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Tratamento de Pacientes Portadores de Melanoma Maligno Metastático em um

Hospital de Referência no Sistema Único de Saúde – Experiência do Hospital de


Câncer de Barretos

PESQUISADOR: Paulo Roberto Pimentel Pereira Filho

ORIENTADOR: Dr. Sergio Vicente Serrano

CO-ORIENTADOR: Dr. Vinicius de Lima Vazquez

I. INTRODUÇÃO

A) Epidemiologia

O melanoma é uma neoplasia maligna originada nos melanócitos que pode acometer a
pele, as mucosas, e o trato uveal. (1) A forma cutânea do melanoma primário pode
apresentar-se sob quatro formas: o lentigo maligno melanoma, extensivo superficial,
nodular, e lentiginoso acral. (2) Sua incidência tem aumentado significantemente nas
últimas décadas subindo, em um comparativo entre 1975 e 2010 nos Estados Unidos
entre 100.000 pessoas, de 8.2 casos em homens e 9.4 em mulheres para 24.2 e 35.4,
respectivamente. (1) Estima-se que cerca de 70.000 novos casos sejam diagnosticados
todo ano nos Estados Unidos, enquanto no Brasil, dos 6.000 novos casos anualmente
diagnosticados, 1.500 resultem em óbito. (3)

Os dados sobre a incidência na América Latina e os estudos sobre a mortalidade da


doença são escassos, (1, 3, 4) e em sua maioria descrevem apenas os casos de uma
instituição específica. Um estudo, no entanto, no qual teve por base um banco de dados
secundário que não utiliza a identificação de pacientes denominado Cancer Incidence in
Five Continents volume IX (CI5-IX), teve como objetivo verificar a incidência de
melanoma cutâneo na América Latina no período entre 1998 e 2002. Dentre os
resultados, constatou que o melanoma cutâneo correspondeu a 1.5% de todos os tipos de
câncer registrados, sendo 7% de casos metastáticos. Ainda relacionou uma maior
incidência no sexo feminino devido ao costume estético de bronzeamento, maior
frequência de prática de exercício físico sob exposição solar, e uso insuficiente de
protetores solares. Além disso, associou os indivíduos do sexo masculino a partir dos 45
anos a um grupo de risco devido a menor prática do autoexame de pele, e uma maior
incidência de melanoma metastático a partir dos 60 anos, que pode estar associada a
mudanças no sistema imunológico, menor índice socioeconômico, e diagnóstico tardio
devido a menor acesso ao sistema de saúde. (4)

Há diversos fatores de risco vinculados ao desenvolvimento do melanoma. Tida como


maior causa relacionada, a exposição solar é atribuída a mais de 90% dos casos na
Austrália, Canadá, Suíça, Estados Unidos, e países nórdicos, além de estimados 86%
dos casos no Reino Unido, recém-publicados. Todo o espectro ultravioleta (UV) que
atinge a superfície terrestre, que inclui os raios UVA e UVB – fator de risco
estabelecido para queimadura solar –, pode causar melanoma. Outro fator de risco
evidenciado por estudos é a quantidade de nevos – coleções benignas de melanócitos -,
sendo seu número total no corpo diretamente proporcional ao risco de desenvolver a
doença. Em relação a cor da pele, quanto menor a quantidade de melanina e maior a
facilidade em queimar-se sob o sol, maior o risco de desenvolvimento da doença em
relação a peles mais escuras. (1)

O sistema de classificação para o estadiamento da doença mais utilizado atualmente


segue os critérios da sétima revisão feita pela American Joint Comittee of Cancer
(AJCC), utilizando a classificação TNM, que leva em consideração a espessura,
ulceração e número de mitoses por mm³ – correspondente a letra T, o acometimento de
linfonodos regionais – N, e indícios de metástases a distância – M. (1) A incidência do
melanoma metastático tem aumentado nas últimas três décadas. (5) Dentre os estágios
da doença, o estágio IV possui um prognóstico mais reservado, relatado por estudos
com uma sobrevida de menos de um ano (5) até 18 meses. (6)

