Tuberculosis

Larissa Otero MD MPH PhD

Universidad Peruana Cayetano Heredia
25 de noviembre del 2017
 Resumen

• Epidemiología
• Transmisión y fisiopatología
• Presentación clínica
• Diagnóstico
• Tratamiento
• Coinfección TB-VIH
• Prevención y control
• Mensajes clave
 La tuberculosis existe hace milenios
La Miseria, Cristóbal Rojas 1886

Lesión pulmonar de momia peruana

En el mundo murieron 1.4 millones de personas  3800/día

En Perú, murieron 2,500 personas  6/día
Lombardi et al. Chungará, 2000
Salo et al Procl Natl Acad Sci, 199
Epidemiología
 Incidencia de TB 2016

EEUU
3.1 x 100,000 hab

Perú
117 x 100,000 hab
Sudáfrica
WHO Global Tuberculosis report 2017
781x 100,000 hab
 Incidencia y números absolutos

WHO Global Tuberculosis report 2015

 TB en la región 2016

Casos notificados nuevos Incidencia x 100,000 hab

Perú 31,079 117

Rep. Dominicana 4,476 60

Ecuador 5,374 50
Brasil 82,676 42
USA 9,257 3.1
Bolivia 7,776 114
Chile 2,618 16

Peru contribuye con 13.4% de la TB y 41.6% de la TB MDR en la región de las Américas

(Norte, Centro y Sur), y su población representa solo el 3.1%

WHO Global Tuberculosis report 2017

 Historia natural de la TB:
transmisión y fisiopatología
 Historia natural de la TB
11) Eliminación Exposición a una fuente infecciosa
2) Lesión primaria

4) Reactivación de
TB latente

3) TB latente

~ 5% en los primeros 24 m,
5% en el resto de la vida, si
inmunocompetente
Infección TB latente Enfermedad activa ~50%
~ 10% por año, si muerte
inmunosuprimido
Nature Reviews Microbiology 2003, Zumla 2013, Tiemersma 2011
 Infección y enfermedad por TB
Infección por TB latente (ITL – LTBI en inglés)
– Forma no infecciosa
– Asintomática, no requiere tratarse
– Reservorio de TB. 25% de la población mundial tiene ITL
– Factores de riesgo para infectarse:
• Exposición a un caso de TB infeccioso
• Duración, intensidad y ventilación de la exposición

PPD positivo
• Infectividad del caso de TB
• Susceptibilidad del huésped
• Virulencia de la cepa

BK / Cultivo positivo
Enfermedad por TB / TB activa
– Forma infecciosa (pulmonar, TB laríngea), debe ser tratada
– Extrapulmonar, no infecciosa, debe ser tratada
– Factores de riesgo para activar una infección:
• Inmunosupresión
• Lactantes, adultos mayores
• Desnutrición
Presentación clínica
 Presentación clínica

1. TB primaria ~ 10% de los casos

– Pre-antibióticos era frecuente en niños
2. Reactivación de una infección previa ~ 90% de casos

Localización
1. TB pulmonar ~ 80%
2. TB extrapulmonar ~20%
– +++ niños, adultos inmunosuprimidos
 Presentación clínica de TB pulmonar
Forma más frecuente y forma infecciosa
Inicio insidioso, curso progresivo
Síntomas:
Tos persistente
50-75% Pérdida de peso
Cansancio
Sudoración nocturna
50% Fiebre
Dolor torácico
30% Disnea
Hemoptisis
 Radiografía de tórax compatible con TB
Infiltrados
• Segmento posterior
de lóbulo superior
(80-90%)

Cavidades (20-40%)

Adenopatías hiliares

Puede ser normal en

VIH +
 TB linfática
 TB extrapulmonar más
frecuente (20-40%)

 Subaguda, aumento de
volumen de ganglios
no doloroso, unilateral

 Ganglios cervicales ++

 Drenaje de pus:
escrófula

Fuente: Pulse today

 TB extrapulmonar
• TB pleural: dolor pleurítico, BK negativo

• Sistema Nervioso Central:

– TB meníngea: subaguda, cefalea, fiebre, vómitos, signos meníngeos.
Alta mortalidad y secuelas.
– Tuberculoma: signos focales

• TB miliar: TB diseminada por vía hematógena

• TB ósea y articulaciones

• TB abdominal

• TB genitourinaria: hematuria, piuria estéril

Chaisson RE. Oxford Textbook of Medicine 4th Ed.

