Masson, Paris, 2005 REV. PNEUMOL. CLIN.

, 2005, 61, 3-171-178

MISE AU POINT

Pneumopathies infiltrantes diffuses :

les auto-anticorps en pratique clinique
Thomas PAPO

Service de Mdecine Interne, Hpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18.

RSUM

Les aspects cliniques, tomodensitomtriques, cytologiques et histologiques des pneumopathies compliquant une maladie auto-
immune peuvent ne prsenter aucune spcificit. La recherche dauto-anticorps sriques se justifie donc au dcours de ltape dia-
gnostique essentielle qui reste clinique et repose surtout sur un interrogatoire exhaustif visant dterminer les lments extra-thora-
ciques dune ventuelle pathologie auto-immune systmique. Ltendue et la ralisation systmatique dun panel biologique assez
large sont discutes ici, dans une quadruple vise diagnostique, pronostique, ventuellement thrapeutique, voire conceptuelle. Dans
tous les cas, une analyse simplifie des principales mthodes et de linterprtation des tests immunologiques disponibles en routine
peut tre utile au clinicien, ct des nouveauts en cours de validation.

Mots-cls : Maladies systmiques auto-immunes. Vascularites primitives.

SUMMARY

Interstitial lung disease: auto-antibodies in routine practice

The clinical, computed tomography, cytological, and histological aspects of interstitial lung disease complicating an autoim-
mune disease lack specificity. Search for autoantibodies in the serum is thus warranted once the essentially clinical diagnosis has
been established. An exhaustive history taking should aim at identifying extrathoracic elements of a possible systemic autoimmune
disease. The battery of the biological tests which can be useful are discussed here in light of the diagnostic, prognostic, therapeutic,
and even conceptual aspects of the disease. For the clinician, a simplified analysis of the main methods and the interpretation of
immunological tests is discussed together with new tools currently under development.

Key-words: Systemic autoimmune disorders. Systemic vasculitis.

