Cellcept PM F PDF

MONOGRAPHIE
Pr
CellCept
moftilmycophnolate
Glules 250 mg
Comprims pelliculs 500 mg
Poudre pour suspension orale 200 mg/mL (aprs reconstitution)
Pr
CellCept i.v.
moftilmycophnolate pour injection (sous forme de chlorhydrate)
Fioles 500 mg
Norme pharmaceutique reconnue
Immunosuppresseur
Hoffmann-La Roche Lte Date de rvision :

7070 Mississauga Road Le 17 novembre 2014
Mississauga (Ontario)
L5N 5M8
www.rochecanada.com
Numro de contrle de la prsentation : 179245
CellCept est une marque dpose de Syntex Pharm SA, utilise sous licence.
Copyright 1995-2014, Hoffmann-La Roche Limite
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Table des matires
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4
MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS ..........................................................................4
RACTIONS INDSIRABLES ..........................................................................................8
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES ......................................................................16
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................20
SURDOSAGE....................................................................................................................23
MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................23
STABILIT ET ENTREPOSAGE ....................................................................................30
DIRECTIVES PARTICULIRES DE MANIPULATION...............................................30
PRSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................30
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................32

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................32
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................33
PHARMACOLOGIE DTAILLE ..................................................................................38
TOXICOLOGIE ................................................................................................................48
RFRENCES ..................................................................................................................56
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................59
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Pr
CellCept
moftilmycophnolate
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie Prsentation / Ingrdients non mdicinaux dimportance

dadministration concentration clinique
Orale Glules / 250 mg Aucun
Orale Comprims / 500 mg Aucun

Orale Poudre / 200 mg/mL Aspartame
(aprs reconstitution) (Voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS : Systme endocrinien /
mtabolisme, Phnylctonurie.)
Intraveineuse Poudre lyophilise / Polysorbate 80 (TWEEN)
500 mg/fiole (sous (Voir CONTRE-INDICATIONS.)
forme de chlorhydrate)
Pour obtenir la liste complte des ingrdients, voir la section PRSENTATION,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
CellCept (moftilmycophnolate) est indiqu dans :
Adultes
La prophylaxie du rejet chez les receveurs dune allogreffe rnale, cardiaque ou hpatique.
CellCept doit tre utilis en association avec la cyclosporine et des corticostrodes.
CellCept i.v. (chlorhydrate de moftilmycophnolate pour perfusion intraveineuse) peut tre

utilis la place des glules, des comprims et de la suspension orale CellCept. CellCept i.v.
doit tre administr dans les 24 heures suivant la transplantation. CellCept i.v. ne peut tre
administr que pendant un maximum de 14 jours; il convient de passer CellCept oral ds
que les patients sont en mesure de tolrer des mdicaments par voie orale.
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Enfants (2 18 ans)
CellCept est indiqu dans la prophylaxie du rejet chez les enfants (2 18 ans) receveurs
dune allogreffe rnale. CellCept doit tre utilis en association avec la cyclosporine et des
corticostrodes.
CONTRE-INDICATIONS
CellCept (moftilmycophnolate) est contre-indiqu dans les cas dhypersensibilit au

moftilmycophnolate, lacide mycophnolique ou lun des composants du mdicament
(voir PRSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
CellCept i.v. (chlorhydrate de moftilmycophnolate pour perfusion intraveineuse) est

contre-indiqu en prsence dallergie au polysorbate 80 (TWEEN) (voir PRSENTATION,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS
Mise en garde
Limmunosuppression peut entraner une diminution de la rsistance aux infections et la
formation de lymphomes. Seuls les mdecins expriments dans le traitement
immunosuppresseur et la prise en charge des patients ayant subi une transplantation
dorgane plein doivent utiliser CellCept (moftilmycophnolate). Les sujets qui reoivent le
mdicament doivent tre traits dans un centre dot de lquipement mdical de soutien, de
lquipement de laboratoire et dun personnel adquats. Le mdecin charg du traitement
dentretien doit avoir les connaissances voulues pour surveiller le patient.
Carcinogense et mutagense
Le risque de lymphomes et dautres affections malignes, particulirement de cancer de la peau,
est accru chez les sujets qui reoivent une polythrapie immunosuppressive, y compris CellCept.
Le risque semble li lintensit et la dure de limmunosuppression plutt qu lemploi dun
produit en particulier. Comme cest le cas pour toutes les personnes risque lev de cancer de la
peau, il faut limiter lexposition au soleil et aux rayons ultraviolets en portant des vtements
protecteurs et en appliquant un cran solaire dont le facteur de protection est lev.
Une maladie lymphoprolifrative ou un lymphome sont survenus chez 0,4 % 1 % des sujets
recevant CellCept (2 g ou 3 g) avec dautres immunosuppresseurs dans des essais cliniques
contrls chez des transplants rnaux, cardiaques ou hpatiques (voir RACTIONS
INDSIRABLES).
Systme endocrinien / mtabolisme

Comme CellCept est un inhibiteur de linosine-monophosphate-dshydrognase, on devrait en
principe viter de le prescrire aux patients qui prsentent une maladie hrditaire rare lie un
dficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transfrase, comme le syndrome de Lesch-
Nyhan ou le syndrome de Kelly-Seegmiller.
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Phnylctonurie
La suspension orale CellCept contient de laspartame, une source de phnylalanine (0,56 mg de
phnylalanine par mL de suspension).
Appareil digestif
CellCept doit tre administr avec prudence chez les sujets qui ont une maladie digestive grave
en volution. Un saignement gastro-intestinal (ncessitant lhospitalisation) a t observ chez
environ 3 % des transplants rnaux, 1,7 % des transplants cardiaques et 5,4 % des transplants
hpatiques traits par CellCept (3 g par jour). CellCept a t associ une hausse de lincidence
de manifestations indsirables dordre digestif, dont quelques cas dulcration gastro-intestinale
et de rares cas de perforation (clon, vsicule biliaire). En plus de CellCept, la majorit des
patients recevaient des mdicaments reconnus pour causer de telles complications. Les sujets qui
avaient une maladie ulcreuse gastroduodnale volutive ont t exclus des tudes sur le
moftilmycophnolate.
Systme immunitaire
Lefficacit et linnocuit de CellCept administr en association avec dautres
immunosuppresseurs nont pas t tablies. Lors des essais cliniques, CellCept a t administr
en association avec les agents suivants : induction par une globuline antithymocytes quine
(Atgam), muromonab-CD3 (Orthoclone OKT 3), cyclosporine (Sandimmune, Neoral) et
corticostrodes.
La suppression excessive du systme immunitaire augmente aussi la vulnrabilit aux infections,

y compris aux infections opportunistes, aux infections mortelles et aux tats septiques. Les
infections observes incluaient des cas de ractivation de virus latents, par exemple une
ractivation de lhpatite B ou de lhpatite C, ou encore des infections par le virus du polyome.
Des cas dhpatite provoqus par une ractivation du virus de lhpatite B ou de lhpatite C ont
t signals chez des patients porteurs du virus et traits par des immunosuppresseurs.
Des cas de leucoencphalopathie multifocale progressive (LMP) lie au virus JC, parfois
mortels, ont t signals chez des patients traits par CellCept. Dans ces cas, les patients
prsentaient des facteurs de risque de LMP, notamment des traitements immunosuppresseurs et
une altration de la fonction immunitaire. Les mdecins qui traitent des patients
immunodprims devraient envisager un diagnostic diffrentiel de LMP chez ceux qui signalent
des symptmes neurologiques, et les orienter vers un neurologue si la situation clinique lexige.
Des cas de nphropathie lie au virus BK ont t observs pendant le traitement par CellCept
chez des patients ayant subi une greffe rnale. Cette infection peut avoir des consquences
graves, allant parfois jusqu la perte du greffon rnal. La surveillance des patients peut aider
dterminer ceux qui courent le risque de contracter une nphropathie lie au virus BK. Il faut
envisager une rduction de limmunosuppression chez les patients qui prsentent des signes
voquant une nphropathie lie au virus BK.
Des cas drythroblastopnie ont t signals chez des patients traits par CellCept en association
avec dautres agents immunosuppresseurs. Le mcanisme expliquant lapparition dune
rythroblastopnie cause par le moftilmycophnolate na pas t tabli. Dans certains cas,
lrythroblastopnie sest rvle rversible aprs rduction de la dose ou interruption du
traitement par CellCept. Cela dit, toute rduction de limmunosuppression chez les patients ayant
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subi une transplantation peut saccompagner dun risque de rejet.
Chez les patients recevant CellCept (2 g ou 3 g) dans des tudes contrles sur la prvention du
rejet rnal, cardiaque ou hpatique, environ 2 % des transplants rnaux ou cardiaques et 5 % des
transplants hpatiques sont dcds dun tat septique grave ou dune infection (voir
RACTIONS INDSIRABLES).
Une neutropnie grave (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 0,5 x 103/L) sest manifeste
chez jusqu 2,0 % des transplants rnaux, jusqu 2,8 % des transplants cardiaques et jusqu
3,6 % des transplants hpatiques recevant CellCept raison de 3 g par jour (voir RACTIONS
INDSIRABLES).
Les patients recevant CellCept doivent tre suivis au cas o ils deviendraient neutropniques
(voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS Surveillance et preuves de laboratoire et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Ajustement posologique). La survenue dune
neutropnie peut tre relie CellCept, aux mdicaments concomitants, une infection virale ou
un ensemble de ces causes. Si une neutropnie se produit (NAN < 1,3 x 103/L), il faut
interrompre le traitement par CellCept ou rduire la dose, procder aux preuves diagnostiques
appropries et prendre les mesures correctrices qui simposent. Les cas de neutropnie ont t
plus frquents entre le 31e et le 180e jour aprs la transplantation dans les tudes sur la prvention
du rejet chez les transplants rnaux, cardiaques ou hpatiques.
Les patients recevant CellCept doivent tre avertis de signaler tout signe dinfection,
decchymose inexplique ou de saignement, ou toute autre manifestation de dpression
mdullaire.
Fonction rnale
On dconseille ladministration de doses de CellCept suprieures 1 g deux fois par jour aux
transplants rnaux atteints dinsuffisance rnale chronique grave (FG infrieure
25 mL/min/1,73 m2); les patients doivent tre suivis de prs (voir MODE DACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocintique, Populations particulires et tats
pathologiques, Insuffisance rnale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Ajustement
posologique, Insuffisance rnale).
Aucune donne nest disponible chez les transplants cardiaques ou hpatiques atteints
dinsuffisance rnale chronique grave. CellCept devrait tre utilis chez les transplants
cardiaques ou hpatiques atteints dinsuffisance rnale chronique grave si les avantages possibles
lemportent sur les risques potentiels.
Populations particulires
Femmes enceintes
Aucune tude satisfaisante et rigoureusement contrle na t effectue chez la femme enceinte.
Toutefois, un risque accru de fausse-couche au premier trimestre et des malformations
congnitales du cur, de loreille, du visage, de la main, de lil, des vertbres, de lsophage,
ainsi que des anomalies congnitales multiples ont t signales chez les enfants de patients
exposs au moftilmycophnolate en association avec dautres immunosuppresseurs au cours de
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la grossesse. CellCept sest rvl tratogne chez les animaux, il pourrait occasionner des
anomalies ftales sil tait administr des femmes enceintes (voir TOXICOLOGIE Toxicit
pour la reproduction). Par consquent, CellCept ne sera pas administr durant la grossesse
moins que les bienfaits escompts justifient les risques possibles pour le ftus.
Il faut renseigner les femmes fertiles au sujet des risques encourus durant la grossesse. Une
forme efficace de contraception doit tre utilise avant le dbut du traitement, au cours du
traitement et pendant les six semaines suivant la fin du traitement par CellCept, mme par les
femmes qui ont des antcdents dinfertilit, moins quelles soient hystrectomises. Les
femmes doivent employer simultanment deux mthodes contraceptives fiables sauf si elles
optent pour labstinence (voir INTERACTIONS MDICAMENTEUSES). Advenant une
grossesse durant le traitement, le mdecin et la patiente valueront sil est souhaitable de mener
la grossesse terme (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).
Les femmes fertiles subiront un test de grossesse (srum ou urine) ayant un seuil de sensibilit
dau moins 50 mUI/mL dans la semaine prcdant le dbut du traitement. On recommande aux
mdecins de ne pas amorcer le traitement par CellCept avant que labsence de grossesse ait t
confirme.
Femmes qui allaitent

Les tudes chez le rat ont montr que le moftilmycophnolate passe dans le lait. On ignore sil
en est de mme chez lhumain, mais comme un grand nombre de mdicaments passent dans le
lait humain et que lallaitement comporte de graves risques pour le nouveau-n lorsque la mre
prend du moftilmycophnolate, on dcidera sil y a lieu dinterrompre lallaitement ou de retirer
le mdicament, en tenant compte de limportance du mdicament pour la mre (voir
RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).
Enfants (2 18 ans)
Linnocuit et lefficacit de CellCept chez les enfants recevant une allogreffe cardiaque ou
hpatique nont pas t tablies.
Pour les enfants receveurs dune greffe rnale, voir aussi MODE DACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocintique, Populations particulires et tats
pathologiques, Enfants; ESSAIS CLINIQUES; RACTIONS INDSIRABLES Enfants, et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Enfants.
Personnes ges
Par rapport aux sujets plus jeunes, les personnes ges courent probablement un risque plus lev
de ractions indsirables.
Surveillance et preuves de laboratoire

Une formule sanguine complte sera effectue toutes les semaines durant le premier mois, toutes
les deux semaines au cours des deuxime et troisime mois, puis tous les mois pendant le reste
de la premire anne de traitement (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS Systme
immunitaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Information pour les patients

Il faut mentionner aux patients quils devront subir des preuves de laboratoire intervalles
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rguliers pendant quils prennent CellCept (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS
Systme immunitaire). On fournira aux patients des instructions compltes sur la posologie et on
les avertira du risque accru de maladie lymphoprolifrative et de certaines autres affections
malignes.
RACTIONS INDSIRABLES
Ractions indsirables du mdicament observes au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont mens dans des conditions trs particulires, les taux
des ractions indsirables qui sont observs peuvent ne pas reflter ceux observs en
pratique et ne doivent pas tre compars aux taux observs dans le cadre des essais
cliniques portant sur un autre mdicament. Les renseignements sur les ractions
indsirables dun mdicament qui sont tirs dessais cliniques savrent utiles pour la
dtection des ractions.
Aperu des ractions indsirables du mdicament

Le profil de manifestations indsirables associ lemploi des immunosuppresseurs est souvent
difficile tablir cause de la prsence dune maladie sous-jacente et de lutilisation
concomitante de plusieurs autres mdicaments. Les principales ractions indsirables associes
ladministration de CellCept (moftilmycophnolate) sont la diarrhe, la leucopnie, ltat
septique et les vomissements; des donnes indiquent que la frquence de certains types
dinfections est accrue.
Les manifestations indsirables associes lemploi de CellCept i.v. (chlorhydrate de

moftilmycophnolate pour perfusion intraveineuse) se sont rvles semblables celles
observes aprs ladministration des formes pharmaceutiques orales de CellCept.
CellCept (oral)
Lincidence de manifestations indsirables lies CellCept a t dtermine dans des essais
comparatifs randomiss double insu sur la prvention du rejet chez les transplants rnaux
(2 essais contrls par un mdicament actif et 1 contrl par placebo), cardiaques (1 contrl par
un mdicament actif) ou hpatiques (1 contrl par un mdicament actif).
Les donnes sur linnocuit pour tous les transplants rnaux (2 essais), cardiaques (1 essai) ou
hpatiques (1 essai) qui ont particip aux essais contrls par un mdicament actif sont rsumes
dans le tableau 2. Environ 53 % des transplants rnaux, 65 % des transplants cardiaques et
45 % des transplants hpatiques ont t traits pendant plus de 1 an. Les manifestations
indsirables qui ont t signales chez 10 % ou plus des patients traits, quelles aient t juges
comme ayant un lien causal avec le mdicament ltude ou non, sont prsentes dans le
tableau 1.
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Tableau 1 : Manifestations indsirables lors dtudes contrles sur la prvention du
rejet dallogreffe rnale, cardiaque ou hpatique (signales chez au moins
10 % des patients adultes du groupe sous CellCept)
Allogreffe rnale Allogreffe cardiaque Allogreffe hpatique

Azathioprine
CellCept CellCept 1-2 mg/kg/jour ou CellCept Azathioprine CellCept Azathioprine
2 g/jour 3 g/jour 100-150 mg/jour 3 g/jour 1,5-3 mg/kg/jour 3 g/jour 1-2 mg/kg/jour
(n = 336) (n = 330) (n = 326) (n = 289) (n = 289) (n = 277) (n = 287)
% % % % % % %
Organisme entier
Douleur 33,0 31,2 32,2 75,8 74,7 74,0 77,7
Douleur abdominale 24,7 27,6 23,0 33,9 33,2 62,5 51,2
Fivre 21,4 23,3 23,3 47,4 46,4 52,3 56,1
Cphale 21,1 16,1 21,2 54,3 51,9 53,8 49,1
Infection 18,2 20,9 19,9 25,6 19,4 27,1 25,1
tat septique 17,6 19,7 15,6 18,7 18,7 27,4 26,5
Asthnie 13,7 16,1 19,9 43,3 36,3 35,4 33,8
Douleur thoracique 13,4 13,3 14,7 26,3 26,0 15,9 13,2
Mal de dos 11,6 12,1 14,1 34,6 28,4 46,6 47,4
Lsion accidentelle - - - 19,0 14,9 11,2 15,0
Frissons - - - 11,4 11,4 10,8 10,1
Ascite - - - - - 24,2 22,6
Distension abdominale - - - - - 18,8 17,8
Hernie - - - - - 11,6 8,7
Pritonite - - - - - 10,1 12,5
Appareil
cardiovasculaire
Hypertension 32,4 28,2 32,2 77,5 72,3 62,1 59,6
Hypotension - - - 32,5 36,0 18,4 20,9
Trouble cardiovasculaire - - - 25,6 24,2 - -
Tachycardie - - - 20,1 18,0 22,0 15,7
Arythmie - - - 19,0 18,7 - -
Bradycardie - - - 17,3 17,3 - -
panchement - - - 15,9 13,5 - -
pricardique
Insuffisance cardiaque - - - 11,8 8,7 - -
Appareil digestif
Diarrhe 31,0 36,1 20,9 45,3 34,3 51,3 49,8
Constipation 22,9 18,5 22,4 41,2 37,7 37,9 38,3
Nauses 19,9 23,6 24,5 54,0 54,3 54,5 51,2
Dyspepsie 17,6 13,6 13,8 18,7 19,4 22,4 20,9
Vomissements 12,5 13,6 9,2 33,9 28,4 32,9 33,4
Nauses et vomissements 10,4 9,7 10,7 11,1 7,6 - -
Candidose buccale 10,1 12,1 11,3 11,4 11,8 10,1 10,1
Flatulence - - - 13,8 15,6 12,6 9,8
Anorexie - - - - - 25,3 17,1
Anomalie des tests de la - - - - - 24,9 19,2
fonction hpatique
Cholangite - - - - - 14,1 13,6
Hpatite - - - - - 13,0 16,0
Ictre cholestatique - - - - - 11,9 10,8
Sang et lymphe
Anmie 25,6 25,8 23,6 42,9 43,9 43,0 53,0
Leucopnie 23,2 34,5 24,8 30,4 39,1 45,8 39,0
Thrombopnie 10,1 8,2 13,2 23,5 27,0 38,3 42,2
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Azathioprine
Anmie hypochrome 7,4 11,5 9,2 24,6 23,5 13,7 10,8
Hyperleucocytose 7,1 10,9 7,4 40,5 35,6 22,4 21,3
Ecchymoses - - - 16,6 8,0 - -
Mtabolisme et
nutrition
dme priphrique 28,6 27,0 28,2 64,0 53,3 48,4 47,7
Hypercholestrolmie 12,8 8,5 11,3 41,2 38,4 - -
Hypophosphatmie 12,5 15,8 11,7 - - 14,4 9,1
dme 12,2 11,8 13,5 26,6 25,6 28,2 28,2
Hypokalimie 10,1 10,0 8,3 31,8 25,6 37,2 41,1
Hyperkalimie 8,9 10,3 16,9 14,5 19,7 22 23,7
Hyperglycmie 8,6 12,4 15,0 46,7 52,6 43,7 48,8
Hausse de la cratinine - - - 39,4 36,0 19,9 21,6
Hausse de lazote urique - - - 34,6 32,5 10,1 12,9
sanguin
Hausse de la - - - 23,2 17 - -
lacticodshydrognase
Bilirubinmie - - - 18 21,8 14,4 18,8
Hypervolmie - - - 16,6 22,8 - -
dme gnralis - - - 18,0 20,1 14,8 16
Hyperuricmie - - - 16,3 17,6 - -
Hausse de lAST (SGOT) - - - 17,3 15,6 - -
Hypomagnsmie - - - 18,3 12,8 39 37,6
Acidose - - - 14,2 16,6 - -
Gain de poids - - - 15,6 15,2 - -
Hausse de lALT (SGPT) - - - 15,6 12,5 - -
Hyponatrmie - - - 11,4 11,8 - -
Hyperlipidmie - - - 10,7 9,3 - -
Hypocalcmie - - - - - 30 30
Hypoprotinmie - - - - - 13,4 13,9
Hypoglycmie - - - - - 10,5 9,1
Cicatrisation anormale - - - - - 10,5 8,7
Appareil locomoteur
Crampes aux jambes - - - 16,6 15,6 - -
Myasthnie - - - 12,5 9,7 - -
Myalgie - - - 12,5 9,3 - -
Systme nerveux
Tremblements 11,0 11,8 12,3 24,2 23,9 33,9 35,5
Insomnie 8,9 11,8 10,4 40,8 37,7 52,3 47,0
tourdissements 5,7 11,2 11,0 28,7 27,7 16,2 14,3
Anxit - - - 28,4 23,9 19,5 17,8
Paresthsie - - - 20,8 18,0 15,2 15,3
Hypertonie - - - 15,6 14,5 - -
Dpression - - - 15,6 12,5 17,3 16,7
Agitation - - - 13,1 12,8 - -
Somnolence - - - 11,1 10,4 - -
Confusion - - - 13,5 7,6 17,3 18,8
Nervosit - - - 11,4 9,0 10,1 10,5
Appareil respiratoire
Infection 22,0 23,9 19,6 37,0 35,3 15,9 19,9
Dyspne 15,5 17,3 16,6 36,7 36,3 31 30,3
Augmentation de la toux 15,5 13,3 15,0 31,1 25,6 15,9 12,5
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Azathioprine
Pharyngite 9,5 11,2 8,0 18,3 13,5 14,1 12,5
Trouble pulmonaire - - - 30,1 29,1 22 18,8
Sinusite - - - 26,0 19,0 11,2 9,8
Rhinite - - - 19,0 15,6 - -
panchement pleural - - - 17,0 13,8 34,3 35,9
Asthme - - - 11,1 11,4 - -
Pneumonie - - - 10,7 10,4 13,7 11,5
Atlectasie - - - - - 13 12,9
Peau et annexes
cutanes
Acn 10,1 9,7 6,4 12,1 9,3 - -
ruptions cutanes - - - 22,1 18,0 17,7 18,5
Trouble cutan - - - 12,5 8,7 - -
Prurit - - - - - 14,1 10,5
Sudation - - - - - 10,8 10,1
Organes des sens
Amblyopie - - - 14,9 6,6 - -
Appareil gnito-urinaire
Infection urinaire 37,2 37,0 33,7 13,1 11,8 18,1 17,8
Hmaturie 14 12,1 11,3 - - - -
Ncrose tubulaire 6,3 10,0 5,8 - - - -
Anomalie de la fonction - - - 21,8 26,3 25,6 28,9
rnale
Oligurie - - - 14,2 12,8 17 20,6
Les transplants rnaux des tudes contrles par placebo prsentaient gnralement moins de
manifestations indsirables dont lincidence tait dau moins 10 %. De plus, les manifestations
en question taient non seulement qualitativement semblables celles des tudes sur la
transplantation rnale contrles par lazathioprine, mais aussi moins frquentes, surtout en ce
qui concerne les infections, la leucopnie, lhypertension, la diarrhe et les infections des voies
respiratoires. Toutefois, une incidence dau moins 10 % des manifestations indsirables
suivantes, non signales dans les tudes contrles par lazathioprine, a t note lors des tudes
sur la transplantation rnale contrles par placebo : trouble des voies urinaires, bronchite et
pneumonie.
Les donnes ci-dessus montrent que, dans les trois tudes pivots sur la prvention du rejet dune
greffe rnale, le profil dinnocuit global a t suprieur chez les sujets recevant 2 g/jour de
CellCept que chez les sujets traits par 3 g/jour de CellCept.
Les donnes ci-dessus montrent que les manifestations indsirables observes dans les essais
multicentriques contrls chez des transplants rnaux, cardiaques ou hpatiques squivalent
qualitativement, exception faite des affections spcifiques au greffon.
Ltat septique, qui consistait gnralement en une virmie CMV, a t lgrement plus
frquent chez les transplants rnaux sous CellCept que ceux sous azathioprine. Nanmoins,
dans les tudes sur lallogreffe cardiaque ou hpatique, lincidence de ltat septique tait
comparable chez les sujets sous CellCept et ceux sous azathioprine.
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Pour ce qui est de lappareil digestif, lincidence de diarrhe tait plus leve chez les
transplants rnaux et cardiaques recevant CellCept, par rapport ceux qui recevaient
lazathioprine. Par contre, elle tait semblable chez les transplants hpatiques recevant CellCept
ou lazathioprine.
Lincidence daffections malignes parmi les 1 483 patients traits dans les essais contrls sur la
prvention du rejet chez les transplants rnaux qui ont t suivis pendant au moins un an tait
semblable celle qui est rapporte dans la littrature chez les receveurs dallogreffes rnales.
Une maladie lymphoprolifrative ou un lymphome est apparu chez 0,4 % 1 % des sujets
recevant CellCept (2 g ou 3 g par jour) avec dautres immunosuppresseurs dans les essais
cliniques contrls chez des transplants rnaux, cardiaques ou hpatiques lors dun suivi dau
moins 1 an (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS Carcinogense et mutagense). Des
cancers cutans, excluant les mlanomes, sont survenus chez 1,6 % 4,2 % des sujets;
lincidence des autres types daffections malignes tait de 0,7 % 2,1 %. Les donnes sur
linnocuit 3 ans chez les transplants rnaux et cardiaques nont rvl aucun changement
inattendu dans lincidence des affections malignes par rapport aux donnes 1 an.
Une neutropnie grave (NAN < 0,5 x 103/L) sest manifeste chez jusqu 2,0 % des
transplants rnaux, jusqu 2,8 % des transplants cardiaques et jusqu 3,6 % des transplants
hpatiques recevant CellCept raison de 3 g par jour (voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS Systme immunitaire et Surveillance et preuves de laboratoire et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Ajustement posologique).
Le tableau ci-dessous montre lincidence des infections opportunistes survenues chez les
transplants rnaux, cardiaques ou hpatiques dans les essais contrls par lazathioprine sur la
prvention du rejet :
Tableau 2 : Infections virales ou fongiques lors dtudes contrles sur la prvention du

