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Linfoma de Hodgkin

Autor(es)
Rodolfo Delfini Cançado1
Out-2010

1 - Qual a definição de Linfoma de Hodgkin?


É uma doença linfoproliferativa maligna que usualmente manifesta-se como linfonodomegalia
em região cervical, principalmente em adultos jovens.
2 - Qual a denominação da célula neoplásica do linfoma de Hodgkin e quais as suas
principais características morfológica e imunofenotípica?

Denomina-se célula de Reed-Sternberg que origina-se, na expressiva maioria dos casos (98%),
do linfócito B do centro germinativo do gânglio linfático.

Trata-se de:
• célula de tamanho grande;
• citoplasma abundante;
• binucleada ou multinucleada;
• presença de processo inflamatório reativo intenso;
• positividade para o vírus Epstein-Barr (±70%);
• imunohistoquimica: CD 15 e CD 30 positivos.

1
Professor Assistente da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da
Santa Casa de Misericórdia de São Paulo;
Coordernador do Programa de Anemias e Médico Responsável pelo Ambulatório de Anemias do
Departamento de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo;
Consultor Ad Hoc da Brazilian Journal of Hematology and Hemotherapy,
Membro da Comissão Técnico-Científica de Hematologia e do Comitê de Qualidade e Acreditação em
Bancos de Sangue da Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia.
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Figura 1. À esquerda: célula de Reed-Sternberg em material de medula óssea. À direita célula de Reed-
Sternberg em linfonodo. Célula de tamanho grande, citoplasma abundante, binucleada (setas azuis) e
nucléolos evidentes (setas vermelhas).

3 - Quais os principais dados epidemiológicos relacionados ao linfoma de Hodgkin?


São eles:
• 3540 casos novos/ano (USA);
• 20.000 casos novos em 2005 (Europa, USA), dos quais 30% apresentam-se com
doença localizada;
• doença pouco frequente, embora seja uma das 6 neoplasias mais comuns em adultos
jovens;
• corresponde há ± 30% dos Linfomas em geral;
• predomínio do sexo masculino (1,3:1,0);
• nações desenvolvidas: apresentam distribuição bimodal, ou seja, ±30 anos e ±55 anos
de idade.

4 - Quais as diferenças entre linfoma não-Hodkgin e linfoma Hodgkin em relação à


incidência e à idade mediana ao diagnóstico?
A tabela 1 mostra alguns dados relativos à epidemiologia dos linfomas Hodgkin e não-Hodgkin.
Tabela 1. Epidemiologia dos linfomas Hodgkin e não-Hodgkin
Hodgkin Não-Hodgkin
Número de casos novos por ano 3.540 17.568
Incidência ajustada por idade 1,9/100.000 hab/ano 15,1/100.000 hab/ano
Mediana de idade ao diagnóstico 33 anos 65 anos

5 - Quais os principais fatores relacionados à etiopatogênese do linfoma Hodgkin?


Estudos de rearranjo gênico de imunoglobulinas sugerem que a célula de Reed-Sternberg
apresenta perda da capacidade de expressar imunoglobulina. O genoma do vírus Epstein-Barr
foi detectado em 50% ou mais dos casos, mas seu papel na patogenia ainda não está
totalmente esclarecido.
6 - Qual a classificação histopatológica de linfoma de Hodgkin proposta pela
Organização Mundial da Saúde?
A classificação histopatológica do Linfoma Hodgkin foi recentemente revista pelo comitê de
patologistas da OMS:
• Doença de Hodgkin nodular com predomínio de linfócitos;
• Doença de Hodgkin clássica:
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o Esclerose nodular;
o Celularidade mista;
o Depleção de linfócitos;
o Linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos.

7 - Quais são as porcentagens estimadas de cada subtipo de linfoma de Hodgkin?


As porcentagens são:
• Doença de Hodgkin clássica: 5%;
• Esclerose nodular: 65%;
• Celularidade mista: 20%;
• Depleção de linfócitos: 5%;
• Linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos: 5%.

