TUGAS MAKALAH KIMIA MEDISINAL

TENTANG PENEMUAN OBAT BARU

SOFOSBUVIR
DOSEN PENGAMPU :

Siva Fauziah.,M.Farm., Apt

DISUSUN OLEH :

Enggar Kurnia paramudita

201451542

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI
INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI AL-KAMAL
JAKARTA
2017
 KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat
serta karunia-Nya kepada saya sehingga berhasil menyelesaikan makalah ini yang berjudul
“PENEMUAN OBAT BARU LUBIPROSTON”.
Makalah ini berisikan tentang informasi obat atau yang lebih khususnya membahas
mekanisme molekuler terhadap suatu obat baru. Diharapkan makalah ini dapat memberikan
informasi kepada kita semua tentang obat Lubiproston.
Saya menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu kritik
dan saran dari semua pihak yang bersifat membangun selalu kami harapkan demi
kesempurnaan makalah ini. Semoga dapat bermanfaat. Amin.

Jakarta, 18 November 2017

Penulis

i
 DAFTAR ISI

Kata Pengantar....................................................................................................i
Daftar Isi........................................................................................................ii

BAB I PENDAHULUAN
A. Latar belakang..........................................................................................1
B. Manfaat & Tujuan makalah........................................................................1
C. Proses Penemuan Obat Baru.....................................................................2

BAB II PEMBAHASAN
A. Pengertian.....................................................................................................4
B. Kegunaan..................................................................................................5
C. Efek Samping............................................................................................5
D. Kontraindikasi...............................................................................................6
E. Interaksi.........................................................................................................6
F. Mekanisme Aksi............................................................................................6
G. Perhatian.......................................................................................................7

BAB IV PENUTUP
Kesimpulan........................................................................................................8

DAFTAR PUSTAKA........................................................................................9

ii
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar belakang
Obat tidak dapat dipisahkan dan hidup manusia sejak jaman nenek-moyang
sampai jaman modern di masa yang akan datang. Karena obat, maka banyak
penderitaan umat manusia dapat dikurangi, dicegah, bahkan dapat ditiadakan. Rasa
nyeri pada operasi dapat dihilangkan dengan anestesi dan analgetika. Berbagai
penyakit infeksi dapat dilawan dengan antibiotika. Pasien dengan hipertensi dapat
ditolong dengan berbagai obat antihipertensi, seperti betabloker, diuretika, antagonis
kalsium dan ACE-inhibitor. Tukak lambung dan tukak duodenum yang dahulu
(sebelum 1976) dapat menimbulkan berbagai komplikasi dan membutuhkan
pengobatan lama, sekarang dengan omeprazol, amoksisilin atau kiaritromisin dan
metronidazol dapat disembuhkan dalam satu minggu. Ratusan obat telah ditemukan
dan memperkaya formularium dan pilihan para dokter dalam usaha mengurangi
penderitaan orang sakit. Tetapi masih banyak penyakit yang masih belurn dapat
diberantas. Penyakit kanker, HIV, atheroskierosis pembuluh darah jantung maupun
otak sampai sekarang masih menjadi momok dunia modern, Proses penuaan dengan
segala akibatnya, seperti osteoporosis, kegagalan fungsi berbagai organ dan penyakit
Alzheimer sampai sekarang tidak ada obatnya. Berbagai penyakit bawaan atau genetik
seperti talasemia, sindrom down dan berbagai penyakit kejiwaan tidak ada obatnya.
Banyak tantangan yang masih dihadapi dunia kedokteran pada umumnya dan dunia
farmasi khususnya untuk dapat mengatasi berbagai macam penyakit.

