En g e n e r a l , la aleatorizacin d e b e c o n s e g u i r asignar los tratamientos de
f o r m a d e s c o n o c i d a e i m p r e d e c i b l e , t i e n e q u e ser un proceso reprodu-
cidle y estar d o c u m e n t a d o , ha d e basarse e n propiedades matemticas
c o n o c i d a s , no d e b e ser prevista la s e c u e n c i a d e los tratamientos y, final-
m e n t e , ha d e ser posible detectar los fallos de la a s i g n a c i n . Para evitar
sesgos e n la aleatorizacin es i m p o r t a n t e q u e q u i e n d e c i d e la inclusin
d e los pacientes en el e n s a y o y la persona q u e lleva a c a b o la aleatoriza-
cin d e s c o n o z c a n la s e c u e n c i a d e aleatorizacin hasta q u e se aplique a
c a d a u n o d e los pacientes reclutados. En caso d e no hacerse ocultacin
d e la s e c u e n c i a d e aleatorizacin, existe la posibilidad de seleccionar
i n c o r r e c t a m e n t e a los sujetos del e n s a y o y perder la c o m p a r a b i l d a d de
los dos g r u p o s de t r a t a m i e n t o . La o c u l t a c i n d e la s e c u e n c i a de alea-
torizacin se p u e d e c o n s e g u i r m e d i a n t e un sistema d e aleatorizacin
centralizado e n un lugar distinto a a q u e l e n el q u e se lleva a c a b o el
e n s a y o o m e d i a n t e sobres n u m e r a d o s s e c u e n c i a l m e n t e , o p a c o s y lacra-
dos, q u e c o n t e n g a n el t r a t a m i e n t o y q u e slo se abran tras la inclusin
del p a c i e n t e e n el EC.
Aplicacin de la intervencin
Es importante evitar que tanto investigadores c o m o otros proveedores de
cuidados traten de forma diferente a los dos grupos de intervencin. Para
evitar este hecho, llamado sesgo de cointervencin, y que la medicin de
la variable resultado pueda estar sesgada por el mismo motivo, se utiliza el
enmascaramiento. Los tipos de enmascaramiento son los siguientes:
S i m p l e c i e g o : el paciente d e s c o n o c e el g r u p o de tratamiento al que
est asignado.
D o b l e c i e g o : paciente, personal sanitario y evaluador de la variable
resultado lo d e s c o n o c e n .
Triple ciego: a d e m s de los anteriores, el analista de los datos no
sabe el tipo de tratamiento de cada u n o de los grupos.
Tanto las reacciones adversas especficas c o m o la falta de eficacia y los
cambios analticos especficos p u e d e n desenmascarar un EC. Otro aspec-
 Estadstica y epidemiologa