rejet rnal, cardiaque ou hpatique
Rejet rnal Rejet cardiaque Rejet hpatique

CellCept CellCept Azathioprine CellCept Azathioprine CellCept Azathioprine
2 g/jour 3 g/jour 1-2 mg/kg/jour ou 3 g/jour 1.5-3 mg/kg/jour 3 g/jour 1-2 mg/kg/jour
100-150 mg/jour
% % % % % % %
Herpes simplex 16,7 20,0 19,0 20,8 14,5 10,1 5,9
CMV
- Virmie/syndrome 13,4 12,4 13,8 12,1 10,0 14,1 12,2
- Maladie invasive tissulaire 8,3 11,5 6,1 11,4 8,7 5,8 8,0
Zona 6,0 7,6 5,8 10,7 5,9 4,3 4,9
- Atteinte cutane 6,0 7,3 5,5 10,0 5,5 4,3 4,9
Candida 17,0 17,3 18,1 18,7 17,6 22,4 24,4
- Candidose cutano- 15,5 16,4 15,3 18,0 17,3 18,4 17,4
muqueuse
Lors des tudes contrles par lazathioprine, les patients recevant CellCept ont prsent une
incidence de moins de 4 % des autres infections opportunistes suivantes : atteinte viscrale de
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zona; infection urinaire, fongmie/maladie dissmine ou maladie invasive tissulaire Candida;
cryptococcose; Aspergillus ou Mucor; Pneumocystis jiroveci.
Dans ltude contrle par placebo sur la transplantation rnale, les infections opportunistes
affichaient le mme profil que dans les tudes sur lallogreffe rnale contrles par
lazathioprine, exception faite dune incidence nettement plus faible dherps et de maladie
invasive tissulaire CMV.
Chez les patients recevant CellCept (2 g ou 3 g) dans des tudes contrles sur la prvention du
rejet rnal, cardiaque ou hpatique, environ 2 % des transplants rnaux ou cardiaques et 5 % des
transplants hpatiques sont dcds dun tat septique grave ou dune infection (voir MISES
EN GARDE ET PRCAUTIONS Systme immunitaire).
Chez les transplants cardiaques, lincidence globale dinfections opportunistes tait plus leve
de 10 % environ chez les patients traits par CellCept que chez les patients recevant
lazathioprine, mais cette diffrence ntait pas associe un excs de mortalit due aux
infections ou ltat septique chez les patients traits par CellCept.
Les manifestations indsirables survenues chez au moins 3 % (mais moins de 10 %) des

transplants rnaux, cardiaques et hpatiques traits par CellCept en association avec la
cyclosporine et des corticostrodes sont les suivantes :
Tableau 3 : Manifestations indsirables signales chez au moins 3 % (< 10 %) des

patients adultes recevant CellCept en association avec la cyclosporine et des
corticostrodes
Systme / appareil Transplantation rnale Transplantation cardiaque Transplantation hpatique

de lorganisme
Organisme entier distension abdominale, lsion distension abdominale, abcs, cellulite, frissons
accidentelle, frissons cellulite, frissons accompagns de fivre, kystes,
accompagns de fivre, kystes, accompagns de fivre, syndrome grippal, hmorragie,
dme facial, syndrome kystes, dme facial, anomalies des tests de laboratoire,
grippal, hmorragie, hernie, syndrome grippal, malaise, douleur au cou
malaise, douleur pelvienne hmorragie, hernie, malaise,
douleur au cou, douleur
pelvienne
Appareil angine de poitrine, fibrillation angine de poitrine, fibrillation arythmie, thrombose artrielle,
cardiovasculaire auriculaire, trouble auriculaire, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire,
cardiovasculaire, hypotension, insuffisance cardiaque, bradycardie, palpitations,
palpitations, trouble vasculaire extrasystoles, arrt cardiaque, syncope, vasodilatation
priphrique, hypotension palpitations, pleur, trouble
orthostatique, tachycardie, vasculaire priphrique,
thrombose, vasodilatation hypotension orthostatique,
hypertension pulmonaire,
tachycardie
supraventriculaire,
extrasystoles
supraventriculaires, syncope,
vasospasme, extrasystoles
ventriculaires, tachycardie
ventriculaire, augmentation de
la pression veineuse
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Systme / appareil Transplantation rnale Transplantation cardiaque Transplantation hpatique
de lorganisme
Appareil digestif anorexie, sophagite, anorexie, dysphagie, dysphagie, sophagite, gastrite,
flatulence, gastrite, gastro- sophagite, gastrite, gastro- trouble gastro-intestinal,
entrite, hmorragie gastro- entrite, trouble gastro- hmorragie gastro-intestinale,
intestinale, candidose gastro- intestinal, gingivite, ilus, infection, ictre, mlna,
intestinale, gingivite, hyperplasie des gencives, ulcration buccale, nauses et
hyperplasie des gencives, infection, ictre, lsion vomissements, trouble rectal,
hpatite, ilus, infection, hpatique, anomalies des tests ulcre gastrique
anomalies des tests de la de la fonction hpatique,
fonction hpatique, ulcration mlna, trouble rectal,
buccale, trouble rectal stomatite
Systme diabte sucr, trouble syndrome de Cushing, diabte diabte sucr
endocrinien parathyrodien sucr, hypothyrodie
Sang et lymphe ecchymoses, polyglobulie ptchies, augmentation du coagulopathie, ecchymoses,
temps de Quick, augmentation pancytopnie, augmentation du
du temps de thromboplastine temps de Quick
Mtabolisme et acidose, augmentation de la cicatrisation anormale, acidose, augmentation de la
nutrition phosphatase alcaline, augmentation de la phosphatase alcaline,
augmentation de la cratinine, phosphatase alcaline, alcalose, dshydratation,
dshydratation, augmentation dshydratation, goutte, hypercholestrolmie,
de la gamma glutamyl- hypocalcmie, hyperlipidmie,
transpeptidase, hypercalcmie, hypochlormie, hyperphosphatmie,
hyperlipidmie, hyperuricmie, hypoglycmie, hypervolmie, hyponatrmie,
hypervolmie, hypocalcmie, hypoprotinmie, hypoxie, hypovolmie,
hypoglycmie, hypophosphatmie, augmentation de lALT,
hypoprotinmie, augmentation hypovolmie, hypoxie, augmentation de lAST, gain de
de la lacticodshydrognase, acidose respiratoire, soif, poids, perte de poids
augmentation de lALT, perte de poids
augmentation de lAST, gain
de poids
Appareil arthralgie, trouble articulaire, arthralgie, trouble articulaire arthralgie, crampes aux jambes,
locomoteur crampes aux jambes, myalgie, myalgie, myasthnie, ostoporose
myasthnie
Systme nerveux anxit, dpression, hypertonie, convulsion, labilit agitation, convulsions, dlire,
paresthsie, somnolence motionnelle, hallucinations, scheresse buccale, hypertonie,
neuropathie, anomalies de la hypoesthsie, neuropathie,
pense, vertige psychose, anomalies de la pense,
somnolence
Appareil asthme, bronchite, dme apne, atlectasie, bronchite, asthme, bronchite, pistaxis,
respiratoire pulmonaire, trouble pistaxis, hmoptysie, hyperventilation, dme
pulmonaire, panchement hoquets, dme pulmonaire, pulmonaire, pneumothorax,
pleural, pneumonie, rhinite, noplasme, douleur, trouble respiratoire, candidose
sinusite pneumothorax, trouble respiratoire, rhinite
respiratoire, augmentation des
expectorations, altration de
la voix
Peau et annexes alopcie, dermatite fongique, dermatite fongique, acn, dermatite fongique,
cutanes hirsutisme, prurit, ruptions hmorragie, prurit, noplasme hmorragie, hirsutisme,
cutanes, noplasme cutan cutan bnin, cancer cutan, noplasme cutan bnin, trouble
bnin, cancer cutan, trouble hypertrophie cutane, ulcre cutan, ulcre cutan, ruption
cutan, hypertrophie cutane, cutan, sudation vsiculobulleuse
ulcre cutan, sudation
Organes des sens amblyopie, cataractes (pas de anomalies visuelles, anomalies visuelles, amblyopie,
prcision), conjonctivite conjonctivite, surdit, trouble conjonctivite, surdit
des oreilles, otalgie,
hmorragie oculaire,
acouphne, trouble lacrymal
Appareil gnito- albuminurie, dysurie, dysurie, hmaturie, insuffisance rnale aigu, dysurie,
urinaire hydronphrose, impuissance, impuissance, insuffisance hmaturie, insuffisance rnale,
douleur, pylonphrite, rnale, nycturie, trouble de la dme scrotal, pollakiurie,
pollakiurie, trouble urinaire prostate, anomalies urinaires, incontinence urinaire
pollakiurie, incontinence
urinaire, rtention urinaire
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Enfants : Le type et la frquence des manifestations indsirables observes dans le cadre dune
tude clinique mene chez 100 enfants de 3 mois 18 ans, recevant la suspension orale CellCept
raison de 600 mg/m2 deux fois par jour (maximum de 1 g deux fois par jour) taient
gnralement similaires ceux observs chez des adultes recevant des glules CellCept la dose
de 1 g deux fois par jour. Toutefois, les manifestations indsirables suivantes, lies au traitement,
ont t signales chez 10 % des enfants et taient plus frquentes chez les enfants que chez les
adultes, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans : diarrhe, anmie, leucopnie, tat
septique et infection.
CellCept i.v.
Le profil des manifestations indsirables de CellCept i.v. a t dtermin partir dune seule
tude comparative contrle, double insu, portant sur linnocuit de CellCept oral et
intraveineux administr raison de 2 g/jour immdiatement aprs une transplantation rnale (au
cours des 5 premiers jours). Le potentiel dirritation veineuse de CellCept i.v. tait valu par la
comparaison des ractions indsirables attribuables la perfusion de CellCept i.v. dans une veine
priphrique et des ractions observes dans le groupe du placebo i.v. Les patients de ce dernier
groupe ont reu un mdicament actif par voie orale.
Les manifestations indsirables attribuables la perfusion dans une veine priphrique taient la
phlbite et la thrombose, observes chez 4 % des patients recevant CellCept i.v.
Lors de ltude contrle par un mdicament actif mene auprs de transplants hpatiques, on a
administr 2 g/jour de CellCept i.v. pendant la priode (jusqu 14 jours) suivant immdiatement
la transplantation. Le profil dinnocuit de CellCept i.v. tait semblable celui de lazathioprine
i.v.
Ractions indsirables observes aprs la commercialisation du mdicament

Les manifestations indsirables suivantes, non mentionnes ci-dessus, ont t signales dans des
essais cliniques et chez des patients traits par CellCept aprs la commercialisation du produit:
Troubles congnitaux : un risque accru de fausse-couche au premier trimestre et des

malformations congnitales du cur, de loreille, du visage, de la main, de lil, des vertbres,
de lsophage, ainsi que des anomalies congnitales multiples ont t signales chez les enfants
de patients exposs au moftilmycophnolate en association avec dautres immunosuppresseurs
au cours de la grossesse.
Appareil digestif : colite (parfois cause par le cytomgalovirus), pancratite, cas isols
datrophie villositaire intestinale.
Systmes sanguin et lymphatique : des cas drythroblastopnie ont t signals chez des
patients ayant reu CellCept en association avec dautres agents immunosuppresseurs.
Troubles du systme immunitaire

Hypogammaglobulinmie : des cas dhypogammaglobulinmie ont t signals chez des adultes
et des enfants traits par le moftilmycophnolate ou lacide mycophnolique en association avec
dautres immunosuppresseurs. Il y a lieu denvisager la mesure et le suivi, au besoin, des taux
sriques dimmunoglobulines chez les patients qui contractent des infections rcurrentes.
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Anomalies des mcanismes de rsistance : des infections menaant le pronostic vital comme la
mningite et lendocardite infectieuse ont t signales loccasion. En outre, des donnes
montrent une frquence accrue de certains types dinfections comme la tuberculose et autres
infections mycobactriennes atypiques.
Des cas de leucoencphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois mortelle, ont t

signals chez des patients traits par CellCept. Dans ces cas, les patients prsentaient des facteurs
de risque de LMP, notamment des traitements immunosuppresseurs et une altration de la
fonction immunitaire.
Des cas de nphropathie lie au virus BK ont t observs chez des patients traits par CellCept.
Cette infection peut avoir des consquences graves, allant parfois jusqu la perte du greffon
rnal.
Troubles respiratoires : des cas isols, parfois mortels, de maladie pulmonaire interstitielle et
de fibrose pulmonaire ont t signals chez des patients traits par CellCept en association avec
d'autres agents immunosuppresseurs.
Bronchiectasie : des cas de bronchiectasie chez des adultes et des enfants receveurs de greffe et
traits par CellCept en association avec dautres immunosuppresseurs ont fait lobjet de rapports
publis. Il y a lieu denvisager des investigations visant dterminer la prsence de
bronchiectasie en cas de symptmes pulmonaires persistants comme la toux, la dyspne ou des
infections respiratoires rcurrentes. Dans certains rapports de cas publis, la bronchiectasie tait
signale en concomitance avec lhypogammaglobulinmie.
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES
Interactions mdicament-mdicament
On recommande de ne pas administrer conjointement CellCept (moftilmycophnolate) et
lazathioprine parce que ces deux produits ont la capacit de causer une dpression mdullaire et
que cette association na pas t tudie en clinique.
Comme la cholestyramine rduit significativement lASC de lacide mycophnolique (AMP), il

faut faire preuve de prudence quand on administre CellCept en mme temps que des
mdicaments qui interfrent avec le cycle entrohpatique, car lefficacit de CellCept pourrait
tre rduite.
Les patients doivent savoir que, durant le traitement par CellCept, les vaccins peuvent tre moins
efficaces et lemploi de vaccins faits partir de germes vivants attnus est viter. Les
mdecins devraient consulter le Guide canadien dimmunisation.
On a ralis des tudes en vue de vrifier si le moftilmycophnolate interagit avec lacyclovir,

les antiacides, la cholestyramine, la cyclosporine A, le ganciclovir, le tacrolimus, les
contraceptifs oraux et lassociation trimthoprime-sulfamthoxazole. Aucune tude sur les
interactions mdicamenteuses avec les autres mdicaments qui sont couramment administrs aux
transplants rnaux, cardiaques ou hpatiques na t effectue. CellCept na pas t administr
de faon concomitante avec lazathioprine.
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Acyclovir : La coadministration du moftilmycophnolate (1 g) et de lacyclovir (800 mg)
12 volontaires en bonne sant na pas entran de modification notable de lASC et de la Cmax de
lAMP. Toutefois, lASC du glycuroconjugu phnolique de lAMP (GAMP) a augment de
10,6 % et celle de lacyclovir, de 21,9 %. Comme la concentration plasmatique du GAMP
augmente en prsence dune insuffisance rnale, tout comme la concentration de lacyclovir, il se
peut quil y ait comptition entre le mycophnolate et lacyclovir ou son promdicament (p. ex.,
le valacyclovir) pour la scrtion tubulaire, ce qui augmenterait davantage la concentration des
deux mdicaments.
Antiacides contenant de lhydroxyde de magnsium et de lhydroxyde daluminium, et

inhibiteurs de la pompe protons (IPP) : Labsorption dune dose unique de
moftilmycophnolate (2 g) a t rduite lorsque celle-ci a t administre des sujets atteints de
polyarthrite rhumatode prenant aussi Maalox TC (10 mL quatre fois par jour). La Cmax et
lASC de lAMP taient respectivement 38 % et 17 % plus faibles que dans les cas o le
moftilmycophnolate a t administr seul des sujets jeun. CellCept peut tre administr aux
sujets qui prennent des antiacides contenant de lhydroxyde de magnsium et de lhydroxyde
daluminium, mais il est prfrable que CellCept et lantiacide ne soient pas pris simultanment.
Une exposition rduite lacide mycophnolique (AMP) a galement t observe lorsque des
IPP, dont le lansoprazole et le pantoprazole, ont t administrs en concomitance avec CellCept.
Ces donnes tires dtudes de pharmacocintique doivent tre interprtes avec prudence, car
les effets potentiels dune exposition moindre lAMP (lorsque CellCept est administr en
concomitance avec un IPP ou un antiacide) sur les paramtres defficacit, comme les taux de
rejet ou la perte du greffon, nont pas t tudis.
Cholestyramine : Aprs ladministration dune dose unique de 1,5 g de moftilmycophnolate

des sujets normaux prtraits par 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant quatre jours,
lASC de lAMP a diminu de 40 % en moyenne. Cette baisse concorde avec la perturbation du
cycle entrohpatique par la liaison irrversible du GAMP recirculant la cholestyramine, au
niveau de lintestin. Ladministration i.v. de CellCept comporte un certain degr de circulation
entrohpatique. La coadministration de CellCept et de cholestyramine ou dautres produits qui
peuvent interfrer avec le cycle entrohpatique est donc proscrire.
Cyclosporine : CellCept a t administr de faon concomitante avec Sandimmune, mais non

avec la prparation Neoral. La pharmacocintique de la cyclosporine (Sandimmune) ( des
doses de 275 415 mg/jour) na pas t modifie la suite de ladministration de doses uniques
et de doses multiples (deux fois par jour) de 1,5 g de moftilmycophnolate 10 transplants
rnaux stables. LASC0-12 et la Cmax moyennes ( ET) de la cyclosporine aprs 14 jours de doses
multiples de moftilmycophnolate taient respectivement de 3 290 ( 822) ngh/mL et de
753 ( 161) ng/mL, par rapport 3 245 ( 1 088) ngh/mL et 700 ( 246) ng/mL une semaine
avant ladministration du moftilmycophnolate. Leffet de la cyclosporine sur la
pharmacocintique du moftilmycophnolate na pu tre valu dans cette tude, mais les
concentrations plasmatiques dAMP taient semblables celles des volontaires sains. Chez les
transplants rnaux, ladministration concomitante de CellCept et de cyclosporine a entran une
diminution de 30 50 % de lexposition lAMP, comparativement aux patients recevant le
sirolimus en association avec des doses semblables de CellCept.
Ganciclovir : la suite de ladministration de doses uniques 12 transplants rnaux stables,

aucune interaction pharmacocintique na t observe entre le moftilmycophnolate (1,5 g) et
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le ganciclovir i.v. (5 mg/kg). LASC et la Cmax moyennes ( ET) du ganciclovir (n = 10) taient
respectivement de 54,3 ( 19,0) gh/mL et de 11,5 ( 1,8) g/mL aprs la coadministration des
deux mdicaments, comparativement 51,0 ( 17,0) gh/mL et 10,6 ( 2,0) g/mL aprs
ladministration du ganciclovir i.v. seul. LASC et la Cmax moyennes ( ET) de lAMP (n = 12)
aprs la coadministration taient respectivement de 80,9 ( 21,6) gh/mL et de 27,8
( 13,9) g/mL, par rapport 80,3 ( 16,4) gh/mL et 30,9 ( 11,2) g/mL aprs
ladministration du moftilmycophnolate seul. On ne prvoit donc aucune modification
substantielle de la pharmacocintique de lAMP et il nest pas ncessaire dajuster la posologie
du moftilmycophnolate. Cependant, comme la concentration plasmatique du GAMP augmente
en prsence dune insuffisance rnale, linstar de celle du ganciclovir, il est possible quil y ait
comptition entre les deux mdicaments pour la scrtion tubulaire, ce qui augmenterait
davantage la concentration des deux produits. Chez les insuffisants rnaux qui reoivent
conjointement du moftilmycophnolate et du ganciclovir ou son promdicament (p. ex., le
valganciclovir), une surveillance attentive et le respect des recommandations posologiques du
ganciclovir ou de son promdicament (p. ex., le valganciclovir) simposent.
Rifampicine : Aprs correction en fonction de la dose, une rduction de 70 % de lexposition