La dtermination des auto-anticorps dans lenqute
tiologique des pneumopathies infiltrantes diffuses (PID)
nobit malheureusement pas la classification pneumolo-
gique actuelle. Une mme maladie auto-immune peut don-
ner lieu aux diffrentes catgories de PID. Les aspects
cliniques, tomodensitomtriques, cytologiques et histolo-
giques des pneumopathies compliquant une maladie auto-
Tirs part : T. Papo, ladresse ci-dessus.
E-mail : thomas.papo@bch.aphp.fr
Rception : 1er septembre 2004.
Acceptation dfinitive : 3 septembre 2004.
immune peuvent ne prsenter aucune spcificit. Ainsi, le
plus souvent, le tableau respiratoire en soi ne fournit pas
de puce loreille pour le diagnostic dune maladie
auto-immune particulire. Ce dcouplage peut indiquer la
ralisation systmatique dun panel biologique assez large,
dailleurs incompltement codifi, la recherche dune
pathologie auto-immune sous-jacente. Les mthodes et
linterprtation des tests immunologiques sont complexes,
en constante volution, et il parat utile den prsenter une
version simplifie et utilisable par le clinicien, sans entrer
dans le dtail technique. Volontairement, cette revue
insiste sur les tests biologiques diagnostiques, disponibles
en routine au laboratoire dimmunologie de lhpital.
172 T. PAPO
GNRALITS SUR LES ANTICORPS
ANTINUCLAIRES LUPUS SYSTMIQUE
SYNDROME DE GOUGEROT-SJGREN
Les facteurs ou anticorps anti-nuclaires forment
(encore) la pierre angulaire de limmunopathologie clini-
que. Ces anticorps reconnaissent les constituants du
noyau, y compris, par extension, certaine molcules anti-
gniques nuclaires qui peuvent avoir migr dans le cyto-
plasme. Il sagit dun excellent outil de dpistage dune
maladie auto-immune, en particulier du lupus rythma-
teux systmique, et il a t rcemment dmontr quils
taient dcelables avant lapparition des symptmes clini-
ques [1]. La prsence isole de facteurs anti-nuclaires
nest pas diagnostique [2]. Par contre, la ngativit des
facteurs anti-nuclaires a une trs bonne valeur prdictive
ngative.
La technique la plus employe est limmunofluores-
cence sur cultures de cellules humaines pithliales ma-
nant dun cancer laryng (ou cellules HEp-2).
Ltude des facteurs anti-nuclaires (FAN) chez le
sujet sain a montr une positivit du test de frquence
dcroissante en fonction de la dilution du srum : ainsi,
au 1/40e, 31,7 % des sujets sains ont des facteurs
anti-nuclaires ; ils ne sont plus que 13,3 % au 1/80e, 5 %
au 1/160e et 3,3 % au 1/320e [3]. La valeur-seuil qui
permet de sparer le normal du pathologique, cest--dire
d liminer les sujets sains en conservant une bonne
sensibilit pour le diagnostic de maladie auto-immune
(dans les groupes contrle de la mme tude :
94,7 % pour le lupus rythmateux systmique, 86,5 %
pour la sclrodermie, 73,7 % pour le Gougerot-Sjgren)
est le 1/160e (tableau I) [3, 4].
La positivit des FAN chez les sujets asymptomati-
ques augmenterait aussi avec lge, le sexe fminin, et
lexistence au sein de la famille dun frre ou dune sur
lupique.
Tableau I. Sensibilit des anticorps anti-nuclaires. Daprs [4].
Maladie % cellulaire programme) et forme un segment dADN dou-
Lupus rythmateux systmique 95-100
Sclrodermie 60-80
Connnectivite mixte 100
Polymyosite/dermatomyosite 60
Syndrome de Gougerot-Sjgren 50-70
Lupus induit 100
Polyarthrite rhumatode 50
Thyrodite de Hashimoto 50
Hpatite auto-immune de type 1 70-100
Le type de fluorescence a fait couler beaucoup dencre
et souffrir de nombreux tudiants. En ralit, dans la plu-
part des cas, il faut dterminer la cible antignique des
anticorps anti-nuclaires par des techniques complmen-
taires (tableau II) [5, 6].
De faon trs pratique, les antignes nuclaires sont
soit solubles, soit insolubles dans leau sale.
Antignes nuclaires insolubles
Les antignes insolubles sont les acides nucliques
(ADN, ARN) et les histones. Les anticorps dirigs contre
lADN simple brin nont pas de valeur en clinique, au
contraire de ceux qui sont spcifiques de lADN double
brin, non dnatur, encore appel natif ou dsDNA
(double-stranded DNA). Les anticorps IgG anti-ADN
double brin, de haute affinit, ont une bonne spcificit
(de lordre de 95 %) et une faible sensibilit (de lordre
de 40 %), pour le diagnostic de lupus systmique. Les
trois mthodes de rfrence donnent des rsultats
diffrents : la spcificit du test radio-immunologique de
Farr et de limmunofluorescence sur Crithidia luciliae est
meilleure que celle du test ELISA, qui a une grande sen-
sibilit car il dpiste aussi des anticorps anti-ADN daffi-
nit plus faible [2, 7]. Un des problmes poss chez
certains patients par les ELISA de haute sensibilit est la
possibilit dun taux significatif danticorps anti-ADN
natif, alors mme que la recherche de facteurs anti-
nuclaires est ngative : cette ractivit anti-ADN doit
alors tre remise en cause et teste imprativement par les
autres techniques, le plus souvent ngatives dans cette
situation [8]. Le taux des IgG anti-ADN apparat corrl
lactivit de la maladie lupique et la prsence dune
atteinte rnale [9].
La recherche des anticorps anti-histone a peu dintrt
en pratique courante car, contrairement ce qui a t
avanc, ils ne sont absolument pas spcifiques du lupus
induit (par les mdicaments) puisquon les retrouve dans
80 % des cas de lupus systmique spontan .
Le nuclosome rsulte du dcoupage de la chromatine
par des endonuclases au moment de lapoptose (ou mort
ble brin de taille fixe (200 paires de bases) enroul un
octamre de protines histones [10]. Les nuclosomes
peuvent logiquement tre reconnus par des anticorps anti-
histones et des anti-ADN. En ralit, certains anticorps
anti-nuclosomes sont restreints et ne reconnaissent ni
lADN, ni les histones isolment, mais seulement le
nuclosome. Le nuclosome serait une structure auto-
antignique primordiale dans le lupus : les anticorps anti-
nuclosomes apparaissent dans les modles animaux
avant les anti-ADN et les anti-histones dans lvolution
de la maladie, et ce sont les complexes nuclosomes/anti-
nuclosomes qui seraient nphritognes [11]. En pratique
PID ET AUTO-ANTICORPS 173

Tableau II. Anticorps anti-nuclaires, type de fluorescence et spcificits antigniques. Daprs [5].