to a considerar en esta fase del ensayo clnico es q u e siempre q u e exista
un tratamiento eficaz, hay que administrarlo al g r u p o control, as q u e lo
que se determinar con el ensayo clnico ser la eficacia relativa del n u e -
vo frmaco. En caso de no existir alternativa teraputica previa, se medir
la eficacia en trminos absolutos.
Anlisis de los resultados (labia?)
En este punto se d e b e n tener en cuenta los siguientes aspectos:
Las prdidas de sujetos incluidos en el ensayo clnico ocurridas antes
de la aleatorizacin v a n a afectar a la capacidad de generalizacin d e
los resultados, mientras q u e las prdidas postaleatorizacin p u e d e n
afectar a la validez interna.
El anlisis estadstico de los ensayos clnicos es m u y parecido al d e
los estudios de cohortes, pero es ms frecuente el uso de m t o d o s
no paramtricos y, al tener importancia no slo q u e ocurra la varia-
ble resultado, sino c u n d o ocurre, es frecuente el e m p l e o d e anlisis
de supervivencia.
Comparaciones mltiples: al a u m e n t a r el n m e r o de c o m p a r a c i o -
nes, se incrementa la posibilidad d e resultados falsamente positivos.
Anlisis d e s u b g r u p o s : p u e d e o c a s i o n a r p r o b l e m a s , e s p e c i a l -
m e n t e c u a n d o n o se t i e n e previsto d e s d e el p r i n c i p i o . P r o d u c e
c o m p a r a c i o n e s m l t i p l e s , a u m e n t a la p r o b a b i l i d a d d e r e s u l t a d o s
espurios y, por t a n t o , sus resultados d e b e n interpretarse c o n pre-
caucin.
Anlisis por intencin de tratar frente a anlisis por protocolo:
Por protocolo: incluye slo a aquellos pacientes q u e han c u m -
plido los requisitos del protocolo y/o han finalizado el estudio.
Por intencin d e tratar: el anlisis incluye a todos los pacien-
tes que han sido seleccionados y en el g r u p o en el q u e fueron
asignados, a u n q u e no hayan finalizado el estudio o hayan c a m -
biado de grupo.
cin estadstica porque, de n u e v o , se estn realizando comparacio-
nes mltiples.
La magnitud del efecto del tratamiento en los ensayos clnicos se
p u e d e expresar de varias formas:
El riesgo relativo: cociente entre el riesgo de sufrir un deter-
m i n a d o e v e n t o en el g r u p o e x p u e s t o a un d e t e r m i n a d o trata-
m i e n t o y el de sufrir el m i s m o e v e n t o en el grupo control (no
e x p u e s t o al tratamiento).
La r e d u c c i n a b s o l u t a del riesgo (RAR): q u e es la diferencia
entre el porcentaje de eventos en el g r u p o control y el mismo
porcentaje en el g r u p o e x p e r i m e n t a l .
La r e d u c c i n relativa del riesgo (RRR): se define c o m o la di-
ferencia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y
el m i s m o porcentaje en el g r u p o experimental, dividido por el
porcentaje d e eventos en el g r u p o control.
El n m e r o n e c e s a r i o d e p a c i e n t e s a tratar (NNT): que se o b -
tiene c o m o el inverso de la RAR multiplicado por 100, y es el n -
m e r o de pacientes q u e se d e b e n tratar para prevenir un suceso
indeseable adicional.
8 . 3 . Tipos de ensayos clnicos
Los tipos d e ensayos clnicos son los siguientes:
D i s e o clsico o e n paralelo: el g r u p o control recibe el tratamiento
a la vez q u e el g r u p o e x p e r i m e n t a l c o n el fin de controlar el efecto de
factores pronsticos q u e pudieran cambiar a lo largo del tiempo. El
anlisis d e los datos consiste en c o m p a r a r la diferencia en la variable
resultado entre a m b o s grupos c o n la variabilidad esperadle dentro
d e cada g r u p o por el mero efecto del azar. Es m u y apropiado en los
casos de e n f e r m e d a d e s a g u d a s {Figura 5 ) .

Pragmticos Muestra heterognea, validez externa Participantes

Explicativos Muestra homognea, validez interna

Cruzado Cada grupo toma ambos frmacos con periodo

Asignacin aleatoria
de lavado
Paralelo Cada grupo toma un nico frmaco

Por intencin Todos los sujetos incluidos son analizados

de tratar Intervencin A ||rttervencin B

Por protocolo Slo se analizan los que terminan el estudio

De tamao Tamao muestral conocido a priori Resultado 1 Resultado 2

predeterminado
Comparacin
Secuenciales Incorporacin progresiva de pacientes al estudio

De superioridad Demostrar que un frmaco es mejor que otro Figura 5. Ensayo clnico paralelo

De no inferioridad Se supone una eficacia similar, el nuevo

frmaco tiene otras ventajas D i s e o c r u z a d o o i n t r a p a c i e n t e : consiste en que un mismo pa-
ciente va a recibir los dos tratamientos objeto de comparacin en
Enmascarados Empleo de tcnicas de ciego para evitar sesgos
dos m o m e n t o s distintos, de m o d o q u e el propio paciente sirve de
Abiertos No enmascarados control a s m i s m o , lo q u e permite llevar a cabo el estudio con un

Tabla 7 . Clasificacin de los ensayos clnicos
Los anlisis intermedios se realizan durante las fases III y IV del estu-
dio. Estn justificados para evitar q u e los pacientes del grupo control
no se beneficien del tratamiento. Sin e m b a r g o , el realizar m u c h o s
anlisis intermedios a u m e n t a el riesgo de c o m e t e r un error tipo I,
debe estar previsto en ei protocolo del estudio, se ha de m a n t e n e r
la confidencialidad de los resultados y tiene que haber una penaliza-
t a m a o muestral m e n o r al del diseo clsico al reducir la variabilidad
(Figura 6).
U n o d e los p r o b l e m a s es el efecto carry-over o de arrastre (el efecto
d e u n o p u e d e influir sobre la t o m a del otro), por lo que d e b e haber
un p e r i o d o d e lavado entre la administracin de a m b o s frmacos,
o entre las i n t e r v e n c i o n e s teraputicas, de modo que el primero
haya sido t o t a l m e n t e aclarado del organismo antes de administrar
el s e g u n d o .