lAMP (ASC0-12 h) a t observe lors de ladministration concomitante de rifampicine chez un
seul patient, aprs une transplantation cur-poumon. Il est donc recommand de surveiller les
taux dexposition lAMP et dajuster les doses de CellCept en consquence afin de maintenir
lefficacit clinique lorsque ces deux mdicaments sont administrs en concomitance.
Tacrolimus : Lexposition au tacrolimus administr en concomitance avec CellCept na eu

aucun effet sur lASC ni sur la Cmax de lAMP chez les transplants hpatiques. Une tude
rcente mene auprs de transplants rnaux a donn lieu des constatations semblables.
Il a t montr que chez les transplants rnaux, la concentration de tacrolimus ne semblait pas
tre modifie par CellCept.
Toutefois, chez les transplants hpatiques, il y avait une augmentation de 20 % dans lASC du
tacrolimus lorsque des doses multiples de CellCept (1,5 g deux fois par jour) taient administres
des patients sous tacrolimus.
Contraceptifs oraux : la suite de ladministration de doses uniques des femmes en bonne

sant, on na observ aucune interaction pharmacocintique entre le moftilmycophnolate (1 g)
et deux comprims Ortho-Novum 7/7/7 (1 mg de northindrone et 35 g dthinylstradiol).
Par ailleurs, dans une tude portant sur la coadministration de CellCept (1 g deux fois par jour) et
de contraceptifs oraux contenant de lthinylstradiol (0,02-0,04 mg) et du lvonorgestrel (0,05-
0,20 mg), du dsogestrel (0,15 mg) ou du gestodne (0,05-0,10 mg), CellCept na pas modifi la
pharmacocintique des contraceptifs oraux. Cette tude, qui a t ralise auprs de 18 femmes
atteintes de psoriasis au cours de trois cycles menstruels, na mis en vidence aucune influence
cliniquement pertinente de CellCept sur les concentrations sriques de progestrone, de LH
(lutinostimuline) et de FSH (folliculostimuline), ce qui indique que CellCept naltre
aucunement laction anovulante des contraceptifs oraux.
Ces tudes dmontrent labsence dinteraction pharmacocintique notable, mais on ne peut

exclure la possibilit de changements dans la pharmacocintique du contraceptif oral qui
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pourraient entraver son efficacit sil est pris conjointement CellCept pendant une longue
dure.
Trimthoprime-sulfamthoxazole, norfloxacine et mtronidazole : Ladministration dune dose

unique de moftilmycophnolate (1,5 g) 12 hommes volontaires sains au jour 8 dune cure de
10 jours par Bactrim DS (160 mg de trimthoprime-800 mg de sulfamthoxazole), raison de
deux doses par jour, na aucunement influ sur la biodisponibilit de lAMP. LASC et la Cmax
moyennes ( ET) de lAMP aprs la coadministration taient respectivement de
75,2 ( 19,8) gh/mL et de 34,0 ( 6,6) g/mL, comparativement 79,2 ( 27,9) gh/mL et
34,2 ( 10,7) g/mL aprs ladministration du moftilmycophnolate seul.
Ladministration concomitante de CellCept et de tout antibiotique sparment na eu aucun effet

sur lexposition systmique lAMP. En revanche, lexposition systmique (ASC) lAMP tait
rduite de 10 %, de 19 % et de 33 % aprs ladministration dune dose unique de CellCept en
concomitance avec la norfloxacine, le mtronidazole et la norfloxacine en association avec le
mtronidazole, respectivement (diffrences statistiquement significatives uniquement lorsquon
compare lassociation norfloxacine-mtronidazole aux valeurs initiales [p = 0,01]).
Ciprofloxacine ou amoxicilline en association avec de lacide clavulanique : On a observ des

rductions de 54 % des concentrations de lAMP entre deux administrations (priode de creux)
de MMF chez des transplants rnaux dans les jours suivant immdiatement le dbut dun
traitement par voie orale par la ciprofloxacine ou lamoxicilline en association avec de lacide
clavulonique. Cet effet avait tendance diminuer avec la poursuite du traitement antibiotique, et
cesser une fois ce traitement termin. Le changement not dans les concentrations de lAMP
entre deux administrations de MMF pourrait ne pas reflter avec exactitude les variations dans
lexposition globale lAMP; la pertinence clinique de ces observations nest donc pas claire.
Vaccins vivants : On ne doit pas administrer de vaccins vivants aux personnes

immunodprimes. Il est possible que la rponse immunitaire dautres vaccins soit rduite.
Autres interactions : La valeur mesure de la clairance rnale du GAMP indique que le produit
est limin par scrtion tubulaire et filtration glomrulaire. La coadministration de probncide,
un inhibiteur de la scrtion tubulaire, et de moftilmycophnolate des singes triple lASC
plasmatique du GAMP, ce qui appuie cette observation. Il est donc possible que dautres
mdicaments qui sont limins par scrtion tubulaire entrent en comptition avec le GAMP,
augmentant ainsi les concentrations plasmatiques du GAMP ou de lautre mdicament qui subit
une scrtion tubulaire.
Les mdicaments qui modifient la flore gastro-intestinale peuvent interagir avec le

moftilmycophnolate en perturbant le cycle entrohpatique. La perturbation de lhydrolyse du
GAMP peut rduire la quantit dAMP disponible pour absorption.
Ladministration concomitante de sevelamer et de CellCept aux adultes et aux enfants a rduit de

30 % et de 25 % la Cmax et lASC0-12 h de lAMP, respectivement. Ces donnes laissent penser
que le sevelamer et dautres chlateurs du phosphate ne contenant pas de calcium ne devraient
pas tre administrs en concomitance avec CellCept, afin de rduire au minimum leffet sur
labsorption de lAMP.
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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considrations posologiques
CellCept (moftilmycophnolate) doit tre administr conjointement avec un traitement

standard par la cyclosporine et des corticostrodes.
Glules, comprims et poudre pour suspension orale CellCept

La dose initiale de CellCept doit tre prise le plus tt possible aprs la transplantation rnale,
cardiaque ou hpatique. Lingestion daliments na pas influenc lASC de lAMP, mais a
rduit la Cmax de lAMP de 40 %. Par consquent, on recommande de prendre CellCept
jeun.
Note : Au besoin, la suspension orale CellCept peut tre administre par un tube nasogastrique
dont le calibre est dau moins 8 French.
CellCept i.v.
CellCept i.v. peut tre utilis la place des glules et des comprims CellCept. Il est
recommand pour les patients incapables de prendre CellCept en glules ou en
comprims. CellCept i.v. doit tre administr dans les 24 heures suivant la
transplantation. CellCept i.v. ne peut tre administr que pendant un maximum de
14 jours; il convient de passer CellCept oral ds que les patients sont en mesure de
tolrer des mdicaments par voie orale.
Attention La solution de CellCept i.v. ne doit jamais tre administre en injection

intraveineuse rapide ni en bolus.
Posologie recommande
Adultes
Transplantation rnale
On recommande une dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g), administre par
voie orale ou intraveineuse (durant 2 heures), chez les transplants rnaux. Bien quune dose de
1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g) ait t utilise au cours des essais cliniques et
se soit rvle sre et efficace, elle ne sest pas avre plus efficace chez les transplants rnaux.
Dans ces essais, les patients recevant 2 g par jour de CellCept ont eu un meilleur profil
dinnocuit global que les patients recevant 3 g par jour de CellCept.
Transplantation cardiaque
On recommande une dose de 1,5 g deux fois par jour, par perfusion intraveineuse durant au
moins 2 heures, ou de 1,5 g deux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g) chez les
transplants cardiaques adultes.
Transplantation hpatique
On recommande une dose de 1 g deux fois par jour par perfusion intraveineuse durant au moins
2 heures, ou de 1,5 g deux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g) chez les
transplants hpatiques adultes.
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Enfants (2 18 ans)
Chez les transplants rnaux, la dose recommande de suspension orale CellCept est de
600 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour (sans dpasser la dose quotidienne de 2 g).
Les patients dont la surface corporelle se situe entre 1,25 et 1,5 m2 peuvent tre traits avec des
glules CellCept la dose de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Les patients
dont la surface corporelle dpasse 1,5 m2 peuvent tre traits avec des glules ou des comprims
CellCept la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).
Ajustement posologique
Insuffisance rnale
Chez les transplants rnaux qui prsentent une insuffisance rnale chronique grave
(FG < 25 mL/min/1,73 m2) aprs la priode qui suit immdiatement la transplantation, la
posologie de CellCept ne doit pas dpasser 1 g deux fois par jour. Ces patients doivent aussi tre
surveills attentivement (voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacocintique, Populations particulires et tats pathologiques, Insuffisance rnale).
Aucune donne nest disponible chez les transplants cardiaques ou hpatiques atteints
dinsuffisance rnale chronique grave. CellCept devrait tre utilis chez les transplants
cardiaques ou hpatiques atteints dinsuffisance rnale chronique grave si les avantages possibles
lemportent sur les risques potentiels.
Si une neutropnie (NAN < 1,3 x 103/L) survient aprs ladministration de CellCept, il convient
de rduire la posologie ou dinterrompre le traitement, deffectuer les preuves diagnostiques
appropries et de prendre les mesures correctrices qui simposent (voir MISES EN GARDE ET
PRCAUTIONS Systme immunitaire, Surveillance et preuves de laboratoire et
RACTIONS INDSIRABLES).
Retard de fonctionnement du greffon rnal aprs la transplantation

Il nest pas ncessaire dajuster la posologie chez ces sujets, mais ils doivent tre observs
attentivement (voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacocintique, Populations particulires et tats pathologiques, Insuffisance rnale).
Administration
Les comprims et les glules CellCept doivent tre pris par la bouche, jeun (voir MODE
DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Absorption).
On recommande au pharmacien de reconstituer la poudre pour suspension orale CellCept avant

de la remettre au patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Reconstitution,
Prparation de la suspension orale).
CellCept i.v. doit tre reconstitu et dilu une concentration de 6 mg/mL laide dune solution
de dextrose 5 % USP pour injection (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Reconstitution, Prparation de la solution pour perfusion). CellCept i.v. nest pas compatible
avec les autres solutions pour perfusion intraveineuse. Aprs la reconstitution, CellCept i.v.
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doit tre perfus lentement durant une priode dau moins 2 heures, soit par une veine
priphrique, soit par une veine centrale.
Reconstitution
Prparation de la suspension orale

1. Tapoter le flacon ferm plusieurs reprises pour disperser la poudre.
2. Mesurer 94 mL deau purifie dans un cylindre gradu.
3. Ajouter environ la moiti de leau purifie mesure pour la reconstitution;
refermer le flacon et bien agiter pendant environ 1 minute.
4. Ajouter le reste de leau et bien agiter le flacon ferm pendant environ 1 minute.
5. Enlever le bouchon protge-enfants et enfoncer ladaptateur dans le goulot du
flacon.
6. Refermer hermtiquement le flacon avec le bouchon protge-enfants pour assurer
le bon positionnement de ladaptateur et obtenir une fermeture lpreuve des
enfants.
Remettre avec le dpliant de renseignements destins aux patients et les distributeurs pour voie
orale. Les distributeurs pour voie orale sont employer uniquement avec la suspension orale de
CellCept. On recommande dinscrire la date de premption de la suspension reconstitue sur
ltiquette du flacon, dans lespace prvu cet effet. (La suspension reconstitue se conserve
pendant 60 jours.)
Aprs reconstitution, le volume net de la suspension orale est de 175 mL. La suspension orale
contient 200 mg de moftilmycophnolate par mL. Conserver la suspension reconstitue entre
15 et 30 C. Ne pas congeler. Jeter toute portion inutilise 60 jours aprs la reconstitution.
Prparation de la solution pour perfusion (6 mg/mL)

Comme CellCept i.v. ne contient pas dagent de conservation antibactrien, la reconstitution et la
dilution du produit ncessitent des conditions aseptiques.
La solution de CellCept i.v. se prpare en deux tapes : la premire consiste en la reconstitution

dans du dextrose 5 % USP pour injection, tandis que la seconde consiste en la dilution dans du
dextrose 5 % USP pour injection. En voici une description dtaille :
tape 1
a. Deux (2) fioles de CellCept i.v. donnent une dose de 1 g, alors que trois (3) fioles
donnent une dose de 1,5 g. Reconstituer le contenu de chaque fiole en y injectant 14 mL
de dextrose 5 % USP injectable.
b. Agiter dlicatement la fiole afin de dissoudre le mdicament.
c. Examiner le contenu de la fiole en vue de dtecter toute particule ou changement de
couleur dans la solution jauntre reconstitue avant de diluer. Jeter la fiole si la solution
contient des particules ou a chang de couleur.
tape 2
a. Pour prparer une dose de 1 g, diluer le contenu de deux fioles reconstitues (environ
2 fois 15 mL) dans 140 mL de dextrose 5 % USP injectable. Pour prparer une dose de
1,5 g, diluer le contenu de trois fioles reconstitues (environ 3 fois 15 mL) dans 210 mL
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de dextrose 5 % USP injectable. La concentration finale des deux solutions dilues est
de 6 mg de moftilmycophnolate par mL.
b. Comme pour tout produit destin ladministration parentrale, il faut examiner la
solution dilue avant de ladministrer, dans la mesure o la solution et le contenant le
permettent, pour vrifier sa limpidit ainsi que labsence de particules, dun prcipit,
dune coloration anormale ou dune fuite. Si on dtecte des particules en suspension, un
prcipit, une coloration anormale ou une fuite, ne pas lutiliser. Jeter la portion
inutilise.
Si la solution pour perfusion nest pas prpare immdiatement avant ladministration, le dlai
maximal avant dinstaurer la perfusion de la solution est de 4 heures aprs sa reconstitution et sa
dilution. Conserver les solutions entre 15 et 30 C.
Ne pas administrer CellCept i.v. dans le mme cathter de perfusion que des soluts ou dautres
mdicaments intraveineux, ni le mlanger avec de tels produits.
SURDOSAGE
Pour la prise en charge de tout cas de surdosage souponn, veuillez communiquer avec le centre
antipoison de votre rgion.
Des cas de surdosage par le moftilmycophnolate ont t signals dans les essais cliniques et
aprs la commercialisation du produit. Dans un grand nombre de ces cas, aucune manifestation
indsirable na t signale. Dans les cas de surdosage o des manifestations indsirables ont t
signales, ces manifestations correspondaient au profil dinnocuit connu du mdicament.
On sattend ce quun surdosage par le moftilmycophnolate puisse entraner une suppression
excessive du systme immunitaire et augmenter la sensibilit aux infections et la
mylosuppression (voir MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Systme immunitaire). En
cas de neutropnie, il y a lieu darrter le traitement par CellCept ou den rduire la dose (voir
MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS : Systme immunitaire)
Dans les essais cliniques, la plus forte dose administre des transplants rnaux a t de 4 g par
jour. Dans les essais cliniques, les doses les plus leves administres quelques transplants
cardiaques ou hpatiques taient de 4 g ou 5 g par jour. Comparativement la dose de 3 g par
jour, on observe aux doses de 4 g ou 5 g par jour une incidence plus leve dintolrance gastro-
intestinale (nauses, vomissements et diarrhe) et danomalies hmatologiques occasionnelles
(notamment de neutropnie) ncessitant une rduction de la posologie ou larrt du traitement.
Aux concentrations observes en milieu clinique, lAMP et le GAMP ne sont pas limins par
lhmodialyse. Toutefois, de fortes concentrations plasmatiques de GAMP (> 100 g/mL), de
faibles quantits de GAMP sont limines. En agissant sur le cycle entrohpatique du
mdicament, les rsines fixatrices des acides biliaires, comme la cholestyramine, rduisent
lASC de lAMP.
MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
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Mode daction
Le moftilmycophnolate (MMF) a prolong la survie des greffons allogniques (rein, cur,
foie, intestin, membres, grle, lots pancratiques et moelle osseuse) chez des modles danimaux
de laboratoire. Il a galement fait rgresser le rejet aigu en cours dans des modles dallogreffes
rnales chez le chien et dallogreffes cardiaques chez le rat. De plus, il a inhib lartriopathie
prolifrative dans des modles exprimentaux dallogreffes aortiques et cardiaques chez le rat et
de xnogreffes cardiaques chez les primates. Dans ces tudes, le MMF a t utilis seul ou avec
dautres immunosuppresseurs. Le MMF a inhib les rponses inflammatoires dorigine immune
chez des modles animaux; il a galement inhib la formation de tumeurs et prolong la survie
dans des modles murins de greffes de tumeur.
Aprs administration orale, le MMF est absorb rapidement et est hydrolys en acide
mycophnolique (AMP), le mtabolite actif. LAMP est un puissant inhibiteur slectif, non
comptitif et rversible de linosine-monophosphate dshydrognase (IMPDH) et, de ce fait, il
inhibe la voie de synthse de novo du nuclotide driv de la guanosine sans incorporation dans
lADN. Comme la prolifration des lymphocytes T et des lymphocytes B est essentiellement
tributaire de la synthse de novo des purines, tandis que les autres cellules peuvent utiliser des
voies dtournes, lAMP a des effets cytostatiques puissants sur les lymphocytes. LAMP inhibe
la rponse prolifrative des lymphocytes T et des lymphocytes B une stimulation allospcifique
et une stimulation par des mitognes. Ladjonction de guanosine ou de dsoxyguanosine annule
les effets cytostatiques de lAMP sur les lymphocytes. LAMP soppose galement la formation
danticorps par les lymphocytes B. LAMP prvient la glycosylation des glycoprotines
lymphocytaires et monocytaires intervenant dans ladhsion intercellulaire aux cellules
endothliales et peut empcher la mobilisation des leucocytes aux foyers dinflammation ainsi
que le rejet des greffes. Le MMF na pas inhib les tapes initiales de lactivation des
mononuclaires priphriques chez lhumain, comme la production dinterleukine-1 (IL-1) et
dinterleukine-2 (IL-2), mais il a bloqu le couplage de ces vnements la synthse de lADN
et la prolifration.
Pharmacocintique
Suivant ladministration orale ou intraveineuse, le MMF est rapidement et compltement
biotransform en AMP, le mtabolite actif. Labsorption du mdicament est rapide et
pratiquement complte aprs ladministration par voie orale. La concentration de substance
mre, le MMF, est mesurable dans la circulation gnrale durant la perfusion intraveineuse;
toutefois, peu aprs larrt de la perfusion (environ 5 minutes aprs) ou aprs lingestion orale, la
concentration de MMF est infrieure au seuil de quantification (0,4 g/mL).
Absorption : La biodisponibilit absolue (biodisponibilit de la forme orale par rapport la

forme i.v.) du MMF (daprs laire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du
temps de lAMP) a t en moyenne de 94 % chez 12 volontaires sains. Laire sous la courbe de la
concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) pour lAMP semble augmenter
proportionnellement la dose chez les transplants rnaux recevant des doses multiples de MMF
jusqu concurrence de 3 g par jour (voir le tableau 4 pour les paramtres pharmacocintiques).
Effet des aliments : La nourriture (27 g de gras, 650 calories) na pas influenc le degr
dabsorption (ASC de lAMP) du MMF lorsque celui-ci a t administr raison de 1,5 g deux
fois par jour des transplants rnaux. Toutefois, la Cmax de lAMP a diminu de 40 % en
prsence daliments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
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Distribution : Le volume apparent de distribution moyen ( ET) de lAMP chez 12 volontaires
bien portants a t denviron 3,6 ( 1,5) L/kg aprs administration i.v. et denviron 4,0
( 1,2) L/kg aprs administration orale. Aux concentrations cliniquement pertinentes, lAMP est
li 97 % lalbumine plasmatique. Le GAMP est li 82 % lalbumine plasmatique aux
concentrations de GAMP normalement rencontres chez les transplants rnaux stables;
cependant, des concentrations plus leves de GAMP (comme celles qui sont observes chez
les sujets ayant une insuffisance rnale ou dont la fonction du greffon est retarde), le taux de
liaison de lAMP peut tre rduit par suite de la comptition entre le GAMP et lAMP pour la
fixation aux protines. Le rapport moyen entre la concentration de radioactivit dans le sang et la
concentration dans le plasma se situait aux alentours de 0,6, ce qui indique une faible diffusion
de lAMP et du GAMP dans les lments figurs du sang.
Les tudes in vitro visant valuer leffet dautres agents sur la liaison de lAMP lalbumine
srique humaine (ASH) ou aux protines plasmatiques ont indiqu que le salicylate ( 25 mg/dL
avec ASH) et le GAMP ( > 460 g/mL avec protines plasmatiques) augmentent la fraction
libre dAMP. Aux concentrations excdant celles quon voit en clinique, la cyclosporine, la
digoxine, le naproxen, la prednisone, le propranolol, le tacrolimus, la thophylline, le
tolbutamide et la warfarine nont pas augment la fraction libre dAMP. des concentrations
atteignant 100 g/mL, lAMP a eu peu deffet sur la liaison de la warfarine, de la digoxine ou du
propranolol, mais il a fait passer le taux de liaison de la thophylline de 53 % 45 % et celui de
la phnytone de 90 % 87 %.
Mtabolisme : Aprs ladministration orale ou intraveineuse, le MMF est compltement

biotransform en AMP, le mtabolite actif. Lors de lingestion orale, la biotransformation en
AMP a lieu avant quil natteigne la circulation gnrale. LAMP est mtabolis principalement
par la glucuronyl-transfrase pour former le glycuroconjugu phnolique de lAMP (GAMP), qui
na pas dactivit pharmacologique. In vivo, le GAMP est de nouveau converti en AMP libre
dans le cycle entrohpatique. Aprs lingestion de MMF par des sujets bien portants, on
retrouve galement les mtabolites suivants de la fraction 2-hydroxythyl-morpholino dans
lurine : la N-(2-carboxymthyl)-morpholine, la N-(2-hydroxythyl)-morpholine et le N-oxyde
de la N-(2-hydroxythyl)-morpholine.
Les pics secondaires de la courbe de la concentration plasmatique de lAMP en fonction du

temps sont gnralement observs entre 6 et 12 heures aprs la prise du mdicament.
Ladministration concomitante de cholestyramine (4 g, trois fois par jour) a rduit denviron
40 % lASC de lAMP (essentiellement la suite de la baisse de la concentration dans la partie
terminale de la courbe). Ces observations laissent supposer que la rabsorption par le biais du
cycle entrohpatique contribue la concentration plasmatique de lAMP.
Linsuffisance rnale na pas deffet systmatique sur la pharmacocintique de lAMP. LASC

moyenne de lAMP a augment de 50 % chez les sujets prsentant une insuffisance rnale grave
(FG < 25 mL/min/1,73 m2), mais les fluctuations autour de la moyenne taient considrables.
LASC moyenne du GAMP a t multiplie par un facteur de 3 6 (voir MODE DACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particulires et tats pathologiques, Insuffisance
rnale).
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Excrtion : Une quantit ngligeable du mdicament est limine dans lurine sous forme
dAMP (< 1 % de la dose). Aprs ladministration orale de MMF radiomarqu, la totalit de la
dose administre tait rcupre; 93 % de la dose tait retrouve dans lurine et 6 % dans les
selles. La majeure partie (environ 87 %) de la dose est limine dans lurine sous forme de
GAMP. Aux concentrations observes en clinique, lAMP nest pas limin par lhmodialyse.
De mme, les concentrations de GAMP normalement rencontres en clinique ne sont pas
modifies par lhmodialyse, mais des concentrations plasmatiques suprieures 100 g/mL,
de faibles quantits de ce mtabolite sont limines.
La demi-vie apparente et la clairance plasmatique moyennes ( ET) de lAMP sont
respectivement de 17,9 ( 6,5) heures et de 193 ( 48) mL/min aprs administration orale,
comparativement 16,6 ( 5,8) heures et 177 ( 31) mL/min aprs administration i.v.
Populations particulires et tats pathologiques
Pharmacocintique chez des sujets volontaires sains et des transplants rnaux, cardiaques
ou hpatiques
Le tableau ci-dessous illustre les paramtres pharmacocintiques moyens ( ET) de lAMP aprs
ladministration orale de doses uniques de MMF des volontaires bien portants et de doses
multiples des transplants rnaux, cardiaques ou hpatiques. Peu aprs la transplantation
(moins de 40 jours aprs), lASC moyenne de lAMP des receveurs de greffe en question tait
30 % moins leve que celle observe longtemps aprs (3 6 mois aprs), tandis que la Cmax tait
environ 40 % moins leve.
Chez les transplants rnaux, les valeurs de lASC de lAMP obtenues aprs ladministration
intraveineuse de 1 g de CellCept deux fois par jour au dbut de la priode qui suit la
transplantation sont comparables aux valeurs obtenues aprs ladministration orale de 1 g de
CellCept deux fois par jour. Chez les transplants hpatiques, ladministration intraveineuse de
1 g de CellCept deux fois par jour suivie de 1,5 g de CellCept par voie orale permet dobtenir des
valeurs de lASC de lAMP semblables celles que lon retrouve chez les transplants rnaux
prenant 1 g de CellCept deux fois par jour.
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Tableau 4 : Paramtres pharmacocintiques de lAMP (moyenne [ T]) aprs
ladministration de MMF des volontaires sains (dose unique) et des
transplants rnaux, cardiaques ou hpatiques (doses multiples)
Dose/Voie Tmax Cmax ASC totale