Radiografía compatible con TB miliar
Mal de Pott – TB en la columna vertebral

Dificultad para caminar

Dolor
Debilidad muscular
Parálisis
Aumento de volumen

 Destrucción cuerpo
vertebral anterior
 Absceso debajo del
ligamento anterior
Diagnóstico
 Abordaje diagnóstico
1. Clínico: historia y examen sugerente
2. Epidemiológico: contacto TB
– En zonas de mediana-alta incidencia como Lima, casi todos
3. Examen de esputo (si TB pulmonar)
• Baciloscopía
• Cultivo
• Pruebas moleculares
• Pruebas de sensibilidad a drogas  en TODO paciente TB
4. Radiografía de tórax
5. Si extrapulmonar: biopsia, examen del líquido cefaloraquídeo
 Métodos microbiológicos tradicionales: BK y
cultivo
Baciloscopía de esputo, BK o BAAR Cultivo
• Se: ~60% y ~ 40% en VIH + • Detecta MTB y resistencia
• No específica para MTB, no detecta resistencia• Medios sólidos
• Cuantifica infectividad: – Löwenstein-Jensen, 4 a 8 sem
– Paucibacilar: 1-10 bacilos/campo – Bajo costo, Se ~ 80%
– +: 11-50 bacilos // ++: 51-100 bacilos // +++:
>100 bacilos • Medios líquidos
• MGIT, (BACTEC), MODS
• 1-2 sem, Se 80-100%

Tinción Ziehl-Neelsen Tinción de Auramina

Microscopio de luz Microscopio de fluorescencia Löwenstein Jensen con
colonias MTB BACTEC

Photos: wicsy.com/i/XYCvme
microbeworld.org/component/jlibrary/?view=article&id= , Korean medical library. BD
12593
 Métodos moleculares – amplifican ADN
• Detectan TB y TB resistente
• Detectan hasta 10 bacilos, sensibilidad >95%
• Muy rápidos y automatizados

• Xpert MTB/RIF ® (Aprobado por la OMS desde el 2010)

• PCR real time: resultados en 90 min
• MTB y rpoB (rifampicina)
• Sensibilidad 92-97%
• Genotype®MTBDR Line Probe Assay (test HAIN)
• Plus: detecta rpoB y katG (2008)
• MTBDRsl: detecta resistencias a segunda línea (2016)
• Resultados en 1-2 días
• LAMP
• Aprobado 2016
• Resultado en 1 día

Pai, Nature 2016

 Xpert MTB/RIF
Prueba primera línea en sospecha de TB (OMS)

Boehme C. NEJM 2010;363:1005

 Diagnóstico con detección de antígenos
• LAM lateral flow assay, inmunocromatografía

• En orina, simple, resultado en un día – primer nivel de atención

• Potencial para niños y adultos sin esputo

• Recomendado para diagnóstico de TB en VIH positivo (OMS, 2015)

– Sensibilidad 54%
 Diagnóstico de TB latente
• PPD: Purified Protein Derivative
– Tuberculin skin test – TST
– Técnica de Mantoux
– Reacción de hipersensibilidad tardía a las 48-72 horas
– Positivo
• >10 mm en población general
• >5 mm en grupos de riesgo incluyendo personal de salud

• IGRAs: Interferon Gamma Release Assays

– Más específicos que el PPD, no interacciona con BCG

• No diferencian TB latente de TB activa

• Baja sensibilidad, especialmente en imunosuprimidos
 TB infantil
Progreso a TB Progreso a TB diseminada

< 1 año 50% 10-20%

1-2 10-20% 2-5%
años
• >90% de niños activan una TB latente, 3-12 meses luego de infección
• Formas más severas: TB meníngea, TB miliar
• Producen menos esputo, más BK negativos
• Preguntar siempre por contacto TB, ver curva de crecimiento
• Sospecharla temprano, especialmente en desnutrición y VIH
• Mortalidad de niños con TB: 0–4 años, 43.6%; 5-14 años, 14.9%

Marais et al. The spectrum of disease in children treated for tuberculosis in a highly endemic area. IJTLD 2006
Jenkins et al. Mortality in children diagnosed with TB: a systematic review and meta analysys Lancet ID 2017
Tratamiento
 Principios del tratamiento de TB

• Erradicar bacilos de Mycobacterium tuberculosis

• Prevenir resistencia a drogas

• Prevenir fracasos al tratamiento y recaídas

 Tratamiento de TB sensible – esquema 1

Terapia combinada con cuatro drogas de primera línea

1. Isoniacida (H)
2. Rifampicina (R)
3. Etambutol (E)
4. Pirazinamida (Z)

2HRZE  4HR
Fase intensiva Fase de mantenimiento

• 6 meses de duración
• Esquemas más cortos son menos efectivos
 Periodicidad e implementación del tratamiento
Esquema I

Fase Fase de
intensiva mantenimiento
2HRZE 4HR Óptimo
2HRZE 4H3R3 Aceptable si observado
2H3R3Z3E3 4H3R3 Aceptable si observado y VIH -