B. Manfaat & Tujuan makalah

1. Dapat mengetahui proses penemuan obat baru
2. Dapat mengetahui mekanisme kerja dari Lubiproston

1
C. PROSES PENEMUAN OBAT BARU
Sejak umat manusia diciptakan dan mulai mengembangkan kemampuan menulis
maka ditemukan berbagai catatan mengenai cara-cara pengobatan dengan tumbuh-
tumbuhan, mineral dan berbagai organ binatang. Buku tertua ialah Huang Ti Nei
Ching Su Wen, (The Yellow Emperor’s Medicine), yang ditulis lebih dari 4000 tahun
yang lalu. Mesir, India, dan Yunani juga telah menggunakan berbagai tanaman untuk
pengobatan dan mengembangkan berbagai teori mengena sebab penyakit dan cara-cara
untuk mengatasinya. Dunia pengobatan modern berkembang dan berbagai teori yang
telah dikemukakan oleh Hippocrates, Bapak Dunia Kedokteran Modern, yang
kemudian dikembangkan lebih lanjut oleh para ahli dari Eropa sejak abad ke-16 terus
sampai sekarang. Dengan mempelajari pengobatan tradisional telah ditemukan
berbagai obat, seperti digitalis, efedrin, kurare, kokain, morfin, fisostigmin dan lain
sebagainya. Tetapi sejak observasi Paul Ehrlich pada akhir abad ke-19 bahwa berbagai
zat warna mempunyai afinitas selektif terhadap berbagai jaringan dan usahanya
melakukan skrining berbagai zat kimia terhadap kuman sifilis dan penemuannya
bahwa Salvarsan dapat membunuh kuman sifihis, maka terjadilah revolusi dalam
dunia farmasi. Paul Herlich melalui hipotesisnya bahwa semua obat harus bergabung
dengan suatu reseptor, baru terjadi efek yang diinginkan, menyebabkan perubahan
cara berpikir dunia kedokteran. Karena jasa-jasanya inilah maka Paul Ehrlich sering
disebut sebagai Father of Pharmacotherapy. Dengan teori Magic Bullets, maka
molekul obat dapat disamakan seperti peluru, atau lebih baik sebagai roket, yang
setelah ditembakkan mencari mangsanya atau reséptor dan menimbulkan efeknya.
Dengan penemuan Salvarsan melalui sknining berbagai zat kimia maka industri
farmasi mulai mencari berbagai molekul obat melalui cara ini. Lahirlah industri
farmasi seperti Bayer, Hoechst, Sandoz, dan sebagainya yang tadinya merupakan
industri kimia. Ratusan obat telah ditemukan melalui proses skrining yang biasanya
dilakukan secara acak. Setelab ditemukan molekul obat yang mempunyai efek
farmakologi tertentu, (lead compound) maka dilakukan SAR, Structure Activity
Relationship studies. Tujuannya ialah untuk menemukan zat kimia dengan efek

2
 farmakologi tinggi dan efek toksik rendah. Cara lain yang juga telah menghasilkan
penemuan berbagai obat ialah secara kebetulan (serendipity).

Tahapan proses penemuan obat baru:

1. Tahap sintesis dan ekstraksi
2. Tahap skrin biologi dan farmakologi
3. Tahap tes toksikologi dan keamanan (tahap penelitian preklinik)
4. Tahap formulasi dosis dan stabilitas (tahap penelitian preklinik)
5. Tahap test klinik fase I, II, dan IH
6. Tahap evaluasi klinik fase IV
7. Tahap proses manufaktur dan kontrol kualitas
8. Tahap pendaftaran IND dan NDA
9. Tahap penelitian bioavailabilitas
10. Lain-lain

Waktu keseluruhan mulai dan sintesis dan ekstraksi, skrin farmako1ogi selanjutnya
sampai pada fase klinik dan persetujuan pendaftaran memakan waktu 14,8 tahun dan
rata-rata 10.000 bahan kimia yang diskrin dengan seluruh biaya 359 juta US$ pada
tahun 1990.

3
 BAB II
PEMBAHASAN

A. Pengertian
Lubiproston
Nama dagang : Sovaldi
Nama sistimatik (IUPAC) : Isopropil (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-
dioksopirimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hidroksi-4-metil-
tetrahidrofuran-2-yl]metoksi-fenoksi-
fosforil]amino]propanoat
Struktur kimia :

Mekanisme kerja sofosbuvir adalah dengan cara menghambat protein NS5B pada virus
hepatitis C. Sofosbuvir merupakan prodrug, harus dimetabolisme terlebih dahulu
menjadi bentuk aktifnya yang dinamakan GS-461203. Senyawa GS-461203 bersifat
menghambat protein NS5B yang akan mengganggu sintesis RNA virus.