(h) (g/mL) (gh/mL)
Volontaires sains 1 g/orale 0,80 24,5 63,9
(dose unique) ( 0,36) ( 9,5) ( 16,2)
(n = 129) (n = 129) (n = 117)
Transplants rnaux Dose/Voie Tmax Cmax ASC0-12 durant lintervalle
(deux fois par jour) (h) (g/mL) posologique (gh/mL)
Dlai aprs la transplantation

5 jours 1 g/i.v. 1,58 12,0 40,8
( 0,46) ( 3,82) ( 11,4)
(n = 31) (n = 31) (n = 31)
6 jours 1 g/orale 1,33 10,7 32,9
( 1,05) ( 4,83) ( 15,0)
(n = 31) (n = 31) (n = 31)
Peu aprs (< 40 jours) 1 g/orale 1,31 8,16 27,3
( 0,76) ( 4,50) ( 10,9)
(n = 25) (n = 25) (n = 25)
Peu aprs (< 40 jours) 1,5 g/orale 1,21 13,5 38,4
( 0,81) ( 8,18) ( 15,4)
(n = 27) (n = 27) (n = 27)
Longtemps aprs (> 3 mois) 1,5 g/orale 0,90 24,1 65,3
( 0,24) ( 12,1) ( 35,4)
(n = 23) (n = 23) (n = 23)
Transplants cardiaques Dose/Voie Tmax Cmax ASC0-12 durant lintervalle

Peu aprs 1,5 g/orale 1,8 11,5 43,3
(la veille du cong de lhpital) ( 1,3) ( 6,8) ( 20,8)
(n = 11) (n = 11) (n = 9)
Longtemps aprs (> 6 mois) 1,5 g/orale 1,1 20,0 54,1*
( 0,7) ( 9,4) ( 20,4)
(n = 52) (n = 52) (n = 49)
Transplants hpatiques Dose/Voie Tmax Cmax ASC0-12 durant lintervalle

49 jours 1,0 g/i.v. 1,50 17,0 34,0
( 0,517) ( 12,7) ( 17,4)
(n = 22) (n = 22) (n = 22)
Peu aprs (5-8 jours) 1,5 g/orale 1,15 13,1 29,2
( 0,432) ( 6,76) ( 11,9)
(n = 20) (n = 20) (n = 20)
Longtemps aprs (3 mois) 1,5 g/orale 1,44 16,3 38,6
( 1,03) ( 11,9) ( 10,8)
(n = 9) (n = 9) (n = 9)
Longtemps aprs (> 6 mois) 1,5 g/orale 1,37 19,6 52,5
( 0,477) ( 9,86) ( 14,4)
(n = 9) (n = 9) (n = 9)
* Les valeurs de lASC0-12 sont extrapoles partir des donnes sur les chantillons prlevs pendant 4 heures.
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Insuffisance rnale et insuffisance hpatique
Le tableau ci-aprs rsume les paramtres pharmacocintiques moyens ( ET) de lAMP la
suite de ladministration de doses orales uniques de MMF des insuffisants rnaux et hpatiques
nayant pas subi de transplantation.
Tableau 5 : Paramtres pharmacocintiques de lAMP (moyenne [ T]) aprs

ladministration de doses uniques de glules de MMF des sujets atteints
dinsuffisance rnale ou hpatique chronique
Insuffisance rnale Dose Tmax Cmax ASC0-96

(nombre de sujets) (h) (g/mL) (gh/mL)
Volontaires sains 1g 0,75 25,3 45,0
FG > 80 mL/min/1,73 m2 ( 0,27) ( 7,99) ( 22,6)
(n = 6)
Insuffisance rnale lgre 1g 0,75 26,0 59,9
FG 50-80 mL/min/1,73 m2 ( 0,27) ( 3,82) ( 12,9)
(n = 6)
Insuffisance rnale modre 1g 0,75 19,0 52,9
FG 25-49 mL/min/1,73 m2 ( 0,27) ( 13,2) ( 25,5)
(n = 6)
Insuffisance rnale grave 1g 1,00 16,3 78,6
FG < 25 mL/min/1,73 m2 ( 0,41) ( 10,8) ( 46,4)
(n = 7)
Insuffisance hpatique Dose Tmax Cmax ASC0-48
(nombre de sujets) (h) (g/mL) (gh/mL)
Volontaires sains 1g 0,63 24,3 29,0
(n = 6) ( 0,14) ( 5,73) ( 5,78)
Cas de cirrhose alcoolique 1g 0,85 22,4 29,8
(n = 18) ( 0,58) ( 10,1) ( 10,7)
Insuffisance rnale
Dans une tude sur des doses uniques, on a administr du MMF sous forme de glule ou par
perfusion intraveineuse de 40 minutes. Aprs ladministration orale, lASC moyenne de lAMP
plasmatique tait peu prs 75 % plus leve chez les volontaires ayant une insuffisance rnale
chronique grave (filtration glomrulaire [FG] < 25 mL/min/1,73 m2) que chez les volontaires
sains (FG > 80 mL/min/1,73 m2). Toutefois, lASC moyenne du GAMP aprs ladministration de
doses uniques tait de 3 6 fois plus leve chez les volontaires prsentant une insuffisance
rnale grave que chez les volontaires ayant une insuffisance rnale lgre ou les volontaires en
sant, ce qui cadre avec llimination rnale du GAMP. On ne dispose daucune donne sur
linnocuit de lexposition long terme ce niveau de GAMP.
Aprs une seule dose (1 g) intraveineuse quatre volontaires ayant une insuffisance rnale
chronique grave (FG < 25 mL/min/1,73 m2), lASC de lAMP plasmatique tait de 62,4 gh/mL
( 19,3). Ladministration de doses multiples de MMF des sujets atteints dinsuffisance rnale
chronique grave na pas t tudie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie
recommande et Ajustement posologique, Insuffisance rnale).
LASC des concentrations plasmatiques de lAMP et du GAMP a t en moyenne plus leve

chez les sujets atteints dinsuffisance rnale chronique grave qui ont reu des doses uniques de
MMF que chez les sujets prsentant une insuffisance rnale moins marque ou chez les sujets
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normaux. Aucune donne nest disponible sur linnocuit de lexposition prolonge ces taux de
GAMP.
Retard de fonctionnement du greffon rnal aprs la transplantation

Chez les sujets dont la fonction du greffon rnal a t retarde aprs une transplantation,
lASC0-12 moyenne de lAMP tait sensiblement la mme, mais lASC0-12 du GAMP tait de 2
3 fois plus leve que chez les transplants naffichant pas de retard dans la fonction du greffon
rnal. Dans les trois tudes pivots sur la prvention du rejet, un retard dans la fonction du greffon
a t observ chez 298 des 1 483 sujets (20 %). Bien que lincidence de certaines manifestations
indsirables (anmie, thrombopnie, hyperkalimie) soit plus leve quand il y a un retard dans
la fonction du greffon quen labsence dun tel retard, ces manifestations ntaient pas plus
frquentes avec CellCept quavec lazathioprine ou un placebo. Il nest pas ncessaire dajuster
la posologie chez ces patients, mais une surveillance troite simpose (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION Ajustement posologique, Retard de fonctionnement du greffon rnal
aprs la transplantation).
Hmodialyse
Aux concentrations cliniquement pertinentes, lAMP nest pas limin par lhmodialyse. De
mme, lhmodialyse na pas deffet sur les concentrations normales de GAMP; des
concentrations plus leves (> 100 g/mL), lhmodialyse nlimine que de faibles quantits de
GAMP.
Insuffisance hpatique
Dans une tude o des doses uniques (1 g, voie orale) ont t administres 18 volontaires
porteurs dune cirrhose alcoolique et 6 volontaires sains, les processus de glycuroconjugaison
hpatique de lAMP ont sembl relativement peu influencs par une atteinte du parenchyme
hpatique quand on a compar les paramtres pharmacocintiques des deux groupes de sujets. Il
faut toutefois noter que, pour des raisons quon ignore, lASC tait environ 50 % moindre chez
les volontaires sains de cette tude que chez les volontaires sains des autres tudes, ce qui
complique la comparaison entre les volontaires cirrhotiques et les volontaires sains. Les effets
dune hpatopathie sur ce processus varient probablement selon la nature et la cause de
laffection. Dans une tude o des doses uniques intraveineuses (1 g) ont t administres
6 volontaires porteurs dune cirrhose alcoolique, lASC de lAMP tait de 44,1 gh/mL
( 15,5).
Enfants
Les paramtres pharmacocintiques de lAMP et du GAMP ont t valus chez 55 enfants (de 1
18 ans) qui recevaient la suspension orale CellCept raison de 600 mg/m2 deux fois par jour
(jusqu concurrence de 1 g deux fois par jour) aprs une allogreffe rnale. Cette dose a produit,
chez ces enfants, des valeurs de lASC de lAMP qui taient similaires celles quon avait
observes chez des adultes recevant des glules CellCept la dose de 1 g deux fois par jour peu
aprs une greffe rnale. Chez ladulte, les valeurs de lASC de lAMP constates peu aprs la
greffe taient environ 45 % 53 % plus faibles que celles observes longtemps aprs la greffe
(> 3 mois). Chez les patients de 1 18 ans, lASC de lAMP tait similaire, quelle soit mesure
peu aprs ou longtemps aprs la greffe.
Personnes ges
La pharmacocintique chez les personnes ges na pas t value de faon systmatique.
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Sexe
On a compil les donnes issues de plusieurs tudes en vue dexaminer sil y avait des
diffrences lies au sexe dans la pharmacocintique de lAMP (les donnes ont t ajustes en
fonction dune dose orale de 1 g). LASC0-12 moyenne ( ET) de lAMP tait de
32,0 ( 14,5) gh/mL pour les hommes (n = 79) et de 36,5 ( 18,8) gh/mL pour les femmes
(n = 41), tandis que la Cmax moyenne ( ET) de lAMP tait de 9,96 ( 6,19) g/mL chez les
sujets de sexe masculin et de 10,6 ( 5,64) g/mL chez les sujets de sexe fminin. Ces
diffrences ne sont pas cliniquement significatives.
STABILIT ET ENTREPOSAGE
Glules CellCept 250 mg : Conserver entre 15 et 30 C. Conserver dans lemballage original.
Comprims CellCept 500 mg : Conserver entre 15 et 30 C. Protger de la lumire. Conserver

dans lemballage original.
Suspension orale CellCept : Conserver la poudre sche entre 15 et 30 C.
CellCept i.v. : Conserver la poudre entre 15 et 30 C. Solution reconstitue / Solution pour

perfusion : Conserver entre 15 et 30 C.
DIRECTIVES PARTICULIRES DE MANIPULATION
Comme le MMF sest rvl tratogne chez le rat et le lapin, ne pas craser les comprims
CellCept (moftilmycophnolate) et ne pas ouvrir ni craser les glules CellCept. viter
dinhaler la poudre contenue dans les glules CellCept, de mme que le contact direct avec la
peau ou les muqueuses; user des mmes prcautions avec la poudre pour suspension orale
CellCept (avant ou aprs la reconstitution). Manipuler et prparer les solutions de CellCept i.v.
avec soin. viter tout contact de la solution avec la peau. En cas de contact avec la peau, laver
fond la surface expose avec de leau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer leau
claire. En cas de renversement accidentel de la poudre ou de la suspension, nettoyer laide dun
essuie-tout humide.
PRSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Glules
Composition : CellCept (moftilmycophnolate) est offert, pour administration orale, en glules

contenant 250 mg de MMF. Ingrdients non mdicinaux : croscarmellose sodique,
starate de magnsium, polyvidone (K-90) et amidon prglatinis. Ingrdients
de lenveloppe des glules : oxyde de fer noir, laque daluminium lindigotine
(bleu FD&C no 2), glatine, hydroxyde de potassium, oxyde de fer rouge, gomme
laque, oxyde de titane et oxyde de fer jaune.
Prsentation : Les glules CellCept sont bleu et brun et de forme oblongue. CellCept 250 et
Roche sont imprims lencre noire respectivement sur lembout bleu et le
corps brun. Il y a 10 glules par plaquette alvole et 10 plaquettes par bote.
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Comprims pelliculs
Composition : CellCept est aussi offert, pour administration orale, en comprims contenant
500 mg de MMF. Ingrdients non mdicinaux : croscarmellose sodique,
hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmthylcellulose, laque daluminium
lindigotine (bleu FD&C no 2), oxyde de fer, starate de magnsium, cellulose
microcristalline, polythylneglycol 400, polyvidone (K-90) et oxyde de titane.
Prsentation : Les comprims CellCept sont prsents sous forme de comprims pelliculs de
couleur lavande, en forme de caplet, portant linscription CellCept 500 dun
ct et Roche de lautre. Il y a 10 comprims par plaquette alvole et
5 plaquettes par bote.
Poudre pour suspension orale
Composition : CellCept est aussi offert, pour administration orale, en poudre pour suspension
orale. La poudre reconstitue contient 200 mg/mL de MMF. Chaque flacon de
110 g de poudre pour suspension orale CellCept contient 35 g de MMF.
Ingrdients inactifs de la poudre pour suspension orale CellCept : acide citrique,
arme de fruit, aspartame, citrate de sodium, dioxyde de silicium collodal,
gomme xanthane, lcithine de soja, mthylparabne, sorbitol.
Prsentation : La poudre pour suspension orale CellCept est un mlange blanc blanc cass, qui
produit une suspension reconstitue blanche blanc cass, saveur de fruit. La
poudre est fournie dans un flacon de 225 mL muni dun adaptateur et de deux
distributeurs pour voie orale*. Le volume utilisable aprs reconstitution est de
165 mL.
* Le distributeur pour voie orale est fabriqu par F. Hoffmann-La Roche SA, 4070 Ble, Suisse.
Poudre lyophilise pour solution pour perfusion intraveineuse
Composition : CellCept i.v. est offert sous forme de poudre lyophilise strile blanche ou blanc
cass, dans des fioles contenant du chlorhydrate de MMF pour perfusion
intraveineuse seulement. Chaque fiole de CellCept i.v. contient lquivalent de
500 mg de MMF sous forme de chlorhydrate. Les ingrdients inactifs sont les
suivants : 5 mg dacide citrique, 25 mg de polysorbate 80 et de lhydroxyde de
sodium ou de lacide chlorhydrique pour ajuster le pH.
Prsentation : CellCept i.v. est prsent dans une fiole strile de 20 mL contenant lquivalent de
500 mg de MMF sous forme de chlorhydrate, en botes de 4 fioles. Chaque fiole
est usage unique.
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Dnomination Moftilmycophnolate
commune
Nom chimique 2-morpholinothyl(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-mthoxy-7-mthyl-3-
oxo-5-isobenzofuranyl)-4-mthyl-4-hexnoate
Formule molculaire C23H31NO7
Poids molculaire 433,50
Formule dveloppe O OH CH
3
O
N
O
O O
OCH3
CH
3
Aspect physique Le moftilmycophnolate est une poudre cristalline blanche ou blanc

cass.
Solubilit Lgrement soluble dans leau (43 g/mL un pH de 7,4); plus grande
solubilit en milieu acide (4,27 mg/mL un pH de 3,6). Aisment soluble
dans le dimthylsulfoxyde, le ttrahydrofuranne, lactone, lactonitrile,
le dichloromthane et lactate dthyle; soluble dans le mthanol et le
carbonate de propylne; peine soluble dans lthanol anhydre;
lgrement soluble dans lisopropanol et lther dithylique et trs peu
soluble dans lhexane.
PKa et pH pKa1 = 5,6 pour le groupement fonctionnel morpholino
pKa2 = 8,5 pour le groupement fonctionnel phnol
Coefficient de partage Le coefficient de partage apparent dans une solution tampon 1-octanol/eau
(pH 7,4) est de 238.
Point de fusion 96 3 C
Le nom chimique du chlorhydrate de moftilmycophnolate est le chlorhydrate de 2-morpholinothyl(E)-

6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-mthoxy-7-mthyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-mthyl-4-hexnoate. Sa
formule molculaire est C23H31NO7 HCl et son poids molculaire est de 469,96. Le chlorhydrate de
moftilmycophnolate est form in situ et a une solubilit de 65,8 mg/mL dans une solution de dextrose
5 % USP injectable.
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ESSAIS CLINIQUES
Linnocuit et lefficacit de CellCept (moftilmycophnolate) comme traitement dappoint pour

prvenir le rejet aprs une transplantation ont t values dans des essais multicentriques
randomiss double insu : 3 essais chez des transplants rnaux, 1 essai chez des transplants
cardiaques et 1 essai chez des transplants hpatiques.
Transplants rnaux adultes

Les trois tudes sur la transplantation rnale ont compar CellCept oral (1 g deux fois par jour et
1,5 g deux fois par jour) lazathioprine (2 tudes) et un placebo (1 tude) lorsquils sont
administrs en association avec la cyclosporine et des corticostrodes pour prvenir les pisodes
de rejet aigu. Dans une tude, on a galement administr un traitement dinduction par une
globuline antithymocytes [quine] (Atgam). Les trois tudes sont dcrites selon le ou les pays
o elles se sont droules. Une de ces tudes a t ralise dans 14 centres aux tats-Unis, une a
eu lieu dans 20 centres en Europe et la troisime a t mene dans 21 centres en Europe, au
Canada et en Australie.
Le critre principal dvaluation de lefficacit tait la proportion de patients dans chaque groupe
de traitement ayant subi un rejet aigu confirm par biopsie ou un chec thrapeutique (dfini par
labandon prmatur de ltude pour nimporte quelle raison sans rejet pralable confirm par
biopsie) dans les six mois suivant la transplantation. Lorsque CellCept tait administr
conjointement linduction par une globuline antithymocytes [quine] (Atgam) (une tude) et
avec la cyclosporine et des corticostrodes (les trois tudes), on a montr quil rduisait
significativement lincidence dchecs thrapeutiques par rapport aux trois protocoles suivants :
(1) induction par une globuline antithymocytes [quine] (Atgam)-azathioprine-cyclosporine-
corticostrodes, (2) azathioprine-cyclosporine-corticostrodes et (3) cyclosporine-
corticostrodes.
CellCept, en association avec des corticostrodes et la cyclosporine, a rduit significativement

(p < 0,05) lincidence dchecs thrapeutiques dans les six mois suivant la greffe. Les tableaux
suivants rsument les rsultats de ces tudes : (1) le taux dchecs thrapeutiques, (2) le
pourcentage de sujets qui ont subi un rejet aigu confirm par biopsie durant le traitement et (3) le
taux dabandons prmaturs pour toute autre raison que la perte du greffon ou le dcs, sans
pisode pralable de rejet aigu confirm par biopsie. On a suivi les sujets qui ont abandonn
ltude de faon prmature pour tablir les taux de dcs ou de perte du greffon (les incidences
cumulatives sont rsumes sparment), mais on na pas recens les rejets aigus chez ces sujets.
Le nombre de sujets qui ont abandonn le traitement (sans rejet pralable confirm par biopsie,
dcs ou perte du greffon) tait plus lev dans les groupes sous CellCept que dans les groupes
tmoins; le plus haut taux dabandons a t not chez le groupe qui a reu CellCept raison de
3 g/jour. Il se peut donc quon ait sous-estim lincidence des rejets aigus, surtout dans le groupe
trait par 3 g/jour de CellCept.
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Tableau 6 : tudes sur la transplantation rnale
Taux dchecs thrapeutiques
(rejet confirm par biopsie ou abandon prmatur, quel que soit le motif)
tude amricaine CellCept CellCept Azathioprine

2 g/jour 3 g/jour 1-2 mg/kg/jour
(n = 499) (n = 167) (n = 166) (n = 166)
Tous les checs thrapeutiques 31,1 % 31,3 % 47,6 %
Abandon prmatur sans rejet aigu 9,6 % 12,7 % 6,0 %
pralable*
pisode de rejet confirm par biopsie 19,8 % 17,5 % 38,0 %
durant le traitement
tude europenne / canadienne / CellCept CellCept Azathioprine

australienne 2 g/jour 3 g/jour 100-150 mg/jour
(n = 503) (n = 173) (n = 164) (n = 166 patients)
pralable*
pisode de rejet confirm par biopsie 19,7 % 15,9 % 35,5 %
durant le traitement
tude europenne CellCept CellCept Placebo

2 g/jour 3 g/jour
(n = 491) (n = 165) (n = 160) (n = 166)
pralable*
pisode de rejet aigu confirm par 17,0 % 13,8 % 46,4 %
biopsie durant le traitement
* Excluant les abandons dus au dcs et la perte du greffon.
Les incidences cumulatives de perte du greffon et de dcs 12 mois sont prsentes dans le
tableau ci-dessous. On na relev aucun avantage de CellCept pour ce qui est de la perte du
greffon et de la mortalit. Numriquement, les sujets qui ont reu CellCept raison de 2 ou 3 g
par jour ont obtenu de meilleurs rsultats que les tmoins dans les trois tudes; les rsultats ont
t suprieurs chez les sujets recevant 2 g/jour de CellCept que chez les sujets recevant 3 g/jour
de CellCept dans deux des trois tudes. Les taux de perte du greffon et de dcs un an ont t
mdiocres chez les sujets de tous les groupes qui ont abandonn le traitement prmaturment.
Tableau 7 : tudes sur la transplantation rnale