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Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.^ edicin
Participantes
I
Asignacin aleatoria
Grupo 1 i Iprupo 2
Intervencin A Intervencin
fc-.- .
Periodo de blanqueo
I
Resultado 2
I Resultado
Comparacin
Figura 6. Ensayo clnico cruzado
Diseo s e c u e n c i a l : consiste en introducir pares de pacientes alea-
torizados a los dos tratamientos hasta q u e la diferencia entre los dis-
tintos tratamientos favorezca a u n o u otro (exceso d e preferencias),
m o m e n t o en el q u e el ensayo clnico se detiene.
Diseo factorial: en ese tipo de diseo se evalan s i m u l t n e a m e n -
te dos tratamientos distintos en una m i s m a muestra de sujetos, asig-
nndose aleatoriamente a los sujetos a u n o de los cuatro grupos
posibles: A, B, A + B y placebo (Tabla 8). C o n este diseo es posible
evaluar la interaccin entre los dos tratamientos, a u n q u e hay q u e
asumir que entre a m b o s no hay interacciones. La evaluacin d e dos
o ms intervenciones p u e d e hacerse mediante un diseo de tipo
paralelo.
Sin embargo, esto es posible q u e requiera un gran t a m a o muestral
y sea ineficiente, especialmente si hay t a m b i n inters en considerar
combinaciones de las intervenciones.
El diseo ms apropiado en esta situacin es de tipo factorial, d o n d e
se pueden asignar de manera aleatoria dos o ms intervenciones d e
forma independiente, de tal m o d o q u e los sujetos p u e d e n no recibir
ninguna intervencin, una de ellas o e v e n t u a l m e n t e todas.
Tratamiento Placebo
A +B B 8 . 5 . Ensayo clnico de tamao nico
Placebo I A Placebo
Cada paciente se asigna a uno de los 4 grupos resultantes
Tabla 8. Ensayo clnico de diseo factorial
Diseo de no-inferioridad: habitualmente los ensayos clnicos se
realizan con el fin de demostrar la superioridad de un frmaco con
respecto a otro. Sin embargo, puede ser til probar que dos frmacos
son al menos igualmente eficaces, con lo cual se podr emplear, por
ejemplo, el ms barato. Es decir, importa que NO sea inferior, de m a n e -
ra que si es igual o superior se considera que el frmaco experimental
es "no-inferior"comparado con el grupo control. Se d e n o m i n a equiva-
lente teraputico a un frmaco diferente en su estructura qumica del
original, pero del que se espera un efecto teraputico y un perfil de
efectos adversos similares cuando se administra a un paciente.
La equivalencia teraputica se define a partir d e los estudios de no-
inferioridad. En estos estudios es importante tener e n c u e n t a dos
aspectos:
Valor delta: es la m x i m a diferencia clnica q u e se acepta para
definir dos tratamientos c o m o equivalentes, q u e es distinta para
cada tipo de frmaco analizado. Habitualmente se considera un
08 ' Ensayo clnico
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25-50% de las diferencias detectadas en estudios de superiori-
dad previos.
Anlisis d e las v a r i a b l e s : el anlisis q u e suele realizarse es "por
protocolo". Este anlisis permite a u m e n t a r las diferencias entre
los tratamientos, lo q u e dificulta poder concluir q u e dos trata-
mientos son equivalentes, m a n t e n i e n d o la posicin ms cauta
en la interpretacin de los resultados.
8.4. Estudios de bioequivaiencia
Los estudios de bioequivaiencia son ensayos clnicos en los que su objeti-
vo es la d e m o s t r a c i n d e la similitud en biodisponibilidad de dos formu-
laciones de un m i s m o principio activo a partir de la c o m p a r a c i n de sus
caractersticas farmacocinticas.
En la mayora d e los casos, el diseo de los estudios de bioequivaiencia
es el de un ensayo clnico cruzado y c o n asignacin aleatoria de dos se-
cuencias de tratamiento.
C o n el fin de reducir la variabilidad de la muestra, se suelen elegir para
participar en el estudio voluntarios sanos (no persiguen, por tanto, c o m -
parar la eficacia d e dos formas d e tratamiento, d e p e n d i e n d o el t a m a o
d e la muestra de la variabilidad interindividual (diferente farmacocintica
para cada sujeto) q u e se haya o b s e r v a d o en estudios piloto previos.
La d e m o s t r a c i n de bioequivaiencia se obtiene mediante la compara-
cin de los perfiles farmacocinticos de los frmacos estudiados. Para
ello, d e s p u s de la administracin de cada formulacin, es necesario sa-
ber q u cantidad de f r m a c o existe en el organismo y c m o va variando
a lo largo del t i e m p o .
El p r o c e d i m i e n t o ms habitual consiste en la o b t e n c i n de sucesivas de
muestras de sangre. Es m u c h o m e n o s frecuente q u e sea necesaria la de-
t e r m i n a c i n del f r m a c o en orina o en otras muestras biolgicas.
El ensayo clnico d e t a m a o n i c o (n: 1) se basa en modificar el tratamien-
to d e una e n f e r m e d a d d e un paciente a lo largo de una serie determina-
da d e periodos de t i e m p o . El fin del estudio es confirmar la eficacia o no
del tratamiento en un nico paciente.
C o m o en este caso hay un nico paciente, no es posible comparar-
lo con otros, por lo que aqu se c o m p a r a n periodos de tratamiento
para el mismo paciente. Por ejemplo, el paciente L G . recibe duran-
te un t i e m p o el tratamiento A y luego el B. Es decir, en un ensayo n: 1,
la unidad experimental es el periodo de tratamiento y no el pacien-
te. Se compara la eficacia del tratamiento A frente al B en el seor L.
Por supuesto, la secuencia de tratamientos puede hacerse al azar
y con tcnicas de enmascaramiento. El ensayo clnico n: 1 es muy til para:
Evaluar el tratamiento sintomtico en e n f e r m e d a d e s en las que no
se haya e n c o n t r a d o una intervencin eficaz en ensayos convencio-
nales, c o m o por e j e m p l o en e n f e r m e d a d e s raras.
En aquellas situaciones en las q u e exista una gran variabilidad inte-
rindividual en la respuesta al tratamiento, c o m o en el caso de trata-
miento c o n dicumarnicos.
24
 Estadstica y epidemioioga 08
Tratamiento sintomtico de enfermedades c o n importante c o m p o - Se ha d e m o s t r a d o q u e la i m p l e m e n t a c i n d e los criterios C O N S O R T
nente subjetivo, c o m o por ejemplo migraas, dolores articulares en mejora la c a l i d a d d e la i n f o r m a c i n p u b l i c a d a e n los e s t u d i o s aleato-
la artrosis, fibromialgia... rios.