8 - Qual a principal modificação da classificação histopatológica de linfoma de Hodgkin


proposta pela Organização Mundial da Saúde?
A principal modificação foi a identificação de um subtipo histopatológico peculiar, denominado
"doença de Hodgkin nodular com predomínio de linfócitos" (DHNPL).
9 - Qual a definição do linfoma Hodgkin clássico?
Neoplasia monoclonal linfóide composto por células de Reed Sternberg, envoltas em infiltrado
de pequenos linfócitos, eosinófilos, histiócitos, plasmócitos, fibroblastos e fibras de colágeno.
10 - Quais as principais diferenças entre “doença de Hodgkin clássica” e a “doença de
Hodgkin nodular com predomínio de linfócitos” (DHNPL)?
A tabela 2 ilustra essas diferenças.
Tabela 2. Principais diferenças entre “doença de Hodgkin clássica” e a “doença de
Hodgkin nodular com predomínio de linfócitos” (DHNPL)
DH clássica DHPLN
Sexo masculino 70% na celularidade mista 70%
50% na esclerose nodular
Áreas envolvidas Mediastino, baço Linfonodos periféricos
Estádio II - IV I
Sintomas B 40-60% <20%
Curso clínico Agressivo Indolente
Risco de LNH <1% 2-3%

11 - Quais as principais características clínicas e patológicas da Doença de Hodgkin


nodular com predomínio de linfócitos (DHNPL)?
Neoplasia de célula B monoclonal do tipo nodular ou nodular difuso com proliferação de células
línfocíticas, histiocíticas e Reed Sternberg “like” (CD 15 e 30 negativos e CD 20 positivo).
• ± 5% dos Linfomas de Hodgkin;
• predomínio no sexo masculino (70%);
• idade ao diagnóstico: ± 30 anos;
• Imunofenótipo (CD 20+, CD 79 A+, BCL 6+, CD 45+, OCT 2+).
genética: presença de mutação em região variável de ig cadeia pesada
• curso clínico indolente, raramente fatal;
• doença localizada ao diagnóstico: estádio i ou ii em 81%;
• sintomas B em menos de 20% dos casos;
• raramente compromete medula óssea, baço, mediastino;
• responsivo à quimioterapia.
prognóstico favorável
• sobrevida livre de doença em 10 anos: 80%;
• ecaídas tardias;
• taxa de progressão para Linfoma de grandes células: 3 a 5 %.

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12 - Quais as principais características clínicas e patológicas da doença de Hodgkin tipo
esclerose nodular?
A esclerose nodular e a celularidade mista respondem por aproximadamente 90% dos casos
de DH.
A esclerose nodular caracteriza-se por apresentar nodularidade densa de fibras de colágeno
dividindo células em sessões. Corresponde a 60% a 70% dos Linfomas Hodgkin, acomete
igualmente homens e mulheres e predomina em adolescentes e adultos jovens. Na maioria das
vezes a doença é localizada ao diagnóstico (estádio I ou II), sendo os linfonodos cervicais,
supraclaviculares e mediastinais os mais cometidos. A presença de massa mediastinal é fator
de prognóstico adverso. Seu prognóstico é melhor do que na celularidade mista ou na
depleção linfocítica.

13 - Quais as principais características clínicas e patológicas da doença de Hodgkin tipo


celularidade mista?
Caracteriza-se por células de Reed Sternberg em um padrão difuso ou nodular, em permeio a
um processo inflamatório, sem áreas de fibrose. Representa 20% a 25% dos LH clássicos.
Predomina em crianças e idosos, com idade mediana ao diagnóstico de mais ou menos 40
anos. É mais comum no sexo masculino (70% dos casos).

Tem pior prognóstico, habitualmente com doença avançada ao diagnóstico (estádio III ou IV).
Sintomas B geralmente presentes, esplenomegalia ocorre em 30%, hepatomegalia em 3%,
com comprometimento de medula óssea em 10%. Seu prognóstico é ruim.
14 - Quais as principais características clínicas e patológicas da doença de Hodgkin tipo
depleção linfocítica?
Caracteriza-se por forma difusa rica em células de Reed Sternberg e com menor quantidade de
linfócitos reacionais. Corresponde a 5% dos Linfomas de Hodgkin, sendo mais frequenente em
pacientes mais idosos e no sexo masculino (75%).
Doença clínica avançada ao diagnóstico ocorre em 70% dos casos, com sintomas B em 80%
dos casos e comprometimento da medula óssea em 50%. Não há envolvimento de linfonodos
periféricos e o prognóstico é ruim.