B) Biologia Molecular

Em relação a diversidade de mutações genéticas, o melanoma é o que possui o maior


número dentre os cânceres. Apesar da maioria das terapêuticas nos últimos anos estarem
voltadas aos pacientes com mutações no gene BRAF, o primeiro oncogene identificado
no melanoma foi o NRAS – uma das proteínas de baixo peso molecular associadas a
membrana plasmática ligadas a GTP. (7)

A mutação do tipo NRAS foi descrita em 2005 com a descoberta da redução de


proliferação e diminuição da expressão de ciclinas D1 e E2 – participantes do ciclo da
mitose – em células de melanoma pela inserção de um siRNA (RNA de interferência).
(8) As mutações nas proteínas RAS são encontradas nos melanomas nas seguintes
proporções: cerca de 20% do tipo NRAS, 2% do tipo KRAS, e 1% do tipo HRAS. Esses
tipos de mutações relacionam-se a uma clínica de maior exposição cumulativa do sol
durante vários anos, sendo mais comuns em pacientes com mais idade. A atividade
celular normal dessa proteína é de controlar uma gama de funções, como o crescimento
e a sobrevivência. Por meio de uma amplificação de sinal de um receptor tirosina-
quinase (RTK) ativado presente na superfície da membrana plasmática, a proteína
ativada pode desencadear a ativação de cascatas de sinalização celular, como a MAPK,
reguladora da mitose, e a PI3K/AKT. Nos melanócitos, a ativação da via MAPK é
tipicamente ativado pelo gene BRAF, porém nos melanomas com mutação NRAS pode
ocorrer uma ativação via CRAF. Uma mutação, portanto, na proteína RAS pode
originar uma proteína que independe da sinalização de uma RTK para ser ativada,
culminando em uma proliferação celular descontrolada. (7)

A mutação no gene BRAF é encontrada em diversos tipos de câncer, como colorretal,


glioma, pulmonar, sarcoma, ovariano, mamário e hepático, (9) todavia sua maior
frequência é encontrada no melanoma, em cerca de 60-66% dos casos. (3, 6, 7, 10) Está
associada a exposição da pele ao sol por período intermitente, maior número total de
nevos, e a presença de nevos adjacentes às lesões. (3) As mutações do gene BRAF são
mais comumente encontradas no códon 600, (7, 11) ocorrendo os tipos V600E, V600K,
e V600R, em cerca de 80%, 20%, e 5-7% dos pacientes BRAF-mutados,
respectivamente, sendo a V600K mais sugestiva de metástase para o sistema nervoso e
pulmão. (7) As mutações nesse códon resultam em uma ativação do domínio quinase,
(10) aumentando substancialmente a atividade da cascata das MAP-quinases (RAS-
RAF-MEK-ERK), induzindo crescimento celular, proliferação, e diferenciação induzida
por citocinas, fatores de crescimento, e hormônios. (11, 12)
C) Tratamento

A Dacarbazina é o único agente quimioterápico aprovado pela Food and Drug


Administration (FDA). (6) Associa-se a 7 a 12% de taxa de resposta, aumentando a
sobrevida global de 5.6 a 7.8 meses após o início do tratamento, e apesar de
combinações quimioterápicas elevarem a taxa de resposta, não houve relação ao
aumento da sobrevida global demonstrado em estudos. (6)

1. Terapia Alvo Molecular

Desde 2002, ano no qual evidenciou-se o papel do gene BRAF na oncogênese humana,
encontrado com alta frequência nos melanomas malignos, sugeriu-se um novo caminho
para desenvolvimento de terapêuticas alvo-moleculares. (9) Sobre os efeitos
terapêuticos dessas drogas, um estudo clínico publicado em 2011 associou o
Vemurafenibe a redução relativa de 63% do risco de morte e 74% do risco de
progressão tumoral em relação a Dacarbazina, em pacientes de estágio IIIc e IV com
mutação BRAF V600E evidenciada, não previamente tratados. (6) Já em relação ao
Dabrafenibe, um estudo clínico de fase 3 evidenciou uma mediana de sobrevida sem
progressão tumoral de 5.1 meses aos que utilizaram Dabrafenibe e 2.7 meses aos que
utilizaram Dacarbazina, ambos em monoterapia. (13)