Es necesario q u e la condicin estudiada sea crnica, c o n sntomas re-

petidos pero reversibles y c o n respuesta al tratamiento evaluable por el
Valorados: elegibilidad (n=...)
paciente (por ej., cefalea tensional). Se evala, por tanto, un tratamiento
sintomtico y no curativo.

Excluidos (n=...)
Por las caractersticas del estudio es evidente q u e las conclusiones o b t e - Sin criterios de inclusin (n ...)
Rechazan participar (n -...)
nidas no son generalizables a todos los pacientes c o n la m i s m a e n f e r m e -
Otras razones (n ...)
dad o sntoma.

Aleatorizados (n=...)
8.6. Recomendaciones
para la publicacin de ensayos Asignados a la intervencin (n=...)

clnicos (recomendaciones CONSORT) Reciben intervencin asignada (n=...)

No reciben intervencin asignada (razn) (n=...)

Los estudios aleatorizados representan el patrn de referencia para c o n o - 3 Perdidos seguimiento (razn) (n=...)
Intervencin no continuada (razn) (n=
cer la eficacia de un d e t e r m i n a d o tratamiento. Sin e m b a r g o , la calidad de
ios estudios p u e d e no ser p t i m a . La deciaracin C O N S O R T (Consolida-
ted Standards ofReporting Triis) persigue mejorar la metodologa de los
Analizados {n=...)
ensayos clnicos, ya q u e permite presentar de forma sistematizada y c o n Excluidos del anlisis (razn) (n=..)
total transparencia los resultados para mejorar su validez. Se basa en el
seguimiento de una lista de variables en funcin d e la evidencia (Tabla 9 )
Figura 7. Diagrama de flujo de los sujetos participantes en las diferentes
y un diagrama de flujo (Figura 7) durante el proceso d e escritura, revisin fases de un estudio aleatorizado: (1) Periodo de inclusin, (2) Asignacin
y anlisis de los ensayos clnicos. a la intervencin, (3) Seguimiento, (4) Anlisis

Variable ( n m e r o ) Descripcin

Ttulo y resumen (1) C m o se asign a los pacientes a la intervencin ("asignacin aleatorizada", "aleatorizados"
o "asignados aleatoriamente")

Introduccin Antecedentes (2) Antecedentes cientficos y explicacin de la hiptesis

Mtodos Participantes (3) Criterios de elegibilidad de los participantes y situacin y lugar donde los datos se obtuvieron

Intervenciones (4) Detalles precisos de las intervenciones planeadas en cada grupo y cmo y cundo se realizaron
finalmente

Objetivos (5) Objetivos e hiptesis especficos

Resultados (6) Definicin clara de los objetivos de valoracin de resultados primarios y secundarios y, en su caso,
de los mtodos utilizados para mejorar la calidad de las mediciones (por ej.: observaciones
mltiples, entrenamiento de los valoradores)

T a m a o de muestra (7) Cmo se determin el tamao muestral y, en su caso, explicacin de cualquier anlisis interno
y de las reglas para la finalizacin del estudio

