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XENOBIÓTICOS

1) DEFINICIÓN:
Compuestos sintéticos, creados por el ser humano con distintos fines, desde pesticidas
hasta fármacos empleados con fines terapéuticos. No pertenecen a la composición natural
de los organismos vivientes.
Actualmente se designa como xenobioticos a los compuestos, tanto naturales como
sintéticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula,
pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud. Los xenobioticos son utilizados en
química orgánica, generalmente en la industria, de: plásticos, pinturas, alimentos,
medicamentos, combustibles, cosméticos, cigarrillos, envases, etc. Es decir, estamos
constantemente expuestos a ellos. La mayoría han aparecido en el medio ambiente
durante los últimos 100 años.
Son las sustancias ajenas al organismo y que para eliminarse es necesario un proceso
metabólico, estas sustancias se metabolizan y acumulan en el organismo produciendo los
daños para la salud y el medio ambiente.
En este grupo de sustancias están los pesticidas, los contaminantes del aíre, los metales
pesados, los plásticos, medicamentos y los químicos aditivos en los alimentos y productos
de cuidado personal.

Un xenobiótico en el organismo:

 Experimenta transformaciones que facilitan la eliminación.


 Experimenta modificaciones estructurales que aumentan o disminuyes su
cualidad tóxica.
 Las responsables son las enzimas metabolizantes de XBs.

Un xenobiótico en el ambiente:

 Pasa por proceso de biodegradación, que es el resultado por el proceso de todas


las Biotransformaciones por las que pasa un xenobiotico en el medio ambiente.

2) BIOTRANSFORMACIÓN:
 Modificación que sufre todo xenobiótico en su paso a través del organismo
 Objetivo: transformarlos en compuestos más hidrosolubles que puedan ser
excretados. En términos generales, las reacciones de biotransformación generan
metabolitos inactivos, más polares e hidrosolubles para su eliminación. Sin
embargo, en algunos casos se generan metabolitos con mayor actividad biológica,
más reactivos y en consecuencia con propiedades tóxicas.
 Transformaciones enzimáticas de los xenobióticos en el organismo, resultando
otro(s) producto(s).
 Los XBs que son objeto de estas transformaciones y acaban degradándose se
denominan BIODEGRADABLES.
 Se pueden efectuar en varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón, hígado, etc.
 Biotransformaciones mediante reacciones enzimáticas localizadas especialmente
en lo microsomas hepáticos, con la importante participación de las isoenzimas Cit
P450.
3) BIOACTIVACIÓN Y DETOXIFICACIÓN:
3.1) BIOACTIVACIÓN:
Conjunto de reacciones metabólicas que incrementan la toxicidad de los
xenobióticos, osea que los metabolitos resultantes de la biotransformacion de una
substancia absorbida son más tóxicos que el compuesto original.
La mayoría de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I,
aunque algunas enzimas de la Fase II también pueden bioactivar algunos
xenobióticos. Éste efecto lateral indeseable de la biotransformación ocurre cuando
se producen especies químicas muy reactivas, normalmente compuestos
electrofílicos con gran afinidad por nucleótidos.
El ADN, las proteínas y los lípidos son nucleófilos.
La mayoría de las reacciones en las que se generan productos de aducción de ADN
y proteínas se deben a la interacción de estas macromoléculas con los productos
de las reacciones de bioactivación.
Por ejemplo, el Acetoaminofen se N-hidroxila en el hígado, vía un Citocromo P-
hepatotoxicidad.
La aducción del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por
resultado la transformación de las células normales a cancerosas. El venzo-alfa-
pireno es un cancerígeno que es bioactivado en el hígado, formando un epoxidiol
altamente electrofílico que se liga al ADN.
Existen varios mecanismos por medio de los cuales una substancia puede
incrementar la toxicidad de otra:
 INDUCCIÓN DE ENZIMAS: Un xenobiótico puede inducir una enzima
que bioactiva a otro xenobiotico. Por ejemplo, el etanol induce la sítesis
del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono. Ésta
interacción hace que el tetracloruro de carbono sea más tóxico cuando se
administra junto con alcohol.
 INHIBICIÓN DE ENZIMAS: La inhibición también puede incrementar la
bioactivación. Por ejemplo, una substancia que bloquee la síntesis de los
Citocromos P-450 que hará que el organismo se vuelva más suceptible a
los tóxicos que son detoxificados por los P-450. Las substancias que
inhiben la síntesis de Citocromo P-450 también pudieran servir de antídoto
si la especie tóxica es producto de la bioactivación del xenobiótico por el
citocromo P-450.
3.2) DETOXIFICACIÓN:
Para eliminar los xenobióticos nuestro organismo los procesa o transforma
metabólicamente, a eso se le llama DETOXIFICACIÓN.
Se trata de convertir las toxinas liposolubles en metabolitos inactivos
hidrosolubles para poder ser excretados fácilmente y evitar que se depositen
en el organismo provocando daño.