Incidence cumulative de perte du greffon et de dcs combins 12 mois
tude CellCept CellCept Groupe tmoin
2 g/jour 3 g/jour (azathioprine ou placebo)
tats-Unis 8,5 % 11,5 % 12,2 %
Europe / Canada / Australie 11,7 % 11,0 % 13,6 %
Europe 8,5 % 10,0 % 11,5 %
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Transplants rnaux : Enfants
Une tude ouverte sur linnocuit et la pharmacocintique de la suspension orale CellCept
administre raison de 600 mg/m2 deux fois par jour (maximum de 1 g deux fois par jour) en
association avec la cyclosporine et des corticostrodes a t ralise dans des centres des tats-
Unis (9), de lEurope (5) et de lAustralie (1), chez 100 enfants (de 3 mois 18 ans) recevant ce
traitement pour la prvention du rejet dune allogreffe rnale. CellCept a t bien tolr par les
enfants (voir RACTIONS INDSIRABLES), et ses proprits pharmacocintiques taient
similaires celles notes chez des patients adultes recevant des glules CellCept la dose de 1 g
deux fois par jour (voir MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations
particulires et tats pathologiques, Enfants). Le taux de rejet confirm par biopsie tait similaire
dans tous les groupes dge (3 mois < 6 ans, 6 < 12 ans, 12 18 ans). Le taux global de rejet
confirm par biopsie 6 mois et lincidence de perte du greffon et de dcs combins 12 mois
taient similaires aux taux observs chez les transplants rnaux adultes.
Transplants cardiaques
Une tude multicentrique, parallle, comparative, randomise et double insu a t mene chez
des receveurs dune premire greffe cardiaque dans 20 centres aux tats-Unis, 1 centre au
Canada, 5 centres en Europe et 2 centres en Australie. Le nombre total de patients inscrits tait
de 650 : 72 patients nont pas reu de mdicament ltude et 578 patients en ont reu un. Les
patients ont reu CellCept raison de 1,5 g deux fois par jour (n = 289) ou de lazathioprine
raison de 1,5-3 mg/kg/jour (n = 289), en association avec la cyclosporine (Sandimmune ou
Neoral) et des corticostrodes comme traitement immunosuppresseur dentretien. Les deux
principaux critres dvaluation de lefficacit taient les suivants : (1) proportion de patients qui
ont subi au moins un rejet confirm par biopsie de lendomyocarde et qui prsentaient des
anomalies hmodynamiques, qui ont d recevoir une autre greffe ou qui sont morts au cours des
6 mois suivant la transplantation et (2) proportion de patients qui sont morts ou qui ont d
recevoir une autre greffe au cours des 12 mois suivant la transplantation. Les patients qui ont
prmaturment abandonn le traitement ont t suivis pendant une priode pouvant atteindre
6 mois pour ce qui est du rejet de lallogreffe, et pendant un an pour ce qui est des dcs.
(1) Rejet : Aucune diffrence na t tablie entre CellCept et lazathioprine (AZA) pour ce qui
est des rejets confirms par biopsie chez les patients prsentant des anomalies hmodynamiques.
(2) Survie : CellCept sest rvl au moins aussi efficace que lAZA pour ce qui est de prvenir
les dcs ou les retransplantations un an (voir le tableau ci-dessous).
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Tableau 8 : tude sur la transplantation cardiaque
Rejet 6 mois
Dcs ou retransplantation 1 an
Tous les patients Patients traits

AZA CellCept AZA CellCept
n = 323 n = 327 n = 289 n = 289
Rejet confirm par biopsie avec anomalies 121 (38 %) 120 (37 %) 100 (35 %) 92 (32 %)
hmodynamiques 6 mois*
Dcs ou retransplantation 1 an 49 (15,2 %) 42 (12,8 %) 33 (11,4 %) 18 (6,2 %)
* Une anomalie hmodynamique tait dfinie par lun des critres suivants : pression capillaire pulmonaire bloque
20 mmHg ou augmentation de 25 %; index cardiaque < 2,0 L/min/m ou diminution de 25 %; fraction djection 30 %;
saturation en oxygne du sang artriel pulmonaire < 60 % ou diminution de 25 %; prsence dun nouveau bruit de galop B3;
raccourcissement fractionnel 20 % ou diminution de 25 %; besoin de soutien inotrope pour la prise en charge de ltat
clinique.
Transplants hpatiques
Une tude multicentrique, parallle, comparative, randomise et double insu a t mene chez
des receveurs dune premire greffe hpatique dans 16 centres aux tats-Unis, 2 centres au
Canada, 4 centres en Europe et 1 centre en Australie. Le nombre total de patients inscrits tait de
565. Les patients ont reu CellCept par voie intraveineuse raison de 1 g deux fois par jour
pendant un maximum de 14 jours suivi de 1,5 g de CellCept par voie orale deux fois par jour ou
de lazathioprine raison de 1-2 mg/kg/jour, par voie intraveineuse puis par voie orale, en
association avec la cyclosporine (Neoral) et des corticostrodes comme traitement
immunosuppresseur dentretien. Les deux principaux critres dvaluation de lefficacit taient
les suivants : (1) proportion de patients qui ont subi au moins un pisode de rejet trait et
confirm par biopsie, qui ont d recevoir une autre greffe ou qui sont morts au cours des
6 premiers mois aprs la transplantation et (2) proportion de cas de perte de greffon (dcs ou
retransplantation) au cours des 12 premiers mois aprs la transplantation. Les patients qui ont
prmaturment abandonn le traitement ont t suivis pendant une priode de 1 an pour ce qui
est du rejet de lallogreffe et de la perte du greffon (dcs ou retransplantation). Dans les
analyses primaires (intention de traiter), CellCept en association avec des corticostrodes et la
cyclosporine a donn des rsultats statistiquement significatifs (p < 0,02) par rapport
lazathioprine pour la prvention du rejet aigu et quivalents ceux de lazathioprine pour ce qui
est de la survie.
Tableau 9 : tude sur la transplantation hpatique

Rejet 6 mois / Dcs ou retransplantation 1 an
AZA CellCept
n = 287 n = 278
Rejet trait et confirm par biopsie 6 mois 137 (47,7 %) 106 (38,1 %)
Dcs ou retransplantation 1 an 42 (14,6 %) 39 (14,0 %)
tudes comparatives de biodisponibilit
Il a t dmontr quil y a bioquivalence entre le comprim 500 mg (x 2) et la glule 250 mg

(x 4) en ce qui concerne lampleur de labsorption (ASC) et le taux dabsorption (Tmax). Le
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tableau 10 montre les paramtres pharmacocintiques de lAMP aprs ladministration orale de
MMF des transplants rnaux.
Tableau 10 : Tableau rsumant les donnes comparatives sur la biodisponibilit pour

lacide mycophnolique aprs ladministration de moftilmycophnolate
raison de 2 comprims 500 mg ou de 4 glules 250 mg chez des
transplants rnaux
Paramtre Moyenne gomtrique et moyenne arithmtique (CV %) Rapport des moyennes

gomtriques (%)
preuve (comprim 500 mg) Rfrence (glule 250 mg)
ASC0-12 31,7 31,2 102,1
(gh/mL) 33,5 (33,8) 33,4 (38,2)
Cmax 10,3 10,6 99,5
(g/mL) 11,5 (46,8) 12,2 (48,1)
Cmin 1,40 (75) 1,35 (81,5) 110,3
(g/mL)
Tmax* 1,09 (75,8) 1,15 (70,5)
(h)
Fluctuations* 378 (51,3) 404 (52,5)
(%)
* Reprsent sous forme de moyenne arithmtique (CV %) seulement.
La bioquivalence entre 5 mL de la suspension reconstitue 200 mg/mL et quatre glules

250 mg a t dmontre. Les paramtres pharmacocintiques de lAMP aprs ladministration
par voie orale de MMF des volontaires sains figurent ci-dessous.
Tableau 11 : Tableau rsumant les donnes comparatives sur la biodisponibilit pour

lacide mycophnolique aprs ladministration de 1000 mg/5 mL de
moftilmycophnolate en suspension orale ou de 4 glules 250 mg chez des
volontaires sains
Paramtre Moyenne gomtrique et moyenne arithmtique (CV %) Rapport des moyennes

gomtriques (%)
preuve Rfrence
(suspension 200 mg/mL) (glule 250 mg)
ASCT 64,0 60,8 104,8
(gh/mL) 65,9 (25,2) 62,6 (24,9)
ASCI 68,7 66,7 102,6
(gh/mL) 70,5 (23,4) 68,8 (25,6)
Cmax 27,6 25,7 106,3
(g/mL) 28,4 (25,0) 27,1 (34,5)
Tmax* 0,67 (64,0) 0,83 (42,6) --
(h)
T* 16,5 (21,9) 19,2 (108) --
(h)
* Reprsent sous forme de moyenne arithmtique (CV %) seulement.
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PHARMACOLOGIE DTAILLE
Pharmacologie animale
Survie des allogreffes et traitement du rejet des allogreffes dans divers modles
exprimentaux
Leffet du MMF sur la prvention du rejet et la rgression du rejet en cours a t tudi dans
plusieurs modles exprimentaux dallogreffes.
Survie des allogreffes rnales et traitement du rejet aigu des allogreffes chez le chien
Pour dterminer lefficacit du MMF dans la prvention du rejet des greffes dans un modle
animal de grande taille, on a utilis une allogreffe rnale entre des chiens hybrides. Chez les
chiens tmoins nayant pas reu de thrapie immunosuppressive, la survie mdiane du greffon
(SMG) a t de 8,1 jours. Le MMF administr par voie orale raison de 40 mg/kg/jour a
prolong de faon significative la survie du greffon (SMG = 36 jours). Certains effets toxiques
gastro-intestinaux et une perte de poids ont t observs chez ce groupe de chiens. Lorsque le
MMF (20 mg/kg/jour) a t administr en association avec des doses sous-thrapeutiques de
cyclosporine A (CsA, 5 mg/kg/jour) et de mthylprednisolone (MP, 0,1 mg/kg/jour), la SMG
dpassait 122,4 jours (n = 16). Avec cette trithrapie, trois chiens ont survcu plus de 200 jours
et on a euthanasi un chien au jour 150 afin de prlever des fragments de tissu pour examen
histologique. Aucun effet toxique important na t not chez les animaux traits par
lassociation des trois mdicaments. Le taux de phosphatase alcaline a doubl de faon
transitoire. Chez les chiens tmoins traits par la CsA (5 mg/kg/jour) et la MP (0,1 mg/kg/jour),
la SMG a t de 8,5 jours, donc peu prs identique celle des chiens non traits. Tous les
animaux recevant 20 mg/kg/jour de MMF et 0,1 mg/kg/jour de MP sans CsA ont survcu plus de
50 jours (n = 6). On a interrompu le traitement chez quatre de ces chiens pour vrifier la
tolrance aprs 50 jours. Quelques jours plus tard, ces chiens ont subi un rejet aigu, ce qui
indique labsence dinduction dune tolrance. Nanmoins, lassociation MMF-MP sans CsA
sest rvle aussi efficace pour prvenir le rejet que le traitement par la CsA.
On a galement examin la capacit du MMF de faire rgresser le rejet aigu en cours dans un
modle canin dallogreffe rnale. On a procd des allogreffes rnales chez des chiennes
hybrides ayant subi une nphrectomie bilatrale. Tous les animaux ont reu un traitement
immunosuppresseur de base (10 mg de MMF, 5 mg de CsA et 0,1 mg/kg/jour de MP, par voie
orale), qui stait antrieurement rvl insuffisant pour prvenir le rejet des greffes rnales, mais
suffisant pour ralentir le processus de rejet. Le rejet a t dfini par une hausse de 50 % ou plus
du taux de cratinine srique par rapport au plus faible taux observ durant la premire semaine
suivant lintervention. Avant dentreprendre le traitement antirejet, on a procd une biopsie
rnale percutane pour confirmer le rejet. Au moment du rejet, les animaux exprimentaux ont
reu une thrapie de sauvetage consistant soit en 80 mg/kg/jour de MMF deux fois par jour
pendant trois jours (groupe exprimental) ou en un bolus de MP - 14 mg/kg le premier jour,
7 mg/kg le deuxime jour et 3,5 mg/kg le troisime jour (groupe tmoin). Le traitement termin,
on a augment limmunosuppression, administrant 20 mg/kg de MMF et les mmes doses de
CsA et de MP.
Tous les animaux tmoins (n = 11) sont morts la suite du rejet (SMG = 19 jours). Dans le
groupe exprimental, le MMF a russi faire rgresser le rejet aigu en cours chez 14 des
16 chiennes (87,5 %). La rgression du processus de rejet a t confirme par biopsie et par le
retour la normale du taux de cratinine. Le traitement antirejet par le MMF a entran une
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lymphopnie qui a dur environ quatre semaines; les enzymes hpatiques telles que lAST
(SGOT), lALT (SGPT) et la phosphatase alcaline ont subi une hausse minime durant les deux
premires semaines suivant le traitement. Au cours du traitement de sauvetage par le MMF, on a
not des effets secondaires gastro-intestinaux, notamment des vomissements et de la diarrhe.
En rsum, le MMF a prolong significativement la survie des allogreffes rnales chez le chien.
Lemploi du MMF en association avec des doses sous-thrapeutiques de CsA et de MP a
entran une dure de survie excdant 122 jours, sans effet secondaire grave. En outre, le MMF a
t trs efficace pour faire rgresser le rejet aigu des allogreffes rnales chez le chien,
contrairement ladministration en bolus de strodes. Ces tudes montrent lefficacit du MMF
dans la prvention et le traitement du rejet des allogreffes et labsence deffets toxiques limitants
ou de sensibilit accrue aux infections dans un modle animal de grande taille.
Prvention du rejet aigu des allogreffes et des xnogreffes cardiaques chez le rat et la souris
Le MMF a prolong efficacement la survie des allogreffes cardiaques chez le rat et la souris en
plus de prolonger la survie des xnogreffes et de faire rgresser le rejet en cours des allogreffes
sans effets toxiques graves chez le rat. La survie des greffons longtemps aprs la fin du
traitement et mme aprs une deuxime greffe provenant du mme donneur a voqu linduction
dune tolrance. La bithrapie par le MMF et la CsA, tous deux faibles doses, peut prvenir le
rejet des greffes et permettre la survie mme aprs la fin du traitement. La CsA et le MMF ont
donc des effets au moins additifs dans la prvention du rejet des allogreffes, sans signe de
toxicit accrue. De mme, le MMF et le brquinar ont exerc un effet additif dans la prvention
du rejet des allogreffes cardiaques chez le rat, sans augmentation des effets toxiques.
Prvention du rejet chronique des allogreffes cardiaques et des allogreffes aortiques chez le
rat
Une des manifestations du rejet chronique des allogreffes est une artriopathie prolifrative
oblitrante. LAMP, des concentrations accessibles en clinique (0,09-3,2 M), inhibe la
prolifration des cellules musculaires lisses des artres humaines en culture, tandis que la CsA et
le brquinar naffichent pas cette proprit. Ladministration orale de MMF, raison de
30 mg/kg une fois par jour pendant les 30 premiers jours et de 20 mg/kg/jour du 31e au 100e jour,
des rats Lewis a empch la survenue du rejet chronique des allogreffes cardiaques prleves
chez des rats Brown Norway.
Dans un modle dallogreffe aortique orthotopique, on a utilis des rats ACI mles comme
donneurs et des rats Lewis mles comme receveurs pour vrifier leffet du MMF sur la
prvention du rejet chronique. Le MMF, raison de 20 mg/kg pendant 3 mois, a inhib de faon
significative la prolifration de lintima, lorsquil a t employ seul ou en association avec le
brquinar sodique. Par contre, le brquinar et la CsA utiliss en monothrapie nont pas empch
la prolifration de la nointima aux doses utilises. Le MMF a galement t test des doses
plus faibles avec dautres traitements immunosuppresseurs contenant de la rapamycine et sest
rvl partiellement efficace.
Survie des xnogreffes cardiaques chez les primates

Des singes cynomolgus ont servi de donneurs des babouins prsentant une compatibilit ABO
et une incompatibilit croise pour les lymphocytes B. Les singes ont t rpartis en quatre
groupes : groupe 1 - aucune immunosuppression; groupe 2 - 15 mg/kg/jour de CsA par voie i.m.
partir de la veille de lintervention + 0,8 mg/kg/jour dactate de mthylprednisolone par voie
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i.m.; groupe 3 - mme traitement que le groupe 2 + 4 mg/kg/jour dazathioprine par voie orale
partir du 21e jour avant lopration; groupe 4 - mme traitement que le groupe 3 + 70 mg/kg/jour
de MMF oral au lieu de lazathioprine.
Les babouins du groupe 1 (n = 4, tmoins non traits) ont eu une SMG de 9 jours (extrmes de
8 et 10 jours). Dans les animaux du groupe 2, recevant lassociation CsA-strodes (n = 6), la
dure de survie moyenne a t de 77 jours (extrmes de 16 et 200 jours). Le tableau histologique
des curs greffs subissant un rejet prcoce tait semblable celui du groupe 1. Les greffons
cardiaques affichant une survie prolonge avaient un aspect histologique correspondant des
pisodes rpts de rejet : cicatrisation et remplacement graduel du myocarde par du tissu
conjonctif. On a procd une biopsie des greffons 1, 2, 4, 8 et 12 semaines aprs la
transplantation chez les groupes 3 et 4 et une biopsie de contrle une semaine aprs le
traitement du rejet. Dans le groupe 3 (n = 5), la survie moyenne a t de 94 jours (extrmes de 3
et 392 jours). Des strodes forte dose ont fait rgresser quatre des neuf pisodes de rejet. Une
globuline antithymocytes, raison de 10 mg/kg/jour par voie intraveineuse, a fait rgresser deux
des quatre pisodes de rejet rebelle aux strodes. Mme si elles ont t sauves du rejet
cellulaire, ces greffes ont subi un rejet humoral ultrieurement. Dans le groupe 4 (n = 3), la
survie moyenne a t de 296 jours (extrmes de 49 et 618 jours). Une biopsie cardiaque prleve
chez un singe du groupe 4 618 jours aprs la transplantation a rvl labsence de maladie
oblitrante au niveau de lintima de lartre coronaire. Une coronaropathie bnigne a t dcele
seulement dans deux autres biopsies prleves chez les animaux du groupe 4 et consistait en une
tumfaction endothliale moyenne. Il ny avait aucun signe de prolifration de lintima des
coronaires chez ce groupe.
Lexamen de lultrastructure des artres et des veines coronaires du mme animal a indiqu que
ces vaisseaux taient exempts de signe de vasculopathie. Lendothlium de quelques vaisseaux
tait dapparence bulbeuse au lieu dtre plat, comme dans les vaisseaux normaux.
En conclusion, le MMF, en association avec des doses sous-thrapeutiques de CsA et de

strodes, a prolong la survie des xnogreffes cardiaques chez les primates de faon beaucoup
plus significative que tous les traitements utiliss jusqu maintenant. Les altrations
pathologiques observes dans les vaisseaux des survivants long terme traits par dautres
traitements immunosuppresseurs taient absentes chez les animaux traits par le MMF.
Par ailleurs, le MMF inhibait de faon significative la prolifration de la nointima dans les
allogreffes aortiques chez le rat aprs six mois de traitement, contrairement la CsA et au
brquinar. En outre, contrairement la CsA et lazathioprine, le MMF a inhib la prolifration
de lintima observe long terme chez les rats ayant reu une allogreffe cardiaque. Cet effet peut
sexpliquer par la capacit du MMF dinhiber non seulement la rponse des lymphocytes T mais
aussi la formation danticorps et la prolifration des cellules musculaires lisses, facteurs jugs
importants dans la pathogense du rejet chronique.
Autres modles de rejet des allogreffes

Le MMF (80 mg/kg/jour) a t efficace pour prvenir le rejet des allogreffes dlots
pancratiques chez les souris rendues diabtiques laide de streptozocine. Aprs larrt du
traitement, les receveurs des allogreffes sont demeurs normoglycmiques, ce qui dnote
linduction dune tolrance. Les souris tolrantes ont rsist une deuxime greffe provenant de
la mme souche de donneurs mais ont rejet le greffon issu dun tiers donneur, ce qui indique
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que le MMF induit une tolrance spcifique. Le MMF (80 mg/kg/jour) na pas rduit lincidence
de maladie chez les souris (NOD) qui sont devenues spontanment diabtiques.
Le MMF a galement t efficace pour prvenir la raction du greffon contre lhte dans
plusieurs modles exprimentaux : greffe de splnocytes provenant dune ligne parentale de
souris C57BI/6 chez des souris de la gnration F1 (C57BI/6 x C3H/H3N), transplantation de
grles issus dune ligne parentale de rats la gnration F1 et allogreffe de cellules splniques
chez des souris ayant reu des doses subltales de radiations. Dans les autres modles de rejet
dallogreffes, par exemple transplantation de membres chez le rat et allogreffes hpatiques et
intestinales chez le chien et le rat, le MMF, seul et en association avec la CsA, a entran une
survie plus longue et a t plus efficace que les autres traitements immunosuppresseurs tests en
parallle.
Mode daction : Effets immunosuppresseurs

tudes in vitro sur des cellules humaines
On a tudi les effets du MMF et de lAMP sur la fonction lymphocytaire in vitro. LAMP et le
MMF (CI 50 = 17-80 nM) ont inhib la rponse prolifrative des mononuclaires du sang
priphrique humain (MSPH) aux mitognes agissant sur les lymphocytes T et B, tels que la
phytohmagglutinine (PHA), le mitogne du pokeweed (PWM), la concanavaline A (Con A) et
la protine A-spharose des staphylocoques (SPAS). En revanche, le GAMP na pas inhib la
prolifration des lymphocytes activs par le PWM et la SPAS une concentration pouvant
atteindre 10 M. La rponse des lymphocytes la phytohmagglutinine a t inhibe par le
GAMP, la CI50 tant de 8,9 M, ce qui reprsente environ 100 fois la concentration dAMP
requise pour obtenir la mme bioactivit. Lactivit rsiduelle dans lchantillon de GAMP est
attribuable une faible contamination par lAMP, mise en vidence par chromatographie liquide
haute performance (CLHP) (~ 0,3 %).
Ladjonction de guanosine (Guo) ou de dsoxyguanosine (dGuo) a annul leffet inhibiteur du