Sofosbuvir Untuk Pengobatan Hepatitis C (HCV)

Sofosbuvir digunakan untuk pengobatan hepatitis C kronis, genotipe 1, 2, 3, 4,

5, dan 6, biasanya dalam kombinasi dengan obat lain bergantung pada genotipe
tertentu. Untuk pengobatan infeksi hepatitis C genotipe 1, 4, 5, dan 6, sofosbuvir
digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor virus NS5A ledipasvir. Untuk pengobatan

4
 genotipe lain, sofosbuvir digunakan dalam kombinasi dengan ribavirin berbasis berat
sendiri dalam infeksi HCV genotipe 2, dan bersama peginterferon dalam infeksi HCV
genotipe 3.

Dibandingkan dengan pengobatan sebelumnya, sofosbuvir memberikan tingkat

kesembuhan yang lebih tinggi, efek samping yang lebih sedikit, dan durasi terapi yang
berkurang dua sampai empat kali lipat. Sofosbuvir memungkinkan kebanyakan orang
untuk dapat berhasil diobati tanpa menggunakan peginterferon, obat injeksi dengan
efek samping parah yang merupakan komponen kunci kombinasi obat yang lebih tua
untuk pengobatan hepatitis C

Pada tahun 2016, Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati dan Komunitas
Penyakit Menular Amerika bersama-sama menerbitkan rekomendasi pengendalian
hepatitis C. Dalam rekomendasi ini, sofosbuvir dan ledipasvir, atau sofosbuvir dan
ribavirin dengan atau tanpa peginterferon, adalah bagian dari semua pengobatan lini
pertama infeksi HCV genotipe 1 sampai 6, dan juga bagian dari beberapa lini kedua
pengobatan.

B. Kegunaan

Sofosbuvir digunakan untuk pengobatan hepatitis C kronis, genotipe 1, 2, 3, 4, 5,

dan 6, biasanya dalam kombinasi dengan obat lain bergantung pada genotipe tertentu.
Untuk pengobatan infeksi hepatitis C genotipe 1, 4, 5, dan 6, sofosbuvir digunakan dalam
kombinasi dengan inhibitor virus NS5A ledipasvir. Untuk pengobatan genotipe lain,
sofosbuvir digunakan dalam kombinasi dengan ribavirin berbasis berat sendiri dalam
infeksi HCV genotipe 2, dan bersama peginterferon dalam infeksi HCV genotipe 3.

C. Efek Samping

Sangat umum: demam, diare, mual, muntah, insomnia, rasa lelah, iritabilitas,
menggigil, Influenza-like syndrome, nyeri, sakit kepala, pusing, ruam, pruritus,

5
 penurunan nafsu makan, pegal, artralgia, mialgia, sesak napas, batuk, anemia,
neutropenia, penurunan jumlah platelet, limfosit, dan hemoglobin, peningkatan
bilirubin, astenia. umum: perubahan mood, depresi, ansietas, gelisah, pandangan kabur,
penurunan daya ingat, gangguan konsentrasi, migrain, penurunan berat badan, rasa
tidak nyaman pada perut, konstipasi, dispepsia, mulut kering, GERD, kulit kering,
alopesia, nyeri punggung, kejang otot, nyeri dada, nasofaringitis, sesak napas
eksersional (dyspnoea exertional).

D. Kontraindikasi
Hipersensitivitas, kehamilan atau berencana hamil, pria dengan pasangan wanita
yang sedang hamil, penggunaan bersama dengan rifampisin, rifabutin.

E. Interaksi

Amiodaron atau penurun ritme jantung: risiko blok jantung dan bradikardi
berat, induktor P-gp di usus (rifampisin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin, oksarbazepin, modafinil): menurunkan kadar sofosbuvir dalam
plasma (menurunkan efek terapi), inhibitor P-gp dan/atau BCRP (Breast Cancer
Resistance Protein): meningkatkan kadar sofosbuvir dalam plasma, penghambat HIV
protease (tipranavir, ritonavir): menurunkan kadar sofosbuvir dalam plasma

F. Mekanisme Aksi

Sofosbuvir menghambat protein NS5B virus hepatitis C. Sofosbuvir tampak

memiliki penghalang yang tinggi untuk pengembangan resistansi. Sofosbuvir adalah
prodrug. Ia dimetabolisme menjadi agen antivirus aktif GS-461203 (2'-deoksi-2'-α-
fluoro-β-C-metiluridin-5'-trifosfat). GS-461203 berfungsi sebagai substrat defektif
protein NS5B, polimerase virus RNA, sehingga bertindak sebagai inhibitor sintesis
viral RNA.[22] Meskipun sofosbuvir memiliki gugus 3' hidroksil yang bertindak sebagai
nukleofil untuk NTP yang masuk, nukleotida analog yang mirip, 2'-deoksi-2'-α-fluoro-