Tratamiento directamente observado

DOTS - Directly Observed Therapy Short Course
 Tratamiento TB extrapulmonar

• Meningitis
– Uso de corticoesteroides
• Reducen mortalidad y secuelas si administrados
temprano
– Reemplazar etambutol por estreptomicina
– Duración del tratamiento 9-12 meses
• Pericarditis
– Uso de corticoides controversial
• TB ósea y articular
– Duración del tratamiento: 6-9 meses

WHO Treatment of tuberculosis guidelines. Fourth edition

 Eventos adversos
• Neuropatía periférica: isoniacida (suplemento con
piridoxina)

• Hepatotoxicidad: isoniacida, rifampcina y pirazinamida

• Artralgias: pirazinamida

• Neuritis óptica: Etambutol, evitar uso en niños que no la

puedan reportar

• Evento secundario (no adverso): decoloración naranja de

secreciones por rifampicina
 TB resistente

• Adquiere fácilmente resistencia a través de mutaciones genéticas cuando

es expuesta a una sola droga

• TB multidrogo resistente TB MDR: resistente a rifampicina y

isoniazida

• TB resistente extendida TB XDR : MDR + resistencia a un

inyectable y a una fluorquinolona

• TB monoresistente: TB resistente a una sola droga

• TB poliresistente: TB resistente a más de una droga que no sean

isoniazida y rifampicina combinadas
 % de casos de TB MDR en casos nuevos - 2016

Solo se detectan al 41%, y se tratan al 22% de casos estimados

China, India y Rusia: 50% de toda TB MDR en el mundo
Perú 6.3% de casos nuevos son TB MDR WHO Global Tuberculosis Report 2017, Zhao et al NEJM 2012
 Casos confirmados de TB XDR, 2015

WHO Global Tuberculosis report 2015

 Epidemiología de TB MDR en las Américas
N° MDR
% MDR en % MDR en casos
reportados
casos nuevos retratados
(2015)
Peru (2016) 6.3 24.0 1,463
Ecuador (2002) 7.3 28.0 451

Brasil (2008) 1.5 8.0 702

USA (2007) 1.5 5.6 1,008
Bolivia (2014) - 9.6 110
Chile (2015) 1.5 5.6 23

WHO Global Tuberculosis report 2015

 Tratamiento de TB resistente

• Regimen incluye 5 drogas de distintos grupos

– Regimen convencional puede ser:
• Estandardizado, basado en encuestas nacionales de pruebas de
sensibilidad – 64% éxito (Orenstein)
• Individualizado, basado en pruebas de sensibilidad individuales – 54%
éxito
• Duración de 18 a 24 meses
• ++ eventos adversos
• 17% pacientes abandonan a nivel global, en Perú 39%

– Desde mayo 2016, OMS recomienda regimen de 9-12 meses de duración

• Éxito en 78.1% vs. 80.1% con regimen 20-24 meses (estudio STREAM)
• STREAM 2, incluye bedaquilina

Shin Tuberc Respir Dis 2015, Van Deun 2010, Moodley 2016. Nunn 2014, IUATLD Guadalajara
2017
 Principios de tratamiento para TB MDR

• Incluir drogas del grupo 1 al 5 en orden jerárquico

• Grupo 1 (D1): drogas orales de 1era línea (etambutol, pirazinamida)
• Grupo 2 (B): Inyectables (kana/amika/capreomicina)
• Grupo 3 (A): Fluorquinolona (moxi/levo/oflo/ciprofloxacina)
• Grupo 4 (C) : Bacteriostáticos orales (ethionamide / cycloserina)
• Grupo 5: Otros (amoxi-clav / linezolid / imipenem )
• Grupo D2: Delamanid, bedaquilina

• Usar por lo menos 4 drogas efectivas

• No usar drogas con riesgo de resistencia cruzada
• Eliminar drogas que no sean seguras

Orenstein Lancet 2009, Treatment of tuberculosis guidelines. 4th edition, WHO MDR TB Treatment 2016
 Nuevas drogas: Bedaquilina, 2012

• Primera droga aprobada para TB y TB MDR en 40 años

• Inhibe ATP sintetasa mitocondrial

• Reduce tiempo de conversión de cultivo de 125 días a 83 (HR 2.44, 1.6-3.8)

en MDR

• Monitoreo estricto de efectos secundarios: prolonga el QT,

hepatotoxicidad, artralgia, cefaleas

• Consentimiento informado
 Nuevas drogas: Delamanid, 2014

• Nitroimidazol, inhibe síntesis del ácido micólico

• Negativización del cultivo al segundo mes 45.4% vs. 29.6% con placebo

• Adultos y niños de >5 años

• Monitoreo estricto: incremento del QT. Náuseas, vómitos, mareos

• Aprobación por European Medicine Agency pero no por FDA

• Consentimiento informado
 Grupos de alto riesgo de TB MDR

• Fracasos al esquema 1 para TB sensible (BK positivo)