Fluorescence homogne mouchete centromre nuclolaire cytoplasmique ngative

Lupus ds DNA Sm, U1RNP rare nucleoline P-ribosome SSA/Ro

nuclosome SSA/Ro, SSB/La ASE-1 SS-56
Ku/Ki
Sclrodermie topoisomrase 1 U1RNP CENP-A,B,C PM/Scl rare SSA/Ro
RNA pol II, III U2RNP RNA pol I Th/To
Ku NOR-90 fibrillarine
Myosites Ku Mi-2 rare Pm/Scl SRP Jo-1
SSA/Ro Jo-1
U1-RNP
Syndrome de rare SSA/Ro CENP-A,B,C nucloline SS-56 SSA/Ro
Gougerot- SSB/La
Sjgren SL
Connectivite rare U1RNP rare rare rare rare
mixte SSA/Ro
SSB/La
Certaines spcificits (nucloline, ASE-1, SL, NOR-90) sont seulement mentionnes dans ce tableau et pas dans le texte (pour plus de dtail, cf.
Bibliographie).

clinique, les IgG anti-nuclosomes auraient une sensibi-
lit suprieure celle des anti-ADN pour le diagnostic de
lupus et une spcificit assez restreinte (lupus, sclroder-
mie, connectivite mixte). Leur utilisation nest cependant
pas gnralise tous les laboratoires, probablement du
fait dune valeur diagnostique ajoute incompltement
apprcie.
Antignes nuclaires solubles
Les antignes nuclaires solubles peuvent tre facile-
ment extraits du noyau (dans une solution tampon saline),
dont rend compte la terminologie anglo-saxonne danti-
corps anti-ENA (extractable nuclear antigens, aussi
appels anti-ECT). Les anti-ENA peuvent tre dtects
par une mthode de screening globale. Le taux des anti-
ENA, contrairement aux anti-ADN, a peu dintrt. Par
contre, la connaissance de la cible des anti-ENA a un
impact clinique. Le laboratoire doit systmatiquement
chercher dterminer la spcificit antignique des anti-
ENA. Les principaux anti-ENA sont les anticorps anti-
Sm, anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB. Certaines tech-
niques (immunoblot) permettent danalyser demble les
sous-spcificits danti-ENA.
Lantigne Smith (Sm) est un complexe de protines et
de petits ARNs nuclaires. Les anticorps anti-Sm sont
retrouvs dans le lupus avec une frquence de 10 % chez
le sujet caucasien et de 40 % chez le malade de race noire
ou chinois ; ce test, peu sensible, est, par contre, trs sp-
cifique (> 95 %).
Lantigne ribonucloprotine (RNP) est de mme
structure globale que Sm. Ces auto-antignes sont classs
selon le type dARN associ, numrot de 1 6.
Lanticorps couramment appel anti-RNP sintitule
prcisment : sn U1-RNP (small nuclear U1RNA ribonu-
cleoprotein). La quasi-totalit des patients ayant des anti-
Sm ont des anti-RNP. Le contraire nest pas vrai. Les
anticorps anti-RNP sont peu spcifiques, rencontrs par
exemple dans le lupus, la polyarthrite rhumatode, la scl-
rodermie. Les anticorps anti-RNP sont prsents en
labsence danti-Sm chez 100 % des malades atteints de
connectivite mixte : il sagit du critre biologique de dfi-
nition de cette entit.
Lantigne Ro/SSA est, en ralit, constitu de deux
protines non homologues de 52 et 60 kilodaltons
(kDa) : Ro/SSA 52 et Ro/SSA 60, codes par des gnes
diffrents, qui peuvent aussi se complexer de petits
ARNs, et quon retrouve dans le noyau et dans le cyto-
plasme. Les anticorps anti-Ro sont rencontrs essentiel-
lement dans le lupus et le syndrome de Gougerot-
Sjgren. Les anti-Ro sont observs dans la moiti des cas
de lupus, alors associs la prsence dune PID, de pho-
tosensibilit, de lsions cutanes subaigus, de purpura
infiltr, la transmission dun lupus nonatal cutan ou
cardiaque. Ils sont retrouvs dans 75 % des cas de syn-
drome de Gougerot-Sjgren primitif, contre 10-15 % des
cas de Gougerot-Sjgren secondaire la polyarthrite
rhumatode. De faon plus marginale, on les retrouve
aussi dans la sclrodermie, la polymyosite, la connecti-
vite mixte, la cirrhose biliaire primitive et lhpatite
chronique auto-immune de type 1. Parfois, de faon
paradoxale, les anti-Ro sont positifs alors que les fac-
teurs anti-nuclaires sont ngatifs : ainsi, en cas de forte
suspicion clinique (syndrome sec, par exemple), il faut
insister auprs du laboratoire pour quil recherche les
anti-Ro mme si le dpistage des facteurs antinuclaires
est ngatif. Les anti-La/SSB sont retrouvs avec une
moindre frquence dans les mmes situations, associs
174 T. PAPO