Para ello, se unen a estas moléculas liposolubles otras hidrosolubles como


transportadores.

Concretamente se trata de varias reacciones enzimáticas en las que se trata


de neutralizar, metabolizar para solubilizar estas toxinas y que puedan ser
transportadas por los órganos excretores, (hígado y riñones).

Estas reacciones enzimáticas son las mismas que nuestro organismo utiliza
para eliminar el exceso de hormonas, vitaminas y otros componentes de
nuestro organismo que se eliminan normalmente.

Por lo que las reacciones metabólicas son importantes también para proteger
el organismo del medioambiente sino también para encontrar un balance
homeostático.

Es muy importante mencionar que muchos alimentos procesados o


cocinados, pueden convertirse de alimentos naturales a posibles toxinas.

Las altas temperaturas convierten el nitrógeno que contienen las carnes y


cereales en toxinas mutagénicas, como la benzopireno, dentro del grupo de
hidrocarburos policiclicos aromáticos.

El pescado y quesos ahumados contienen precursores de la toxinas


componentes nitroso, que pueden ser mutágenos al ser metabolizado por las
bacterias del colon.

Los envases de muchos alimentos plásticos.

Se trata de convertir las toxinas liposolubles en metabolitos inactivos


hidrosolubles para poder ser excretados fácilmente y evitar que se depositen
en el organismo provocando daño.

Para ello, se unen a estas moléculas liposolubles otras hidrosolubles como


transportadores.

Hasta llegar a transportar estas fuera de las células y ser excretadas.

4) REACCIONES FASE :

La función de este tipo de reacciones, es modificar la estructura química de la molécula,


por introducción de grupos funcionales como son hidroxilo, amino, carboxilo entre otros.
También, se puede obtener una mayor polaridad del agente xenobiótico por exposición
de grupos funcionales como es el proceso de hidrólisis. Posiblemente la oxidación es la
reacción más importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones están
mediadas por el sistema de oxidación microsomal que contiene el citrocromo P-450,
también conocido como “ sistema oxidasa de función mixta” , el cual requiere del cofactor
nicotin-adenin-dinucleótido-reducido (NADPH) como donador inicial de electrones y
oxígeno molecular como oxidante, según se observa en la Figura 2.1 (Repetto, 1981;
Klaassen et al, 1985; Manahan, 1990)

En el esquema anterior, un electrón del NADPH se transfiere al citocromo P-450


mediante la enzima NADPH-Citrocromo P-450-reductasa. Hay que hacer notar que el
origen del citocromo P-450, se refiere a que es una proteína cromógena que cuando se
une al monóxido de carbono, da una forma reducida que presenta un máximo de absorción
espectral a 450 nm. Aunque este sistema oxidativo forma parte de muchos tejidos del
organismo, el sitio de la oxidación de la mayoría de los xenobióticos se presenta en el
retículo endoplásmico liso del hígado. Hay muchas formas de citocromo P-450 o
isoenzimas que le dan características particulares al organismo que las contiene,
presentándose una diferenciación en el proceso de Biotransformación intra e interespecie.
El sistema de oxidación microsomal con participación de la citocromo P-450 es inducible;
así, la administración de sustancias oxidables incrementa su actividad, como es el caso de
la administración de barbitúricos, ciertos plaguicidas entre otros xenobióticos; lo que le
confiere una adaptación del retículo endoplásmatico liso del hígado al incremento del
proceso oxidativo. El anterior sistema, además de mediar muchas reacciones de
oxidación; también, puede llevar a cabo reacciones de reducción, como es la conversión
de los colorantes azóicos a sus correspondientes aminas, cuando se presentan condiciones
anaerobias (Hodgson and Guthrie, 1980; Timbrell, 1985).

4. CLASIFICACIÓN:
A. Por su origen:

 Intencionado o casual: desechos urbanos, industriales, mixtos,


explotaciones mineras, explotaciones agrícolas.

 De procedencia variada: tabaco, conservantes, plaguicidas, estabilizantes,


plastificantes, aditivos, inductores del crecimiento, toxinas bacterianas.

 Accidentes industriales: factorías y transporte.

B. Por sus aplicaciones: medicamentos, productos de: usos domésticos, usos


industriales, usos agrícolas, locomoción, etc.