Aleatorizacin Generacin Mtodo utilizado para generar la secuencia de asignacin aleatoria, incluyendo los detalles
dla de cualquier restriccin (por ej.: bloques, estratificacin)
consecuencia (8)

Ocultacin Mtodo utilizado para implementar la secuencia de asignacin aleatoria (sistemas cerrados
de la asignacin numerados, central telefnica) especificando si la secuencia permaneci oculta hasta ei momento
(9) de la asignacin a la intervencin

Implementacin Quin gener la secuencia de asignacin, quin incluy a los participantes y quin asign
(10) a los participantes a sus grupos respectivos

Cegamiento (enmascaramiento) Especificar si los participantes, las personas que realizaron o asignaron la intervencin y las que
(11) valoraron los resultados conocan a qu grupo estaban asignados los pacientes. En caso contrario,
cmo se valor el xito del enmascaramiento

Mtodos estadsticos (12) Mtodos estadsticos utilizados para comparar la variable de valoracin de resultado primara
entre los grupos. Mtodos empleados en los anlisis adicionales, como los anlisis de subgrupos
y ajustes

Tabla 9 . Lista de variables C O N S O R T (contina en ia pgina siguiente)

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Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.^ edicin

Variable ( n m e r o ) descripcin

Resultados Flujo de participantes (13) Flujo de participantes en cada fase del estudio (se recomienda encarecidamente usar un diagrama).
De forma especfica se debe detallar en cada grupo el nmero de pacientes asignados a cada
tratamiento, los que recibieron el tratamiento previsto, los que completaron ei protocolo de estudio
y los que fueron analizados para la variable principal de resultado. Describir las desviaciones
del protocolo inicial y sus razones

Seleccin (14) Fechas que definan los periodos de seleccin y seguimiento

Datos bsales (15) Caractersticas demogrficas y clnicas bsales de cada grupo

Nmeros analizados (16) Nmero de participantes (denominador) de cada grupo incluido en cada anlisis especificando si el
anlisis se realiz por intencin de tratar. Si es posible, indicar los resultados con nmeros absolutos
(porej.: 10/20, no 50%)

Resultados y estimaciones (17) Para cada variable de valoracin de resultado primaria y secundaria, indicar resumidamente
los resultados en cada grupo y la estimacin de la importancia del efecto y de su precisin (por ej.:
IC del 95%)

Anlisis secundarios (18) Valorar ia presencia de multiplicidad presentando cualquier otro anlisis realizado, incluyendo
anlisis de subgrupos y ajustes, indicando los que fueron preespecficados y los de carcter
exploratorio

Acontecimientos adversos (19) Indicar todos los acontecimientos adversos importantes o los efectos secundarios en cada grupo
de intervencin

Discusin Interpretacin (20) Interpretacin de resultados en la que se tenga en cuenta la hiptesis del estudio, las posibles
fuentes de sesgos o imprecisiones y los peligros asociados con la multiplicidad de anlisis
y de resultados

Generabilidad (21) Generabilidad (validez externa) de los resultados del estudio

Evidencia global (22) Interpretacin general de los resultados en el contexto de la evidencia actualmente disponible

Tabla 9 . Lista de variables C O N S O R T (continuacin)

71 U n a s p e c t o i m p o r t a n t e es m a n e j a r las p r d i d a s q u e se p r o d u -

Ideas clave ^ c e n e n u n e n s a y o c l n i c o . Lo m e j o r es t e n e r l a s previstas a priori.

7t El o b j e t i v o d e la fase I del e n s a y o c l n i c o es d e t e r m i n a r las p r o -
p i e d a d e s f a r m a c o d i n m i c a s d e l f r m a c o , as c o m o la d o s i s t x i -
ca del m i s m o .
7t E n u n a f a s e II se e s t a b l e c e la dosis e f i c a z del f r m a c o .
Si a n as se p r o d u j e r a n , sera c o n v e n i e n t e realizar u n n u e v o es-
t u d i o c o n el t a m a o a p r o p i a d o . Sin e m b a r g o , n o t o d a s las pr-
d i d a s a f e c t a n d e i g u a l m a n e r a al E C . Si las p r d i d a s se p r o d u c e n
a n t e s d e la a s i g n a c i n d e l f a c t o r d e e s t u d i o , n o n e c e s a r i a m e n t e
se v e a f e c t a d a la v a l i d e z d e l m i s m o , al c o n t r a r i o q u e si se p r o d u -
c e n d e s p u s d e tal a s i g n a c i n .