Dados gerais de estudos levantados mostram claros benefícios na utilização combinada


de anti-BRAF e anti-MEK. Em terapia combinada de Vemurafenibe e Cobimetinibe,
um estudo evidenciou maior taxa de resposta e uma mediana de sobrevida livre de
progressão do tumor de 9.9 meses, comparada a 6.2 meses do grupo que recebeu
associação do Vemurafenibe com placebo. (14) Sobre a associação de Dabrafenibe e
Trametinibe, outro estudo demonstrou diminuição de 37% do risco relativo de morte e
25% do risco de progressão tumoral em relação aos pacientes que usaram o Dabrafenibe
como monoterapia. (15)

2. Imunoterapia ("Inibidores de Check-point")

Além da terapia alvo-molecular, a imunoterapia tem se mostrado eficiente em estudos


clínicos para o tratamento do câncer (16-18) pelos avanços em caracterizar o mecanismo
de ação tumoral sobre o sistema imune. (5) Os checkpoints do sistema imunológico são
essenciais para desenvolver a tolerância aos próprios antígenos e impedir um ataque às
próprias células durante uma resposta contra infecções, por exemplo. Sabe-se que os
cânceres, por acúmulo de mutações, possuem métodos para burlar os mecanismos
fisiológicos que regulariam sua proliferação. (16, 18) Os receptores mais estudados,
tanto no melanoma quanto em outros tipos de câncer, são o PD-1 e o CTLA-4 (18) –
ambos relacionados a tolerância do sistema imunológico, logo, inibição de sua resposta.
(16, 18)

A estratégia de inibir esses receptores tem sido utilizada em vários tumores, mas
particularmente no melanoma metastático com os anticorpos anti-PD-1, como o
Nivolumabe e o Pembrolizumabe, e os anticorpos anti-CTLA-4, como o Ipilimumabe.
(16)

O Nivolumabe foi associado a uma atividade promissora antitumoral e a um perfil


seguro para uso em pacientes. Um estudo clínico de fase 3, feito com pacientes que
expressavam o ligante de PD-1 nas células tumorais, concluiu um decréscimo de 58%
do risco de morte com o uso do Nivolumabe comparado ao Dacarbazina, e uma taxa de
sobrevida em 1 ano de 73%, ambos em pacientes previamente não-tratados. (17) Outro
anticorpo anti-PD1, o Pembrolizumabe, de acordo com estudos clínicos de fase 1 e 2
que analisaram 411 pacientes com melanoma avançado, evidenciaram 34% de taxa de
resposta e uma mediana de sobrevida global de 25.9 meses. (19) Já em relação ao
anticorpo anti-CTLA-4, um estudo clínico realizado com Ipilimumabe em monoterapia
demonstrou sobrevida em 1 e 2 anos de 45.6% e 23.5%, respectivamente (17), e uma
taxa de resposta de 61% quando associado ao Nivolumabe – maior que a de 40%
evidenciada em um estudo sobre o Nivolumabe em monoterapia. (20)

Diante das progressões atuais do tratamento da doença, o objetivo deste estudo é


descrever as características clínico-patológicas dos pacientes portadores de melanoma
maligno tratados com terapia alvo-molecular e imunoterapia no Hospital de Câncer de
Barretos, no interior do estado de São Paulo.