la prsence danticorps anti-Ro/SSA dans limmense Tableau III. Sclrodermie systmique chez 48 patients.
Associations entre le type de sclrodermie (limite ou diffuse),
majorit des cas. la prsence danticorps anti-Scl 70 (anti-topo1), lexistence
Volontairement, les ractivits auto-anticorps diriges dune PID et sa svrit. Daprs [13].
contre de nombreux antignes nuclaires (Ku, U2-ou
U3-RNP, protine P ribosomale, cycline, ARNs messa- Sclrodermie limite diffuse
gers) sans impact clinique important ne seront pas Ac-topo1 6,5 % 70,6 % p < 0,0001
abordes ici [5].
Atteinte pulmonaire 17,8 % 60 % p < 0,005
Atteinte pulmonaire oui non
SCLRODERMIES SYSTMIQUES Ac-topo1 91,7 % 20 % p = 0,01

Deux entits sont distingues cliniquement selon que Svrit Ac + Ac -

la sclrose cutane est limite (sous les coudes et les
genoux, touchant parfois la face) ou diffuse (atteinte du
tronc). La sclrodermie limite se confond avec le
CREST (calcinosis Raynauds phenomenon eso-
phageal sclerodactily telangectasia) syndrome.
De faon trs intressante, cette classification clinique
est recoupe biologiquement [12]. Schmatiquement, les
anticorps anti-centromres sont rencontrs dans le
CREST syndrome (50-98 %) et les anticorps anti-Scl70
dans la sclrodermie diffuse (40-80 %). Les anticorps
anti-centromre sont des facteurs anti-nuclaires dpists
simplement par leur fluorescence caractristique ; ils sont
spcifiques de protines des kintochores (centromere
protein ou CENP -B et -C) du centromre. Les anticorps
anti-Scl 70 (sclrodermie, 70 kDa) sont aussi anti-
nuclaires, dirigs contre lADN topoisomrase-1,
actuellement recherchs par ELISA. Le srum dun
patient donn ne contient quasiment jamais la fois des
anti-centromres et des anti-Scl70 : ces anticorps sont
mutuellement exclusifs, et il y a rellement une dichoto-
mie clinique et biologique.
Ce dcoupage a aussi un impact sur les complications
viscrales, le pronostic et la mortalit. Ainsi la complica-
tion la plus grave de la sclrodermie limite avec anti-
centromres est lhypertension artrielle pulmonaire pr-
capillaire, similaire lHTAP primitive, survenant tardi-
vement dans 10-15 % des cas, alors que dans la sclro-
dermie diffuse avec anti-Scl70 les deux atteintes
mortelles essentielles sont la microangiopathie thrombo-
tique (de survenue en rgle prcoce, touchant 10 %
des patients) et la PID, retrouve chez 70 % des cas
autopsiques. Un lien statistiquement significatif existe
entre, dune part, la prsence danti-Scl70 et, dautre part,
la prsence dune atteinte cutane diffuse, dune PID
et, quand il y a pneumopathie, dune atteinte tomodensi-
tomtriquement et spiromtriquement plus svre
(tableau III) [13].
Un autre anticorps antinuclaire, connu de longue date
pour donner une fluorescence nuclolaire, est retrouv
dans la forme limite de la sclrodermie systmique.
Parmi les nombreuses cibles antigniques des anticorps
anti-nuclolaires, lantigne Th/To (complexe protique
CPT 69 % 97 % p = 0,01
TDM score 1-30 12 5 p = 0,005
DLCO 80 % 64 % NS
ARNase) est le plus important [14]. La prsence danti-
corps anti-Th/To, retrouve dans 10-15 % des cas de scl-
rodermie systmique, identifierait un petit sous-groupe de
patients avec une forme limite (> 90 %) mais galement
une PID (48 %), complication habituellement associe
la forme diffuse Cette srologie nest pas ralise en
routine clinique.
Dautres spcificits non dveloppes en pratique ont
pu tre associes des manifestations cliniques
(tableau II). Les anticorps dirigs contre les U3-RNP
(fibrillarine) sont retrouvs en cas de sclrodermie dif-
fuse. Les anticorps dirigs contre lARN polymrase III
sont associs un atteinte diffuse, svre au plan cutan,
complique de microangiopathie thrombotique ( crise
rnale sclrodermique ).
POLYMYOSITE-DERMATOMYOSITE
Les myopathies inflammatoires idiopathiques sont
classes en trois entits : polymyosite, dermatomyosite,
et myosite inclusions [15]. La myosite inclusions
nest pas associe la survenue de PID, ni la prsence
rgulire dauto-anticorps, au contraire de la polymyosite
et de la dermatomyosite qui, seules, nous intresseront
donc ici. Il faut rappeler que le simple dosage des CPK
est utile dans lenqute diagnostique des PID dans la
mesure o la maladie musculaire peut tre concomitante,
mais cliniquement inapparente [16].
Une caractristique frappante de lauto-immunit
humorale des myosites est la sur-reprsentation dauto-
antignes, surtout cytoplasmiques, appartenant la
machinerie cellulaire qui traduit les protines partir des
ARNs messagers. De nombreux auto-anticorps identifis
dans les myosites qui reconnaissent des aminoacyl tRNA
synthtases ne relvent dailleurs pas dun dpistage en
PID ET AUTO-ANTICORPS 175