6
 β-C-metilcitidin, diajukan agar bertindak sebagai rantai terminator karena gugus 2'
metil dari analog nukleotidanya menyebabkan bentrokan sterik dengan NTP yang
masuk.[23] Sobosbuvir akan bertindak dalam cara yang sama.

1. Farmakokinetik
Sofosbuvir hanya diberikan secara oral. Konsentrasi puncak setelah
pemberian oral 0,5–2 jam pasca pemberian, terlepas dari dosis awal.[24] Puncak
konsentrasi plasma metabolit GS-331077 utama yang beredar terjadi 2-4 jam pasca
pemberian. GS-331077 adalah nukleosida yang secara farmakologi tidak aktif.

Ikatan protein plasma dari sofosbuvir adalah 61-65%, sementara GS-331077

memiliki ikatan minimal.

Sofosbuvir diaktifkan dalam hati menjadi trifosfat GS-461203

melalui hidrolisis dari ester karboksilat oleh enzim cathepsin A atau
carboksilesterase 1, diikuti dengan pembelahan phosphoramidat oleh enzim histidin
triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1), dan fosforilasi berulang
selanjutnya.[25] Defosforilasi menghasilkan metabolit tidak aktif GS-331077. Paruh
waktu sofosbuvir adalah 0,4 jam, sedangkan GS-331007 27 jam.

Setelah satu dosis oral 400 mg sofosbuvir, 80% diekskresikan dalam urin,
14% dalam tinja, dan 2,5% dalam pengambilan kembali udara kedaluwarsa.
Namun, dari urin yang diperoleh: 78% adalah metabolit (GS-331007) dan 3,5%
sofosbuvir.

G. Perhatian

Hal yang harus diperhatikan sebelum menggunakan sofobusvir:

1. Beberapa kondisi pengobatan dapat berinteraksi dengan sofobusvir.
2. Jika sedang hamil, atau rencana untuk hamil.
3. Jika dalam pengobatan dengan atau tanpa resep, pengobatan herbal, atau diet.
4. Jangan menggunakan sofobusvir jika memiliki alergi pada sofobusvir

7
 BAB IV
kESIMPULAN

Kesimpulan

Sofosbuvir menghambat protein NS5B virus hepatitis C. Sofosbuvir tampak

memiliki penghalang yang tinggi untuk pengembangan resistansi. Sofosbuvir adalah
prodrug. Ia dimetabolisme menjadi agen antivirus aktif GS-461203 (2'-deoksi-2'-α-
fluoro-β-C-metiluridin-5'-trifosfat). GS-461203 berfungsi sebagai substrat defektif
protein NS5B, polimerase virus RNA, sehingga bertindak sebagai inhibitor sintesis
viral RNA.[22] Meskipun sofosbuvir memiliki gugus 3' hidroksil yang bertindak sebagai
nukleofil untuk NTP yang masuk, nukleotida analog yang mirip, 2'-deoksi-2'-α-fluoro-
β-C-metilcitidin, diajukan agar bertindak sebagai rantai terminator karena gugus 2'
metil dari analog nukleotidanya menyebabkan bentrokan sterik dengan NTP yang
masuk.[23] Sobosbuvir akan bertindak dalam cara yang sama.

8
 DAFTAR PUSTAKA

Essential Medicines WHO Model List, 19th edition, April 2015" World Health Organization.
2015.
"Sofosbuvir". The American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 20
November , 2017
http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28539 diakses pada 20 nivember 2017
"Direct-Acting Antivirals for Hepatitis C: Drug Safety Communication - Risk of Hepatitis B
Reactivating". FDA. 4 October 2016. Diakses tanggal 20 november 2017
Hill, A; Simmons, B; Gotham, D; Fortunak, J (1 January 2016). "Rapid reductions in prices
for generic sofosbuvir and daclatasvir to treat hepatitis C.". Journal of virus eradication 2 (1):
28–31.