MMF et de lAMP, tandis que ladnosine et la dsoxyadnosine nont eu aucun effet. Les
cellules endothliales, les cellules musculaires lisses et les fibroblastes humains taient peu
prs 10 fois moins sensibles aux effets antiprolifratifs du mdicament que les lymphocytes.
Par ailleurs, le MMF et lAMP ont inhib la formation danticorps par les lymphocytes B du
sang priphrique humain stimuls par des mitognes (Cowan 1 du staphylocoque dor ou
PWM) des concentrations nanomolaires (CI50 denviron 20-50 nM).
La mesure des pools de nuclotides dans les lymphocytes humains activs par la
concanavaline A (Con A) et dans la ligne CCRF-CEM de lymphocytes T humains a indiqu que
lAMP (1 M) rduit de faon marque les pools de GTP. Lajout de Guo (1 M) ou de dGuo
(10 M) au milieu de culture a rtabli le taux de GTP. Les pools de dGTP ont t encore plus
influencs par lAMP que les pools de GTP, et la dGuo (10 M) a ramen les taux au-del de
ceux des tmoins. Par contre, les concentrations de GTP dans les leucocytes polynuclaires
humains nont pratiquement pas t modifies par lAMP, tandis que les mononuclaires
adhrents (enrichis de monocytes) ont galement t appauvris en GTP. Leffet de lAMP a t
plus marqu au niveau des mononuclaires stimuls par la Con A quau niveau des cellules au
repos.
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Le MMF et lAMP se sont galement rvls de puissants inhibiteurs de la prolifration des
lignes lymphocytaires B et T et promonocytaires humaines, alors que la ligne des prcurseurs
rythrodes, K562, a t moins sensible. Plusieurs cellules tumorales humaines ont affich un
degr variable de sensibilit aux effets antiprolifratifs du MMF et de lAMP. Ladjonction de
guanine ou de dGuo aux cultures a annul leffet antiprolifratif de lAMP en fonction de la
concentration et du temps, ce qui dmontre leffet slectif du mdicament.
Le fait que linhibition de la prolifration se soit maintenue aprs laddition dAMP aux cultures
mixtes de lymphocytes 72 heures plus tard laisse supposer que le mdicament modifie les tapes
survenant tardivement aprs la stimulation antignique. Le MMF et lAMP nont pas inhib les
tapes initiales de lactivation lymphocytaire, comme la production dIL-1 par les monocytes du
sang priphrique humain stimuls au lipopolysaccharide, la production dIL-2 dans les
lymphocytes du sang priphrique humain (LSPH) stimuls par la Con A et la mobilisation du
calcium par suite de la stimulation des lymphocytes T par des mitognes.
Linterfron (IFN-) est une autre cytokine scrte par les lymphocytes T stimuls. Le
(chlorhydrate de) MMF na pas inhib la production dIFN au cours de deux essais. Par la suite,
le MMF a inhib la production dIFN, la CI50 variant de 0,37 0,42 M, ce qui quivaut
environ 10 fois la concentration requise pour inhiber la prolifration des lymphocytes.
Le mdicament vise principalement linhibition de la prolifration des lymphocytes T et B, mais

la rduction du taux de GTP aura probablement dautres effets mtaboliques sur ces cellules. Par
exemple, on sait que le GTP est ncessaire lactivation du mannose et du fucose, par
lintermdiaire du dolichol phosphate, en vue de la biosynthse des glycoprotines (et des
glycolipides). Les oligosaccharides contenant du fucose sont des composants des molcules
dadhsion comme les ligands pour les slectines qui sont exprimes au niveau des cellules
endothliales, des lymphocytes et des monocytes activs et facilitent leurs interactions aux foyers
dinflammation et de rejet des greffes.
Des cultures de cellules endothliales de veines ombilicales humaines (CEVOH) et des cellules
dune ligne lymphocytaire T humaines (CEM) ont t utilises pour valuer leffet de lAMP
sur ladhsion cellulaire. Lorsque les CEVOH ont t stimules par des cytokines comme lIL-1
ou le facteur de ncrose tumorale, le nombre de lymphocytes adhrant aux cellules endothliales
(CE) a augment en fonction de la dose. On a procd la numration des lymphocytes adhrant
aux CE en culture par comptage sous microscope ou en utilisant des lymphocytes T marqus au
51
Cr. Lorsque les lymphocytes T ont t traits pendant 4 heures par 1 M dAMP avant
lincubation en prsence de CE, le nombre de cellules adhrentes a diminu. Le traitement des
CE et des lymphocytes T par lAMP (10 M) pendant la mme priode a rduit de faon
marque ladhsion entre les deux types de cellules, ce qui semble indiquer que lAMP inhibe la
glycosylation des molcules dadhsion la surface des lymphocytes et des CE. Les rsultats ont
t semblables lorsque des LSPH stimuls par la Con A ont t utiliss au lieu dune ligne de
lymphocytes T.
Les tudes dimmunoprcipitation utilisant des anticorps monoclonaux spcifiques des

molcules dadhsion, VLA-4 et LFA-1, ont rvl que lAMP (10 M) inhibe lincorporation
des sucres (3H-mannose et 3H-glucosamine) la surface des MSPH activs par la PHA. La
cytomtrie de flux a montr que lAMP inhibe galement la liaison par des MSP activs la
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PHA de lectines spcifiques qui reconnaissent les rsidus du mannose terminal et lacide sialique
attach au galactose terminal.
En somme, des doses accessibles en clinique, lAMP peut inhiber la fixation des
mononuclaires aux cellules endothliales. Ce mcanisme pourrait contribuer lefficacit du
MMF dans la prvention du rejet des allogreffes et le traitement du rejet en cours aprs
lexpansion des clones de lymphocytes affichant une spcificit pour les alloantignes.
LAMP a inhib la prolifration des cellules musculaires lisses artrielles et des cellules
endothliales des veines ombilicales humaines, la CI50 schelonnant de 0,09 3,2 M.
Dans une autre tude, on a examin les effets de lAMP sur la croissance des cellules
musculaires lisses des artres. Des cellules musculaires lisses ont t prleves de la mdia de
lartre iliaque humaine et ont t soumises des passages successifs dans un milieu de culture
avant leur utilisation. LAMP a t inactif faibles doses, mais il a inhib la prolifration
cellulaire de 30 % une concentration de 1,6 M. On a galement tudi les effets de lAMP sur
la croissance des cellules de cancer du sein (lignes BT20 et MCF-7) comparativement celle
des fibroblastes du prpuce humain (FPH) non transforms. LAMP, des concentrations de 5
50 M, a inhib la croissance des cellules cancreuses du sein et des FPH de 50 %. La sensibilit
des lignes de cellules de cancer du sein leffet antiprolifratif de lAMP ntait pas
significativement diffrente de celle des FPH.
Le MMF et lAMP, une concentration submicromolaire, ont galement inhib la prolifration

et induit la diffrenciation des cellules promonocytaires (U-937, HL-60 et THP-1), comme en
font foi lamplification de lexpression des marqueurs la surface des cellules, laccroissement
de la scrtion de lysozymes et la hausse du taux intracellulaire denzymes lysosomiales. Les
cellules U-937 et THP-1 cultives pendant 72 heures en prsence de 1 M dAMP avaient une
teneur plus leve en gouttelettes de lipides, selon lexamen par microscope fluorescence et
microscope lectronique transmission. LAMP a galement amen les macrophages issus
dorganes humains produire des hydrolases lysosomiales, des lysozymes au niveau du
surnageant et la protine antagoniste du rcepteur de linterleukine-1 (IL-1ra). Ces effets sont
caractristiques des composs qui ont des effets anti-inflammatoires prolongs (ARMM), comme
la chloroquine et les sels dor, ce qui suggre que le MMF pourrait rduire le potentiel volutif
des affections inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatode.
tudes in vitro sur les cellules issues danimaux de laboratoire

On a vrifi si lAMP, des concentrations de 0,001 10 M, inhibe in vitro la prolifration des
lymphocytes en culture provenant de singes rhsus, de lapins, de cobayes, de rats et de souris.
Les mitognes suivants ont t utiliss : PHA, PWM, Con A, SPAS et le lipopolysaccharide
bactrien (LPS). LAMP a inhib la rponse prolifrative tous les mitognes utiliss dans les
cultures de lymphocytes provenant de toutes les espces mentionnes, la CI50 variant de < 1
60 nM.
On a induit la raction des lymphocytes en culture mixte laide de splnocytes de souris

C57Bl/6J comme cellules rpondeuses et de splnocytes de souris BALB/cJ comme cellules
stimulatrices. Aprs 4 jours dincubation en prsence dAMP diverses concentrations, on a
dtermin la prolifration cellulaire en mesurant lincorporation de 3H-thymidine et la viabilit
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cellulaire par lexclusion du bleu trypan. La CI50 pour lAMP a t tablie 0,4 M; la viabilit
des cellules a t rduite aux concentrations dAMP > 0,3 M.
Les effets de lAMP sur les cellules murines productrices danticorps in vitro ont t analyss
dans le cadre dune srie dtudes. Dans une tude, lAMP a supprim plus de 85 % de la
rponse in vitro aux hmaties de mouton (HM) des concentrations de 0,1 et 1,0 M. La CI50
tait denviron 0,04 M, selon la courbe dose-rponse. Dans une deuxime tude portant sur des
cellules splniques de souris stimules par des HM, seule la dose de 1,0 M a exerc un effet
suppresseur et la courbe dose-rponse a indiqu une suppression significative partir de 50 nM.
Dans la dernire tude, on a stimul des cellules splniques et des lymphocytes pritonaux de
murids laide du LPS et valu la production dautoanticorps dirigs contre les antignes des
hmaties murines prtraites par la bromline. La rponse des cellules splniques et des
lymphocytes B pritonaux lAMP a t variable. La CI50 tait de 0,27 M > 10 M pour les
cellules du pritoine et de 0,59 M > 100 M pour les cellules de la rate.
On a valu leffet de lAMP, des concentrations de 1, 10 et 100 M, sur la phase effectrice de

lactivit des cellules tueuses naturelles (NK) chez la souris en utilisant des cellules tumorales
YAC-1 comme cibles. Seule la concentration de 100 M a inhib la phase effectrice de lactivit
des cellules NK dans deux des trois essais. LAMP test sur la phase effectrice de la cytotoxicit
induite par les lymphocytes T dans un modle murin (cellules splniques sensibilises des
cellules cibles tumorales P815) a exerc un effet partiellement inhibiteur (rduction de 30 % de
la lyse spcifique) la plus forte concentration value (100 M) dans une des deux expriences.
Leffet de lAMP sur la dgranulation des mastocytes du pritoine de rats a t tudi. Les
mastocytes ont t prtraits pendant 48 heures par 0,1 10 M dAMP avant que les cellules
soient sensibilises par lIgE et stimules par un antigne spcifique. La quantit nette de
3
H-5HT libre des granules a diminu de 44 % la concentration de 1 M et de 32 % la
concentration de 10 M. Linhibition de la dgranulation par lAMP a t compltement annule
par ladjonction de 30 M de guanosine au milieu. LAMP na eu aucun effet sur les autres
paramtres cellulaires valus (rcepteurs de lIgE ou production de PGD2).
tudes in vivo chez des animaux exprimentaux

On a valu les effets du MMF et de lAMP sur la formation danticorps en utilisant des
hmaties de moutons pour immuniser les souris et les rats. Une inhibition importante (40-88 %)
de la rponse humorale a t observe chez les souris des doses orales de 20 100 mg/kg/jour
de MMF ou dAMP administres une fois par jour pendant 4 jours. Chez les rats immuniss avec
des hmaties de mouton et traits par lAMP pendant 4 jours seulement, la DE50 tait denviron
14 mg/kg/jour. Une inhibition importante de la formation danticorps anti-hmaties de mouton a
t galement observe chez les rats traits par des doses de 9 et 30 mg/kg/jour pendant 28 jours
et immuniss 4 jours avant la fin du traitement.
Lactivit du GAMP - le principal mtabolite de lAMP - sur la production danticorps chez des
souris immunises avec des hmaties de mouton a galement t tudie. Le GAMP administr
par voie orale raison de 50 mg/kg/jour pendant 4 jours a inhib de faon significative (60 %) le
nombre total de cellules productrices danticorps dans la rate. Ces rsultats indiquent que le
GAMP, qui a une activit in vitro au moins 100 fois moindre que lAMP sur la prolifration des
lymphocytes, a une activit comparable in vivo. Ces rsultats concordent avec le fait quin vivo,
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le GAMP se transforme en AMP libre, probablement par le biais du cycle entrohpatique, sa
bioactivit tant semblable celle qui est observe aprs ladministration dAMP.
Les rponses humorales primaire et secondaire ont t analyses chez des souris immunises
avec lhmagglutinine dirige contre le virus grippal B/Yamagata dans une prparation
adjuvante. Une dose orale de 80 mg/kg dAMP administre pendant 10 jours, partir du moment
de la primo-immunisation, a rduit de faon significative les titres danticorps aprs
limmunisation primaire et aussi aprs limmunisation secondaire, mme sans mdicament
supplmentaire. En outre, si aucun mdicament ntait administr au moment de la premire
immunisation, mais seulement aprs limmunisation secondaire, la production danticorps ntait
pas rduite. Daprs ces observations, lAMP supprime efficacement les rponses humorales sil
est administr durant limmunisation, mais il est moins efficace une fois la sensibilisation
induite.
Le MMF et lAMP (50-120 mg/kg/jour) administrs par voie orale du jour 1 au jour 11 des
souris C57Bl/6 suppriment galement la formation de lymphocytes T cytotoxiques capables de
lyser les cellules cibles tumorales allogniques (mastocytome P-815) inocules par voie
intrapritonale (jour 1). On croit que les lymphocytes T cytotoxiques sont le principal
intermdiaire effecteur responsable du rejet aigu des allogreffes. Lefficacit du MMF et de
lAMP dans la prvention de la formation de cellules cytotoxiques justifie lemploi du
mdicament dans la prophylaxie du rejet chez les receveurs dallogreffes.
LAMP administr par voie orale ou intrapritonale (100 mg/kg, 3-5 jours) des souris
immunises avec lovalbumine a entran linhibition de la synthse de lADN, mise en vidence
par lincorporation du 3H-TdR dans le tissu lymphode mais non dans les cellules division
rapide comme les cellules germinales des testicules. LAMP a donc un effet cytostatique plus
puissant sur les cellules lymphodes que sur les autres types de cellules, in vivo aussi bien quin
vitro.
Effets anti-inflammatoires
Le MMF et lAMP ont t tudis dans le cadre de plusieurs modles exprimentaux
dinflammation. Les deux produits suppriment larthrite induite par un adjuvant et
lencphalomylite allergique exprimentale chez le rat.
La maladie auto-immune qui survient chez les souris MRL/pr gntiquement prdisposes a
galement t partiellement rduite par ladministration dAMP pendant 30 jours, partir de
lge de 5,5 mois. Dans larthrite provoque par un dfaut du collagne chez la souris, lAMP
na pas modifi de faon substantielle les symptmes ou lincidence de la maladie la dose
teste (10,5 mg/kg/jour), mais cette dose a t juge infrieure au seuil dactivit thrapeutique
chez la souris, comme il a t observ dans dautres modles.
Aucun effet na t not lorsque lAMP a t administr des rats dans deux autres modles
dinflammation aigu la tumfaction des pattes induite par la carragnine et le granulome
induit par limplantation dun tampon douate imprgn de carragnine.
Enfin, on a constat que lAMP na pas deffet sur lornithine-dcarboxylase induite par lIL-1
chez la souris (indice utilis pour mesurer la rponse en phase aigu).
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Dans le cadre dun dpistage alatoire, on a valu leffet in vitro de lAMP sur linhibition de
lactivit de la 15-lipoxygnase et de la 5-lipoxygnase (5-LO) et de la synthse du thromboxane
B2 et du leucotrine B4 (LTB4) par le sang entier chez lhumain. On a observ un effet inhibiteur
partiel sur la synthse du LTB4 et lactivit de la 5-LO uniquement aux plus fortes concentrations
ltude (respectivement 312 et 100 M).
Ces rsultats indiquent que le MMF et lAMP peuvent prvenir les rponses inflammatoires
dorigine immunitaire, mais quils nont aucun effet sur les rponses inflammatoires aigus
comme celles qui rpondent aux inhibiteurs de la cyclo-oxygnase et de la 5-LO.
Effets antitumoraux
Lactivit antitumorale du MMF a t value dans plusieurs modles de mtastases
xnogniques (cellules tumorales humaines dans des souris nude) et un modle de mtastases
syngniques chez la souris. Le MMF a prolong la survie et retard le dveloppement des
tumeurs de faon significative et un degr variable defficacit, selon le type de tumeur.
Effets antiviraux
On a valu lactivit du MMF et de lAMP contre divers virus en culture. Pour dterminer
lactivit anti-VIH, on a utilis diverses lignes de cellules lymphocytaires T et monocytaires. De
faon gnrale, la rduction de la transcriptase inverse (TI) a t en corrlation directe avec la
rduction du nombre de cellules, ce qui semble indiquer que lAMP agit au niveau cellulaire et
non sur la rplication virale. Lactivit contre lherpsvirus, le virus parainfluenza, le virus
respiratoire syncytial et le Friend Leukemia Virus (FLV) de murids a t obtenue des
concentrations faibles (micromolaires) dAMP, mais la marge entre la concentration antivirale et
les effets cytostatiques tait troite. In vivo, le MMF et lAMP ont inhib la splnomgalie et le
nombre dunits formatrices de foyers chez les souris infectes par le FLV. On a observ une
certaine activit du MMF et de lAMP contre le cytomgalovirus (CMV) et le CMV humain; ces
mdicaments ont augment lactivit antivirale du ganciclovir.
Pharmacologie gnrale
Des tudes de pharmacologie gnrale ont t effectues en vue dvaluer les effets du MMF sur
le systme nerveux central, lappareil cardiovasculaire, lappareil respiratoire et lappareil
digestif.
Les effets sur le SNC ont t dtermins chez la souris laide dun test sur le comportement
global (profil dIrwin), dune preuve dactivit locomotrice spontane, dune tude sur le dficit
neurologique induit, dessais sur les doses maximales dlectrochocs et de penttrazol non
convulsivantes et dun test sur le sommeil utilisant lhexobarbital. Le MMF a t administr
raison de doses orales uniques de 1,09 1 090 mg/kg. On na observ aucun effet sur le systme
nerveux central ou le systme neurovgtatif, exception faite dune dpression de la fonction
locomotrice la dose de 10,9 mg/kg et aux doses plus leves dans le test sur le profil dIrwin ou
la dose de 109 mg/kg dans lpreuve dactivit locomotrice spontane.
Les effets sur lappareil cardiovasculaire et lappareil respiratoire ont t valus chez des chiens
anesthsis, 3 animaux par groupe. Chaque animal a reu des doses orales croissantes de MMF
(0,3-31,6 mg/kg). Aucun effet significatif na t not.
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Les effets sur lappareil digestif ont t dtermins chez des rats, 5-10 animaux par groupe.
Chaque rat a reu des doses orales uniques de MMF (25-100 mg/kg). Le MMF a rduit
sensiblement la motilit gastro-intestinale la dose de 100 mg/kg, mais na pas influ sur
lactivit scrtrice de lestomac. Le MMF a sembl rduire les signes de colite dans un modle
de souris, mais ce modle na pas t vrifi et les rsultats ne sont pas concluants.
Afin dlucider laffinit du MMF et de lAMP pour divers rcepteurs des neurotransmetteurs,
des essais sur la liaison de radioligands ont t effectus. Le MMF et lAMP ont affich une
faible affinit (pKi < 4-5) pour les rcepteurs -adrnergiques, les rcepteurs -adrnergiques et
les rcepteurs muscariniques, ce qui voque labsence probable dactivit de ces substances sur
le systme neurovgtatif.
Pharmacocintique et devenir mtabolique

Lorsquil a t administr par voie orale des animaux et des humains, le MMF a t
transform rapidement et en majeure partie en AMP. la suite de lingestion de MMF non
radiomarqu ou de [14C-AMP]-MMF par des souris (10 mg/kg), des rats (6 mg/kg), des lapins
(40 mg/kg), des chiens (9 mg/kg), des porcs nains (45 mg/kg), des singes cynomolgus (6 mg/kg)
et des humains (1 000 mg), le taux de MMF dans le plasma ntait pas dcelable par CLHP-UV
ou CLHP-radiomtrie. Cependant, aprs la perfusion i.v. de MMF, on a dtect la prsence de
mdicament dans le plasma pendant la perfusion, mais non plus 5 minutes et plus aprs la
perfusion. Les tudes in vitro subsquentes sur des tissus provenant de singes et dhumains ont
mis en vidence que des homognats de foie, de muqueuse intestinale et de rein hydrolysent le
MMF en AMP et en hydroxythylmorpholine.
Interactions mdicamenteuses fondes sur la pharmacocintique

la suite de ladministration concomitante de MMF (20 mg/kg par voie orale) et de probncide
(500 mg) deux fois par jour pendant 4 jours, lASC0-12 h de lAMP tait 1,7 fois plus leve et
celle du GAMP 2,9 fois plus leve.
Le risque dinteractions mdicamenteuses au niveau de la liaison aux protines a t valu dans

le plasma humain in vitro au moyen de techniques de dialyse lquilibre et dultrafiltration.
Lorsque des concentrations de 5, 20 et 50 g/mL dAMP ont t utilises, des concentrations de
GAMP pouvant atteindre 230 g/mL ont eu peu deffet sur la liaison de lAMP aux protines
plasmatiques. Toutefois, des concentrations de 460 et 920 g/mL de GAMP ont rduit la liaison
de lAMP (50 g/mL) aux protines plasmatiques, la portant de 97,1 % 95,4 % et 92,8 %
respectivement. Aux concentrations plasmatiques pertinentes en clinique, le tolbutamide, la
thophylline et la digoxine nont pas influenc la liaison de lAMP aux protines plasmatiques,
mais la cyclosporine, une concentration de 500 ng/mL, a rduit la liaison de lAMP
(75 g/mL), celle-ci passant de 97,2 % 96,5 %. Des concentrations dAMP atteignant
100 g/mL ont eu peu deffet sur la liaison de la warfarine, de la digoxine et du propranolol,
mais ont entran une diminution de la liaison de la thophylline, qui est passe de 52,8 %
45,0 % et une rduction de la liaison de la phnytone, qui est passe de 90,0 % 86,8 %.
tudes diverses
On a valu si le MMF peut induire les enzymes hpatiques du cytochrome P450 chez les rats
mles. Les rsultats ont t ngatifs.
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Glycuroconjugaison de lAMP par les microsomes hpatiques
On a dtermin la Km et la Vmax apparentes de la glycuroconjugaison de lAMP par les
microsomes hpatiques de la souris, du rat, du chien, du singe cynomolgus et de lhumain
(CL 6755). Les microsomes de toutes ces espces ont catalys la formation du GAMP partir de
lAMP, et la raction a suivi la cintique de Michaelis-Menton.
TOXICOLOGIE
On a effectu des tudes non cliniques sur le MMF afin dvaluer sa toxicit aigu, subchronique
ou chronique, son pouvoir cancrogne et mutagne ainsi que son potentiel toxique sur la
reproduction.
En clinique, le MMF sera administr par voie orale sous forme de glules. Cest pourquoi les
tudes de toxicologie ont port principalement sur ladministration orale (gavage). On sait que la
biodisponibilit de lAMP aprs ladministration orale de MMF et lefficacit de labsorption du
MMF avoisinent 80 %-100 % chez les rongeurs (souris, rats) et 50 %-70 % chez les autres
animaux (chiens, singes). Pour mieux caractriser le profil toxicologique du MMF, on a ralis
dautres tudes par voie intraveineuse et sous-cutane.
Les modles animaux utiliss dans les essais de toxicologie - souris, rat, chien (beagle) et singe
(cynomolgus) - ont t choisis en partie parce que leur rponse pharmacologique au MMF est
connue et que le mtabolisme du MMF chez ces espces simule celui de lhomme.
Toxicit (aigu) de doses uniques

On a valu la toxicit aigu du MMF administr par voie orale, par voie sous-cutane et par
voie intraveineuse chez la souris, le rat et le singe.
Tableau 12 : tudes sur la toxicit (aigu) de doses uniques
Document No Type dtude Espce Dose Voie