15 - Quais as principais características clínicas e patológicas da doença de Hodgkin


clássico rico em linfócitos?
Trata-se de um subtipo de LH clássico com células de Reed Sternberg, com infiltração medular
nodular (mais comum) ou difuso, com pequenos linfócitos na ausência de neutrófilos e
eosinófilos, correspondendo a 5% dos linfomas de Hodgkin. A idade ao diagnóstico é em torno
de 45 anos, com predomínio do sexo masculino (70%). A doença é localizada ao diagnóstico
(estádio I ou II) em 70% dos casos, enquanto o comprometimento do mediastino ocorre em
15% dos casos. Seu prognóstico: melhor que os outros subtipos clássicos e similar ao LH
nodular predominância linfocítica.
16 - Quais os principais sintomas e sinais do linfoma de Hodkgin?
São eles
• febre, sudorese profusa (especialmente à noite);
• perda de peso;
• fraqueza, fadiga;
• prurido;
• dor induzida por álcool nas regiões onde a doença está presente;
• linfonodomegalia, geralmente periférica (figura 2);
• hepatomegalia;
• esplenomegalias.

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Figura 2

17 - Quais os principais locais de comprometimento pelo linfoma Hodgkin?


Via de regra, qualquer local onde os linfócitos estejam presentes pode ser acometido. Além de
linfonodos, podem ser acometidos também (figura 3):
• fígado;
• medula óssea;
• baço;
• ossos;
• pele;
• mucosas;
• pulmão;
• pleura;
• timo.

Figura 3. Frequência de acometimento em paciente com linfoma de Hodkgin de acordo com região.

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18 - Quais as principais características dos linfonodos acometidos no linfoma de
Hodgkin?
As características dos linfonodos no linfoma de Hodgkin são:
• localizados ou generalizados;
• polilinfonodomegalia: > 3 regiões;
• consistência fibroelástica ou de “borracha”;
• raramente fistuliza.

19 - Quais os principais itens que devem fazer parte da avaliação do paciente antes de se
iniciar o tratamento?
A avaliação do paciente com linfoma de Hodgkin deve incluir:
• História e exame clínico;
• Hemograma, VHS, ureia, creatinina, função hepática, DHL, eletroforese de proteína,
beta-2-microglobulina;
• Biópsia de medula óssea;
• Radiografia de tórax;
• Ecocardiograma;
• Tomografia computadorizada (tórax, abdome e pelve);
• Mapeamento de corpo inteiro com gálio67;
• Ressonância nuclear magnética pode ser necessária para avaliação de locais
particulares;
• Tomografia com emissão de pósitron (PET) em casos selecionados (sobretudo para a
detecção de doença residual) e dependendo da disponibilidade.

20 - As decisões sobre o tratamento do linfoma de Hodgkin são ditadas principalmente


por qual fator?
Pelo estadiamento clínico, que é utilizado para avaliar a extensão da doença. O sistema mais
utilizado e recomendado é o sistema de estadiamento de Ann Arbor.
21 - Como são definidos os estádios do linfoma de Hodgkin?
O sistema de estadiamento de Ann Arbor prevê 4 estádios do linfoma de Hodgkin, além da
presença ou ausência de sintomas constitucionais, conforme descrição nas tabelas 3 e 4.
Tabela 3. Estádios do linfoma de Hodgkin
Estádio Descrição
I Envolvimento de única região de linfonodos (I) ou envolvimento localizado de
único órgão extranodal (IE)
II Envolvimento de duas ou mais regiões de linfonodos, do mesmo lado do
diafragma (II), ou envolvimento localizado de único órgão extranodal, associado
com linfonodos regionais, com ou sem outras regiões de linfonodos do mesmo
lado do diafragma (IIE)
III Envolvimento de regiões de linfonodos nos dois lados do diafragma (III), que
pode ser acompanhado pelo envolvimento localizado de único órgão ou sítio
extranodal (IIIE), pelo envolvimento do baço (IIIS) ou ambos (IIISE)
IV Envolvimento disseminado (multifocal) de um ou mais sítios extranodais,
associado ou não a envolvimento de linfonodos; ou envolvimento isolado de
órgão ou sítio extranodal com envolvimento de linfonodos a distância (não
regionais).