pratique courante (tableau IV). Le seul auto-anticorps L encore, il est rare davoir plusieurs auto-anticorps
habituellement recherch en clinique est lanti-Jo1 (ainsi spcifiques des myosites associs chez un mme malade
dnomm car identifi chez un patient qui sappelait John ct des anti-synthtase, anti-ARNt, anti-SRP, et
P...) qui reconnat lhistidyl-tRNA synthetase, car il anti-Mi-2 qui sont spcifiques des myosites, il est aussi
reprsente lui seul 80 % des anticorps anti-synthtases possible de retrouver des anticorps associs comme les
[17, 18]. Cet anticorps est retrouv plus frquemment anti-Ro/SSA, anti-La/SSB ou anti-sn U1 RNP.
dans la polymyosite (40 %) que dans la dermatomyosite
(< 5 %). Sa prsence dfinit le syndrome des anti-synth-
tases qui associe une fivre, un syndrome de Raynaud, FORMES DE CHEVAUCHEMENT
une polyarthrite, un aspect de main de mcanicien DES CONNECTIVITES
(peau des doigts et de la paume paissie, craquele) et,
surtout, lexistence dune atteinte pulmonaire [19]. Ainsi Elles intgrent habituellement des lments de sclro-
60 % des patients qui ont une myosite avec prsence dermie et peuvent toutes se compliquer de PID. La princi-
danti-Jo1 dveloppent une PID, le plus souvent prcoce- pale est la connectivite mixte (mixed connective tissue
ment, contre 10 % en labsence danti-Jo1. Si la myopa- disease) (doigts boudins, Raynaud, arthrite), associe
thie inflammatoire prcde ou accompagne le plus aux anticorps anti-snU1RNP (anti-RNP) [21]. Citons
souvent la PID, il faut savoir quune myosite peut se galement lanticorps anti-nuclaire Pm/Scl dirig contre
dclarer plusieurs annes aprs la survenue de la maladie un exosome, non recherch en routine, associ certaines
pulmonaire, et quil y a mme des PID avec anti-Jo1 sans dermatomyosites avec symptmes de sclrodermie.
maladie musculaire.
Dautres auto-anticorps sont spcifiques des myosites, POLYARTHRITE RHUMATODE
comme ceux dirigs contre une ribonucloprotine du FACTEUR RHUMATODE
rticulum endoplasique (SRP, signal recognition protein), ANTICORPS ANTI-PEPTIDE CITRULLINE
ou une enzyme hlicase/ATPase nuclaire (Mi-2), ou
encore directement contre certains ARN de transfert. Les Le facteur rhumatode est probablement lauto-anti-
anti-SRP sont prsents dans 5 % des polymyosites de corps le mieux tudi avec les anticorps antinuclaires
profil particulier, avec amyotrophie majeure et cortico- [22]. Il sagit danticorps anti-anticorps, cest--dire diri-
rsistance, mais sans atteinte cardiaque, au contraire de gs contre le fragment Fc des immmunoglobulines IgG.
ce qui avait t avanc initialement [20]. Les anti-Mi-2 La mthode classique de dpistage passe par lagglutina-
seraient retrouvs principalement dans la dermatomyosite tion de billes de latex recouvertes dIgG humaines
(20 %). La recherche danti-SRP et anti-Mi-2 nest pas de (mthode du latex) ou de globules rouges recouverts
pratique courante. dIgG de mouton (mthode de Waaler-Rose, moins sensi-
ble que le latex). Elles sont souvent couples et dpistent
surtout les IgM anti-IgG. Dautres mthodes (nphlom-
Tableau IV. Auto-anticorps dans la polymyosite (PM)
trie laser, ELISA) sont galement utilises.
et la dermatomyosite (DM). Les facteurs rhumatodes sont prsents dans 60-80 %
des cas de polyarthrite rhumatode, mais leur spcificit