D) Farmacoeconomia

Das terapias alternativas, as alvo-moleculares foram as primeiras a serem


desenvolvidas. O composto Vemurafenibe foi o primeiro a ser sintetizado, em 2005. Foi
aprovado para uso terapêutico em 2011 nos Estados Unidos pela FDA, com a intenção
de inibir a proliferação celular dos melanomas de mutação BRAF V600E positiva,
regredindo então o tumor e metástases tumorais no organismo humano. (11) Seguido
dele, em 2013 foi aprovado o Dabrafenibe, com mecanismo similar anti-BRAF para
mutação específica V600E. (12) Outros agentes começaram a ser testados em estudos
clínicos associados aos anti-BRAF como o Trametinibe e Cobimetinibe, com ação anti-
MEK na cascata das MAP-quinases, aprovados em 2013 e 2015, respectivamente. (12)

Das imunoterapias, o primeiro a ser aprovado nos Estados Unidos, pelo FDA, foi o
Ipilimumabe, em março de 2011. (21) Seguido dele, a aprovação do Nivolumabe
ocorreu em março de 2015, (22) e do Pembrolizumabe em outubro de 2016. (23)

No Brasil, a entrada dos medicamentos depende inicialmente da aprovação por parte da


Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). A regulamentação do
Vemurafenib (Zelboraf®) ocorreu em dezembro de 2011, (24) do Dabrafenib
(Tafinlar®) em janeiro de 2016 (25) e do Cobimetinibe (COTELLIC®) em maio de
2016. (26) Até o momento desse estudo, o medicamento Trametinibe (Mekinist®) não
foi regulamentado. Em relação às imunoterapias, a regulamentação do Ipilimumabe
(YERVOY®) ocorreu em 2013, (27) do Nivolumabe (Opdivo®) em abril de 2016, (28)
e do Pembrolizumabe (KEYTRUDA®) em outubro de 2016. (29) Os valores de fábrica
das doses mais baixas ou menor número de comprimidos, estabelecidos e
disponibilizados pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED),
variam entre R$ 3.830,44 (Tafinlar® - Dabrafenibe) e R$ 11.339,82 (KEYTRUDA® -
Pembrolizumabe). (30)
De acordo com as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Melanoma Maligno
Cutâneo estabelecidas pelo Ministério da Saúde em 2013, a recomendação para o
tratamento da doença é o uso da dacarbazina – quimioterápico antineoplásico, único
deliberado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias do SUS
(CONITEC). (31) A menor dose da medicação tem o valor de custo de fábrica de R$
47,36, de acordo com o CMED. (30)

Devido ao alto custo citado dos medicamentos alvo-moleculares e imunoterápicos,


mesmo com as atuais evidências de resposta e alternativa terapêutica, a única alternativa
de obtenção por parte dos pacientes que necessitam é via judicial, processo no qual é
requerida uma indicação estritamente médica, e não institucional, da necessidade da
medicação.

II. JUSTIFICATIVA

Conhecer a realidade dos pacientes portadores de melanoma metastático tratados pelo


SUS em um Hospital de Referência no Brasil.

III. OBJETIVOS

A) Objetivo Principal

Avaliar o resultado do tratamento de pacientes portadores de melanoma maligno


metastático (ou irressecável) com terapia alvo molecular e/ou com imunoterapia anti-
inibidores de checkpoint no Hospital de Câncer de Barretos.

B) Objetivos Secundários

1. Descrever as características clínicas e epidemiológicas da população de pacientes


portadores de MM tratados no HCB com terapia alvo molecular e/ou com imunoterapia
anti-inibidores de checkpoint.

2. Descrever os resultados do tratamento de pacientes portadores de MM tratados no


HCB com terapia alvo molecular (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão,
sobrevida global)

3. Descrever os resultados do tratamento de pacientes portadores de MM tratados no


HCB com imunoterapia anti-inibidores de checkpoint (taxa de resposta, sobrevida livre
de progressão, sobrevida global)

4. Descrever as dificuldades de acesso ao tratamento de drogas de alto custo para os


pacientes tratados no SUS (tempo de obtenção do medicamento, taxa de
inacessibilidade)