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Tabela 4. Divisão dos estádios conforme a presence ou não de sintomas
constitucionais
Sintomas Descrição
A Ausência de perda de peso, febre e sudorese
B Perda de peso inexplicável de mais de 10% do peso habitual nos últimos 6
meses e/ou febre inexplicada e persistente ou recorrente acima de 38 OC
e/ou sudorese noturna profusa
Acrescenta-se a letra X nos casos de doença volumosa, denominada massa “bulky”,
caracterizada pela presença de linfonodomegalia maior que 10 cm de diâmetro ou maior que
um terço do diâmetro transverso interno do tórax (a nível de T5 e T6).
22 - Quais os critérios utilizados para definição de doença localizada e doença avançada
no linfoma de Hodkgin?
Os estádios IA, IB e IIA correspondem à doença localizada, enquanto os estádios IIB a IV
representam doença avançada.

No Brasil, estima-se que 20% a 30% dos pacientes com linfoma de Hodgkin apresentam-se
com doenças localizada e 70% a 80% dos pacientes com doença avançada.
23 - Qual o maior dilema do tratamento do linfoma de Hodgkin?
A controvérsia atual em torno da melhor abordagem terapêutica do linfoma de Hodgkin gira em
torno do dilema fundamental entre a eficácia e a toxicidade das diversas opções de tratamento
disponíveis. Como o linfoma de Hodgkin acomete predominantemente adultos jovens, a
toxicidade do tratamento a longo prazo adquire particular importância nas decisões
terapêuticas, já que os pacientes curados sobrevivem por muitas décadas.

O linfoma de Hodgkin é a principal causa de morte durante os primeiros 15 anos após o


tratamento. No entanto, proporção não-desprezível de pacientes morre nestes primeiros 15
anos das consequências do tratamento e não do linfoma propriamente dito.
24 - Quais as principais complicações relacionadas ao tratamento quimioterápico e⁄ou
radioterápico do paciente com linfoma de Hodkgin?
As principais complicações relacionadas ao tratamento são: cardiovascular, doença neoplásica
maligna (hematológica, não-hematológica) e infertilidade (que tem grande impacto na
população jovem).

Boa parte destes eventos adversos é atribuída ao uso de medicamentos com potencial
oncogênico, dentre eles a mostarda nitrogenada e alquilantes, como a procarbazina e o
etoposide. Ademais, a adição de doses elevadas de radioterapia em campos estendidos,
padrão de tratamento durante quase duas décadas, parece potencializar o risco de
carcinogênese, sendo que adolescentes que receberam irradiação torácica apresentaram risco
de câncer de mama 56 vezes maior do que a população geral. Portanto, a associação
poliquimioterapia e radioterapia aumenta significativamente o risco de carcinogênese.
25 - Quais as principais complicações hematológicas relacionadas ao tratamento
quimioterápico e⁄ou radioterápico do paciente com linfoma de Hodkgin?
Leucemia aguda e mielodisplasia, cujo risco é de dez a oitenta vezes maior nos indivíduos
tratados do que na população geral.
26 - Quais as complicações tardias secundárias ao tratamento quimioterápico no linfoma
de Hodgkin?
Embora os pacientes que sobrevivem mais de 15 anos estejam curados da doença, eles
continuam a apresentar mortalidade elevada em decorrência de neoplasia secundária, com o
aparecimento frequente de novos casos, com predomínio de tumores sólidos em diversos
órgãos.
27 - Qual a solução para o dilema descrito entre eficácia versus toxicidade do tratamento
do linfoma de Hodgkin?

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Uma solução para o dilema descrito estaria no estabelecimento de critérios de identificação a
priori dos pacientes com doença de baixo risco, que podem receber tratamento de baixa
intensidade, e dos pacientes de alto risco, que requerem tratamento intenso sob pena de se
tornarem resistentes ao tratamento. Por meio de uma série de estudos prospectivos, a
Organização Européia para a Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) e o Grupo de Estudo
Alemão do Linfoma de Hodgkin (GHSG) identificaram fatores semelhantes em pacientes com
doença localizada. Algumas recomendações terapêuticas podem ser feitas com base nestes
critérios.
28 - Quais os principais fatores indicativos de prognóstico favorável no linfoma de
Hodgkin localizado?