7P La fase III se c a r a c t e r i z a p o r q u e se c o m p a r a la e f i c a c i a d e otro 7t Los E C se d i v i d e n e n :

f r m a c o c o n la del q u e se e s t i n v e s t i g a n d o . Tras e s t a f a s e , el
f r m a c o se i n t r o d u c e e n el m e r c a d o .
71 La fase IV es la f a s e d e la f a r m a c o v i g i l a n c i a . E n e s t e c a s o , se re-
gistra la aparicin d e e f e c t o s s e c u n d a r i o s i n f r e c u e n t e s . La n o -
tificacin e n la prctica clnica d e p o s i b l e s e v e n t o s a d v e r s o s se
realiza m e d i a n t e ia tarjeta a m a r i l l a .
71 La correcta s e c u e n c i a e n u n e n s a y o c l n i c o e s :
1. Los p a c i e n t e s c u m p l e n los c r i t e r i o s d e i n c l u s i n y e x c l u -
sin.
2. F i r m a n el c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o ( s a b i e n d o q u e p o -
s i b l e m e n t e r e c i b a n p l a c e b o , si u n o d e los t r a t a m i e n t o s
lo e s ) .
3. S e a n a s i g n a d o s a u n o u otro g r u p o d e i n t e r v e n c i n (prefe-
riblemente mediante aleatorizacin).
1. Pragmticos (muestra heterognea) y explicativos (mues-
tra h o m o g n e a ) .
2. C r u z a d o ( c a d a g r u p o d e s u j e t o s t o m a los d o s f r m a c o s c o n
un t i e m p o de lavado) y paralelo (cada grupo de tratamien-
to toma un nico frmaco).
3. Por i n t e n c i n d e tratar ( t o d o s los sujetos i n c l u i d o s e n el es-
t u d i o s o n a n a l i z a d o s ) y p o r p r o t o c o l o (slo se a n a l i z a n los
q u e finalizan el e s t u d i o ) .
4. D e t a m a o p r e d e t e r m i n a d o (se c o n o c e n a prior! el t a m a o
d e la m u e s t r a ) o s e c u e n c i a l e s (los p a c i e n t e s v a n I n c o r p o -
r n d o s e al e s t u d i o p r o g r e s i v a m e n t e ) .
5. D e s u p e r i o r i d a d ( i n t e r e s a d e m o s t r a r q u e u n f r m a c o es
m e j o r q u e otro) y d e n o - i n f e r i o r i d a d (se s u p o n e u n a efica-
cia similar, la v e n t a j a d e l n u e v o f r m a c o es ser m s barato,
tener una administracin ms fcil...).
5. E n m a s c a r a d o s (se h a n r e a l i z a d o t c n i c a s d e c i e g o para e v i -
tar s e s g o s ) o a b i e r t o s ( n o e n m a s c a r a d o s ) .

08 Ensayo clnico
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 Estadstica y epidemiologa

2) D e n i n g u n a f o r m a , si e n el d i s e o del e s t u d i o se h a b a n previs-

Casos clnicos to las p r d i d a s y, por t a n t o , se i n c l u y u n n m e r o d e p a c i e n t e s