• Contactos de pacientes MDR
• Trabajadores de salud
• Prisiones (presos y trabajadores de prisiones)
• Abuso de sustancias
• Comorbilidades: VIH, diabetes

En Perú, y en otros contextos de alta prevalencia de MDR, se debe descartar

MDR en todo paciente con TB
Coinfección TB-VIH
 Coinfección TB VIH
• 26 veces más riesgo de desarrollar TB
• Causa de muerte más frecuente en VIH +
• TARGA y uso de terapia preventiva con isoniacida reducen riesgo

Diagnóstico
• Menos carga bacilar, RxT puede ser normal, ++ extrapulmonar
• Si tos (de cualquier duración), fiebre, baja de peso o sudoración nocturna 
buscar TB

Tratamiento
• Inicio de TARGA 2 - 8 sem del inicio antiTB, según CD4:
• Si <50, 2sem, si 50-2 50, 2-8 sem, si >250 o si MEC, 8 sem
• Síndrome de reconstitución inmune inflamatoria (IRIS)
• Interacción con TARGA, revisar esquemas

Fitzgerald. Lancet, 2000 Getahun, 2011

Prevención y control de la TB
 Prevención y control de la TB
1. Reducir fuentes de infección
– Detectar y tratar a casos con TB pulmonar activa, en servicios de
salud eficientes centrados en el paciente
– Apoyo para completar tratamiento: DOTS o en comunidad
2. Vacunación BCG neonatal
– Previene TB meníngea y TB miliar en niños
– 12 vacunas en estudios fase 1-3
3. Tratamiento preventivo con isoniacida
4. Uso de TARGA en pacientes VIH +
5. Control de infecciones nosocomial

Lecturas: Frieden T. Control de TB en Nueva York 80’s y Alarcón A. Revista INS. Control
de la TB en el Perú, 2017

ESNPCT, MINSA. Frieden. Turning the tide NEJM 1995. Alarcón 2017 Revista INS
 Control de la TB en el Perú

Incidencia de TB Perú 1990-2013

• Reducción importante en los 90’s
• Reconocimiento OMS, pero TB MDR
300
• Año 2000: control vertical horizontal
243,2
• Incidencia estancada desde el 2004
Incidencia de casos notificados x

250

200
100,000 hab

183,3
150

100 126.8

50

0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

ESNPCT, MINSA
 Terapia Preventiva con Isoniacida (TPI) para TB latente

• Efectividad y seguridad:
– > 60% en prevenir TB
– Tratar a 35 para prevenir 1 caso de TB
– Tratar a 200 genera 1 caso de hepatitis (por hepatotoxicidad por
isoniazida)

• Grupos de riesgo:
– Contactos domiciliarios < 5 años
– Inmunosuprimidos, especialmente VIH
– Trabajadores de salud con conversión de PPD reciente (<2 años)

• Esquemas más cortos: rifapentina + isoniacida, 1 vez por semana, por 3

meses

Rein, PLoS Medicine 2016

Smieja Cochrane Review 1999
 Control de MDR

• Diagnosticar rápido y tratar rápido casos de MDR

• Manejar minuciosamente la TB sensible para no generar más

casos:
– Dosis, esquemas y duración correctos
– Apoyo al paciente para que cumpla la terapia completa sin
interrupciones

• No hay quimioprofilaxis para contactos MDR

• Observación cercana por > 2 años
 Prioridades de investigación
Ciencias básicas
• Progresión de TB latente a TB activa

Métodos diagnósticos
• Para centros de salud del primer nivel–Point of care tests
• Pruebas que distingan TB latente de TB activa

Tratamientos
• Esquemas de tratamiento más cortos y más seguros
• Esquemas de profilaxis más cortos

Salud pública y programas de control de enfermedades

• Estrategias para aumentar y apurar detección de casos y para fortalecer
adherencia
• Intervenciones para control de TB en grupos de riegos
 Mensajes claves
 Alta incidencia y prevalencia de TB en varios países incluyendo el Perú

 Tos persistente, síntomas no específicos, siempre sospecharla

 En niños, preguntar por contacto TB. En adultos, preguntar sobre

exposición a niños y evaluar elegibilidad para TPI

 Pruebas rápidas en esputo, radiografías de tórax.

 Pruebas moleculares han revolucionado el diagnóstico

 2HREZ/4H3R3 para TB sensible, individualizado o estandarizado con >5

drogas para TB MDR

 Apoyo al paciente para completar el tratamiento

 MDR y XDR pueden ser prevenidos con un manejo adecuado de TB

sensible y con diagnóstico y tratamiento temprano de la TB MDR
Gracias
 Estudio STREAM

Mike Frick. Treatment Action Group 2014