Tabela 5. Fatores indicativos de prognóstico favorável na Doença de Hodgkin


localizada
EORTC GHSG
Ausência de grande massa Ausência de grande massa mediastinal
mediastinal
VHS < 50 e sem sintomas B VHS < 50 e sem sintomas B
VHS < 30 com sintomas B VHS < 30 com sintomas B
Idade inferior a 50 anos Nenhuma doença extranodal
No máximo 3 áreas ganglionares No máximo 2 áreas ganglionares
Envolvimento esplênico difuso ou mais de 5 lesões
focais
A presença de qualquer um desses fatores indica pior prognóstico. EORTC= European
Organization for the Research and Treatment of Cancer; GHSG=German Hodgkin’s
Lymphoma Study Group

29 - Quais os principais fatores prognósticos desfavoráveis no linfoma de Hodgkin


estádio avançado?
Recentemente, para os pacientes com doença avançada, foi proposto um escore prognóstico
desenvolvido com base em mais de 5 mil pacientes registrados no Banco de Dados
Internacional de Doença de Hodgkin. Sete fatores adversos foram identificados com impacto
prognóstico semelhante (tabela 6). A presença de um fator reduz em aproximadamente 8% a
sobrevida livre de progressão da doença em cinco anos.
Tabela 6. Fatores indicativos de prognóstico desfavorável na Doença de Hodgkin
avançada
Fator prognóstico Critério
Sexo Masculino
Idade > 45 anos
Estádio IV
Hemoglobina < 10,5 g/dl
Leucócitos > 15.000/mm³
Linfócitos < 600/mm³ ou < 8% do total de leucócitos
Albumina < 4 g/dl

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30 - Quais são as taxas de sobrevida livre de doença em 5 anos e de sobrevida global em
5 anos de acordo com o número de fatores desfavoráveis presentes no paciente com
Linfoma de Hodgkin com doença avançada?

Tabela 7. Taxas de sobrevida conforme o número de fatores prognósticos


desfavoráveis
Número de fatores Sobrevida livre de doença Sobrevida global em
prognósticos desfavoráveis em 5 anos (%) 5 anos (%)
0 84 89
1 77 90
2 67 81
3 60 78
4 51 61
≥5 42 56

31 - Quais os princípios básicos que devem ser levados em consideração do tratamento


do paciente com linfoma Hodkgin?
• Não usar doses subótimas;
• Não modificar dose ou plano terapêutico em decorrência de toxicidade que ainda não
ocorreu;
• Reavaliar “status” do tumor após cada ciclo e identificar o tipo de resposta: parcial ou
completa (rápida ou lenta), ou progressão de doença;
• Número de ciclos de quimioterapia: mínimo de seis (dois ciclos a mais após remissão
completa);
• Reavaliação completa, não invasiva, após o terceiro ou quarto ciclo de quimioterapia;
• Não tratar com mesmo esquema quimioterápico após 8 ciclos, se houver recaída da
doença.
32 - Quais as principais mudanças em relação à taxa de resposta ao tratamento antes da
década de 70 e após a década de 70?
Antes da década de 70, o linfoma de Hodgkin era considerado doença neoplásica fatal com
taxa de óbito em 3 a 4 anos de 90%. Após a década de 70, sobretudo com os estudos de
DeVita et al. (1970), os pacientes tratados com poliquimioterapia (MOPP) obtiveram taxa de
remissão completa em 80% dos casos, e 55% dos pacientes estavam vivos e sem doença
após 10 anos.
33 - Qual o tratamento do linfoma de Hodgkin nodular com predomínio de linfócitos?
Na doença localizada, o tratamento mais comum deste subtipo é a excisão total, seguida de
radioterapia da área envolvida. Levantamento internacional de mais de duzentos casos de
linfoma de Hodgkin nodular com predomínio de linfócitos constatou taxas de sobrevida global
em oito anos de 99% e 94% em pacientes em estádios I e II, respectivamente; e sobrevida livre
de doença em oito anos de 85% e 71%, respectivamente. Pacientes com doença avançada
são tratados como os pacientes com linfoma de Hodgkin clássico.