IV. POPULAÇÃO E MÉTODOS


O estudo descreverá a evolução dos pacientes admitidos no HCB entre os anos de 2012 a
junho de 2017 com melanoma metastático que foram submetidos ao tratamento com
terapia alvo molecular e anti-inibidores de checkpoint. Serão consideradas variáveis sobre
a identificação do paciente, como: nome, RH, sexo, data de nascimento, procedência
(local de nascimento), e estado civil.
Em relação aos dados clínicos, serão considerados: data do diagnóstico por biópsia, data
de admissão no HCB, topografia do tumor, estadiamento (T, N, M), e data da cirurgia
principal.
Serão analisados também dados histopatológicos, como o subtipo histológico tumoral, a
espessura de Breslow, o infiltrado intra e peritumoral, ulcerações, mitoses por mm², e
outros dados como níveis de desidrogenase láctica e dados moleculares (status do gene
BRAF).
Sobre a evolução de cada paciente, serão avaliados: data da primeira recidiva local, data
da primeira recidiva regional, data e locais da primeira recidiva à distância, datas do
início/término e especificações da primeira até a quarta terapia sistêmica utilizada, data
da última consulta, e status atual do paciente.
Para finalidade deste estudo, os dados clínicos, demográficos, histopatológicos e
relacionados aos tratamentos pesquisados e estado do paciente em relação a neoplasia
(status), após a coleta em banco de dados RedCap (disponível em:
www.hcbredcap.com.br) serão compilados em programa SPSS para Windows.
Os dados serão descritos considerando a média, desvio padrão, valor mínimo, máximo e
quartis para as variáveis quantitativas e tabelas de frequência para variáveis qualitativas.
Para testar a associação entre o status do linfonodo sentinela e o sucesso em identificação
do mesmo com as variáveis clinico, demográficas, histopatológicas, será utilizado o teste
de 2 ou teste exato de Fisher. Para a comparação das variáveis contínuas entre os grupos
será utilizado o teste T de Student e para análise de mais de dois grupos, o teste de
ANOVA. As associações das variáveis à sobrevida global específica por câncer e livre
de doença serão avaliadas através de construção de curvas de sobrevida estimadas com o
método de Kaplan Meier e com o teste de log-rank para avaliar diferenças entre as curvas.
Análises múltiplas serão realizadas com o método de regressão de Cox para variáveis que
forem significantes na análise simples ou consideradas de ajuste no modelo múltiplo. Em
todos os testes o nível de significância adotado será de 5%. Todas as análises estatísticas
serão realizadas no programa SPSS para Windows, versão 21 (SPSS Inc., Chicago, IL,
USA).

V. RESULTADOS

VI. DISCUSSÃO

VII. CONCLUSÃO

VIII. REFERÊNCIAS
1. Berwick M, Buller DB, Cust A, Gallagher R, Lee TK, Meyskens F, et al.
Melanoma Epidemiology and Prevention. Cancer Treat Res. 2016;167:17-49.

2. Bonfa R, Bonamigo RR, Bonfa R, Duro KM, Furian RD, Zelmanowicz Ade M.
Early diagnosis of cutaneous melanoma: an observation in southern Brazil. An Bras
Dermatol. 2011;86(2):215-21.

3. Vazquez Vde L, Silva TB, Vieira Mde A, de Oliveira AT, Lisboa MV, de
Andrade DA, et al. Melanoma characteristics in Brazil: demographics, treatment, and
survival analysis. BMC Res Notes. 2015;8:4.

4. Sortino-Rachou AM, Curado MP, Cancela Mde C. Cutaneous melanoma in


Latin America: a population-based descriptive study. Cad Saude Publica.
2011;27(3):565-72.

5. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et
al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. New
England Journal of Medicine. 2010;363(8):711-23.

6. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al.


Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. New
England Journal of Medicine. 2011;364(26):2507-16.

7. Fedorenko IV, Gibney GT, Sondak VK, Smalley KS. Beyond BRAF: where
next for melanoma therapy? Br J Cancer. 2015;112(2):217-26.

8. Eskandarpour M, Kiaii S, Zhu C, Castro J, Sakko AJ, Hansson J. Suppression of


oncogenic NRAS by RNA interference induces apoptosis of human melanoma cells. Int
J Cancer. 2005;115(1):65-73.

9. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. Mutations of


the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-54.

10. Ilieva KM, Correa I, Josephs DH, Karagiannis P, Egbuniwe IU, Cafferkey MJ,
et al. Effects of BRAF mutations and BRAF inhibition on immune responses to
melanoma. Mol Cancer Ther. 2014;13(12):2769-83.

11. Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, et al. Vemurafenib: the
first drug approved for BRAF-mutant cancer. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(11):873-
86.

12. Boespflug A, Thomas L. Cobimetinib and vemurafenib for the treatment of


melanoma. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(7):1005-11.

13. Hauschild A, Grob J-J, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al.
Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3
randomised controlled trial. The Lancet. 2012;380(9839):358-65.
14. Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, et al.
Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med.
2014;371(20):1867-76.

15. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, et al.


Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N
Engl J Med. 2014;371(20):1877-88.

16. Simeone E, Ascierto PA. Immunomodulating antibodies in the treatment of


metastatic melanoma: the experience with anti-CTLA-4, anti-CD137, and anti-PD1. J
Immunotoxicol. 2012;9(3):241-7.

17. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab
in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med.
2015;372(4):320-30.

18. Merelli B, Massi D, Cattaneo L, Mandala M. Targeting the PD1/PD-L1 axis in


melanoma: biological rationale, clinical challenges and opportunities. Crit Rev Oncol
Hematol. 2014;89(1):140-65.

19. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al.
Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med.
2015;372(26):2521-32.

20. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, Robert C, Grossmann K, McDermott D, et


al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J
Med. 2015;372(21):2006-17.

21. Administration USFaD. Ipilimumab 2011 [Available from:


https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/
CDER/ucm248478.htm.

22. Administration USFaD. Nivolumab (Opdivo) 2005 [Available from:


https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm436566.htm.

23. Administration USFaD. Pembrolizumab (KEYTRUDA) 2016 [Available from:


https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm526430.htm.

24. Brasil MdS. Resolução-RE no 5.827, de 23 de dezembro de 2011. Registro de


Medicamento Vemurafenib: ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária;
2011 [Available from:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res5827_23_12_2011.html.

25. Brasil MdS. Resolução-RE no 84, de 8 de janeiro de 2016. Registro de


Medicamento Dabrafenib: ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária; 2016
[Available from:
http://pesquisa.in.gov.br/imprensa/jsp/visualiza/index.jsp?data=11/01/2016&jornal=101
0&pagina=112&totalArquivos=148.

26. Brasil MdS. Resolução de 2 de maio de 2016. Registro de Medicamento


Cobimetinibe: ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária; 2016 [Available
from: www.anvisa.gov.br.

27. Brasil ANdVSd. YERVOY: ANVISA; 2013 [Available from:


http://portal.anvisa.gov.br/.

28. Brasil ANdVSd. Produto biológico novo para tratamento de câncer é aprovado
pela Anvisa 2016 [Available from: http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-
/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/produto-biologico-novo-para-tratamento-de-
cancer-e-aprovado-pela-
anvisa/219201/pop_up?_101_INSTANCE_FXrpx9qY7FbU_viewMode=print&_101_I
NSTANCE_FXrpx9qY7FbU_languageId=en_US.

29. Brasil ANdVSd. Registrados medicamentos inovadores para câncer de pele 2016
[Available from: http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-
/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/registrados-medicamentos-inovadores-para-
cancer-de-
pele/219201/pop_up?_101_INSTANCE_FXrpx9qY7FbU_viewMode=print&_101_INS
TANCE_FXrpx9qY7FbU_languageId=pt_BR.

30. CMED CdRdMdM-. PREÇOS MÁXIMOS DE MEDICAMENTOS POR


PRINCÍPIO ATIVO: ANVISA; 2017 [Available from:
http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/2829072/LISTA+CONFORMIDADE_20
17-06-21.pdf/5c7ef356-ea13-425f-9138-941b242368e1.

31. Brasil MdSd. Portaria no 357, de 8 de abril de 2013. Aprova as Diretrizes


Diagnósticas e Terapêuticas do Melanoma Maligno Cutâneo: Secretaria de Atenção a
Saúde – Ministério da Saúde; 2013 [Available from:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2013/prt0357_08_04_2013.html.