Anticorps Antigne Fc Type est faible puisquon les rencontre aussi dans dautres
Spcifique * pathologies auto-immunes (Gougerot-Sjgren primitif,
Anti-Jo1 histidyl-tRNA synthetase 20-30 % PM/DM cryoglobulinmies, lupus systmique, sclrodermie,
myosites, cirrhose biliaire primitive) et les infections
Anti-PL-7 threonine-tRNA synthetase <5% PM/DM
chroniques (HCV, HBV, HIV, endocardite, trponmato-
Anti-PL-12 alanyl -tRNA synthetase <5% PM/DM
ses, mycobactrioses).
Anti-OJ isoleucyl-tRNA synthetase <5% PM/DM
En situation pneumologique, la positivit du facteur
Anti-SRP signal recognition particle 5% PM rhumatode est dinterprtation dlicate diffrents
Anti-Mi2 helicase 218 240 kDa 5% DM niveaux. En effet, plusieurs maladies non auto-immunes
Associ responsables de pneumopathie diffuse sont associes
Anti Ku proteine kinase 70 kDa U 20-30 % PM-SS, LS une srologie positive, incluant la sarcodose (3-33 %), la
Anti-Pm/Scl complexe nuclolaire 10 % PM-SS
silicose (30-50 %), lasbestose (30 %), et mme les PID
dallure idiopathique (10-50 %) [4, 23]. Dans cette der-
Anti-U1-RNP U1 small nRNP 70 kDa 4-17 % MTCD, LS,
PM/DM nire ventualit, la prsence du facteur rhumatode, si
elle ne prjuge pas du caractre idiopathique ou non, doit
SS : sclrodermie systmique ; LS : lupus systmique ; MTCD :
mixed connective tissue disease. probablement tre apprcie comme marqueur de risque
* Le plus souvent, un seul type danticorps spcifique par patient. dune polyarthrite rhumatode future puisque ces anti-
176 T. PAPO
corps peuvent prcder de plusieurs annes lapparition
des symptmes articulaires [24]. En outre, les rapports
entre pneumoconiose et polyarthrite rhumatode (dont le
syndrome de Caplan et Colinet) sont galement intriqus.
Un outil dappoint puissant pour le diagnostic biologi-
que de polyarthrite rhumatode est apparu, ces dernires
annes, sous diffrentes appellations en fonction des
auto-antignes identifis qui tous contiennent de la citrul-
line. La citrulline est un acide amin obtenu par transfor-
mation post-traductionelle des rsidus arginine. Ainsi, les
anticorps anti-kratine sont en ralit dirigs contre la
filaggrine, elle-mme reconnue car elle contient des pi-
topes citrullins [25]. Les anticorps anti-peptide citrul-
lin ou anti-ccp (cyclic citrullinated peptide) ont une
spcificit de 95 % pour le diagnostic de polyarthrite rhu-
matode et une sensibilit qui augmente en fonction de
loptimisation des techniques, de lordre de 70 %. La plu-
part du temps, ils sont prsents chez des patients qui ont
dj un facteur rhumatode : il sagit donc surtout dune rapports de vascularite systmique voluant vers une
technique de confirmation diagnostique, srement int-
ressante en cas de PID avec facteur rhumatode.
MICROVASCULOPATHIE ET PNEUMOPATHIE
INTERSTITIELLE DIFFUSE ANTICORPS
ANTI-PHOSPHOLIPIDES ET ANTICORPS
ANTI-CYTOPLASME DES POLYNUCLAIRES
NEUTROPHILES
Les rapports entre la pathologie microvasculaire et cer-
taines maladies pulmonaires diffuses paraissent la
marge de la discussion sur les PID, mais mritent une
mention succincte dans ce cadre, du fait de leur associa-
tion une auto-immunit humorale et la possibilit de
fibrose pulmonaire.
La maladie pulmonaire habituelle du syndrome des
anti-phospholipides est lie une pathologie thromboti-