Já que as células Reed Sternberg nestes pacientes expressam o antígeno CD20, uso do
anticorpo monoclonal anti-CD 20 pode ser considerado.
34 - Qual a definição de doença localizada favorável e doença localizada desfavorável do
linfoma de Hodgkin clássico?
O tratamento da doença localizada evoluiu substancialmente na última década. O tratamento
convencional das formas localizadas do linfoma de Hodgkin era a radioterapia em campos
estendidos. Este tratamento, entretanto, apresenta diversas desvantagens, em particular na
região do tórax, levando ao risco aumentado de complicações cardíacas, disfunção da tireóide,
pneumonite de radiação e de neoplasias de mama, tireóide e pulmão. Por estes motivos,
diversos estudos que avaliaram a alternativa de tratamentos quimioterápicos curtos seguidos
de radioterapia com campos mais restritos praticamente eliminaram a necessidade de
irradiação com campos estendidos no Linfoma de Hodgkin localizado.

A estratificação dos pacientes em doença localizada (estádios I e II) favorável ou desfavorável


depende da presença ou ausência dos seguintes fatores: VHS aumentada, doença volumosa
(“massa bulky”), número de áreas linfonodais ≥ 3, e doença extranodal. Doença localizada
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favorável corresponde ao estádio I, II sem nenhum desses fatores de risco e doença localizada
favorável corresponde ao estádio I, II com um ou mais fatores de risco.
35 - Qual o tratamento da doença localizada favorável do linfoma de Hodgkin clássico?
Estudos prospectivos multicêntricos demonstraram que estes pacientes podem ser tratados
com apenas três ciclos de quimioterapia (ABVD=doxorubicina bleomicina, vinblastina,
dacarbazina) seguidos de radioterapia dos campos envolvidos com 36-40 Gy nos sítios que
inicialmente apresentaram-se com “massa” bulky.
36 - Qual o tratamento da doença localizada desfavorável do linfoma de Hodgkin
clássico?
Esta é usualmente a doença localizada que se apresenta com grande massa mediastinal ou
com extensão para o pulmão, pericárdio ou parede torácica. Nestes pacientes, a associação de
quimioterapia e radioterapia é imprescindível para o controle da doença.

Estudos prospectivos multicêntricos demonstraram que estes pacientes podem ser tratados
com quatro a seis ciclos de quimioterapia (ABVD=doxorubicina bleomicina, vinblastina,
dacarbazina) seguidos de radioterapia dos campos envolvidos com 36-40 Gy nos sítios que
inicialmente apresentaram-se com “massa” bulky.

No estudo EORTC H8U, 995 pacientes foram randomizados em três tratamentos: seis ciclos de
MOPP/ABV seguido de radioterapia dos campos envolvidos, quatro ciclos de MOPP/ABV
seguidos de radioterapia dos campos envolvidos e quatro ciclos de MOPP/ABV seguidos de
irradiação nodal subtotal. Após tempo mediano de acompanhamento de 39 meses, os
resultados preliminares sugerem que a combinação de quatro ciclos de quimioterapia com
irradiação dos campos envolvidos é tão eficaz quanto os outros tratamentos, com sobrevida
livre de falha em torno de 90%.

Em Milão, 136 pacientes com linfoma de Hodgkin com doença localizada desfavorável foram
tratados com quatro ciclos de ABVD e randomizados para radioterapia de campos envolvidos
com 36 Gy ou irradiação nodal subtotal. As taxas de remissão e de sobrevida foram
semelhantes (remissão completa 97% versus 100%, sobrevida livre de falha 94% versus 97%,
p>0,05), mas houve duas neoplasias secundárias no grupo tratado com irradiação nodal
subtotal.