mayor para compensarlas.
En u n e s t u d i o d e s e g u i m i e n t o a largo p l a z o d e p a c i e n t e s c o n 3) A u m e n t a n d o la p r o b a b i l i d a d d e u n r e s u l t a d o n e g a t i v o falso al
fbrilacin auricular, e n la prctica clnica h a b i t u a l , s e h a d o c u - reducirse la m u e s t r a , p e r o sin q u e e s t e h e c h o a u m e n t e las p o s i -
m e n t a d o u n riesgo relativo d e p a d e c e r u n a c c i d e n t e v a s c u l a r bilidades de sesgos.
c e r e b r a l , p a r a a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s (en c o m p a r a c i n c o n a n - 4) Si ei e s t u d i o era a d o b l e c i e g o , el h e c h o n o t i e n e i m p o r t a n c i a ,
t i a g r e g a n t e s p l a q u e t a r i o s ) , d e 0,57 ( i n t e r v a l o d e c o n f i a n z a al pero si el i n v e s t i g a d o r c o n o c a el t r a t a m i e n t o d e c a d a p a c i e n t e ,
9 5 % 0,40-0,80). La i n c i d e n c i a d e a c c i d e n t e v a s c u l a r c e r e b r a l e n t o n c e s p u d o h a b e r s e s g a d o los r e s u l t a d o s .
d u r a n t e los d o s p r i m e r o s a o s d e s e g u i m i e n t o es d e u n 2 % y
un 3 , 5 % r e s p e c t i v a m e n t e . S u p o n i e n d o q u e e s t o s r e s u l t a d o s RC: 1 '
s e a n v l i d o s , a c u n t o s p a c i e n t e s h a b r a q u e tratar c o n a n t i -
c o a g u l a n t e s o r a l e s , e n lugar d e a n t i a g r e g a n t e s , p a r a e v i t a r u n Los e n s a y o s clnicos d e f a s e II:
accidente vascular cerebral?
1) Se s u e l e n realizar e n g r u p o s d e p a c i e n t e s n o m u y n u m e r o s o s .
1) 50-60. . ' ' " . 2) R e g u l a r m e n t e s o n e s t u d i o s o b s e r v a c i o n a l e s .
2) 6 0 - 7 0 . 3) S u o b j e t i v o p r i n c i p a l es c o n f i r m a r la e f e c t i v i d a d d e u n m e d i c a -
3) 70-80. mento en una patologa concreta.
4) 80-90. 4) Su o b j e t i v o p r i n c i p a ! es e v a l u a r la s e g u r i d a d y toierabifidad d e
un medicamento.
RC:2
RC: 1
S u p o n g a q u e , en la lectura d e un e n s a y o clnico e n el c u a l se
han incluido 50 p a c i e n t e s por g r u p o , o b s e r v a u s t e d q u e los re- A qu tipo de ensayo clnico nos referimos cuando ios criterios de
sultados se refieren a 4 7 p a c i e n t e s e n u n g r u p o y 4 2 e n el otro. inclusin se ajustan a las indicaciones, con criterios de exclusin me-
Con respecto a los p a c i e n t e s q u e faltan, el a u t o r c o m u n i c a q u e nos restrictivos para incluir una amplia representacin de la enfer-
fueron retirados por n o seguir el t r a t a m i e n t o y q u e n o h a y di- m e d a d en e s t u d i o y fundamentar as el registro de un medicamento?
ferencias e s t a d s t i c a m e n t e significativas e n t r e g r u p o s e n c u a n t o
al porcentaje d e p r d i d a s d e p a c i e n t e s . C m o c r e e q u e p o d r a 1) E s t u d i o e n f a s e I.
afectar este h e c h o a los resultados del e n s a y o ? 2) E s t u d i o e n f a s e II. '' ;: ' ~ ,
3) E s t u d i o e n f a s e lli.
1) La v a l i d e z del e s t u d i o p o d r a ser d u d o s a , y a q u e ia p r d i d a d e 4) E s t u d i o e n f a s e IV.
p a c i e n t e s tal v e z e s t r e l a c i o n a d a c o n los e f e c t o s d e los t r a t a -
mientos. RC:3

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Niveles de calidad de la evidencia
cientfica
Este es un tema importante
O R I E N T A C I N y senciiio. Hay que conocer
ENARM ios diferentes conceptos, as
como resolver tablas que incluyan
ios conceptos anteriores.
9 . 1 . Metanllsis
El metanllsis es un anlisis estadstico que c o m b i n a o integra los resul-
tados de varios ensayos clnicos independientes q u e ei analista considera
que se pueden combinar. Aade a la mera revisin de los datos, un anlisis
estadstico de los mismos para dar un resultado conjunto de todos los es-
tudios revisados. Es un estudio observacional (de ensayos clnicos), lo q u e
implica que est sometido a los mismos sesgos de los citados estudios.
No puede tener mayor fortaleza metodolgica q u e los estudios prima-
rios. Si analiza ensayos clnicos (EC) de b u e n a calidad, obtendr resulta-
dos fiables y viceversa.
Mtodos estadsticos para la combinacin
de ios resultados de diferentes estudios
Los mtodos estadsticos ms utilizados en la prctica pueden clasificarse en
dos grupos, segn se tenga en cuenta o no la heterogeneidad entre estudios
en el anlisis: los modelos de efectos fijos y los modelos de efectos aleatorios.
M o d e l o s de efectos fijos
En el modelo de efectos fijos se a s u m e q u e no existe heterogeneidad
entre los estudios incluidos en la revisin, de m o d o q u e todos ellos esti-
man el mismo efecto, y las diferencias observadas se d e b e n n i c a m e n t e
al azar. El efecto global puede estimarse c o m o un p r o m e d i o ponderado
de los efectos individuales de cada estudio.
Modelos de efectos aleatorios
Por el contrario, con un m o d e l o de efectos aleatorios se a s u m e q u e los
estudios incluidos en la revisin constituyen una muestra aleatoria de to-
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y iolOQ
dos los estudios existentes. Del m i s m o m o d o q u e en el modelo de efec-
tos fijos, el efecto global se estima aqu c o m o una media ponderada de
los estimadores individuales.
Mientras q u e a l g u n o s autores d e f i e n d e n la utilizacin del m o d e l o de
efectos aleatorios e n t o d o s los casos, otros h a c e n hincapi en sus posi-
bles deficiencias, c o m o el h e c h o d e q u e es m e n o s preciso, proporcio-
n a n d o intervalos d e confianza m s a m p l i o s q u e el m o d e l o de efectos
fijos. Si las d i s c r e p a n c i a s son m u y g r a n d e s , el m o d e l o d e efectos alea-
torios se c o n v i e r t e en la alternativa al m o d e l o m s sencillo c o n efectos
fijos para c o m b i n a r los resultados. En el d e efectos fijos, la generaliza-
cin se limita a la p o b l a c i n d e estudios d e caractersticas similares a
los incluidos en el metanllsis. En el m o d e l o d e efectos aleatorios, por el
contrario, los resultados p u e d e n generalizarse a una poblacin mayor
de posibles estudios.
9.2. Factores determinantes
de la calidad de la evidencia cientfica
Los aspectos del diseo de un estudio epidemiolgico que estn asocia-
dos a una mayor calidad y rigor cientfico son los siguientes:
El sentido prospectivo del estudio (secuencia temporal).
La asignacin aleatoria a los grupos experimental y control.
La existencia d e un g r u p o control concurrente.
El e n m a s c a r a m i e n t o d e pacientes e investigadores participantes.
La inclusin en el estudio d e un n m e r o suficiente de pacientes
c o m o para detectar, en caso d e haberlas, diferencias estadsticamen-
te significativas entre los distintos grupos del estudio.
9.3. Escalas de gradacin
de la evidencia cientfica
T o d a s las e s c a l a s d e g r a d a c i n s o n m u y s i m i l a r e s e n t r e s y p r e s e n -
t a n al m e t a n l i s i s d e E C c o n t r o l a d o s y a l e a t o r i z a d o s c o m o el e s t u -
d i o m s r i g u r o s o y q u e a p o r t a m a y o r e v i d e n c i a c a u s a l . La m e d i c i n a
b a s a d a e n la e v i d e n c i a p e r s i g u e la i n t e g r a c i n d e la m a e s t r a cl-
nica i n d i v i d u a l c o n las m e j o r e s e v i d e n c i a s c i e n t f i c a s d i s p o n i b l e s
( T a b l a s 10 y 1 1 ) .
 Estadstica y epidemiologa