que macro-vasculaire, avec une atteinte purement lumi-
nale et fibrino-cruorique sans atteinte inflammatoire de la
paroi du vaisseau, le plus souvent focale, souvent respon-
sable dune maladie veineuse thromboembolique avec
embolie pulmonaire. Par contre, une entit distincte et
gravissime, le syndrome catastrophique des anti-phos-
pholipides, a un substratum compltement diffrent qui
ralise une atteinte micro-vasculaire diffuse avec
dfaillance multiviscrale mortelle [26]. La pathologie
respiratoire peut confiner au dommage alvolaire
diffus avec syndrome de dtresse respiratoire aigu [27].
Cette pneumopathie aigu bilatrale est complexe et peut
intgrer une fuite capillaire, une hmorragie intra-alvo-
laire et une part hmodynamique. Les anticorps anti-
phospholipides associs sont essentiellement les IgG
anti-cardiolipine recherchs par ELISA et lanti-coagu-
lant circulant de type lupique (ou anti-prothrombinase)
objectiv sur demande au laboratoire dhmostase [28].
linverse, les vascularites systmiques sont lies
linflammation de la paroi vasculaire. Les vascularites
primitives des petits vaisseaux (micropolyangite, Wege-
ner, Churg-Strauss) sont lies la prsence dauto-anti-
corps ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)
(tableau V). Les ANCA sont dpists par immunofluo-
rescence indirecte avec deux aspects essentiels en
fluorescence : cytoplasmique prinuclaire (p-ANCA) et
diffuse (c-ANCA). La positivit des ANCA indique la
mise en vidence de la cible antignique par une techni-
que ELISA ; le plus souvent, les p-ANCA sont dirigs
contre la myloperoxydase et les c-ANCA contre la pro-
tinase 3. La pathologie pulmonaire classiquement asso-
cie ces entits (nodules excavs, hmorragie intra-
alvolaire...) est clairement diffrente des PID. Cepen-
dant, une authentique PID a pu tre observe en associa-
tion la prsence dANCA (le plus souvent avec une
fluorescence pninuclaire, p-ANCA), avec plusieurs cas
authentique fibrose pulmonaire [29, 30].
Ainsi, la prsence dANCA pose la question de la
nature ventuellement microvasculaire de certains cas
de PID.
Signalons galement la possibilit danticorps anti-
cellules endothliales dans des circonstances varies
(rejet de greffe dorgane, microangiopathie thrombotique,
sclrose en plaques, vascularite, sclrodermie systmique
avec ou sans PID) : ces anticorps nont donc aucune
valeur diagnostique [31]. linverse, les anticorps anti-
membrane basale glomrulaire sont trs spcifiques du
syndrome de Goodpasture, qui ralise principalement une
hmorragie alvolaire aigu monophasique.
ANTICORPS ANTI-TISSU
Classiquement, on distingue lauto-immunit systmi-
que (lupus et autres connectivites) de lauto-immunit
dorgane (thyrodite, diabte, vitiligo, maladie dAddi-
son, maladie de Biermer, hpatite...). Les anticorps anti-
tissu relvent de lauto-immunit dorgane. La prsence
danticorps anti-thyroperoxydase (anciennement anti-
microsome) et danticorps anti-thyroglobuline dfinit une
Tableau V. Sensibilit des ANCA anti-protinase 3 (PR3) et anti-
myloperoxydase (MPO) dans les vascularites.
Maladie anti-PR 3 anti-MPO
Maladie de Wegener 80 % 10 %
Micropolyangite 20 % 50-80 %
Syndrome de Churg-Strauss 10 % 50 %
Priartrite noueuse 0% 0%
PID ET AUTO-ANTICORPS 177