Já o Grupo Alemão para o Estudo da Doença de Hodgkin (GHSG) acaba de publicar os


resultados de seu estudo HD8, no qual 1.064 pacientes foram tratados com quatro ciclos
alternados de COPP e ABVD, e, em seguida, randomizados para radioterapia de consolidação
em campo estendido ou em campo envolvido (ambas na dose de 30 Gy + 10 Gy para área de
grande massa). Com um tempo de observação mediano de 54 meses, não houve diferença
estatisticamente significativa nas taxas de remissão completa (98,5% versus 97,2%), sobrevida
livre de falha em cinco anos (85,8% versus 84,2%), sobrevida global (90,8% versus 92,4%) ou
neoplasias secundárias (4,5% versus 2,8%). Entretanto, os eventos adersos agudos, sobretudo
os hematológicos e gastrointestinais, foram mais comuns nos pacientes irradiados em campos
estendidos. Estes estudos praticamente eliminaram a necessidade de irradiação com campos
estendidos na DH localizada.
37 - Quais são as principais questões em aberto no tratamento da doença localizada?
Algumas questões relacionadas ao melhor regime terapêutico, ao número ideal de ciclos de
quimioterapia e à dose ideal de radioterapia permanecem em aberto e deverão ser elucidadas
nos próximos anos. O protocolo HD10 do GHSG, para pacientes comlLinfoma de Hodgkin
localizado favorável, prevê uma dupla randomização para comparar, na primeira etapa, dois
versus quatro ciclos de ABVD, e, na segunda etapa, doses de 30 Gy versus 20 Gy, ambas
somente nos campos envolvidos. O protocolo HD11, para doença localizada desfavorável, tem
um desenho semelhante, mas compara quatro ciclos de ABVD com quatro ciclos de
BEACOPP.
38 - Qual o tratamento da doença avançada do linfoma de Hodgkin clássico?
A doença de Hodgkin avançada era considerada fatal até o desenvolvimento do esquema
MOPP por DeVita e cols. no início dos anos 70. Aproximadamente 80% dos pacientes com
doença avançada tratados com MOPP atingiram remissão completa e 55% estavam vivos e
sem doença após dez anos.
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O grupo de Bonadonna e cols., do Istituto Nazionale Tumori, de Milão, desenvolveu em
seguida o ABVD para o tratamento dos pacientes resistentes ao MOPP e obtiveram taxas de
remissão completa de 46% nesses pacientes. Com base nessa observação, o programa de
tratamento MOPP/ABVD foi testado pelo grupo italiano, com resultados aparentemente
superiores ao MOPP nos pacientes em estádio IV.

O grupo cooperativo americano CALGB promoveu então um estudo prospectivo randomizado


para comparar o MOPP com o ABVD e o MOPP/ABVD. As taxas de sobrevida livre de falha em
dez anos nos 361 pacientes analisados foram de 38% com MOPP, 55% com ABVD e 50% com
MOPP/ABVD. Este estudo estabeleceu o ABVD como o novo padrão no tratamento da doença
de Hodgkin avançada.

Uma outra alternativa, desenvolvida por Connors e cols., do Instituto Nacional do Câncer do
Canadá, foi a incorporação das sete drogas mais ativas destes dois protocolos em um
protocolo "híbrido" MOPP/ABV. As drogas do MOPP são administradas no primeiro dia, e o
ABV é administrado no oitavo dia de cada ciclo, de modo a expor as células neoplásicas ao
maior número possível de drogas no menor período tempo. Em estudo do ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group), que comparou o regime híbrido MOPP/ABV com o tratamento
com MOPP/ABVD em 737 pacientes, o híbrido foi superior na sobrevida livre de falha (64%
versus 54%) e na sobrevida global (79% versus 71%).

Diante dessas evidências, os grupos cooperativos americanos realizaram estudo para


comparar o ABVD com o MOPP/ABV envolvendo 856 pacientes. As taxas de remissão
completa de 76% e 80%, a sobrevida livre de falha em cinco anos de 63% e 66%, e a
sobrevida global em cinco anos de 82% e 81% foram muito semelhantes para o ABVD e o
MOPP/ABV, respectivamente (todas as comparações sem significância estatística). Entretanto,
o MOPP/ABV apresentou maior toxicidade pulmonar e hematológica aguda, e mais casos de
leucemia e mielodisplasia secundária, que levaram o estudo a ser concluído precocemente.
Este resultado fecha um importante ciclo de estudos sobre a quimioterapia da doença de
Hodkgin e estabelece o ABVD como o seu tratamento padrão.

Estudos prospectivos multicêntricos demonstraram que estes pacientes podem ser tratados
com seis a oito ciclos de quimioterapia (ABVD=doxorubicina bleomicina, vinblastina,
dacarbazina). Em casos selecionados, recomenda-se consolidação do tratamento com
radioterapia dos campos envolvidos com 36-40 Gy nos sítios que inicialmente apresentaram-se
com “massa” bulky. Nos pacientes que atingiram remissão completa ao final da quimioterapia,
não houve vantagem em adicionar radioterapia; por outro lado, nos pacientes em remissão
parcial no final do sexto ciclo, a administração de 30 Gy sobre as áreas com doença residual e
24 Gy sobre as áreas em remissão completa permitiu que estes pacientes atingissem
resultados finais idênticos aos dos pacientes que atingiram remissão completa somente com a
quimioterapia.