La calidad de la evidencia cientfica se clasifica en tres grados de reco-
mendacin para la adopcin de una medida sanitaria:
B u e n a ( g r a d o A ) : existe a d e c u a d a e v i d e n c i a c i e n t f i c a para re-
c o m e n d a r o d e s a c o n s e j a r la a d o p c i n del p r o c e d i m i e n t o m -
dico.
Regular (grado B): hay cierta evidencia cientfica (no concluyente)
para recomendar o desaconsejar la adopcin del procedimiento
mdico.
Mala (grado C ) : existe insuficiente evidencia cientfica para reco-
mendar o desaconsejar la a d o p c i n del procedimiento mdico.

F u e r z a d e la r e c o m e n d a c i n

A Existe adecuada evidencia cientfica para adoptar una prctica I, II-1

B Existe cierta evidencia para recomendar la prctica 11-1,11-2

C Hay insuficiente evidencia para recomendar o no recomendar la prctica lil

D Existe cierta evidencia para no recomendar la prctica II-1,11-2

E Existe adecuada evidencia cientfica para no adoptar la prctica 1,11-1

Tabla 10. Fuerza de r e c o m e n d a c i n clnica basada en los niveles de evidencia

Niveles d e e v i d e n c i a

Grado I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo clnico aleatorizado y controlado bien diseado

Grado 11 - 1 Evidencia obtenida a partir de ensayos clnicos no aleatorizados y bien diseados

Grado 11-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohortes (2a: prospectivo y 2b: retrospectivo)

Grado II - 3 Evidencia obtenida a partir de mltiples seres comparadas en el tiempo, con o sin grupo control. Incluye resultados "dramticos"
producidos por experimentos no controlados (por ej., penicilina en los aos cuarenta)

Grado III Opiniones basadas en experiencias clnicas, estudios descriptivos o informes de comits de tica

Tabla 1 1 . Gradacin de la evidencia cientfica

7^ Si e s t r e a l i z a d o c o r r e c t a m e n t e , es ei e s t u d i o q u e a p o r t a m a y o r

Ideas clave ^ evidencia cientfica.

Ti El m e t a n l l s i s es u n e s t u d i o e n el q u e se realiza u n a c o m b i n a - 7i U n a l i m i t a c i n i m p o r t a n t e se d e b e a q u e slo se p u b l i c a n resui-

c i n estadstica d e los r e s u l t a d o s d e e n s a y o s p r e v i o s s i m i l a r e s . tados favorables (sesgo de publicacin).

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