(mg/kg)
Prparation orale
AT 4107 Aigu Souris 500-4 000 Orale
AT 4108 Aigu Rat 125-1 000 Orale
AT 4109 Aigu Rat 250-2 000 Sous-cutane
AT 4099 Aigu Singe 500-1 000 Orale
Prparation intraveineuse
AT 5996 Aigu Rat 10-100 Intraveineuse
Par voie orale, la dose ltale minimale aigu dpassait 4 000 mg/kg chez la souris, 250 mg/kg
chez le rat et 1 000 mg/kg chez le singe. Par voie sous-cutane, elle tait suprieure
1 000 mg/kg chez le rat. Dans ces tudes, une mortalit lie au mdicament a t enregistre
uniquement chez les rats. Le plus souvent, la mort est survenue entre 3 et 6 jours aprs
ladministration et tait associe une toxicit gastro-intestinale, mise en vidence lexamen
pathologique par la prsence dun excs de liquide, la coloration rouge de la muqueuse et
lulcration de lestomac ou de lintestin grle.
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La dose ltale minimale aigu chez le rat se situait entre 30 et 100 mg/kg par voie intraveineuse.
La plupart des rats sont morts dans les 2 minutes suivant ladministration. Les modifications
cliniques survenant aux doses de 30 et 100 mg/kg comprenaient notamment effondrement,
inactivit, convulsions toniques, difficult respirer et suffocation; ces modifications staient
rsolues 3 heures aprs ladministration. On na not aucun changement pathologique li au
traitement.
Dans les tudes de toxicit orale aigu, on na pas not de mortalit chez les souris adultes
recevant jusqu 4 000 mg/kg ni chez les singes adultes recevant jusqu 1 000 mg/kg; ce sont
les plus fortes doses de moftilmycophnolate qui ont t tudies chez ces espces. Elles
correspondent 11 fois la dose clinique recommande chez les transplants rnaux et environ
7 fois la dose clinique recommande chez les transplants cardiaques, aprs ajustement en
fonction de la surface corporelle (SC). Des rats adultes sont morts aprs avoir reu des doses
orales uniques de 500 mg/kg de moftilmycophnolate, quivalant 3 fois la dose clinique
recommande chez les transplants rnaux et environ 2 fois la dose clinique recommande chez
les transplants cardiaques, aprs ajustement en fonction de la SC.
Toxicit de doses multiples

Les tudes sur la toxicit de doses multiples de MMF ont port sur la souris, le rat, le chien et le
singe; elles sont dcrites au tableau suivant. Les tudes sur ladministration orale ont dur entre
un et 12 mois et les tudes sur ladministration intraveineuse entre deux semaines et un mois.
Tableau 13 : tudes sur la toxicit de doses multiples
Document No Type dtude Espce Dose Voie Durea

(mg/kg/jour)
Prparation orale
AT 5316 Subchronique Souris 0, 6, 25, 100, 300 Orale 3 mois
AT 4155 Subchronique Rat 0, 3, 9, 30 Orale 1 mois/1 mois
AT 4831 Chronique Rat 0, 2, 6, 20 Orale 6 mois/1 mois
AT 6213 Chronique Rat 0, 2, 6, 15 Orale 12 mois
AT 5105 Subchronique Chien 0, 6, 20, 60 Orale 3 mois
AT 6214 Chronique Chien 0, 3, 9, 30 Orale 12 mois/1 mois
AT 4119 Subchronique Singe 0, 15, 45, 150 Orale 1 mois/1 mois
AT 4858 Chronique Singe 0, 6, 20, 70 Orale 6 mois/1 mois
Prparation intraveineuse
AT 5995 Subchronique Rat 0, 3, 9, 30 Intraveineuse 1 mois
AT 6687 Subchronique Singe 0, 50, 100, 200 Intraveineuse 2 semaines
AT 5997 Subchronique Singe 0, 5, 15, 25 Intraveineuse 1 mois
a
Dure de ladministration / dure de la priode de rcupration
Administration orale
Les principaux systmes cibles chez les souris, les rats, les chiens et les singes recevant des doses
orales de MMF pendant jusqu 12 mois ont t le systme hmatopotique et le systme
lymphode. Dans ces tudes, des modifications au niveau des organes cibles ont t enregistres
100 mg/kg/jour chez la souris, 6 mg/kg/jour chez le rat, 60 mg/kg/jour chez le chien et
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45 mg/kg/jour chez le singe. Des signes de toxicit hmatopotique taient prsents,
principalement sous forme dune baisse des paramtres rythrocytaires chez les souris et les rats
et dune rduction du nombre de lymphocytes chez les chiens et les singes. Des rats ayant reu
des doses orales de 20 mg/kg/jour pendant une longue priode sont morts danmie. Les effets
toxiques sur le systme lymphode chez les rats, les chiens et les singes taient entre autres une
atrophie thymique et une rduction du nombre de centres germinatifs actifs dans les organes
lymphodes accessoires (ganglions lymphatiques, rate ou intestin). Limmunosuppression, le
mcanisme thrapeutique anticip, a t obtenue des doses gales ou infrieures aux doses non
toxiques dans les tudes subchroniques/chroniques chez le rat et le singe, tel que mis en vidence
in vitro par leffet du srum prlev des animaux tests sur la rponse des lymphocytes aux
mitognes.
Les rats ayant subi les effets toxiques hmatopotiques et lymphodes du MMF au cours des
tudes dune dure dun mois et de six mois avaient rcupr un mois aprs la fin du traitement.
Lvaluation du dlai de rcupration tait prvue dans les tudes dun mois et de six mois chez
le singe, mais elle na pu se faire cause de la mort ou du retrait prmatur des animaux dans ces
groupes.
Une augmentation de lincidence de lsions virales (herpsvirus B) et parasitaires a t observe

chez les singes aprs 3 mois dadministration raison de 70 mg/kg/jour. Ces effets mettaient en
cause un virus et un parasite enzootique reconnus comme tant endmiques chez ces espces
sauvages, et ont t jugs secondaires aux effets pharmacologiques (immunosuppresseurs)
escompts du MMF. Aucune infection relie au traitement ne sest manifeste au cours des
tudes sur des doses multiples administres aux rongeurs et aux chiens; les souris (CD-1) et les
rats (CD) utiliss taient exempts danticorps anti-virus (VAF/Plus, Charles River
Laboratories).
Des effets toxiques gastro-intestinaux ou rnaux se sont produits chez les chiens et les singes aux
plus fortes doses administres chez ces espces. Des prcurseurs multinucls des
spermatozodes taient prsents dans les testicules des singes 1 mois aprs ladministration de
150 mg/kg de MMF, 3 mois aprs ladministration de 70 mg/kg et 6 mois aprs ladministration
de 20 mg/kg. On a not une mortalit ainsi quune rosion et une ncrose gastro-intestinales chez
les chiens ayant reu des doses orales de 60 mg/kg/jour de MMF une fois par jour pendant
3 mois. La frquence de diarrhe et de selles molles tait plus leve chez les chiens ayant reu
30 mg/kg/jour pendant un an. Les singes ayant reu 150 mg/kg/jour de MMF par voie orale
pendant un mois ont prsent des effets toxiques gastro-intestinaux et rnaux et certains en sont
morts.
Les donnes toxicintiques issues des tudes de toxicit orale portant sur des doses multiples ont
indiqu une hausse des concentrations plasmatiques de lacide mycophnolique (AMP) et de son
glycuroconjugu (GAMP), principaux mtabolites du MMF; cette hausse tait fonction de la
dose. Les valeurs de la Cmax et de lASC0-24 h de lAMP correspondant aux doses de MMF (2-
300 mg/kg/jour) administres au cours des tudes sur la toxicit de doses orales multiples
schelonnaient de 0,4 51,9 g/mL et de 0,7 523 gh/mL respectivement. une dose orale
donne de MMF, les concentrations plasmatiques de lAMP et du GAMP avaient tendance tre
sensiblement les mmes, quelle que soit la dure de ladministration (dose unique administre
pendant jusqu un an). Il ny avait pas de MMF dcelable dans le plasma aprs ladministration
orale de MMF.
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Administration intraveineuse
Des rats ont reu 1, 3 ou 10 mg/mL de MMF par perfusion intraveineuse une fois par jour
pendant 28 jours, correspondant 3, 9 ou 30 mg/kg/jour. Aucun effet reli au traitement nest
survenu aux doses de 3 et 9 mg/kg/jour. la dose de 30 mg/kg/jour, les manifestations suivantes
ont t observes : diminution du gain pondral, anmie, atrophie lymphode, rduction du
nombre de cellules rythrodes et hausse du nombre de cellules mylodes dans la moelle
osseuse. Des modifications inflammatoires au point dinjection, voquant une irritation locale,
ont t notes la dose de 30 mg/kg/jour.
On a administr des singes une dose de 5 mg/mL de MMF par perfusion intraveineuse une fois
par jour pendant 0,5, 1 ou 2 heures, correspondant 50, 100 ou 200 mg/kg/jour, pendant
14 jours. Tous les singes ont survcu pendant la dure du traitement. Les veines des singes ayant
reu la perfusion de MMF affichaient les changements caractristiques dune irritation locale.
200 mg/kg/jour, on a not une rduction des paramtres rythrocytaires dans le sang priphrique
et une diminution du nombre de cellules rythrodes dans la moelle osseuse. Aucun autre signe
histopathologique de toxicit gnrale na t observ.
Des singes ont reu 1, 3 ou 5 mg/mL de MMF par perfusion intraveineuse une fois par jour
pendant 28 jours, quivalant 5, 15 ou 25 mg/kg/jour. la dose de 25 mg/kg/jour, on a not une
baisse du nombre drythrocytes, du taux dhmoglobine et de lhmatocrite. Des modifications
inflammatoires voquant une irritation locale taient prsentes au niveau des veines dinjection
des singes ayant reu 15 ou 25 mg/kg/jour. On na constat aucun signe histopathologique de
toxicit gnrale.
Daprs les donnes toxicintiques provenant des tudes sur la toxicit de doses multiples
intraveineuses, les concentrations plasmatiques de lacide mycophnolique (AMP) et de son
glycuroconjugu (GAMP) - principaux mtabolites du MMF - augmentent en fonction de la
dose. Les Cmax de lAMP correspondant aux doses de MMF (3-200 mg/kg/jour) administres au
cours de ces tudes se situaient entre 5,9 et 215 g/mL. Les valeurs de lASC0-24 h nont pas t
dtermines dans ces tudes. Des chantillons de sang prlevs chez les singes durant la
perfusion intraveineuse ont rvl la prsence de MMF.
Pouvoir cancrogne
Des essais biologiques dune dure de deux ans sur le MMF ont t mens chez la souris et le rat,
comme le montre le tableau 14.
Tableau 14 : tudes sur le pouvoir cancrogne chez la souris et le rat
Document No Type dtude Espce Dose (mg/kg/jour) Voie Dure

AT 6703 Cancrogense Souris 0, 25, 75, 180 Orale 24 mois
(104 semaines)
AT 6702 Cancrogense Rat 0, 3, 7, 15 Orale 24 mois
(104 semaines)
Des souris ont reu par gavage du MMF une fois par jour pendant au moins 104 semaines,
raison de 25, 75 et 180 mg/kg/jour. Le MMF ne sest pas rvl cancrogne chez la souris. La
plus forte dose, 180 mg/kg/jour, a t juge la dose tolre maximale pouvant tre administre,
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daprs les effets lis au traitement, incluant anmie, rduction du nombre de cellules
rythrocytaires, augmentation du nombre de cellules granulocytaires et de mgacaryocytes dans
la moelle osseuse et accroissement de la granulopose et de latrophie lymphode au niveau de
la rate. La plus forte dose utilise correspondait 0,5 fois la dose clinique recommande
(2 g/jour) pour les transplants rnaux et 0,3 fois la dose clinique recommande (3 g/jour) pour
les transplants cardiaques, aprs correction en fonction de la SC.
On a administr des rats 3, 7 ou 15 mg/kg/jour de MMF par gavage une fois par jour pendant
au moins 104 semaines. Le MMF na pas t cancrogne chez le rat. La plus forte dose,
15 mg/kg/jour, a t considre comme la dose tolre maximale pouvant tre administre,
daprs les effets lis au traitement, notamment rduction de la survie (mles), diminution du
gain pondral et anmie. La plus forte dose administre quivalait 0,08 fois la dose clinique
recommande pour les transplants rnaux et 0,05 fois la dose clinique recommande pour les
transplants cardiaques, aprs correction en fonction de la SC. Ces doses taient infrieures
celles qui sont administres aux patients, mais elles correspondaient aux doses maximales chez
ces espces et elles ont t juges suffisantes pour valuer le risque chez lhumain (voir tudes
spciales sur la toxicit).
Les tudes spciales sur la toxicit numres ci-dessous ont t effectues avec la prparation
orale de MMF ou lAMP.
Tableau 15 : tudes spciales sur la toxicit
Document No Type dtude Espce Dose (mg/kg/jour) Voie Durea

MMF Prparation orale
AT 6705 Toxicit nonatale Rat 0, 3, 9, 30 Orale 1 mois
AT 4671 Sensibilisation Cobaye 4 mg par dose, 6 doses Dermique 1 mois
(10 mg/mL)
AT 6143 Irritation Lapin 0,5 g Dermique 4 heures/3 jours
AT 6123 Irritation Lapin 0,1 g Oculaire Dose unique/3 jours
Acide mycophnolique
AT 4664 Sensibilisation Cobaye 4 mg par dose, 6 doses Dermique 1 mois
(10 mg/mL)
a
Dure dadministration/dure de la priode dobservation
Prparation orale
Des ratons nouveau-ns (14 jours) ont reu des doses orales de 3, 9 ou 30 mg/kg/jour de MMF
une fois par jour pendant 4 semaines. Une diminution du gain pondral est survenue chez les
mles 30 mg/kg/jour et chez les femelles 9 et 30 mg/kg/jour. la dose de 30 mg/kg/jour, on a
observ les anomalies suivantes : rduction des paramtres des rythrocytes, diminution de la
cellularit mdullaire osseuse, rduction du nombre de centres germinatifs lymphodes actifs,
hausse du nombre de plaquettes et accroissement de lhmatopose extramdullaire splnique.
Aucun effet li au traitement nest survenu la dose de 3 mg/kg/jour.
Les prparations contenant 10 mg/mL de MMF ou dAMP appliques localement nont pas t
sensibilisantes chez le cobaye.
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Le MMF na pas t considr comme un irritant dermique aigu ni un irritant oculaire lorsquil a
t prouv chez les lapins.
Toxicit pour la reproduction

Des tudes sur la fonction reproductrice mle et femelle, des tudes de tratogense ainsi quune
tude sur la toxicit prinatale/postnatale ont t effectues chez le rat et le lapin aprs
ladministration orale de MMF.
Tableau 16 : tudes sur la reproduction
Document No Type dtude Espce Dose (mg/kg) Voie

AT 4832 Fertilit et reproduction chez les Rat 0, 2, 6, 20 Orale
mles
AT 4987 Fertilit et reproduction chez les Rat 0, 0,5, 1,5, 4,5 Orale
femelles
AT 4552 Tratogense Rat 0, 0,6, 2, 6 Orale
AT 4667 Tratogense Lapin 0, 10, 30, 90 Orale
AT 6206 Toxicit prinatale/postnatale Rat 0, 1, 3, 10 Orale
Fertilit et reproduction (segment I)

Au cours dune tude sur la fertilit et la reproduction, les rats mles ayant reu des doses orales
de 2, 6 ou 20 mg/kg/jour nont prsent aucun effet li au traitement. Cette tude tait dune
dure de six mois. Cette dose reprsente 0,1 fois la dose clinique recommande pour les
transplants rnaux et 0,07 fois la dose clinique recommande pour les transplants cardiaques,
aprs correction en fonction de la SC.
Au cours dune tude sur la fertilit et la reproduction chez des rates ayant reu des doses orales
de 0,5, 1,5 ou 4,5 mg/kg/jour, la plus forte dose a entran des malformations (touchant
principalement la tte et les yeux) chez les ratons de la premire gnration (F1) en labsence
deffets toxiques chez la mre. Cette dose correspondait 0,02 fois la dose clinique
recommande pour les transplants rnaux et 0,01 fois la dose clinique recommande pour les
transplants cardiaques, aprs correction en fonction de la SC. La gamme des malformations
tait semblable celle qui a t observe chez les rats au cours de ltude sur le pouvoir
tratogne. Aucun effet sur la fertilit reli au traitement nest survenu chez les femelles P1, les
femelles P2 et les mles P2. La dose-seuil laquelle aucun effet toxique ntait vident tait de
1,5 mg/kg/jour.
Pouvoir tratogne (segment II)

On a administr des doses orales de 0,6, 2 ou 6 mg/kg/jour des rates et des doses orales de 10,
30 ou 90 mg/kg/jour des lapines en vue dvaluer le potentiel tratogne du MMF. Lincidence
de rsorptions et de malformations ftales tait plus leve la dose de 6 mg/kg/jour chez le rat
et la dose de 90 mg/kg/jour chez le lapin. Ces effets se sont produits en labsence deffets
toxiques chez la mre. Les malformations taient entre autres : anomalies touchant lencphale et
la paroi abdominale chez le rat et anomalies cardiovasculaires, fissuration de la paroi
abdominale, anomalies rnales et oligopulmonisme/hypopulmonisme chez le lapin.
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Le poids des ftus tait aussi plus bas pour les rates ayant reu 6 mg/kg/jour. La posologie non
tratogne du MMF tait de 2 mg/kg/jour chez le rat et de 30 mg/kg/jour chez le lapin.
Toxicit prinatale / postnatale (segment III)

Aucun effet dfavorable sur la parturition ou le dveloppement postnatal des ratons nest survenu
lorsque des rates ont reu des doses orales de 1, 3 ou 10 mg/kg/jour.
Pouvoir mutagne
Le MMF ne sest pas rvl gnotoxique, avec ou sans activation mtabolique, au cours des tests
suivants : mutation bactrienne, conversion gnique au cours de la mitose chez la levure,
aberrations au niveau des micronoyaux chez la souris et aberrations chromosomiques au niveau
des cellules ovariennes de hamsters chinois.
On a effectu une batterie de tests en vue dvaluer le pouvoir mutagne in vitro et in vivo du
MMF. LAMP a t soumis au test dAmes (monoculture).
Tableau 17 : tudes in vitro et in vivo sur le pouvoir mutagne
Document No Type dtude Espce/Test/Doses

MMF
AM 0312 Mutagense Salmonella typhimurium (avec ou sans activation).
Test dAmes, 1-10 000 g par bote de Ptri.
AM 0313 Mutagense Saccharomyces cerevisiae (avec ou sans activation).
Conversion gnique mitotique, 1-10 000 g/mL.
AM 0314 Mutagense Cellules ovariennes de hamsters chinois (avec ou sans
activation). Aberrations chromosomiques, 10-1 000 g/mL.
AM 0341 Mutagense Cellules ovariennes de hamsters chinois (avec ou sans
activation). Aberrations chromosomiques, 0,89-1 293,1 g/mL.
AM 0315 Mutagense Micronoyaux de souris. 300, 1 000, 3 000 mg/kg. Administration
orale. Dose unique suivie de 3 jours dobservation.
Acide mycophnolique
AM 0207 Mutagense Salmonella typhimurium (avec ou sans activation). Test dAmes
(monoculture) (tude de triage non conforme aux directives des
bonnes pratiques de laboratoire). 1-10 000 g par bote de Ptri.
Le MMF na pas induit de mutations ponctuelles (test dAmes) ni de dommages primaires au

niveau de lADN (test de conversion gnique au cours de la mitose chez la levure) avec ou sans
activation mtabolique. Dans deux essais visant vrifier les effets clastognes du MMF, le
produit na pas t mutagne in vivo (test sur les micronoyaux de souris) ni in vitro en prsence
dactivation mtabolique (test sur les aberrations chromosomiques au niveau des cellules
provenant des ovaires de hamsters chinois [OHC]). Des aberrations chromosomiques sont
survenues in vitro en labsence dactivation mtabolique dans le test initial, mais seulement des
doses (249-300 g/mL) ayant des effets cytotoxiques marqus, produisant entre autres des
anomalies au niveau des monocouches de cellules, des dbris cellulaires flottants et une
rduction du nombre de cellules en division mitotique. Aucune activit mutagne na t note
avec ou sans activation mtabolique lors dessais rpts sur les cellules OHC aux doses (0,89-
5 g/mL) qui avaient des effets toxiques moins marqus. La plus forte dose dans cette tude
rpte a entran le taux de toxicit vis dans les cellules en culture (rduction de lindice
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mitotique de 50 % 80 %). Daprs lvaluation de lensemble des rsultats de ces deux essais,
le test initial utilisant des cellules OHC sans activation mtabolique a donn lieu des faux
positifs attribuables une cytotoxicit excessive.
LAMP na pas induit de mutations ponctuelles au cours du test dAmes (monoculture) en

prsence ou en labsence dactivation mtabolique.
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RFRENCES
Rfrences non clinique
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13 Steele DM, Hullett DA, Bechstein WO, Kowalski J, Smith LS, Kennedy E, Allison AC,
Sollinger HW. Effects of immunosuppressive therapy on the rat aortic allograft model.
Transplantation Proc. 1993;25:754-5.
14 Hao L, Lafferty KJ, Allison AC, Eugui EM. RS-61443 allows islet allografting and
specific tolerance induction in adult mice. Transplantation Proc. 1990;22:876.
15 Hao L, Calcinaro F, Gill RG, Eugui EM, Allison AC, Lafferty KJ. Facilitation of specific
tolerance induction in adult mice by RS-61443. Transplantation. 1992;53:590-5.
16 Shaffer D, Muanza T, Blakely ML, Simpson MA, Monaco AP. Prevention of graft-
versus-host disease by RS-61443 in two different rodent models. Transplantation.
1993;55:221-3.
Bibliographie clinique
17 European Moftilmycophnolate Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of

moftilmycophnolate combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of
acute rejection. Lancet. 1995; 345: 1321-25.
18 Sollinger HW, for the US Renal Transpalnt Moftilmycophnolate Study Group.