C. Por su acción intrínseca:

 Fármacos: antibióticos, antineoplásicos (agentes quimioterapéuticos y


citostáticos), plaguicidas, sustancias de abuso o drogas.

 Tóxicos de acción local: corrosivos, ácidos, lejías, NO2, SO3, disolventes,


cromatos, alquitrantes. Destruyen células de la piel, mucosas, árbol
respiratorio.

 Tóxicos de acción sistemática: aditivos, edulcorantes, conservantes,


plaguicidas.

D. Por su acción biológica o bioquímica: biocidas, mutagénicos, carcinogénicos,


teratogénicos, inhibidores, activadores e inductores de enzimas, agentes
desacoplantes, etc.

E. Por su reactividad metabólica: biodegradables o persistentes


(bioacumulativos, bioactivables).

F. Por su naturaleza:

 Física: (se consideran contaminantes) tintes, turbines, calor (centrales,


nucleare y térmicas), radiaciones en la naturaleza, uso de la energía nuclear,
ruido, contaminación por olores.

 Biológica: (se consideran contaminantes): seres vivos o compuestos


procedentes de ellos: bacterias, virus, hongos, protozoos, materia orgánica,
residuos de vegetales, urbanos, fecales, etc.

 Química:

 Orgánicos: plaguicidas y compuestos industriales.


 Inorgánicos: ácidos, álcalis, nitratos, nitritos, sulfatos, fosfatos,
halógenos (Fl, I), óxidos de nitrógeno, óxidos de carbono, óxidos de
azufre, ozono y radicales libres, silicatos, iones en general, amoniaco,
metales pesados: Mn, Co, Pb, Zn, Fe, Cd, Cr, As, Ni, Se, Hg, Be.

5. CONTAMINANTES:

Como sabemos los xenobióticos son toda sustancia extraña o ajena a las que proceden de
la composición o metabolismo de los organismos vivos. Se solapa con los conceptos de
tóxico y de contaminante ambiental, porque suelen ser contaminantes y tóxicos.
Los xenobióticos son, por lo tanto, contaminantes de naturaleza química y que suelen
producir efectos tóxicos, o al menos alteraciones en el normal funcionamiento de las
células vivas.
Entre los contaminantes más abundantes en el medio y perjudiciales para los sistemas
biológicos se pueden destacar los metales pesados y las sustancias orgánicas: plaguicidas,
hidrocarburos halogenados y no halogenados, PCBs, DBF y DBD, residuos químicos
tóxicos, junto con las radiaciones nucleares, etc. Su riesgo radica en su persistencia y
consecuente acumulación, en la formación de asociaciones químicas complejas, en su
capacidad de reacción y a veces, como consecuencia, su toxicidad creciente.
Cuando hay efecto tóxico opera la relación dosis-respuesta. La toxicidad puede ser
AGUDA (DL50) o CRONICA (tumores, úlceras, irritaciones, etc.) y además está
sometida a una fuerte influencia de factores externos (dieta, medio ambiente, forma de
administración, etc.) e internos (edad, sexo, condiciones fisiológicas, genéticas, etc.).
De entre toda la variedad de compuestos orgánicos con aplicaciones industriales, vamos
a considerar las características fundamentales de dos familias de compuestos con
propiedades comunes como contaminantes, que es su amplia dispersión y de naturaleza
química, que son organoclorados: los bifenilospoliclorados y las Cl-dioxinas y Cl-
furanos.

6. DISTRIBUCCIÓN EN LOS ORGANISMOS Y EFECTOS EN EL ADN:

Una extensa variedad de xenobióticos (Xbs) pueden ejercer efectos primarios o


secundarios sobre los ácidos nucleicos. Es interesante identificar los efectos directos ó
indirectos y los procesos bioquímicos implicados. En este tema veremos los aspectos
básicos, algunos ejemplos de tóxicos específicos, fundamentalmente del ADN y algún
método de estudio.
Como ya se ha comentado en otros temas, muchos Xbs (en su mayoría carcinógenos)
actúan en el organismo mediante la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) o
a través de la formación de aductos con las proteínas y con el ADN (ver el tema 16). La
formación de aductos requiere la existencia de grupos electrofílicos (deficientes en
electrones) en el Xb (ó carcinógeno) y de centros nucleofílicos (ricos en electrones) tales
como grupos amino, sulfhidrilo, hidroxilo, presentes en otras moléculas (proteínas, ARN
y ADN). Estos aductos distorsionan la estructura de Las proteínas y/o ácidos nucleicos y,
por tanto, su función o replicación en su caso. En el caso del ADN, normalmente el daño
producido puede ser reparado, pero si no lo es, se introduce una base inapropiada en la
nueva cadena de ADN, lo que originaría una mutación