thyrodite de Hashimoto. La maladie de Basedow est lie Tableau VII. Algorithme dans la prescription des auto-anticorps
(disponibles hors laboratoire de recherche) en fonction du diagnostic
lactivit danticorps dirigs contre le rcepteur thyro- suspect (inspir de [8], modifi).
dien de la TSH. Les autres anticorps anti-tissu (anti-mus-

Facteur rhumatode
cle lisse dans lhpatite auto-immune de type 1, anti- Diagnostic

Anti-cardiolipine*
Anti-SSA/SSB
Anti-U1RNP
LKM1 dans lhpatite auto-immune de type 2, anti-mito- suspect

Anti-Scl-70

Anti-MPO
Anti-ADN

Anti-PR 3
Anti-CCP
Anti-Jo1
Anti-Sm

ANCA
chondrie dans la cirrhose biliaire primitive, anti-facteur

FAN
intrinsque et anti-cellules paritales dans lanmie de
Biermer, anti-lots et anti-GAD dans le diabte de type 1,
anti-endomysium et anti-transglutaminase dans la mala-
Lupus systmique u u z u u
die cliaque) ont moins dintrt pour le pneumologue.
Gougerot-Sjgren u u z
La signification de la prsence danticorps anti-thy- primitif
rode au cours dune PID nest pas univoque. Le premier Sclrodermie z z u z u z
point est la forte prvalence de lauto-immunit thyro- Connnectivite u u u u z
dienne dans la population gnrale (10 % de la population mixte
gnrale nord-amricaine, 25 % des femmes de plus de Polymyosite/ z z u z u
60 ans) : il peut donc sagir dune conjonction lie au dermatomyosite2
hasard [32]. En deuxime lieu, la pathologie auto-immune Polyarthrite
rhumatode
dorgane sintrique frquemment une maladie
systmique ; titre dexemple, lassociation dune thyro- Syndrome des
anti-phospholipides
dite de Hashimoto un syndrome de Gougerot-Sjgren ou
Vascularite u u
un lupus peut suffire rendre compte de la survenue primitive
dune PID par le biais de lauto-immunit systmique.
* La recherche danti-cardiolipine est associe celle dun anticoagu-
Nanmoins, et cest largument qui peut justifier la recher- lant circulant, avec deux dterminations 6 semaines dintervalle.
che de ces auto-anticorps anti-tissu, une association relle en 1re intention, u en 2e intention, z facultatif.
semble tablie entre thyrodite auto-immune et pneumo-
pathie (pneumonie organise, pneumopathie interstitielle
lymphode, lymphome de type MALT) infiltrante [33]. parat justifie plusieurs niveaux. En premier lieu, la pr-
sence de certains anticorps peut inciter largir les inves-
tigations, quelles soient biologiques (tableau VII) ou non
CONCLUSION (biopsie de glandes salivaires accessoires, lectromyo-
gramme, biopsie musculaire). En deuxime lieu, le
Ltape diagnostique essentielle reste clinique et repose constat de PID peut agir comme un signal : la pneu-
surtout sur un interrogatoire exhaustif visant pister mopathie tant la premire manifestation dune maladie
les lments extra-thoraciques systmiques dune ven- systmique, la prsence dauto-anticorps spcifiques sera
tuelle pathologie auto-immune, source de la PID. Un le motif dun renforcement de la surveillance pour dpis-
panel diagnostique biologique auto-immun minimal peut ter certaines complications extra-pulmonaires pjoratives
tre propos en labsence dlments supplmentaires (atteinte rnale en cas dauto-immunit lupique, syndrome
(tableau VI). Cette grille nest pas valide mais nous lymphoprolifratif en cas de suspicion de Gougerot-
Sjgren, etc.) ou non [24]. Troisimement, mme
lorsquune maladie auto-immune associe nest pas com-
Tableau VI. Liste minimale des auto-anticorps pltement dfinie, lexistence dauto-anticorps peut avoir
(disponibles hors laboratoire de recherche) demander en cas de PID.
un impact sur la dcision thrapeutique dans une PID.
Anticorps anti-nuclaires, et si positifs :
Enfin, sur un plan plus fondamental, limmunit
humorale spcifique dauto-antignes pulmonaires pour-
- anti-ADN rait jouer un rle dans les PID idiopathiques [34].
- anti-ENA
- anti-Ro/SSA* RFRENCES
- anticorps anti-Scl 70
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