Com base na hipótese de que a resistência tumoral pode ser evitada pela administração de
doses altas de quimioterápicos em rápida sucessão, o GHSG desenvolveu uma variante
intensificada do esquema híbrido, que denominou "BEACOPP escalado". A mais recente
análise dos resultados, com um acompanhamento mediano de 51 meses, mostra uma taxa de
remissão completa de 96% com o protocolo BEACOPP escalado, de apenas 2% de resistência
primária, e uma sobrevida livre de falha de 87% em cinco anos. Entretanto, estes excelentes
resultados têm um preço elevado: transfusões de eritrócitos e plaquetas foram necessárias
com freqüência, e fator de crescimento granulocítico foi administrado ao longo de todo o
tratamento. Pacientes com idade acima de 65 anos toleraram mal o tratamento. Quase todos
os pacientes ficaram inférteis. O mais preocupante, entretanto, é o potencial oncogênico do
tratamento - já ocorreram nove casos de leucemia aguda e mielodisplasia no braço com
tratamento escalado, e o tempo de acompanhamento relativamente curto indica que novos
casos poderão advir. Por estes motivos, o BEACOPP vem sendo recebido com reservas nas
instituições européias e americanas com maior tradição no tratamento da DH. Talvez, o grupo
de pacientes que mais se beneficiaria do uso desse esquema quimioterápico seja os pacientes
com quatro ou mais fatores de risco desfavoráveis. Entretanto, esta hipótese precisa ser melhor
estudada e confirmada.

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39 - Quais são as principais questões em aberto no tratamento da doença de Hodgkin
(DH) avançada?
O papel da radioterapia no tratamento da DH avançada requer melhor definição. A EORTC
publicou recentemente os resultados de um estudo envolvendo 739 pacientes para avaliar a
necessidade da radioterapia de consolidação. Este estudo chegou a duas conclusões
principais: nos pacientes que atingiram remissão completa ao final da quimioterapia, não houve
vantagem em adicionar radioterapia; por outro lado, nos pacientes em remissão parcial no final
do sexto ciclo, a administração de 30 Gy sobre as áreas com doença residual e 24 Gy sobre as
áreas em remissão completa permitiu que estes pacientes atingissem resultados finais
idênticos aos dos pacientes que atingiram remissão completa somente com a quimioterapia.

O papel do BEACOPP escalado na superação da resistência tumoral primária na DH também


requer definição. O protocolo HD12 do GHSG, em andamento, contém uma dupla
randomização: na primeira, serão comparados oito ciclos de BEACOPP escalado com quatro
ciclos de BEACOPP escalado + quatro ciclos de BEACOPP em doses-padrão; na segunda
randomização, será avaliada a necessidade ou não de radioterapia de consolidação.
40 - Qual o tratamento do linfoma de Hodgkin que apresenta resistência primária ou
secundária?
Os pacientes que recaem após o tratamento inicial com quimioterapia apresentam prognóstico
bastante desfavorável. Aqueles com remissão completa de curta duração (< 12 meses) e,
sobretudo aqueles com resistência primária, apresentam resultados muito insatisfatórios com
quimioterapia de segunda linha. Nestes pacientes, a quimioterapia em altas doses seguida de
transplante autólogo de células hematopoéticas tornou-se o tratamento de escolha.

Pacientes com resistência primária têm um péssimo prognóstico, com taxas de sobrevida
global de 0% a 10% com os regimes de resgate convencionais. O Registro de Transplantes de
Sangue e Medula relatou taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global de 38%
e 50%, respectivamente, em pacientes que nunca entraram em remissão completa. Na
Universidade de Colônia, Alemanha, pacientes com resistência primária tratados com
quimioterapia em altas doses apresentaram uma taxa de sobrevida global em cinco anos de
53%, ao passo que não houve sobreviventes entre aqueles tratados convencionalmente.
41 - Qual o fator mais importante para a maior chance de obtenção de resposta favorável
com o transplante autólogo de medula óssea nos pacientes com linfoma de Hodgkin
recidivados?
Os pacientes que apresentam quimiossensibilidade, mesmo que parcial, são aqueles com
melhores chances de resposta favorável com o transplante autológo de medula óssea.
42 - Leitura recomendada
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