Moftilmycophnolate for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal
allograft recipients. Transplantation. 1995; 60: 225 - 232.
19 The Tricontinental Moftilmycophnolate Renal Transplantation Study Group. A

blinded, randomized clinical trial of moftilmycophnolate for the prevention of acute
rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation. 1996; 61: 1029-1037.
20 Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, and Barker C, for the

International Moftilmycophnolate Renal Transplant Study Groups.
Moftilmycophnolate in renal allograft recipients: a pooled efficacy analysis of three
randomized, double-blind, clinical studies in prevention of rejection. Transplantation.
1997;63: 39-47.
21 Deirhoi MH, Diethelm AG, Kauffman RS, Sollinger HW, Belzer FO.One year follow-up
results of a phase I trial of moftilmycophnolate ( RS 61443) in cadaveric renal
transplantation. Transplant Proc 1993; 25: 693-4.
22 Deierhoi MH, Hudson SL, Phil D, Julian BA, Laskow DA, Kauffman RS, Braber WH,
Curtis JJ, Gaston RS, Diethelm AG. Experience with moftilmycophnolate (RS 61443)
in renal transplantation at a single center. Ann Surg 1993; 217: 476-84.
23 Laskow DA, Hudson SL, Curtis JJ, Deierhoi MH, Orr CL, Diethelm AG. The incidence
of subsequent acute rejection following the treatment of refractory renal allograft
rejection with moftilmycophnolate (RS 61443). Transplantation. 1994; 57: 640-3.
24 Sollinger HW, Belzer O, Kauffman RS, Deierhoi MH, Diethelm AG. RS 61443 A phase
I clinical trial and pilot rescue study. Transplantation. 1992; 53: 428-32.
Page 57 de 64
25 Sollinger HW, Deierhoi MH, Gonwa TA, Klintmalm GB, Roberts J, Belzer FO, Diethelm
AG, Kauffman RS, McDiarmid SV, Rosenthal JT. RS 61443 (moftilmycophnolate). A
multicentre study for refractory kidney transplant rejection. Ann Surg. 1992; 216: 513-9.
26 Sollinger HW, Deierhoi MH, Gonwa TA, Klintmalm GB, Roberts J, Tomlanovich SJ,
Belzer FO, Diethelm AG, Kauffman RS, McDiarmid SV, Rosenthal JT. RS 61443:
rescue therapy in refratory kidney transplant rejection. Tranplant Proc. 1993; 25: 698-
9.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR

LE CONSOMMATEUR Ingrdient mdicinal
Lingrdient actif de CellCept est le moftilmycophnolate.
Pr
CellCept
moftilmycophnolate Ingrdients non mdicinaux
Le prsent feuillet constitue la troisime et dernire Les glules CellCept 250 mg contiennent les ingrdients
partie de la monographie publie la suite de non mdicinaux suivants : amidon prglatinis,
lhomologation de CellCept pour la vente au Canada et croscarmellose sodique, polyvidone (K-90) et starate de
sadresse tout particulirement aux patients. Ce feuillet magnsium. Lenveloppe des glules contient : glatine,
est un rsum et ne contient pas tous les renseignements gomme-laque, hydroxyde de potassium, laque daluminium
pertinents sur CellCept. Pour toute question au sujet du lindigotine (bleu FD&C no 2), oxyde de fer jaune, oxyde
mdicament, consultez votre mdecin ou votre de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de titane. Peut
pharmacien. galement contenir du dioxyde de silicium et du
laurylsulfate de sodium.
AU SUJET DE CE MDICAMENT
Les comprims pelliculs CellCept 500 mg contiennent
les ingrdients non mdicinaux suivants : cellulose
Raisons dutiliser ce mdicament microcristalline, croscarmellose sodique,
CellCept est utilis aprs une transplantation de rein, de hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmthylcellulose,
cur ou de foie pour prvenir le rejet de lorgane. laque daluminium lindigotine (bleu FD&C no 2), oxyde
CellCept appartient la famille des de fer, oxyde de titane, polythylneglycol 400, polyvidone
immunosuppresseurs , mdicaments qui (K-90), starate de magnsium. Peut galement contenir du
suppriment ou diminuent les ractions immunitaires propylneglycol.
de lorganisme.
CellCept doit tre prescrit avec dautres mdicaments, La poudre pour suspension orale CellCept 200 mg/mL
comme la cyclosporine (Sandimmune ou Neoral) et contient les ingrdients non mdicinaux suivants : acide
des corticostrodes (p. ex., prednisone, prednisolone, citrique, arme de fruit, aspartame, citrate de sodium,
mthylprednisolone, actate de prednisolone, actate de dioxyde de silicium collodal, gomme xanthane, lcithine de
mthylprednisolone), qui suppriment aussi les ractions soja, mthylparabne et sorbitol.
immunitaires. Ensemble, ces mdicaments aident
prvenir le rejet du greffon. Une fiole de 500 mg de CellCept i.v. contient les
ingrdients non mdicinaux suivants : 5 mg dacide citrique,
25 mg de polysorbate 80 et de lhydroxyde de sodium ou de
Effets de ce mdicament
lacide chlorhydrique pour ajuster le pH.
Votre systme immunitaire vous protge contre les
infections et les corps trangers. Quand vous subissez Prsentation
une transplantation, votre systme immunitaire identifie
le nouvel organe comme tant un corps tranger et Les glules CellCept 250 mg sont des capsules dures de
essaie de le rejeter. CellCept rduit cette raction de glatine de couleur bleu et brun. CellCept 250 est
rejet et augmente les chances que votre organisme imprim lencre noire sur lembout bleu et Roche , sur
accepte lorgane transplant. le corps brun. Il y a 10 glules par plaquette alvole.
Circonstances o il est dconseill de prendre ce Les comprims CellCept 500 mg sont des comprims
mdicament pelliculs de couleur lavande, en forme de caplet, portant
CellCept ne doit pas tre pris par les patients qui sont linscription CellCept 500 dun ct et Roche de
allergiques (hypersensibles) au moftilmycophnolate, lautre. Il y a 10 comprims par plaquette alvole.
lacide mycophnolique ou tout ingrdient du
mdicament (voir la section intitule Ingrdients non La poudre pour suspension orale CellCept 200 mg/mL
mdicinaux ). est un mlange qui produit une suspension blanche blanc
CellCept i.v. ne doit pas tre utilis par les patients qui cass, saveur de fruit. La poudre est fournie dans un flacon
sont allergiques au polysorbate 80 (TWEEN) . muni dun adaptateur et de deux distributeurs pour voie
orale*.
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CellCept i.v. est offert aux patients qui ne peuvent pas Consultez votre mdecin ou votre pharmacien AVANT
prendre de mdicaments par la bouche. CellCept i.v est de prendre CellCept et avisez-le dans les cas suivants :
prsent dans une fiole strile de 20 mL contenant 500 mg Si vous avez eu une raction indsirable, inhabituelle ou
de moftilmycophnolate sous forme de chlorhydrate. allergique CellCept (aussi connu sous le nom de
moftilmycophnolate), lacide mycophnolique ou au
mycophnolate sodique.
MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS
Si vous tes enceinte, voulez devenir enceinte ou
allaitez votre enfant.
Mise en garde Toutes les maladies dont vous souffrez actuellement et
dont vous avez souffert dans le pass, surtout les
tant donn que CellCept amoindrit le systme problmes concernant votre estomac et vos selles.
immunitaire, vos chances de contracter une infection
Tous les mdicaments ou traitements que vous prenez, y
ou de dvelopper un cancer sont plus grandes.
compris les produits que vous achetez la pharmacie,
Toutefois, le risque que surviennent de tels
au supermarch ou un magasin daliments naturels.
vnements nest pas plus lev avec CellCept quavec
les autres immunosuppresseurs.
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES
Note spciale pour les femmes
Les femmes doivent viter de devenir enceintes pendant
leur traitement par CellCept, car il pourrait entraner un Ne prenez aucun autre mdicament sans dabord en
risque accru de fausse-couche au premier trimestre ou parler votre mdecin ou votre pharmacien.
nuire au bb natre. Si vous devenez enceinte La prise dun antiacide en mme temps que CellCept
pendant que vous prenez CellCept, dites-le tout de peut modifier la faon dont CellCept agit. vitez donc
suite votre mdecin. Il est important de discuter des de prendre ces deux produits simultanment.
avantages et des risques que comporte la poursuite du La prise dun inhibiteur de la pompe protons, comme
traitement. le lansoprazole ou le pantoprazole, en mme temps que
Si vous tes une femme (pouvant devenir enceinte), CellCept peut changer la faon dont CellCept agit.
vous devriez passer et obtenir un test de grossesse La prise de Renagel (sevelamer) ou dautres chlateurs
ngatif (srum ou urine) dans la semaine qui prcde le du phosphate ne contenant pas de calcium en mme
dbut du traitement. temps que CellCept peut modifier l'action de CellCept
Vous devez utiliser deux mthodes contraceptives dans votre organisme. Il faut donc viter de prendre ces
fiables avant de commencer prendre CellCept, durant deux mdicaments en mme temps.
le traitement et pendant les six semaines qui suivent le La prise dantibiotiques en mme temps que CellCept
traitement. peut modifier laction de CellCept dans votre
Il est dconseill dallaiter votre enfant si vous prenez organisme. Il faut donc viter de prendre tout autre
CellCept, car ce produit peut passer dans le lait et causer mdicament sans en avoir parl votre mdecin ou
du tort votre bb. votre pharmacien dabord.
Tous les patients Durant le traitement par CellCept, les vaccins peuvent
Si vous avez des restrictions alimentaires concernant la tre moins efficaces et lemploi de vaccins vivants est
phnylalanine, consultez votre mdecin ou votre viter. Discutez-en avec votre mdecin avant de vous
pharmacien AVANT de prendre la suspension orale faire vacciner ou immuniser.
CellCept, car ce produit contient de laspartame, une Ne prenez pas de cholestyramine, mdicament utilis
source de phnylalanine. pour traiter un taux de cholestrol lev dans le sang.
Dites tous les professionnels de la sant que vous
consultez (mdecins, dentistes, infirmires, UTILISATION APPROPRIE DE CE MDICAMENT
pharmaciens) que vous prenez CellCept.
Assurez-vous de ne manquer aucun rendez-vous la
Votre mdecin a choisi la dose que vous devez prendre
clinique de transplantation. Au cours de ces
selon votre maladie et votre rponse au mdicament.
consultations, on procdera une formule sanguine
La dose initiale de CellCept doit tre prise le plus tt
complte (comptage du nombre de cellules dans votre
possible aprs la transplantation. Si vous ne savez pas
sang) toutes les semaines durant le premier mois, tous
au juste quelle dose prendre ou quand la prendre,
les quinze jours au cours des deuxime et troisime
contactez votre mdecin, votre pharmacien ou votre
mois, puis tous les mois pendant le reste de la premire
infirmire.
anne de traitement. Il se peut que votre mdecin exige
dautres prises de sang. Espacez vos deux doses de CellCept le plus galement
Page 60 de 64
possible au cours de la journe, laissant un intervalle jour (dose quotidienne de 3 g).

denviron 12 heures entre les prises.
Si vous avez du mal vous rappeler quelles doses Transplants hpatiques
prendre, si vous ne savez pas exactement comment les Adultes
prendre ou si quelque chose vous proccupe au sujet de Aprs une transplantation hpatique chez ladulte, on
la prise du mdicament, parlez-en votre mdecin, recommande de prendre une dose de 1,5 g deux fois par
votre pharmacien ou votre infirmire. jour (dose quotidienne de 3 g).
CellCept doit tre pris avec dautres mdicaments
immunosuppresseurs (comme la cyclosporine ou des Comment dois-je prendre CellCept?
corticostrodes). Vrifiez bien auprs de votre mdecin Glules et comprims
si vous devez cesser ou continuer de prendre les autres Il est important de laisser les glules ou les comprims
agents immunosuppresseurs. dans leur emballage jusquau moment de lemploi. Le
Essayez de prendre vos doses la mme heure tous les moment venu, sortez le nombre de glules ou de
jours. Vous risquez moins doublier une dose si vous la comprims correspondant la dose prescrite par votre
prenez toujours la mme heure. mdecin. Avalez-les en entier avec beaucoup deau; ne
Des vomissements ou une diarrhe peuvent empcher les crasez pas. vitez tout contact, y compris par
CellCept dtre absorb par votre organisme. Ne inhalation accidentelle, avec la poudre provenant de
manquez pas dappeler votre mdecin si vous avez ces glules ou de comprims endommags. Si un tel contact
symptmes. survient, lavez fond la surface expose avec de leau
Ne changez pas la dose de votre propre initiative, et du savon; rincez les yeux leau claire.
peu importe comment vous vous sentez. Appelez
votre mdecin. Suspension orale
Ne cessez pas de prendre CellCept de votre propre Veuillez suivre les instructions suivantes la lettre
initiative, mme si vous le prenez depuis plusieurs pour vous assurer que la suspension est administre
annes. comme il faut.
Posologie habituelle Bouchon

protge- Distributeur pour
CellCept se prend jeun. voie orale
enfants
Adaptateur
Transplants rnaux Piston
Adultes
Aprs une transplantation rnale, on recommande de
prendre une dose de 1 g deux fois par jour (dose
quotidienne de 2 g). FLACON
Enfants
Aprs une transplantation rnale chez lenfant de 2 ans Bout
ou plus, la dose recommande de suspension orale

CellCept est de 600 mg/m2 de surface corporelle** deux
fois par jour (sans dpasser la dose quotidienne de 2 g). 1. Agitez bien le flacon ferm pendant environ
Les enfants dont la surface corporelle** se situe entre 5 secondes avant chaque utilisation.
1,25 et 1,5 m2 peuvent tre traits avec des glules 2. Enlevez le bouchon protge-enfants.
CellCept la dose de 750 mg deux fois par jour (dose 3. Avant dintroduire le bout du distributeur dans
quotidienne de 1,5 g). Les enfants dont la surface ladaptateur du flacon, enfoncez bien le piston du
corporelle** dpasse 1,5 m2 peuvent tre traits avec distributeur jusquau fond. Mettez le bout du
des glules ou des comprims CellCept la dose de 1 g distributeur fermement dans louverture de
deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). ladaptateur.
** La surface corporelle est la surface totale du corps 4. Tournez tout lensemble (flacon et distributeur)
exprime en mtres carrs (m2). tablie partir de votre lenvers.
poids et de votre taille, elle est souvent utilise en mdecine 5. Tirez lentement le piston du distributeur jusqu ce
pour le calcul de diverses mesures, comme la quantit de que la quantit dsire de mdicament soit prleve
mdicament qui convient chacun. (voir figure).
Transplants cardiaques
Adultes
Aprs une transplantation cardiaque chez ladulte, on
recommande de prendre une dose de 1,5 g deux fois par
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plus vulnrable aux infections. Pour attnuer les

complications rsultant des infections, contactez votre
mdecin si vous avez des symptmes de rhume ou de
grippe (par exemple de la fivre ou un mal de gorge),
des furoncles (clous) sur la peau ou des douleurs lorsque
vous urinez.
Les symptmes qui suivent peuvent tre des signes
avant-coureurs de cancer. Pour aider votre mdecin
dpister un cancer le plus tt possible, contactez-le
immdiatement si vous prsentez lun des symptmes
6. Remettez tout lensemble lendroit, puis prenez le suivants :
distributeur et dtachez-le dlicatement du flacon. un changement dans vos missions durine ou
7. Administrez la suspension directement dans la vos selles;
bouche. Ne la mlangez aucun autre liquide avant une plaie qui ne gurit pas;
de ladministrer. des coulements ou des saignements
8. Refermez le flacon avec le bouchon protge-enfants inhabituels;
aprs chaque utilisation. la prsence dune bosse ou dun paississement
9. Enlevez compltement le piston du distributeur; un sein ou ailleurs;
rincez ces deux pices leau courante et laissez-les un drangement destomac inexpliqu ou de la
scher lair avant la prochaine utilisation. difficult avaler;
un changement visible dans laspect dune
vitez soigneusement tout contact de la peau avec la verrue ou dun grain de beaut;
suspension. En cas de contact avec la peau, lavez fond une toux ou un enrouement persistant;
la surface expose avec de leau et du savon.
des sueurs pendant la nuit;
Si vous renversez accidentellement la poudre ou la
des maux de tte tenaces et svres.
suspension, nettoyez laide dun essuie-tout humide.
Les patients qui prennent CellCept conjointement avec
Refermez le flacon et essuyez-le.
la cyclosporine et des corticostrodes peuvent connatre
une hausse de leur tension artrielle.
Surdosage
Des effets secondaires graves courants et moins
Si vous pensez avoir pris une dose excessive,
courants ont t signals lorsque CellCept a t
communiquez immdiatement avec votre mdecin ou un
administr avec la cyclosporine et des corticostrodes;
centre antipoison, ou rendez-vous aux services des
ils sont numrs dans le tableau ci-dessous. Noubliez
urgences de lhpital le plus prs de chez vous.
pas daviser tout de suite votre mdecin si vous
remarquez lun de ces symptmes. Ne cessez pas de
Dose oublie
prendre ce mdicament de votre propre initiative.
vitez dtre court de mdicament entre les
renouvellements. Renouvelez votre ordonnance
environ une semaine lavance. De cette faon, vous
aurez toujours une rserve au cas o la pharmacie serait
ferme ou court du mdicament. Si vous partez en
vacances, apportez toujours une provision suffisante de
mdicament.
Si vous oubliez de prendre une dose de CellCept, ne
doublez pas la dose suivante; consultez sans dlai votre
mdecin ou votre pharmacien. Cest aussi une bonne
ide de demander davance votre mdecin que faire si
jamais vous sautez une dose. Ne prenez jamais une
double dose.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES PRENDRE
Comme pour tous les mdicaments, en plus des effets

bnfiques du traitement, CellCept peut causer des
effets secondaires chez des patients.
Parce que CellCept et les autres mdicaments que vous
prenez suppriment vos ractions immunitaires, vous tes
Page 62 de 64
subir des dommages importants. Si vous avez de jeunes

enfants, conservez le mdicament dans un tiroir ou une
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRQUENCE ET
armoire sous cl.
MESURE PRENDRE
Les glules et les comprims CellCept se conservent la
temprature ambiante (entre 15 et 30 C). Les
Symptme / effet Consultez votre Cessez de
comprims doivent tre labri de la lumire. Noubliez
mdecin ou votre prendre le
pharmacien mdicament pas de retirer les glules ou les comprims de leur
et appelez emballage original seulement au moment de les prendre.
Dans les Dans votre mdecin Conservez la suspension CellCept la temprature
cas graves tous les ou votre ambiante (entre 15 et 30 C). Ne pas congeler. Le
seulement cas
pharmacien pharmacien crira la date dexpiration sur ltiquette du
Frquent Douleur au flacon.
niveau de CellCept ne doit pas tre utilis aprs la date
labdomen, de la dexpiration (EXP) indique sur lemballage.
poitrine ou du
dos;
Prsence de sang
dans lurine;
Constipation; DCLARATION DES EFFETS INDSIRABLES
Diarrhe; SOUPONNS
Fivre;
Maux de tte; Vous pouvez signaler toute raction indsirable lie
Brlures lutilisation dun produit de sant au programme
destomac; Canada Vigilance, de lune des trois faons suivantes :
Difficult
respirer; En ligne, ladresse
Nauses; www.santecanada.gc.ca/medeffet
Saignement de Par tlphone (sans frais), au 1-866-234-2345
nez;
En remplissant un formulaire de dclaration
Enflure dune
Canada Vigilance et en lenvoyant :
partie du corps;
- Par tlcopieur (sans frais), au
Vomissements;
1-866-678-6789
Faiblesse.
- Par la poste ladresse suivante :
Peu Selles
Programme Canada Vigilance
frquentsanguinolentes Sant Canada
ou noires; Indice de ladresse 0701E
tourdisse- Ottawa (Ontario) K1A 0K9
ments;
Augmentation Vous trouverez des tiquettes praffranchies, le
de la toux; formulaire de dclaration Canada Vigilance et les
lignes directrices pour la dclaration de ractions
Tremblements
indsirables sur le site de MedEffetMC Canada
involontaires; ladresse www.santecanada.gc.ca/medeffet.
Insomnie;
Douleurs REMARQUE : Si vous voulez obtenir de linformation
lestomac. sur la prise en charge des effets indsirables, veuillez
Narrtez pas de prendre votre mdicament avant den communiquer avec votre professionnel de la sant avant
avoir dabord discut avec votre mdecin. daviser Canada Vigilance. Le programme Canada
Vigilance ne fournit pas de conseils mdicaux.
Cette liste deffets secondaires nest pas complte. En cas
deffet inattendu pendant votre traitement par CellCept,
veuillez communiquer avec votre mdecin ou votre
pharmacien. POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Le prsent document ainsi que la monographie complte,

COMMENT CONSERVER CE MDICAMENT prpare lintention des professionnels de la sant, peuvent
tre obtenus ladresse www.rochecanada.com ou en
Gardez CellCept hors de la porte des enfants. Si un communiquant avec le promoteur du produit, Hoffmann-La
enfant prenait ce mdicament par mgarde, il pourrait Roche, au 1-888-762-4388.
Page 63 de 64
Dernire rvision : Le 17 novembre 2014
Copyright 1995-2014, Hoffmann-La Roche Limite
* Le distributeur pour voie orale est fabriqu par

F. Hoffmann-La Roche SA, 4070 Ble, Suisse.
CellCept est une marque dpose de Syntex Pharm AG,

utilise sous licence.
Toutes les autres marques de commerce sont la proprit de

leur dtenteur respectif.
Hoffmann-La Roche Limite

Mississauga (Ontario) L5N 5M8
Page 64 de 64

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MONOGRAPHIE

Norme pharmaceutique reconnue

Hoffmann-La Roche Lte Date de rvision :

Numro de contrle de la prsentation : 179245

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT ..............3

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................32

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................59

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie Prsentation / Ingrdients non mdicinaux dimportance

Orale Comprims / 500 mg Aucun

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

CellCept (moftilmycophnolate) est indiqu dans :

CellCept i.v. (chlorhydrate de moftilmycophnolate pour perfusion intraveineuse) peut tre

CellCept (moftilmycophnolate) est contre-indiqu dans les cas dhypersensibilit au

CellCept i.v. (chlorhydrate de moftilmycophnolate pour perfusion intraveineuse) est

MISES EN GARDE ET PRCAUTIONS

Systme endocrinien / mtabolisme

La suppression excessive du systme immunitaire augmente aussi la vulnrabilit aux infections,

Femmes qui allaitent

Surveillance et preuves de laboratoire

Information pour les patients

Ractions indsirables du mdicament observes au cours des essais cliniques

Aperu des ractions indsirables du mdicament

Les manifestations indsirables associes lemploi de CellCept i.v. (chlorhydrate de

Allogreffe rnale Allogreffe cardiaque Allogreffe hpatique

Tableau 2 : Infections virales ou fongiques lors dtudes contrles sur la prvention du

Rejet rnal Rejet cardiaque Rejet hpatique

Les manifestations indsirables survenues chez au moins 3 % (mais moins de 10 %) des

Tableau 3 : Manifestations indsirables signales chez au moins 3 % (< 10 %) des

Systme / appareil Transplantation rnale Transplantation cardiaque Transplantation hpatique

Ractions indsirables observes aprs la commercialisation du mdicament

Troubles congnitaux : un risque accru de fausse-couche au premier trimestre et des

Troubles du systme immunitaire

Des cas de leucoencphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois mortelle, ont t

Comme la cholestyramine rduit significativement lASC de lacide mycophnolique (AMP), il

On a ralis des tudes en vue de vrifier si le moftilmycophnolate interagit avec lacyclovir,

Antiacides contenant de lhydroxyde de magnsium et de lhydroxyde daluminium, et

Cholestyramine : Aprs ladministration dune dose unique de 1,5 g de moftilmycophnolate

Cyclosporine : CellCept a t administr de faon concomitante avec Sandimmune, mais non

Ganciclovir : la suite de ladministration de doses uniques 12 transplants rnaux stables,

Rifampicine : Aprs correction en fonction de la dose, une rduction de 70 % de lexposition

Tacrolimus : Lexposition au tacrolimus administr en concomitance avec CellCept na eu

Contraceptifs oraux : la suite de ladministration de doses uniques des femmes en bonne

Ces tudes dmontrent labsence dinteraction pharmacocintique notable, mais on ne peut

Trimthoprime-sulfamthoxazole, norfloxacine et mtronidazole : Ladministration dune dose

Ladministration concomitante de CellCept et de tout antibiotique sparment na eu aucun effet

Ciprofloxacine ou amoxicilline en association avec de lacide clavulanique : On a observ des

Vaccins vivants : On ne doit pas administrer de vaccins vivants aux personnes

Les mdicaments qui modifient la flore gastro-intestinale peuvent interagir avec le

Ladministration concomitante de sevelamer et de CellCept aux adultes et aux enfants a rduit de

CellCept (moftilmycophnolate) doit tre administr conjointement avec un traitement

Glules, comprims et poudre pour suspension orale CellCept

Attention La solution de CellCept i.v. ne doit jamais tre administre en injection

Retard de fonctionnement du greffon rnal aprs la transplantation

On recommande au pharmacien de reconstituer la poudre pour suspension orale CellCept avant

Prparation de la suspension orale

Prparation de la solution pour perfusion (6 mg/mL)

La solution de CellCept i.v. se prpare en deux tapes : la premire consiste en la reconstitution

MODE DACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Absorption : La biodisponibilit absolue (biodisponibilit de la forme orale par rapport la

Mtabolisme : Aprs ladministration orale ou intraveineuse, le MMF est compltement

Les pics secondaires de la courbe de la concentration plasmatique de lAMP en fonction du